Спосіб одержання проміжної сполуки іміну

1. Спосіб отримання [4(S,R)-(3,4дихлорфеніл)-3,4-дигідро-1(2Н)-нафталін-1-іліден]метиламіну формули 2 3 86028 4 11. Спосіб за п. 10, при якому як розчинник типу простого ефіру використовують тетрагідрофуран, діоксан, діетиловий ефір, діізопропіловий ефір або метил-трет-бутиловий ефір. 12. Спосіб за п. 11, при якому як розчинник типу простого ефіру використовують тетрагідрофуран. 13. Спосіб отримання цис-(1S)(4S)-N-метил-4-(3,4дихлорфеніл)-1,2,3,4-тетрагідро-1-нафталінаміну і його фармацевтично прийнятних кислотноадитивних солей, переважно гідрохлориду, при якому здійснюють реакцію 4-(3,4-дихлорфеніл)3,4-дигідро-1(2Н)-нафталін-1-ону формули II з монометиламіном у присутності тіонілхлориду в розчиннику типу простого ефіру; здійснюють каталітичне гідрування одержаного [4(S,R)-(3,4 дихлорфеніл)-3,4-дигідро-1(2Н)-нафталін-1-іліден]метиламіну формули І в тому ж розчиннику; розділяють отриманий таким чином (+/-)-цис-N-метил-4(3,4-дихлорфеніл)-1,2,3,4-тетрагідро-1нафталінамін і, за потреби, перетворюють (+/-)цис-N-метил-4-(3,4-дихлорфеніл)-1,2,3,4тетрагідро-1-нафталінамін у його фармацевтично прийнятну кислотно-аддитивную сіль, переважно гідрохлорид. 14. Спосіб за п. 13, де як розчинник типу простого ефіру використовують тетрагідрофуран, діоксан, діетиловий ефір, діізопропіловий ефір або метилтрет-бутиловий ефір. 15. Спосіб за п. 14, де як розчинник типу простого ефіру використовують тетрагідрофуран. Винахід відноситься до нового поліпшеного способу одержання сполуки-кетиміну, що є корисною фармацевтичною проміжною сполукою. Більш докладно, винахід відноситься до нового поліпшеного способу одержання [4(SR)-(3,4-дихлорфеніл)3,4-дигідро-1(2Н)-нафталін-1-ілідєн]-метиламіну формули високо агресивним продуктом, з яким важко працювати. Реакцію згідно [US 4,855,500] проводять в апротонному розчиннику під тиском у присутності молекулярного сита. Вихід складає 87%. Однак, даний спосіб має недолік, який полягає в тому, що молекулярне сито дуже дороге, і реакція йде досить повільно. З вищевикладеної причини спосіб, у якому використовують молекулярне сито, не підходить для ощадливого виробництва необхідної сполуки. Згідно [ЕР 1,047,666], тетралон реагує з метиламіном у протонному розчиннику при температурі від 50°С до 110°С. Незважаючи на використання високої температури і тиску, конверсія в реакції не вище 95-98%. Істотний недолік цього способу полягає в тому, що реакцію варто проводити в спеціальному напорному апараті. Згідно [WO 00/26181], реакцію проводять у протонному розчиннику в присутності дегідратуючого агента і каталізатора, що містить сульфонову кислоту, чи цеоліт, чи силікат. Вихід одержуваного [4(S,R)-(3,4-дихлорфеніл)-3,4-дигідро-1 (2Н)нафталін-1 -іліден]-метиламіну складає від 66% до 86%. Відповідно до способу, описаному в [WO 01/36377], проводять реакцію суміші, що містить 75-95% 4-(3,4-дихлорфеніл)-3,4-дигідро-1(2Н)нафталін-1-ону і 25-5% 4-(2,3-дихлорфеніл)-3,4дигідро-2Н-нафталін-1-ону, у розчиннику з метиламіном у присутності каталізатора, що містить сульфоновую кислоту, чи цеоліт, чи силікат, чи в присутності дегідратуючого агенту під тиском при температурі від 50°С до 70°С. Перераховано велику кількість розчинників. Продукт очищають кристалізацією з одержанням сполуки [4(SR)-(3,4дихлорфеніл)-3,4-дигідро-1(2Н)-нафталін-1-іліден]метиламіну з чистотою понад 99%. Відповідно до способу, описаному в [WO 02/096860], [4(SR)-(3,4-дихлорфеніл)-3,4-дигідро1(2Н)-нафталін-1-іліден]-метиламін одержують у реакції 4-(3,4-дихлорфеніл)-3,4-дигідро-1(2Н)нафталін-1-ону з метиламіном у розчиннику, що містить амін, в умовах кислотного каталізу. За та Сполука формули І є цінною проміжною сполукою, яку можна використовувати у фармацевтичній промисловості при одержанні цис-(IS)(4S)-]-Nметил-4-(3,4-дихлорфеніл)-1,2,3,4-тетрагідро-1нафталінамін