Спосіб одержання 6-n-заміщених похідних 1,3-диметилурацил-5-карбальдегіду

Реферат: Спосіб одержання 6-N-заміщених похідних 1,3-диметилурацил-5-карбальдегідів загальної формули включає конденсацію 1,3-диметил-6-хлорурацил-5-карбальдегіду з вторинною амінною сполукою у розчиннику. Як вторинну амінну сполуку використовують гетероциклічні аміни, як розчинник - воду, конденсацію проводять при кімнатній температурі до утворення цільового продукту. UA 80249 U (54) СПОСІБ ОДЕРЖАННЯ 6-N-ЗАМІЩЕНИХ ПОХІДНИХ 1,3-ДИМЕТИЛУРАЦИЛ-5-КАРБАЛЬДЕГІДУ UA 80249 U UA 80249 U Корисна модель належить до способів одержання заміщених 1,3-ди-метилурацил-5карбальдегідів загальної формули І O H3C N O O X=0; CH2; O; CHCH3; CHCH2C6H5; N N CH3 X I 5 10 15 20 Сполуки формули І є заміщеними гетероциклічними молекулами, що мають високу реакційну здатність до різних хімічних реакцій. Наявність вільної формільної групи припускає використання сполук, що заявляються, при вирішенні низки практичних задач у препаративному органічному синтезі, а саме, у синтезі карбоксилвмісних речовин, спиртів, азометинів, оксимів, гідразонів, ацеталей, імінів і т. ін. Із альдегідів одержують олефіни, дієни, аміни, що відкриває великі можливості синтезу нових похідних піримідинів з модифікованою структурою. Похідні піримідинів входять до складу нуклеїнових кислот, тому дуже активно іде пошук лікарських форм у цьому класі речовин, особливо ефективних для боротьби з онкологічними захворюваннями і викликаними вірусами герпесу в ВІЛ. Похідні піримідинів з різними фармакофорними угрупуваннями проявляють високу гіпнотичну активність, ефективні при лікуванні захворювань серцево-судинної і ендокринної систем [заявка ЕР № 203721, C07D 473/06; заявка ЕР № 267607, C07D 473/06], виявляють діуретичний ефект, антиалергічну і антидепресивні активності [патент США № 5290782,C07D 473/02; Baziard. Mongsset G.et al.,Eur. J. Med. Chem., 1995, 30, № 3, p. 253]. Відомий спосіб одержання 6-трет-аміно-1,3-диметилурацил-5-карбаль-дегідів загальної формули II O H3C N O O X=CH2, O, 0 та ін.; N N CH3 X ІI 25 [Wamhoff H., Kramer-Hofi V., Liebigs Ann./Recuel., 1997, p.p. 1619-1625]. Спосіб одержання сполук формули II складається із однієї стадії і здійснюється за схемою: O H3C O O N O N Cl H3C HN етанол X O CH3 N O N CH3 N X . 30 Розчин 1,3-диметил-6-хлорурацил-5-карбальдегіду в абсолютному етанолі охолоджують до 0 °C і краплями додають подвійний надлишок відповідного аміну. Реакція проходить при нагріванні або при кімнатній температурі в залежності від особливостей аміну, що додається. Продукти реакції осаджують при кімнатній температурі, відфільтровують, промивають водою або етанолом і перекристалізовують із етанолу. 1 UA 80249 U 5 10 15 Загальний час реакції складає приблизно 2-5 годин, включаючи перекристалізацію. Виходи реакції автори наводять після перекристалізації і складають 42-95 %. Остання цифра викликає великий сумнів, тому що малоймовірним може бути кількісним вихід після очистки, крім того наші експерименти саме з цими сполуками показали добру розчинність в етанолі при кімнатній температурі. 6 Відомий спосіб не дає можливості одержувати 1М -ароматично заміщені альдегіди (із Джерела інформації: про це нічого не відомо), що є недоліком відомого способу одержання сполук формули II. До недоліків способу слід віднести також використання абсолютного розчинника - етанолу. Ця додаткова операція з обезводнювання етанолу, пов'язана з перегонкою спирту над металічним натрієм, що здорожує процес одержання кінцевих продуктів і обумовлює його тривалість. Крім того гігроскопічність абсолютного етанолу передбачає проведення реакції в умовах захисту реакційної суміші від потрапляння вологи повітря, що додає складності у проведення процесу. Обов'язкова очистка