3-(5-((r)-3-((3r,5s,7r,8r,9s,10s,12s,13r,14s,17r)-3,7,12-тригідрокси-10,13-диметилгексадекагідро-1н-циклопента[a]фенантрен-17-іл)бутил)-1,3,4-оксадіазол-2-іл)-2н-хромен-2-он та його похідні

Реферат: Винахід належить до органічної хімії, а саме до 3-(5-((R)-3((3R,5S,7R,8R,9S,10S,12S,13R,14S,17R)-3,7,12-тригідрокси-10,13-диметилгексадекагідро-1Hциклопента[a]фенантрен-17-іл)бутил)-1,3,4-оксадіазол-2-іл)-2H-хромен-2-ону та його похідних, що можуть бути використані як чутливі флуоресцентні хемосенсори в дослідженнях фізіології активного транспорту клітин, а також в дослідженнях комплексоутворення з важкими металами та пептидними токсинами. Задача винаходу полягає у створенні сполук, що містять одночасно залишок холевої кислоти, 1,3,4-оксадіазольний та кумариновий фрагменти, а саме 3-(5-((R)-3((3R,5S,7R,8R,9S,10S,12S,13R,14S,17R)-3,7,12-тригідрокси-10,13-диметилгексадекагідро-1Hциклопента[a]фенантрен-17-іл)бутил)-1,3,4-оксадіазол-2-іл)-2H-хромен-2-ону та його похідних загальної формули: N OH H3C CH3 CH3 H R O O O H H HO N H OH , де R означає гідроген або галоген, або алкіл, або -О-алкіл, або N-алкіл. UA 111143 C2 5 Винахід належить до органічної хімії, а саме до 3-(5-((R)-3-((3R, 5S, 7R, 8R, 9S, 10S, 12S, 13R, 14S, 17R)-3,7,12-тригідрокси-10,13-диметилгексадекагідро-1H-циклопента[a]фенантрен-17іл)бутил)-1,3,4-оксадіазол-2-іл)-2H-хромен-2-ону та його похідних, що можуть бути використані як чутливі флуоресцентні хемосенсори в дослідженнях фізіології активного транспорту клітин, а також в дослідженнях комплексоутворення з важкими металами та пептидними токсинами. Відома хімічна сполука - холева кислота [1, 2] ((R)-4-((3R, 5S, 7R, 8R, 9S, 10S, 12S, 13R, 14S, 17R)-3,7,12-тригидрокси-10,13-диметилгексадекагідро-1H-циклопента[a]фенантрен-17іл)пентанова кислота, або 3α,7α,12α-тригідрокси-5β-холанова кислота) структурної формули OH O H3 C CH3 CH3 H H HO H OH H , яку виділяють з жовчі великої рогатої худоби за відомою методикою [3]. Відомий ряд хімічних сполук - заміщених 1,3,4-оксадіазолів [4] загальної формули 10 N R1 15 N O R2 , де R1 означає гідроген або алкіл, або арил, або гетероцикліл; R2 означає гідроген або алкіл, або арил, або гетероцикліл. Серед похідних 1,3,4-оксадіазолів відомі сполуки, що виявляють антибактеріальну [5, 6], протизапальну [6, 7, 8], протисудомну [9], противірусну, гіпотензивну [10] дію. Відомий ряд хімічних сполук - заміщених кумаринів [11] загальної формули R1 O 20 25 R2 O , де R1 означає гідроген або алкіл, або арил, або гетероцикліл; R2 означає гідроген або алкіл, або арил, або гетероцикліл. Похідні кумарину виявляють протипухлинну, протизапальну, антиагрегантну, протисудомну, відносну імуномоделюючу та анальгетичну дію, а також мають виражені флуоресцентні властивості [12]. Задача винаходу полягає у створенні сполук, що містять одночасно залишок холевої кислоти, 1,3,4-оксадіазольний та кумариновий фрагменти, а саме 3-(5-((R)-3-((3R, 5S, 7R, 8R, 9S, 10S, 12S, 13R, 14S, 17R)-3,7,12-тригідрокси-10,13-диметилгексадекагідро-1Hциклопента[a]фенантрен-17-іл)бутил)-1,3,4-оксадіазол-2-іл)-2H-хромен-2-ону