3-{2-[2-(5-бромотієніл)-2-оксоетилтіо]-4-оксо-3,4-дигідрохіназолін-3-іл}-1,8,8-триметил-3-азабіцикло[3.2.1]октан-2,4-діон, що проявляє гіпоглікемічну активність

3-{2-[2-(5-бромотієніл)-2-оксоетилтіо]-4-оксо3,4-дигідрохіназолін-3-іл}-1,8,8-триметил-3азабіцикло[3.2.1]октан-2,4-діон загальної формули: 2 O S S Br O який проявляє гіпоглікемічну активність. Речовина, яка заявляється, уворюється в результаті синтезу за наступною схемою: 3 36219 O N H2 N H HO O C H3 C H3 H3 C NH2 1 H 3C + CH3 O CH3 HN 190oC NH O NH2 NH 2 CH3 O O 2 CH3 CH 3 H3C O N CSCl 2 O N NH O C H3 O CH3 O 3 CH3 O SH N O O Br N O 4 Br N S O 6 N CH3 CH 3 O N S Br S 5 7 O Взаємодією гідразиду антранілової кислоти 1 з ангідридом (±)-цис-1,2,2-триметилциклопентан1,3-дикарбонової кислоти 2 в розчині хлороформу отримують (±)-цис-3-[N'-(2амінобензоїл)гідразинокарбоніл]-1,2,2триметилциклопентанкарбонову кислоту 3, яку надалі дегідратують плавленням у 2-аміно-N(1,8,8-триметил-2,4-діоксо-3-азабіцикло[3.2.1]окт3-ілбензамід 4. Сполука 4 при обробці тіофозгеном у розчині діоксану утворює 1,8,8-триметил-3-(2меркапто-4-оксо-3,4-дигідрохіназолін-3-іл)-3азабіцикло[3.2.1]октан-2,4-діон 5, алкілуванням якого 2-бромо-1-(5-бромотієніл)етаноном 6 у суміші етанол ДМФА отримують кінцевий продукт - 3{2-[2-(5-бромотієніл)-2-оксоетилтіо]-4-оксо-3,4дигідрохіназолін-3-іл}-1,8,8-триметил-3азабіцикло[3.2.1]октан-2,4-діон 7. 3-{2-[2-(5-Бромотієніл)-2-оксоетилтіо]-4-оксо3,4-дигідрохіназолін-3-іл}-1,8,8-триметил-3азабіцикло[3.2.1]октан-2,4-діон - білий кристалічний порошок, розчинний в ДМФА, ДМСО, важко в етанолі. Будова сполуки підтверджена за допомогою ІЧ- та ПМР-спектроскопії, а індивідуальність методом тонкошарової хроматографії. Корисна модель ілюструється наступним прикладом: Приклад 1. Стадія І. 1,8г (0,01моль) Ангідриду (±)-цис-1,2,2-триметил-циклопентан-1,3дикарбонової кислоти 2 розчиняють у 20мл хлороформу, додають 1,7г (0,011моль) гідразиду антранілової кислоти 1 і нагрівають зі зворотнім холодильником 2 год. Розчин охолоджують, осад, що утворився, відфільтровують, промивають сумішшю етанол - хлороформ та сушать. Вихід 2,7г (82%) (±)-цис-3-[N'-(2-амінобензоїл)гідразинокарбоніл]1,2,2-триметилцикло-пентанкарбонової кислоти 3. Тпл 168-169°С. Стадія ІІ-ІII. 2,7г (0,008моль) (±)-Цис-3-[N'-(2амінобензоїл)гідразинокарбоніл]-1,2,2триметилциклопентанкарбонової кислоти 3 нагрі 4 вають у колбі при 190°С до припинення виділення води. Плав розчиняють у 20мл діоксану, додають тіофозгену і нагрівають 30хв зі зворотнім холодильником. Розчин охолоджують, осад, що утворився, відфільтровують, промивають етанолом та сушать. Вихід 1,8,8-триметил-3-(2-меркапто-4окхо-3,4-дигідрохіназолін-3-іл)-3азабіцикло[3.2.1]октан-2,4-діону 5 2,2г (78%). Тпл. 283-284°С. Стадія IV. 2.2г (0.006моль) 