Спосіб одержання проміжної речовини йопроміду

Реферат: Винахід стосується способу одержання проміжної речовини йопроміду та, більш конкретно, способу одержання проміжної речовини йопроміду, в якому 5-метоксіацетиламіно-2,4,6трийодізофталевої кислоти дихлорид отримують із застосуванням 1,4-діоксану, як реакційного розчинника, та потім піддають взаємодії з 3-аміно-1,2-пропандіолом із застосуванням суміші розчинників з 1,4-діоксану або тетрагідрофурану (ТГФ) та ізопропанолу, як реакційного розчинника, отримуючи проміжну речовину йопроміду за менший час реакції, з меншою кількістю розчинника, та більш високим виходом. UA 114158 C2 (12) UA 114158 C2 UA 114158 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 [Галузь техніки] Винахід стосується способу одержання проміжної речовини йопроміду, та більш конкретно, способу одержання проміжної речовини йопроміду, в якому застосовують специфічний реакційний розчинник, щоб покращити ефективність реакції, та щоб не мати необхідності в ніякому додатковому процесі видалення димеру. [Передумови створення винаходу] 5-метоксіацетиламіно-2,4,6-трийодізофталевої кислоти [(2,3-дигідрокси-N-метил пропіл)(2,3-дигідроксипропіл)]діамід (далі в даному документі називають як "йопромід") широко застосовують як контрастну речовину для рентгену або КТ. Спосіб одержання йопроміду розкрито в патенті США № 4 364 921, в якому метоксіоцтова кислота взаємодіє з тіонілхлоридом із застосуванням диметилформаміду (ДМФ) як реакційного розчинника з отриманням метоксіацетилхлориду, та потім додають 5-аміно-2,4,6трийодізофталевої кислоти дихлорид та проводять взаємодію з метоксіацетилхлоридом з отриманням 5-метоксіацетиламіно-2,4,6-трийодізофталевої кислоти дихлориду, що взаємодіє з 2,3-дигідроксипропіламіном, тобто 3-аміно-1,2-пропандіолом, з отриманням проміжної речовини йопроміду, 5-метоксіацетиламіно-2,4,6-трийодізофталевої кислоти (2,3-дигідроксипропіл)аміду хлориду, який застосовують для отримання йопроміду. У корейському патенті № 10-1098553 розкрито спосіб одержання йопроміду, в якому 5аміно-2,4,6-трийодізофталевої кислоти дихлорид взаємодіє з метоксіацетилхлоридом із застосуванням диметилацетаміду (ДМА) як реакційного розчинника, щоб синтезувати 5метоксіацетиламіно-2,4,6-трийодізофталевої кислоти дихлорид, який взаємодіє з 2,3дигідроксипропіламіном, тобто, 3-аміно-1,2-пропандіолом, в розчиннику диметил-ацетаміді в присутності триетиламіну з отриманням проміжної речовини йопроміду, 5-метоксіацетиламіно2,4,6-трийодізофталевої кислоти (2,3-дигідроксипропіл)аміду хлориду, який застосовують для отримання йопроміду. Однак, дані загальноприйняті способи отримання проміжних речовин йопроміду мають недоліки щодо вимог тривалого часу реакції, застосування великої кількості розчинника та щодо отримання з низьким виходом. Крім того, необхідним є додатковий процес для того, щоб видалити димерні сполуки, які отримують як співродукти, в яких 2,3-дигідроксипропіламінні групи є введеними в обидва з двох карбонілхлоридних фрагментів. Відповідно, існує потреба в розробці нового способу одержання проміжної речовини йопроміду, який покращить ефективність реакції та не вимагає ніякого додаткового процесу видалення співродуктів. [Розкриття] [Технічна проблема] Автори винаходу виявили, що 5-аміно-2,4,6-трийодізофталевої кислоти дихлорид може взаємодіяти з метоксіацетилхлоридом із застосуванням 1,4-діоксану як реакційного