та його похідних загальної формули (1): N OH H3C CH3 CH3 HO H N R O O O H H 30 OH H OH , (1) 1 UA 111143 C2 де R означає гідроген або галоген, або алкіл, або -О-алкіл, або N-алкіл. Заявлені сполуки одержують у 5 стадій за наступною схемою. Стадія 1. Синтез метилового естеру холевої кислоти. O O O O O O MeOH,HCl H H O 5 H H H O H O H O H Холеву кислоту розчиняють у метанолі, насиченому хлороводнем, та перемішують протягом 24 годин. У розчині з кількісним виходом утворюється метиловий естер холевої кислоти. Розчин розводять водою. Метиловий естер холевої кислоти, що виділився, відфільтровують, двічі промивають водою та сушать. Вихід > 99 %. Стадія 2. Синтез гідразиду холевої кислоти. O O O N O O N N2H4*H2O H H O 10 15 H H H O H O H O H Метиловий естер холевої кислоти розчиняють у діоксані та додають гідразину гідрат. Суміш нагрівають (50 °C) при перемішуванні протягом 2 годин та розводять водою (1:10). Гідразид холевої кислоти, що утворився, відфільтровують, двічі промивають водою та сушать. Вихід 96 %. Стадія 3. Синтез 2-іміно-2H-хромен-3-карбоксамідів. O O R O 20 N + N N O R N O де R означає гідроген або галоген, або алкіл, або -О-алкіл, або N-алкіл. Відповідний заміщений 2-гідроксибензальдегід розчиняють у ізопропиловому спирті, додають 2-ціаноацетамід, перемішують протягом 3 годин та розбавляють водою (1:10). Осад 2іміно-2H-хромен-3-карбоксамідів відфільтровують, двічі промивають водою та сушать. Стадія 4. Синтез 2-холілгідразо-2H-хромен-3-карбоксамідів. 2 UA 111143 C2 O O N N N O O N N O O O H H O 5 10 + N N H O H O H H R O R H де R означає гідроген або галоген, або алкіл, або -О-алкіл, або N-алкіл. Гідразид холевої кислоти розчиняють у оцтовій кислоті, додають відповідний 2імінокумарин-3-карбоксамід та перемішують при кімнатній температурі протягом 4 годин. Отримані 2-холілгідразо-2H-хромен-3-карбоксаміди виділяють з реакційного середовища розведенням ізопропанолом (1:10), відфільтровують, двічі промивають ізопропанолом та сушать при кімнатній температурі. Стадія 5. Синтез 3-(5-((R)-3-((3R, 5S, 7R, 8R, 9S, 10S, 12S, 13R, 14S, 17R)-3,7,12тригідрокси-10,13-диметилгексадекагідро-1H-циклопента[a]фенантрен-17-іл)бутил)-1,3,4оксадіазол-2-іл)-2H-хромен-2-ону та похідних: N O N N O N H O O H H O R O Ph2O 180 C,30 min O H N O O 15 H O H H R O O H H O , де R означає гідроген або галоген, або алкіл, або -О-алкіл, або N-алкіл. Відповідний 2-холілгідразо-2H-хромен-3-карбоксамід розчиняють в евтектичній суміші дифенілоксиду і дифенілу та перемішують при температурі 230 °C протягом 2 годин. Отримані 3-(2-холіл-1,3,4-оксадіазоліл)-кумарини виділяють розбавленням гексаном (1:10), відфільтровують, двічі промивають гексаном, та сушать при кімнатній температурі та очищують методом препаративної хроматографії. Фрагменти ряду одержаних сполук наведені у таблиці. Таблиця 3-(5-((R)-3-((3R, 5S, 7R, 8R, 9S, 10S, 12S, 13R, 14S, 17R)-3,7,12-тригідрокси-10,13диметилгексадекагідро-1H-циклопента[a]фенантрен-17-іл)бутил)-1,3,4-оксадіазол-2-іл)-2Hхромен-2-он та його похідні Код Варіанти Хімічна назва одержаної сполуки