цільових продуктів шляхом перекристалізації потребує матеріальних витрат і енергозатрат і теж обумовлює тривалість технологічного процесу. Відомий спосіб одержання 6-амінозаміщених 1,3-диметилурацил-5-карбальдегідів загальної формули III O H3C N O O N N CH3 де R=H, X=-CH2-, -(CH2)2-, -CH2O-; R=CH3, X=-CH2-, -(CH2)2-, -CH2O-; X III 20 [Bhuyan Pulak J., LekhokKushar.C, et. al., J. Chem. Res.Miniprint., 9(1998), p.p. 2025-2032]. Спосіб одержання відомої сполуки формули III одностадійний і реалізується за схемою: O H3C O N O N CH3 25 30 35 40 O H3 C (C2H5)3N/CH2Cl2 Cl O HN N O N CH3 X N X . Суміш 10 ммоль діетиламіну, 10 ммоль триетиламіну (основного каталізатора) в 10 мл дихлорметану повільно додають 1,3-диметил-6-хлор-урацилу в 20 мл дихлорметану. Перемішування продовжують 6 годин. Реакційну суміш нагрівають, розчинник відганяють під вакуумом. Залишок розчиняють у воді, екстрагують дихлорметаном (2 × 20 мл). Органічні екстракти сушать над безводним Na2SO4. Упарюють розчинник і одержують 6-діетиламіно-5форміл-N, N-диметилурацил. Виходи сполук формули 111 складають 60-75 %. Загальний час технологічного процесу 10-12 годин, включаючи сушіння органічних екстрактів. Одним з недоліків указаного способу держання сполук формули III є тривалість процесу з використанням отруйного розчинника - дихлорметану. Використання методів екстракції і випарювання під вакуумом не тільки подовжує технологічний процес, але й робить його громіздким і таким, що дорого коштує. Крім того, до недоліків способу одержання слід віднести також його неекологічність (забруднення стічних вод. Як найближчий аналог за хімічною будовою сполук, що заявляється, вибрано перший із наведених аналогів. 6 В основу корисної моделі поставлено задачу розробки простого способу одержання N заміщених похідних 1,3-диметилурацил-5-карбальдегідів, що дозволяє скоротити час синтезу, 2 UA 80249 U 5 10 15 20 підвищити вихід реакції, використовувати нетоксичний розчинник як середовища для проведення реакції, зробити процес екологічно чистим. Поставлена задача вирішується тим, що у способі одержання сполук загальної формули І, який включає конденсацію 1,3-ди-метил-6-хлорурацил-5-карбальдегіду з вторинною амінною сполукою у розчиннику, згідно з корисною моделлю, як вторинну амінну сполуку використовують гетероциклічні аміни формули N(CH2CH2)2X, як розчинник використовують воду, реакцію конденсації проводять при кімнатній температурі протягом 10-15 хвилин в одну стадію до утворення цільового продукту. Можливість видозміни хімічної структури сполук формули І варіюванням вторинних амінів різної природи відкриває перспективи синтезу широкого асортименту нових речовин даного класу з новими властивостями. Вибір реагентів і проведення їх взаємодії у воді при кімнатній температурі дозволяє підвищити якість і вихід кінцевих продуктів, не використовувати електроенергію, а також забезпечує екологічність і високу швидкість реакції, що приводить до зменшення тривалості технологічного процесу. При проведенні досліджень виявлено оптимальний часовий режим синтезу. Так, проведення реакції протягом 10-15 хвилин забезпечує високу швидкість реагування складових речовин, високу чистоту кінцевих продуктів, що не потребують додаткової перекристалізації (як у найближчому аналозі). Збільшення часу реакції недоцільно, тому що за 15 хвилин реакція проходить повністю, в той час як зменшення - приводить до зниження виходів кінцевих сполук. У таблиці 1 дано порівняльні характеристики способу, що заявляється, і способів аналогів. У таблиці 2 наведено характеристики сполук, що одержано заявленим способом. Спосіб, що заявляється, здійснюється за схемою: O H3C O O N O N CH3 Cl H3C HN X H2O O 35 40 45 50 O N CH3 N X . 