розчинника з отриманням 5-метоксіацетиламіно-2,4,6-трийодізофталевої кислоти дихлориду, який може взаємодіяти з 3-аміно-1,2-пропандіолом із застосуванням суміші розчинників 1,4-діоксану або тетрагідрофурану (ТГФ) та ізопропанолу як реакційного розчинника, отримуючи проміжну речовину йопроміду протягом більш короткого часу реакції, із застосуванням меншої кількості розчинника, та з більш високим виходом, та що також дозволяє виділення димерів на стадії кристалізації, застосовуючи етилацетат (EA) та воду без додаткового процесу видалення димерів, та виділення вихідної речовини, а також, таким чином, завершуючи представлений винахід. [Технічне рішення] Винахід стосується способу одержання проміжної речовини йопроміду, який покращує ефективність реакції та не вимагає ніякого додаткового процесу видалення димерів. [Позитивні ефекти] У винаході, 5-аміно-2,4,6-трийодізофталевої кислоти дихлорид взаємодіє з метоксіацетилхлоридом із застосуванням 1,4-діоксану як реакційного розчинника з отриманням 5-метоксіацетиламіно-2,4,6-трийодізофталевої кислоти дихлориду, який взаємодіє з 3-аміно-1,2пропандіолом із застосуванням суміші розчинників з 1,4-діоксану або тетрагідрофурану (ТГФ) та ізопропанолу як реакційного розчинника, отримуючи проміжну речовину йопроміду протягом більш короткого часу реакції, із застосуванням меншої кількості розчинника, та з більш високим виходом, та можливим є виділення димерів на стадії кристалізації, застосовуючи етилацетат (EA) та воду без додаткового процесу видалення димерів, та також можливим є виділення вихідної речовини. [Найкращий спосіб] 1 UA 114158 C2 Для того, щоб досягти зазначеного вище, винахід стосується способу одержання сполуки хімічної формули 1, як показано в наступній схемі реакції 1. [Схема реакції 1] 5 10 Детально, винахід стосується способу одержання сполуки хімічної формули 1, а саме, першої проміжної речовини йопроміду, із застосуванням 1,4-діоксану як реакційного розчинника, як показано на зазначеній вище схемі реакції 1. Тобто, винахід стосується способу одержання сполуки наступної хімічної формули 1, який включає стадію (стадія 1) взаємодії сполуки наступної хімічної формули 2, зі сполукою наступної хімічної формули 3, із застосуванням 1,4-діоксану як реакційного розчинника. [Хімічна формула 1] [Хімічна формула 2] 15 20 25 [Хімічна формула 3] Переважно, стадія (стадія 1-1) кристалізації сполуки хімічної формули 1 додаванням етанолу може бути додатково включено після стадії 1). Стадія 1) є стадією введення метоксіацетильної групи в аміногрупу 5-аміно-2,4,6трийодізофталевої кислоти дихлориду, застосовуючи 5-аміно-2,4,6-трийодізофталевої кислоти дихлорид, що складає основний скелет йопроміду, як вихідної речовини. Винахід характеризується тим, що 1,4-діоксан застосовують як реакційний розчинник в стадії 1). Як правило, диметилформамід (ДМФ) застосовували в патенті США № 4 364 921, та диметилацетамід (ДМА) застосовували в корейському патенті № 10-1098553 як реакційний розчинник стадії 1) в отриманні йопроміду. Однак, загальноприйняті способи мають недоліки щодо вимог тривалого часу реакції, застосування великої кількості розчинника та щодо отримання з низьким виходом. Наприклад, коли застосовували ДМФ, час реакції складав 2 UA 114158 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 приблизно 20 годин, розчинник був необхідним в кількості приблизно 2,9 л на 1 кг вихідної речовини, та