1,8,8-Триметил-3(2-меркапто-4-оксо-3,4-дигідрохіназолін-3-іл)-3азабіцикло[3.2.1]октан-2,4-діону 5 та 1,9г (0,0066моль) 2-бромо-1-(5-бромотієніл)етанону 6 нагрівають 2год. у розчині, приготованому з 12мл етанолу та 3мл ДМФА. Додають 5мл води, розчин охолоджують, осад, що утворився, відфільтровують, промивають етанолом та сушать. Кристалізують з суміші етанол-ДМФА. Ви хід 3{2-[2-(5-бромотієніл)-2-оксоетилтіо]-4-оксо-3,4дигідрохіназолін-3-іл}-1,8,8-триметил-3-азабіцикло[3.2.1]октан-2.4-діону 7 2г (59%). Тпл 192-193. Сумарний вихід у перерахунку на ангідрид 2 38%. Брутто-формула: C24H22BrN3 O4S 2, М.м. 560,5. ІЧ-спектр у КВr, см -1: 2968, 2914, 2879, 1759, 1716, 1661, 1576, 1559, 1469, 1407, 1246, 1147, 1304. ПМР-спектр, (ДМСО-d6), d, м.д.: 1,06, 1,21, 1,34 3с (9Н, 3СН3), 2,08-2,44 м (4Н, СН2СН2), 3,05 т (1Н, СН), 4,73 с (2Н, СН2СО), 7,16-8,13 м (8Н, Hapом ). Rf: 0,62 (метанол - хлороформ - етилацетат 1:3:3). Приклад 2: гіпоглікемічну активність заявленої сполуки вивчали на білих безпородніх щурах масою 220-250г, які були розділені на три групи: контрольну і групи які одержували заявлену речовину та препарат порівняння. Рівень глюкози у крові визначали до введення речовини і через 3 год після у заздалегідь голодуючих тварин. 3-{2-[2-(5Бромотієніл)-2-оксоетилтіо]-4-оксо-3,4дигідрохіназолін-3-іл}-1,8,8-триметил-3азабіцикло[3.2.1]октан-2,4-діон вводили в дозі 0,1ммоль/кг з твіном-80. Глюкозу в крові визначали тест набором фірми "Філісіт-Діагностика" з використанням проточної кювети в мікродозах на біохімічному аналізаторі "PRIME" ВРС BIOSEP. У якості препарату порівняння використовували глібенкламід, в дозі 25мг/кг. Дослідження гострої токсичності заявленої сполуки, проводили на білих мишах вагою 18-20г при одноразовому внутрішньошлунковому (пероральному) введенні [Пастушенко Т.В., Маруший Л.Б., Жуков А.А., Пилипенко Ю.А. Экспресс-метод определения среднесмертельных доз химических веществ // Гигиена и санитария- 1985. - №6.- С.4648.]. Дані дослідів наведені у таблиці 1. 5 36219 6 Таблиця 1 Гіпоглікемічна активність і токсичність заявленої сполуки у порівнянні з глібенкламідом Сполука Заявлена сполука Контроль Глібенкламід Рівень глюкози у крові Вихідний Через 3год 4,70±0,37 0,36±0,14 6,6±0,08 5,5±0,18 5,0±0,33 0,43±0,09 Дані табл.1, свідчать проте, що заявлена сполука проявляє гіпоглікемічну активність на рівні з глібенкламідом при нижчій токсичності. Таким чином, заявлено нову індивідуальну хімічну сполуку 3-{2-[2-(5-бромотієніл)-2оксоетилтіо]-4-оксо-3,4-дигідрохіназолін-3-іл}1,8,8-триметил-3-азабіцикло[3.2.1]октан-2,4-діон, яка має низьку токсичність і проявляє гіпоглікемічну активність на рівні ефективного цукрознижу Комп’ютерна в ерстка Л. Купенко Зміна рівня DL50 (перорально) глюкози на (%) мг/кг -92,3 >5100 -16,7 -91,4