25 30 N Синтез проходить при кімнатній температурі у воді і полягає в конденсації 1,3-диметил-6хлорурцил-5-каральдегіду з відповідним вторинним аміном протягом 10-15 хвили в одну стадію до утворення цільових продуктів. Приклад 1 Одержання 1,3-диметил-6-(N-морфолил)урацил-5-карбальдегіду. До гетерогенної суміші 10 г (0,05моль) 1,3-диметил-6-хлорурацил-5-карбальдегіду у 50 мл води при перемішуванні додають 8,7 мл (0.1 моль) морфоліну. Відразу вихідна сполука розчиняється та починає випадати білий кристалічний осад. Через 10 хвилин його фільтрують та сушать. Продукт не потребує додаткової очистки. Вихідні дані: вихід 13 г (97 %), Т. пл 149-150 °C. Елементний аналіз - знайдено %: N 16,5. Обчислено %: 16,59. Структуру 1,3-диметил-6-(N-морфолил)урацил-5-карбальдегіду підтверджено також спектральними даними. 1 Спектри ядерного магнітного резонансу (ЯМР Н ) виміряно на спектрометрі VARIAN Mercury VX-200 (200МГц) у розчинах дейтеродиметилсульфоксиду (ДМСО-d6), внутрішній стандарт тетраметилсилан; δ (м.ч.): 9.71 (1Н, с, СНО), 3,13 (3Н, с, СН3), 3,35 (3Н, с, СН3), 3,19 (4Н, у.тр, (СН2)2 N), 3,35 (4Н, у.тр, (СН2)2О). Як видно з даних таблиць 1, 2, спосіб одержання сполук формули І дозволяє: - широко варіювати 6-амінну складову заміщених урацил-5-карбальдегідів; - значно зменшити тривалість технологічного процесу; - підвищити якість сполук, що заявляються, і їх виходи за рахунок проведення реакції у воді при кімнатній температурі. Переваги екологічного способу одержання сполук формули І розширює можливості їх потенційного використання як біологічно активних речовин, в медицині і фармакології - як нових 3 UA 80249 U лікарських препаратів, у препаративному органічному синтезі - як вихідної перспективної сполуки для створення широкого набору нових органічних речовин різних класів. Спосіб одержання сполук формули І простий у технологічному виконанні, доступний як у лабораторних умовах, так і в умовах промислового виробництва з невеликими витратами. 5 Таблиця 1 Розчинник Температура синтезу, °C Спосіб, що вода 18-22 заявляється Спосіб Нагрівання одержання дихлорабо кімнатна сполук метан температура формули ІІІ СпосібАбсолютний найближчий 78 етанол аналог Тривалість синтезу Очистка продукту Виходи реакції, % 10-15 хвилин Не потрібна 80-97 10-12 годин Екстракція та перекристалізація 60-75 2-5 годин Перекристалізація 42-95 Таблиця 2 O H3 C N O Т. пл., °C O Вихід, % 1 Спектр Н ЯМР N N CH3 X X 0 131-133 83 CH2 128-131 87 0 149-150 97 СНСН3 130-131 90 СНСН2С6Н5 153-155 92 4 9.53 (1H, с, СНО), 3,33 (3Н, с, СН3), 3,13 (3Н, с, СН3), 3,20(4H, m.,(CH2)2N), 1,88(6Н, м.,(СН2)2) 9.71 (1Н, с, СНО), 3,32 (3Н, с, СН3), 3,13 (3Н, с, СН3), 3,11(4H, m.,(CH2)2N), 1,61 (6Н, м., (СH2)3) 9.71 (1Н, с, СНО), 3,13 (3Н, с, СН3), 3,35 (3Н, с, СН3), 3,19(4H, y.тp.,(CH2)2N), 3,35 (4Н, у.тр., (СН2)2О) 9.72 (1Н, с, СНО), 3,34 (3Н, с, СН3), 3,19 (3Н, с, СН3), 2,69-3,50 (4Н, м., (СН2)2 N), 1,01-1,82 (5Н, м., СН2 СНСН2), 0,87 (3Н, д., СН3, J=5Гц) 9.73 (1Н, с, СНО), 6,81-7,10 (5Н, м., АrН5) 3,18 (3Н, с, СН3), 3,31 (3Н, с, СН3), 3,11 (2Н, м., СН2), 2,87 (2Н, м., СН2), 2,34 (2Н, д., СН2, J=7,0Гц), 1,64(1Н, м.,СН), 0,99-1,59 (4Н, м.,(СН2)2) UA 80249 U ФОРМУЛА КОРИСНОЇ МОДЕЛІ Спосіб одержання 6-N-заміщених похідних 1,3-диметилурацил-5-карбальдегідів загальної формули 5 O H3C O N O X=0; CH2; O; CHCH3; CHCH2C6H5; N N CH3 X I 10 що включає конденсацію 1,3-диметил-6-хлорурацил-5-карбальдегіду з вторинною амінною сполукою у розчиннику, який відрізняється тим, що як вторинну амінну сполуку використовують гетероциклічні аміни формули N(CH2CH2)2X, як розчинник використовують воду, конденсацію проводять при кімнатній температурі протягом 10-15 хвилин в одну стадію до утворення цільового продукту. Комп’ютерна верстка М. Мацело Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 5