Структурна формула N 1.1 R=H 3-(5-((R)-3-((3R, 5S, 7R, 8R, 9S, 10S, 12S, 13R, 14S, 17R)-3,7,12тригідрокси-10,13диметилгексадекагідро-1Hциклопента[a]фенантрен-17-іл)бутил)1,3,4-оксадіазол-2-іл)-2H-хромен-2-он 3 OH H3C CH3 CH3 H H HO H H OH N O O O UA 111143 C2 Продовження таблиці N 1.2 8-eтокси-3-(5-((R)-3-((3R, 5S, 7R, 8R, 9S, 10S, 12S, 13R, 14S, 17R)-3,7,12R=8- тригідрокси-10,13етокси диметилгексадекагідро-1Hциклопента[a]фенантрен-17-іл)бутил)1,3,4-оксадіазол-2-іл)-2H-хромен-2-он O H3C OH CH3 CH3 O O H OH H N CH3 CH3 O 1.4 H OH H OH H3C CH3 CH3 N O O O 1.5 R=6метил CH3 H H OH H OH H3C N CH3 O 1.6 5 10 15 R=6хлор H H OH H OH H3C CH3 CH3 H N Cl O O O H H HO O H N 7-хлор-3-(5-((R)-3-((3R, 5S, 7R, 8R, 9S, 10S, 12S, 13R, 14S, 17R)-3,7,12тригідрокси-10,13диметилгексадекагідро-1Hциклопента[a]фенантрен-17-іл)бутил)1,3,4-оксадіазол-2-іл)-2H-хромен-2-он CH3 O CH3 HO CH3 N H N 6-метил-3-(5-((R)-3-((3R, 5S, 7R, 8R, 9S, 10S, 12S, 13R, 14S, 17R)-3,7,12тригідрокси-10,13диметилгексадекагідро-1Hциклопента[a]фенантрен-17-іл)бутил)1,3,4-оксадіазол-2-іл)-2H-хромен-2-он O CH3 H HO O H N 7-(діетиламіно)-3-(5-((R)-3-((3R, 5S, 7R, 8R, 9S, 10S, 12S, 13R, 14S, 17R)R=73,7,12-тригідрокси-10,13діетилдиметилгексадекагідро-1Hаміно циклопентa[a]фенантрен-17-іл)бутил)1,3,4-оксадіазол-2-іл)-2H-хромен-2-он N O H3C OH HO O H H HO 7-метокси-3-(5-((R)-3-((3R, 5S, 7R, 8R, 9S, 10S, 12S, 13R, 14S, 17R)-3,7,12R=7- тригідрокси-10,131.3 метокси диметилгексадекагідро-1Hциклопента[a]фенантрен-17-іл]бутил)1,3,4-оксадіазол-2-іл)-2H-хромен-2-он N H OH Винахід ілюструється прикладами. Приклад 1 3-(5-((R)-3-((3R, 5S, 7R, 8R, 9S, 10S, 12S, 13R, 14S, 17R)-3,7,12-тригідрокси-10,13диметилгексадекагідро-1H-циклопента[a]фенантрен-17-іл)бутил)-1,3,4-оксадіазол-2-іл)-2Hхромен-2-он (сполука 1.1, табл. 1) одержують наступним чином. 25 ммоль (10,56 г) холевої кислоти розчиняють у 100 мл метанолу, насиченого хлороводнем, та перемішують протягом 24 годин. У розчині з кількісним виходом утворюється метиловий естер холевої кислоти. Розчин розводять водою (1:10). Метиловий естер холевої кислоти, що виділився, відфільтровують, двічі промивають водою та сушать. Вихід 10,5 г (> 99 %). Метиловий естер холевої кислоти розчиняють у діоксані та додають 0,1 моль (5 мл) гідразину гідрату. Суміш нагрівають (50 °C) при перемішуванні протягом 2 годин та розводять водою (1:10). Гідразид холевої кислоти, що утворився, відфільтровують, двічі промивають водою та сушать. Вихід 96 %. 4 UA 111143 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 5 ммоль (0,61 г) 2-гідроксибензальдегіду вводять у реакцію за схемою 3. Отримують 2-іміно2H-хромен-3-карбоксамід, до якого додають 2,5 ммоль (1,2 г) гідразиду холевої кислоти (стадія 4). Отримують 2-холілгідразо-2H-хромен-3-карбоксамід, який за стадією 5 утворює сполуку 1.1. Загальний вихід (за холевою кислотою) 28 %. Приклад 2 8-eтокси-3-(5-((R)-3-((3R, 5S, 7R, 8R, 9S, 10S, 12S, 13R, 14S, 17R)-3,7,12-тригідрокси-10,13диметилгексадекагідро-1H-циклопента[a]фенантрен-17-іл)бутил)-1,3,4-оксадіазол-2-іл)-2Hхромен-2-он (сполука 1.2, табл. 1) одержують наступним чином. 