вихід складав 74 %. Крім того, коли застосовували ДМА, час реакції складав приблизно 17 годин, та розчинник був необхідним в кількості приблизно 1,26 л на 1 кг вихідної речовини. У винаході, однак, час реакції скорочувався до приблизно 2-4 годин, кількість застосованого розчинника значно зменшувалась до приблизно 0,5 л на 1 кг вихідної речовини, тоді як вихід збільшувався до 92-93 % застосуванням 1,4-діоксану як реакційного розчинника (Приклади 1 та 2). У винаході, сполука хімічної формули 3, а саме, метоксіацетилхлорид, який є вихідною речовиною стадії 1), може бути безпосередньо отримано за відомим способом (Приклад 1), або придбано у комерційно доступних джерел (Приклад 2). Зокрема, метоксіацетилхлорид можуть отримувати взаємодією метоксіоцтової кислоти та тіонілхлориду. У винаході, температура реакції на стадії 1) може складати переважно 80-90°C. Якщо температура реакції нижче, ніж 80°C, існує проблема, що швидкість реакції стає повільною, тим самим, збільшуючи час реакції. Якщо температура реакції вище, ніж 90°C, існує проблема, що можуть утворюватися домішки, тим самим, знижуючи вихід. У винаході, час реакції стадії 1) може складати переважно 2-4 год. Якщо час реакції менший ніж 2 години, існує проблема, що реакція може не завершитись, та, таким чином, залишається вихідна речовина. Як правило, реакція може завершитись в межах 4 годин, та таким чином, час реакції понад 4 години може бути не потрібним. Стадія 1-1) є стадією підвищення чистоти сполуки хімічної формули 1 кристалізацією сполуки хімічної формули 1 додаванням етанолу до розчину з продуктом реакції, який містить сполуку хімічної формули 1, отриману на стадії 1). У винаході, кількість етанолу, що додають на стадії 1-1) може складати переважно 1-10 об'ємів, більш переважно 3-8 об'ємів, та найбільш переважно 6 об'ємів, відносно 1 об'єму 1,4діоксану. У винаході, температура кристалізації на стадія 1-1) може складати 10-15°C. У винаході, сполуку хімічної формули 1, яку отримують після кристалізації на стадії 1-1), можуть промивати водою, та потім сушити при 40-60°C. Крім того, винахід стосується способу одержання сполуки хімічної формули 4 зі сполуки хімічної формули 1, отриманої за вище зазначеним способом, як показано на наступній схемі реакції 2. [Схема реакції 2] Детально, винахід стосується способу одержання сполуки хімічної формули 4, а саме, другої проміжної речовини йопроміду, зі сполуки хімічної формули 1, а саме, першої проміжної речовини йопроміду, застосуванням суміші розчинників з 1,4-діоксану або тетрагідрофурану (ТГФ) та ізопропанолу як реакційного розчинника, як показано на схемі реакції 2. Тобто, винахід стосується способу одержання сполуки наступної хімічної формули 4, який включає стадію (стадія 2) взаємодії сполуки хімічної формули 1 зі сполукою наступної хімічної формули 5 із застосуванням суміші розчинників з 1,4-діоксану або тетрагідрофурану (ТГФ) та ізопропанолу, як реакційного розчинника. [Хімічна формула 4] 3 UA 114158 C2 [Хімічна формула 1] [Хімічна формула 5] 5 10 15 20 25 Переважно, стадія (стадія 2-1) кристалізації сполуки хімічної формули 4 додаванням етилацетату (EA) та води може бути додатково включено після стадії 2). Переважно, стадія (стадія 3) виділення сполуки хімічної формули 1 з етилацетатного (EA) шару може бути додатково включено після стадії 2-1). Стадія 2) є стадією введення 2,3-дигідроксипропіламіногрупи в один з двох