Гіпоглікемічна активність n-ацилуреїдокалікс[4]аренів

Реферат: Гіпоглікемічна активність N-ацилуреїдокалікс[4]аренів загальної формули. O N H HN R1 O O ALK Acyl H N R3 O ALK O Acyl R2 R3 NH O , (1-3) де ALK=CnH2n+1, n=3, 4, 6, 7, 8, 10, 12, 16, Acyl=-C(O)-R, де R=С6Н5-, 4-СН3-С6Н4-, 4-F-C6H4, 4-Cl-C6H4, CF3-, ССl3R1=R2=t-Bu, R3=H; (1) UA 112223 U (12) UA 112223 U R1=NH-C(O)-NH-Acyl, R2=t-Bu, R3=H; (2) R1=R2=NH-C(O)-NH-Acyl, R3=ALK. (3) UA 112223 U 5 Корисна модель належить до медичної хімії та фармакології (може бути використана для створення препаратів проти цукрового діабету II типу), а саме до дослідження гіпоглікемічної дії нових 1,3-діацилуреїдо-трет-бутил-діалкоксикалікс[4]аренів (1), 1,2,3-триацилуреїдо-тpет-бутилдіалкоксикалікс[4]аренів (2) та тетраацилуреїдо-тетраалкоксикалікс[4]аренів (3) із загальною формулою: O N H HN R1 O O ALK R3 O ALK O Acyl H N 15 20 25 30 35 R2 R3 NH O 10 Acyl , (1-3) де ALK=CnH2n+1, n=3, 4, 6, 7, 8, 10, 12, 16, Acyl=-C(O)-R, де R=С6Н5-, 4-СН3-С6Н4-, 4-F-C6H4, 4-Cl-C6H4, CF3-, ССl3R1=R2=t-Bu, R3=H; (1) R1=NH-C(O)-NH-Acyl, R2=t-Bu, R3=H; (2) R1=R2=NH-C(O)-NH-Acyl, R3=ALK. (3) Властивості та застосування запропонованих нових сполук в науковій літературі та патентних виданнях не описані. Цукровим діабетом (ЦД) на теперішній час у світі страждають мінімум 246 млн. чоловік, а до 2030 року згідно з прогнозами ця кількість зросте до 366 млн. Добре відомо, що супутні захворювання та смертність від ЦД пов'язані з його ускладненнями. Основні з них це гіпо- та гіперглікемія, підвищена здатність до інфекційних хвороб, нейропатія, мікро- та макроваскулярні ускладнення. ЦД є основною причиною сліпоти у дорослих у віці 20-74 роки, нетравматичних ампутацій нижніх кінцівок та ниркової недостатності [1]. При цукровому діабеті другого типу (ЦД-2) риск розвитку серцево-судинних захворювань та інсультів збільшується у 2-3 рази, хронічної ниркової недостатності - у 10-15 разів, гангрени - у 20 разів, повної втрати зору - у 10-20 разів. У цілому, за даними Американської діабетологічної асоціації люди, що страждають на ЦД-2 у 3-4 рази частіше страждають на серцево-судинні та цереброваскулярні хвороби та живуть на 10 років менше [1]. Головним ефектом усіх препаратів для лікування симптомів ЦД-2 є нормалізація рівня глюкози в організмі і, зокрема, - в крові. Зважаючи на те, що в крові таких хворих рівень глюкози є вищим за норму, тобто наявна гіперглікемія, дія препаратів полягає у зниженні рівня цукру до нормоглікемії. За механізмом дії препарати для лікування ЦД-2 поділяють на 2 групи: 1) препарати, що збільшують чутливість тканин до інсуліну, або сенситайзери і 2) засоби, що збільшують секрецію інсуліну, або секретагоги. До першої групи відносять такі класи препаратів як бігуаніди, тіазолідиндіони та подвійні агоністи рецепторів, що активуються пероксисомними проліфераторами. До другої - великий клас похідних сульфонілкарбамідів, аналоги глюкагоноподібних пептидів та інгібітори дипептидилпептидази. Найближчим аналогом за терапевтичною дією до сполук які заявляються можна віднести препарат глібенкламід. 1 UA 112223 U O O O S O O N H N H N H Cl Глібенкламід 5 10 15 20 Це препарат II-го покоління, "золотий стандарт" за визнанням Всесвітньої організації охорони здоров'я (ВООЗ) для лікування ЦД-2. Він використовується у медичній практиці з 1969 року. У 2010 році препарат Манініл, який містить мікронізовану форму глібенкламіду отримав престижну премію Кройцфельда в категорії "Вибір практикуючих лікарів". На даний час механізм дії сульфонілкарбамідів детально вивчено на молекулярно-рецепторному рівні. Глібенкламід + блокує АТФ-залежні калієві канали (К -АТФ-канали) локалізовані на плазматичній мембрані бета-клітин підшлункової залози [2]. Припинення надходження в клітину іонів калію призводить 2+ до деполяризації мембрани і входу іонів Са через потенціалзалежні кальцієві канали. Підвищення вмісту всередині клітин іонів кальцію призводить до активації кальцій/кальмодулін протеїнкінази II, що стимулює екзоцитоз секреторних гранул з інсуліном. Виділений з гранул вільний гормон проникає в міжклітинну рідину і кров, де бере участь у фосфорилюванні глюкози і можливість її перетину мембрани для поповнення енергетичної складової клітин організму в усіх тканинах. Глібенкламід, як і будь-який лікарський засіб, має недоліки. Найчастішим і небезпечним ускладненням застосування препарату є розвиток надмірної гіпоглікемії, яка інколи може досягати гіпоглікемічної коми, втрати свідомості і розвитку тяжких ускладнень. Поряд з тим, у деяких пацієнтів може розвиватися жовтяниця, а у хворих з дефіцитом ферменту глюкозо-6фосфатдегідрогенази (Г-6-ФД) глібенкламід здатен викликати значну гемолітичну анемію [3, 4]. Найближчим структурними аналогами заявлених N-ацилуреїдо-каліксаренів 1-3 є 1,3діарилсульфонілуреїдо-трет-бутил-дипропоксикалікс[4]арен А він проявляє гіпоглікемічну дію в діапазоні концентрацій 0,1-100 мг/кг маси тіла [5]. 25 O N H HN OH O O OH O H N S O NH O A 2 O S O UA 112223 U Здатність каліксарену А впливати на рівень глюкози в крові лабораторних тварин підтверджується експериментальними даними [5], наведеними у таблиці 1. Таблиця 1 Зміна концентрації глюкози (ммоль/л та у відсотках) у крові мишей після перорального введення каліксарену А в дозі 0,1 мг/кг ваги. Вихідний стан 0,5 1 3 М m 7,3 0,2 7,2 0,1 6,7 0,3 6,1 0,4 М m % 7,5 0,3 100 7,6 0,5 101,3 6,5 0,4 86,7 5,0* 0,4 66,7 Час після введення (год.) 5 8 12 Контроль 6,0 6,0 7,4 0,4 0,5 0,4 Каліксарен А, 0,1 мг/кг 5,1* 4,6** 5,5** 0,6 0,5 0,3 68,0 61,3 73,3 16 20 24 7,1 0,3 6,8 0,2 7,3 0,2 5,6** 0,5 74,7 6,3* 0,3 84,0 5,6** 0,6 74,7 * Результат є достовірним (Р