5 ммоль (0,83 г) 3-етокси-2гідроксибензальдегіду вводять у реакцію за схемою 3. Отримують 8-етокси-2-іміно-2H-хромен-3карбоксамід, до якого додають 2,5 ммоль (1,2 г) гідразиду холевої кислоти (стадія 4), синтезованого як зазначено у прикладі 1. Отримують 8-етокси-2-холілгідразо-2H-хромен-3карбоксамід, який за стадією 5 утворює сполуку 1.2. Загальний вихід (за холевою кислотою) 24 %. Приклад 3 7-метокси-3-(5-((R)-3-((3R, 5S, 7R, 8R, 9S, 10S, 12S, 13R, 14S, 17R)-3,7,12-тригідрокси-10,13диметилгексадекагідро-1H-циклопента[a]фенантрен-17-іл)бутил)-1,3,4-оксадіазол-2-іл)-2Hхромен-2-он (сполука 1.3, табл. 1) одержують наступним чином. 5 ммоль (0,76 г) 2-гідрокси-3метоксибензальдегіду вводять у реакцію за схемою 3. Отримують 7-метокси-2-іміно-2H-хромен3-карбоксамід, до якого додають 2,5 ммоль (1,2 г) гідразиду холевої кислоти (стадія 4), синтезованого як зазначено у прикладі 1. Отримують 7-метокси-2-холілгідразо-2H-хромен-3карбоксамід, який за стадією 5 утворює сполуку 1.3. Загальний вихід (за холевою кислотою) 31 %. Приклад 4 7-(діетиламіно)-3-(5-((R)-3-((3R, 5S, 7R, 8R, 9S, 10S, 12S, 13R, 14S, 17R)-3,7,12-тригідрокси10,13-диметилгексадекагідро-1H-циклопента[a]фенантрен-17-іл)бутил)-1,3,4-оксадіазол-2-іл)2H-хромен-2-он (сполука 1.4, табл. 1) одержують наступним чином. 5 ммоль (0,97 г) 4(діетиламіно)-2-гідроксибензальдегіду вводять у реакцію за схемою 3. Отримують 7(діетиламіно)-2-іміно-2H-хромен-3-карбоксамід, до якого додають 2,5 ммоль (1,2 г) гідразиду холевої кислоти (стадія 4), синтезованого, як зазначено у прикладі 1. Отримують 7(діетиламіно)-2-холілгідразо-2H-хромен-3-карбоксамід, який за стадією 5 утворює сполуку 1.4. Загальний вихід (за холевою кислотою) 21 %. Приклад 5 6-метил-3-(5-((R)-3-((3R, 5S, 7R, SR, 9S, 10S, 12S, 13R, 14S, 17R)-3,7,12-тригідрокси-10,13диметилгексадекагідро-1H-циклопента[а]фенантрен-17-іл)бутил)-1,3,4-оксадіазол-2-іл)-2Hхромен-2-он (сполука 1.5, табл. 1) одержують наступним чином. 5 ммоль (0,68 г) 2-гідрокси-5метилбензальдегіду вводять у реакцію за схемою 3. Отримують 6-метил-2-іміно-2H-хромен-3карбоксамід, до якого додають 2,5 ммоль (1,2 г) гідразиду холевої кислоти (стадія 4), синтезованого як зазначено у прикладі 1. Отримують 6-метил-2-холілгідразо-2H-хромен-3карбоксамід, який за стадією 5 утворює сполуку 1.5. Загальний вихід (за холевою кислотою) 27 %. Приклад 6 6-xлор-3-(5-((R)-3-((3R, 5S, 7R, 8R, 9S, 10S, 12S, 13R, 14S, 17R)-3,7,12-тригідрокси-10,13диметилгексадекагідро-1H-циклопента[a]фенантрен-17-іл)бутил)-1,3,4-оксадіазол-2-іл)-2Hхромен-2-он (сполука 1.6, табл. 1) одержують наступним чином. 5 ммоль (0,78 г) 5-хлор-2гідроксибензальдегіду вводять у реакцію за схемою 3. Отримують 6-хлор-2-іміно-2H-хромен-3карбоксамід, до якого додають 2,5 ммоль (1,2 г) гідразиду холевої кислоти (стадія 4), синтезованого, як зазначено у прикладі 1. Отримують 6-хлор-2-холілгідразо-2H-хромен-3карбоксамід, який за стадією 5 утворює сполуку 1.6. Загальний вихід (за холевою кислотою) 20 %. Заявлені 3-(5-((R)-3-((3R, 5S, 7R, 8R, 9S, 10S, 12S, 13R, 14S, 17R)-3,7,12-тригідрокси-10,13диметилгексадекагідро-1H-циклопента[а]фенантрен-17-іл)бутил)-1,3,4-оксадіазол-2-іл)-2Hхромен-2-он та його похідні представляють інтерес як чутливі флюоресцентні хемосенсори в дослідженнях фізіології активного транспорту клітин, а також в дослідженнях комплексоутворення з важкими металами та пептидними токсинами. Джерела інформації: 1. Химическая энциклопедия: В 5 т. / Гл. ред. И.