карбонілхлоридних фрагментів, присутніх в сполуці хімічної формули 1, взаємодією сполуки хімічної формули 1 та сполуки хімічної формули 5. У винаході, сполука хімічної формули 1 може бути сполукою, отриманою за тим самим способом як в схемі реакції 1, або придбаною у комерційно доступних джерелах. У винаході, відношення в суміші 1,4-діоксану або тетрагідрофурану (ТГФ) та ізопропанолу може складати переважно 0,5-4: 1 (об./об.). У винаході, стадія 2) може здійснюватись в присутності триетиламіну (TEA) як основи. У винаході, суміш розчинників з тетрагідрофурану (ТГФ) та ізопропанолу застосовують більш переважно як реакційний розчинник стадії 2). Зазвичай, під час введення 2,3-дигідроксипропіламіногрупи в карбонілхлоридний фрагмент, присутній в сполуці хімічної формули 1, димерна сполука наступної хімічної формули 6, в якій 2,3-дигідроксипропіламіногрупи вводяться в обидва з двох карбонілхлоридних фрагментів, може бути отримано як співпродукт, разом зі сполукою хімічної формули 4, в якій 2,3дигідроксипропіламіногрупу вводять в одну з двох карбонілхлоридних груп. [Хімічна формула 6] 4 UA 114158 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 Однак, коли суміш розчинників з ТГФ та ізопропанолу застосовують як реакційний розчинник на стадії 2), отримання димерів може бути мінімізованим, та більш того, реагент 3-аміно-1,2пропандіол може також функціонувати як основа. Тому, додаткове застосування основи може бути не потрібним (Приклад 5). Відповідно, винахід також характеризується тим, що ТГФ застосовують як реакційний розчинник на стадії 2), щоб мінімізувати утворення димерів. Крім того, у винаході, дихлорметан можуть додатково додавати як реакційний розчинник на стадії 2). Коли дихлорметан додатково додають як реакційний розчинник, продукт, а саме, сполуку хімічної формули 4 отримують в твердій формі без додаткової стадії кристалізації (стадії 2-1), та переважно відокремлення продукту стає більш легким (Приклад 5). У винаході, кількість доданого дихлорметану може складати 0,5-2 об'єми по відношенню до 1 об'єму ізопропанолу. У винаході, температура реакції на стадії 2) може складати переважно 0-10°C. Якщо температура реакції нижче, ніж 0°C, існує проблема, що швидкість реакції стає повільною, тим самим, збільшуючи час реакції. Якщо температура реакції вище, ніж 10°C,існує проблема, що утворення димерів зростає. У винаході, час реакції на стадії 2) може складати переважно 1-2 год. Якщо час реакції менше, ніж 1 год., існує проблема, що реакція може не завершитись, та, таким чином, вихідна речовина може залишитись. Як правило, реакція може завершитись в межах 2 год., та, таким чином, час реакції понад 2 год. може не бути потрібним. Стадія 2-1) є стадією підвищення чистоти сполуки хімічної формули 4 кристалізацією сполуки хімічної формули 4 додаванням етилацетату (EA) та води до розчину з продуктом реакції, який містить сполуку хімічної формули 4, яку отримують на стадії 2), та також відокремлення вихідної речовини та співродуктів від продукту розчиненням вихідної речовини сполуки хімічної формули 1 в EA шарі та димеру співпродукту у водному шарі та осадженням продукту, сполуки хімічної формули 4 у вигляді кристалу. В загальноприйнятому отриманні йопроміду, додатковий спосіб видалення є необхідним для того, щоб відокремити та видалити димерну сполуку хімічної формули 6, яку отримують як співпродукт, зі сполуки хімічної формули 