Л. Кнунянц. - М.: Сов. энцикл., 1990. - Т. 2. 2. Chiang J. L. Bile acids: regulation of synthesis // J. Lipid Res.-2009. - Vol. 50, Is. 10. - P. 19551966 5 UA 111143 C2 5 10 15 20 25 3. Лазурьевский Г.В. Практические работы по химии природных соединений. Методы выделения, разделения и идентификации / Г.В. Лазурьевский, И.В. Терентьева, А.А. Шамшурин. - М.: Высшая школа, 1961. - 192 с. 4. Nesynov Е. P. The Chemistry of 1,3,4-Oxadiazole Derivatives / E. P. Nesynov, A. P. Grekov // Russ. Chem. Rev. - 1964. - Vol. 33, № 33. - P. 508-513. 5. Maslat A. O. Synthesis, Antibacterial, Antifungal and Genotoxic Activity Of bis-1,3,4-Oxadiazole Derivatives / A. O. Maslat, M. Abussaud, H. Tashtoush et al. // Polish Journal of Pharmacology. 2002. - Vol. 54, № 1. - P. 508-513. 6. Nagalakshmi G. Synthesis, antimicrobial and antiinflammatory activity of 2,5-disubstituted1,3,4-oxadiazoles / G. Nagalakshmi // Indian Journal of Pharmaceutical Sciences. - 2008. - Vol. 70, Is. 1. - P. 49-55. 7. Palaska E. Synthesis and anti-inflammatory activity of 1-acylthiosemicarbazides, 1,3,4oxadiazoles, 1,3,4-thiadiazoles and 1,2,4-triazole-3-thiones / E. Palaska, G. Sahin, P. Kelicen, N. T. Durlu, G. Altinok // II Farmaco. - 2002. - Vol. 57, Is. 2. - P. 101-107. 8. Omar F.A. Design, synthesis and antiinflammatory activity of some 1,3,4-oxadiazole derivatives / F.A. Omar, N.M. Mahfouz, M.A. Rahman // European Journal of Medicinal Chemistry. - 1996. - Vol. 31, Is. 10. - P. 819-825. 9. Bhat M. A. Synthesis, anticonvulsant and neurotoxicity of some novel 1,3,4-oxadiazole derivatives of phthalimide / M. A. Bhat, M. A. Al-Omar, N. Siddiqui // Der Pharma Chemica. - 2010. Vol. 2, Is. 2. - P. 1-10. 10. Somani R. R. Oxadiazole: A biologically important heterocycle / R.R. Somani, P.Y. Shirodkar//Der Pharma Chemica. 2009. - Vol. 1, Is. 1. - P. 130-140. 11. Wu L. The Structure and Pharmacological Functions of Coumarins and Their Derivatives / L. Wu, X. Wang, W. Xu at al. // Current Medicinal Chemistry, 2009. - Vol. 16, Is. 32. - P. 4236-4260. 12. Wagner B. D. The Use of Coumarins as Environmentally-Sensitive Fluorescent Probes of Heterogeneous Inclusion Systems / B. D. Wagner // Molecules 2009. - Vol. 14, Is. 31. - P. 210-237. ФОРМУЛА ВИНАХОДУ 30 3-(5-((R)-3-((3R,5S,7R,8R,9S,10S,12S,13R,14S,17R)-3,7,12-тригідрокси-10,13диметилгексадекагідро-1H-циклопента[a]фенантрен-17-іл)бутил)-1,3,4-оксадіазол-2-іл)-2Hхромен-2-он та його похідні загальної формули: N OH 35 де H R O O H H HO R O H3C CH3 CH3 N означає H OH гідроген або галоген, або алкіл, , або -О-алкіл, або Комп’ютерна верстка Г. Паяльніков Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 6 N-алкіл.