4. Зокрема, додаткове ацетилування виконують для видалення димерної сполуки в Корейському патенті № 10-1098553. У винаході, однак, є можливість відокремити димери, застосовуючи специфічний розчинник кристалізації без додаткового процесу, якна стадії 2-1). Крім того, існує перевага в тому, що можливим є виділити вихідну речовину, а також димери. У винаході, відношення суміші з етилацетату (EA) та води на стадії 2-1) може складати переважно 0,5-2: 1 (об./об.). Стадія 3) є стадією виділення сполуки хімічної формули 1, яка є вихідною речовиною, і яка є розчинною та залишається в етилацетатному (EA) шарі після стадії 2-1). Вихідна речовина, виділена таким чином, може бути багаторазово застосована в реакції на стадії 2) з тим, щоб додатково отримати сполуку хімічної формули 4. Відповідно, загальний вихід може бути покращеним. [Спосіб за винаходом] У документі, винахід буде детально описано з посиланням на наступні приклади. Однак, дані приклади надані тільки для ілюстрації, та винахід не призначено для того, щоб бути обмеженим даними прикладами. Приклад 1 5 UA 114158 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Отримання 5-метоксіацетиламіно-2,4,6-трийодізофталевої кислоти дихлориду (Хімічна формула 1) I 0,8 кг метоксіоцтової кислоти та 1,0 л 1,4-діоксану додавали в перший реактор, та потім охолоджували до 10°C. 1,0 кг тіонілхлориду повільно по краплях додавали при 0-10°C, та потім перемішували протягом 1 год., в той же час підтримуючи температуру, тим самим синтезуючи метоксіацетилхлорид. 2,0 кг 5-аміно-2,4,6-трийодізофталевої кислоти дихлориду додавали в перший реактор при кімнатній температурі (20-25°C), та потім перемішували при 80-90°C протягом 2-4 год. до завершення реакції. Після завершення реакції, реакційний розчин охолоджували до 10-15°C, та потім в нього додавали 6 л етанолу. 11,4 л води додавали в другий реактор, та по краплях додавали реакційний розчин та перемішували протягом 30 хв, з наступним фільтруванням. Після фільтрування, отриманий в результаті продукт сушили в вакуумі при 40-60°C отримуючи бажану сполуку (сполуку хімічної формули 1) з виходом 92 %. 1 H ЯМР (ДМСО-D6, 500 МГц): 10,18 (с, 1H), 4,03 (с, 2H), 3,47 (с, 3H) Приклад 2 Отримання 5-метоксіацетиламіно-2,4,6-трийодізофталевої кислоти дихлориду (Хімічна формула 1) II 2,0 кг 5-аміно-2,4,6-трийодізофталевої кислоти дихлориду та 1,0 л 1,4-діоксану додавали в перший реактор при кімнатній температурі (20-25°C), та потім в нього додавали 0,95 кг метоксіацетилхлориду. Суміш перемішували при 80-90°C протягом 2-4 год. завершення реакції. Після завершення реакції, реакційний розчин охолоджували до 10-15°C, та потім в нього додавали 6 л етанолу. 11,4 л води додавали в другий реактор, та по краплях додавали реакційний розчин та перемішували протягом 30 хв, з наступним фільтруванням. Після фільтрування, отриманий в результаті продукт сушили в вакуумі при 40-60°C, отримуючи бажану сполуку (сполуку хімічної формули 1) з виходом 93 %. 1H ЯМР (ДМСО-D6, 500 МГц): 10,18 (с, 1H), 4,03 (с, 2H), 3,47 (с, 3H). Приклад 3 Отримання 5-метоксіацетиламіно-2,4,6-трийодізофталевої кислоти (2,3дигідроксипропіл)аміду хлориду (Хімічна формула 4) I Стадія 1 2,02 кг 5-метоксіацетиламіно-2,4,6-трийодізофталевої кислоти дихлориду додавали в реактор та розчиняли в 4,04 л 1,4-діоксану та додавали 2,02 л ізопропанолу, та потім суміш охолоджували до 0-10°C. Додавали 0,18 кг триетиламіну, та по краплях додавали 0,17 кг 3аміно-1,2-пропандіолу, розчиненого в 2,02 л ізопропанолу. Суміш перемішували протягом 1-2 год., в той же час підтримуючи таку саму температуру. Після завершення реакції, отриманий в результаті продукт концентрували при температурі нижче 40°C. Після концентрування, 20,2 л етилацетату та 20,2 л води додавали та перемішували. Суміш охолоджували до 3°C, та витримували протягом 1 год., та потім кристали фільтрували та сушили в вакуумі при 40-60°C, отримуючи бажану сполуку з виходом 50 %. Крім того, органічний шар (етилацетатний шар) відокремлювали від фільтрату, та обробляли сульфатом магнію, та потім фільтрували та концентрували, щоб виділити 5-метоксіацетиламіно-2,4,6-трийодізофталевої кислоти дихлорид. Стадія 2 2,02 л 1,4-діоксану та 1,01 л ізопропанолу додавали до 5-метоксіацетиламіно-2,4,6трийодізофталевої кислоти дихлориду, який виділяли на стадії 1. Суміш розчиняли та охолоджували до 0-10°C. Додавали 0,155 кг триетиламіну, та по краплях додавали 0,142 кг 3аміно-1,2-пропандіолу, розчиненого в 1,01 л ізопропанолу. Суміш перемішували протягом 1-2 год., в той же час підтримуючи таку саму температуру. Після завершення реакції, отриманий в результаті продукт концентрували при температурі нижче 40°C. Після концентрування додавали 10,1 л етилацетату та 10,1 л води та перемішували. Суміш охолоджували до 3°C, та витримували протягом 1 год., та потім кристали фільтрували та сушили в вакуумі при 40-60°C, отримуючи бажану сполуку з виходом 31 %. Бажану сполуку отримували з виходом 81 % за першу та другу реакції. 1H ЯМР (ДМСО-D6, 500 МГц): 10,15 (д, NH), 8,72(т, NH), 4,03 (с, 2H), 3,70 (д, 2H), 3,49 (д, 4H), 3,20~3,14 (м, 2H). Приклад 4 Отримання 5-метоксіацетиламіно-2,4,6-трийодізофталевої кислоти (2,3дигідроксипропіл)аміду хлориду (Хімічна формула 4) II 2,02 кг 5-метоксіацетиламіно-2,4,6-трийодізофталевої кислоти дихлориду додавали в реактор, та потім додавали 4,04 л 1,4-діоксану та 2,02 л ізопропанолу. Суміш розчиняли та охолоджували до 0-10°C. Додавали 0,37 кг триетиламіну, та по краплях додавали 0,33 кг 3аміно-1,2-пропандіолу, розчиненого в 2,02 л ізопропанолу. Суміш перемішували протягом 1-2 6 UA 114158 C2 5 10 15 20 25 год., в той же час підтримуючи таку саму температуру. Після завершення реакції, отриманий в результаті продукт концентрували нижче 40°C. Після концентрування додавали 20,2 л етилацетату та 20,2 л води та перемішували. Суміш охолоджували до 3°C, та витримували протягом 1 год., та потім кристали фільтрували та сушили в вакуумі при 40-60°C, отримуючи бажану сполуку з виходом 78 %. 1H ЯМР (ДМСО-D6, 500 МГц): 10,15 (д, NH), 8,72 (т, NH), 4,03 (с, 2H), 3,70 (д, 2H), 3,49 (д, 4H), 3,20~3,14 (м, 2H). Приклад 5 Отримання 5-метоксіацетиламіно-2,4,6-трийодізофталевої кислоти (2,3дигідроксипропіл)аміду хлориду (Хімічна формула 4) III 2,02 кг 5-метоксіацетиламіно-2,4,6-трийодізофталевої кислоти дихлориду додавали в реактор, та потім додавали 6,06 л тетрагідрофурану та 2,02 л ізопропанолу. Суміш розчиняли та охолоджували до 0-10°C. по краплях додавали 0,47 кг 3-аміно-1,2-пропандіолу, розчиненого в 1,35 л ізопропанолу, в той же час підтримуючи температуру 0-10°C. Після завершення першого додавання по краплях, додавали 2,02 л дихлорметану та перемішували протягом 1 год. Друге додавання по краплях 0,09 кг 3-аміно-1,2-пропандіолу, розчиненого в 0,2 л ізопропанолу, виконували при такій самій температурі, та третє додавання по краплях 0,02 кг 3аміно-1,2-пропандіолу, розчиненого в 0,06 л ізопропанолу, виконували при такій самій температурі. Після завершення реакції, додавали 0,1 кг концентрованої гідрохлоридної кислоти, та реакційний розчин та кристали переносили в другий реактор. Реакційний розчин концентрували при 40-50°C, та охолоджували до 10-15°C. В другий реактор додавали 8,08 л етилацетату та 14,14 л води, після чого перемішували. Суміш витримували при такій самій температурі протягом від 30 хвил до 1 год., та потім кристали фільтрували та сушили в вакуумі при 40-60°C, отримуючи бажану сполуку з виходом 80 %. 1H ЯМР (ДМСО-D6, 500 МГц): 10,15 (д, NH), 8,72 (т, NH), 4,03 (с, 2H), 3,70 (д, 2H), 3,49 (д, 4H), 3,20~3,14 (м, 2H). ФОРМУЛА ВИНАХОДУ 30 1. Спосіб одержання сполуки хімічної формули 1, який включає стадію (стадія 1), в якій сполуку хімічної формули 2 піддають взаємодії зі сполукою хімічної формули 3, із застосуванням 1,4діоксану як реакційного розчинника: Cl O O I I MeO Cl N H I O , [Хімічна формула 1] Cl O I I Cl H2 N I O , [Хімічна формула 2] O MeO 35 40 Cl . [Хімічна формула 3] 2. Спосіб за п. 1, який додатково включає стадію (стадія 1-1) кристалізації сполуки хімічної формули 1 додаванням етанолу після стадії 1. 3. Спосіб за п. 1, в якому реакцію стадії 1 здійснюють при температурі 80-90 °C. 4. Спосіб за п. 1, в якому реакцію стадії 1 здійснюють протягом 2-4 год. 5. Спосіб одержання сполуки хімічної формули 4, який включає стадію (стадія 2), за якою сполуку хімічної формули 1, яка отримана згідно зі способом за п. 1, піддають взаємодії зі 7 UA 114158 C2 сполукою хімічної формули 5, із застосуванням суміші розчинників з 1,4-діоксану або тетрагідрофурану (ТГФ) та ізопропанолу як реакційного розчинника: Cl O I O I OH H N MeO N H I OH O , [Хімічна формула 4] 5 Cl O I O I MeO Cl N H I O , [Хімічна формула 1] OH H2N 10 15 20 25 OH . [Хімічна формула 5] 6. Спосіб за п. 5, який додатково включає стадію (стадія 2-1) кристалізації сполуки хімічної формули 4 додаванням етилацетату (ЕА) та води після стадії 2. 7. Спосіб за п. 6, який додатково включає стадію (стадія 3) виділення сполуки хімічної формули 1 з етилацетатного (ЕА) шару після стадії 2-1. 8. Спосіб за п. 5, в якому сполуку хімічної формули 1 отримують способом за п. 1 або 2. 9. Спосіб за п. 5, в якому 1,4-діоксан або тетрагідрофуран (ТГФ) та ізопропанол в суміші розчинників змішують у відношенні 0,5-4:1 (об./об.). 10. Спосіб за п. 5, в якому стадію 2 здійснюють в присутності триетиламіну (TEA) або 3-аміно1,2-пропандіолу як основи. 11. Спосіб за п. 5, в якому суміш розчинників з тетрагідрофурану (ТГФ) та ізопропанолу застосовують як реакційний розчинник. 12. Спосіб за п. 5, в якому дихлорметан додатково додавали як реакційний розчинник. 13. Спосіб за п. 12, в якому кількість дихлорметану, який додавали, складає 0,5-2 об'єми відносно 1 об'єму ізопропанолу. 14. Спосіб за п. 5, в якому реакцію стадії 2 здійснюють при температурі 0-10 °C. 15. Спосіб за п. 5, в якому реакцію стадії 2 здійснюють протягом 1-2 год. 16. Спосіб за п. 6, в якому етилацетат (ЕА) та воду на стадії 2-1застосовують у відношенні 0,52:1 (об./об.). Комп’ютерна верстка А. Крижанівський Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Василя Липківського, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут інтелектуальної власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 8