гідрохлориду (міжнародна непатентована назва сертралін), що є високоефективним антидепресантом Вперше одержання сполуки формули І було описано в [US 4,536,518]. Відповідно до цього патенту, 4-(3,4-дихлорфеніл)-3,4-дигідро-1(2Н)нафталін-1-он (тетралон) формули зв'язують з метиламіном у присутності тетрахлориду титана. Метиламін використовують у шестиразовому молярному надлишку, і утворені метиламін хлоргідрат і діоксид титану видаляють з реакційної суміші фільтруванням. Недолік даного способу полягає в тому, що тетрахлорид титану є 5 ких умов реакція йде досить повільно і вимагає 10 годин. Згідно [HU 98/01024], 4-(3,4-дихлорфеніл)-3,4дигідро-1(2Н)-нафталін-1-он реагує з метиламіном у нижчому спирті з утворенням [4(8Д)-(3,4дихлорфеніл)-3,4-дигідро-1(2Н)-нафталін-1-іліден]метиламіну. HU 98/01025 відноситься до способу відновлення, згідно якого [4(S,R)-(3,4дихлорфеніл)-3,4-дигідро-1(2Н)-нафталін-1-іліден]метиламін відновлюють до N-метил-4-(3,4дихлорфеніл)-1,2,3,4-тетрагідро-1-нафталінаміну переважно в розчиннику ефірного типу, особливо в тетрагідрофурані. Завдання винаходу полягає в скасуванні перерахованих вище недоліків відомих способів і пропонуванні нового способу одержання [4(S,R)(3,4-дихлорфеніл)-3,4-дигідро-1(2Н)-нафталін-1іліден]-метиламіну формули І у промислових масштабах. Вищевикладена задача вирішується пропонуванням способу за даним винаходом. Згідно даного винаходу, розроблений спосіб одержання [4(S,R)-(3,4-дихлорфеніл)-3,4-дигідро1(2Н)-нафталін-1-іліден]-метиламіну формули І здійсненням реакції 4-(3,4-дихлорфеніл)-3,4дигідро-1(2Н)-нафталін-1-она формули II з монометиламіном, при якому зазначену реакцію проводять у присутності тюнілхлориду в розчиннику типу простого ефіру. Даний винахід заснований на несподіваному відкритті того факту, що при проведенні реакції без використання спиртового розчинника, тетрахлориду титана і молекулярного сита, як пропонується у відомих методах, можна одержати сполуки формули І за дуже короткий час і з чудовим виходом 99,5%, проводячи реакцію 4-(3,4дихлорфеніл)-3,4-дигідро-1(2Н)-нафталін-1-ону формули II з монометиламіном у присутності тіонілхлориду в розчиннику типу простого ефіру. Як розчинник типу простого ефіру можна використовувати переважно тетрагідрофуран, діоксан, діетиловий ефір, диізопропіловий ефір чи метилтрет-бутиловий ефір, особливо тетрагідрофуран. Реакцію проводять при температурі від -30°С до +40°С, переважно від -10°С до +25°С. Реакцію можна здійснювати при атмосферному тиску без нагрівання. Реакційний час малий навіть при таких м'яких реакційних умовах і складає 0,5 - 5 годин, переважно 1-3 години. Монометиламін використовують у надлишку щодо сполуки формули II, звичайно в 5 - 15 молярному надлишку, переважно в 10-12 молярному надлишку. Тіонілхлорид використовують у кількості 1,1-5моль, переважно 1,5-2моль, відносно 1моль сполуки формули II. Щодо форми здійснення даного винаходу, пропонується одержувати суміш (+)- і (-)енантіомерів сполуки формули І, збагачену (+)енантіомером, з використанням як вихідного матеріалу суміші (+)- і (-)-енантіомерів сполуки формули II, збагаченої (+)-енантіомером. Отриманий у такий спосіб [4(S,R)-(3,4дихлорфеніл)-3,4-дигідро-1(2Н)-нафталін-1-іліден]метиламін формули І можна при бажанні шляхом каталітичного гідрування перетворити в (+/-)-цис 86028 6 N-метил-4-(3,4-дихлорфеніл)-1,2,3,4-тетрагідро-1 нафталінамін (рацемічний сертралін). Згідно ще одного аспекту даного винаходу, запропонований спосіб одержання (+/-)-цис-N-метил4-(3,4-дихлорфеніл)-1,2,3,4-тетрагідро-1нафталінаміну, при якому здійснюють взаємодію 4-(3,4-дихлорфеніл)-3,4-дигідро-1(2Н)-нафталін-1ону формули II з монометиламіном у присутності тіонілхлориду в розчиннику типу простого ефіру і потім каталітичне гідрування утвореного в такий спосіб [4(S.R)-(3,4-дихлорфеніл)-3,4-дигідро-1(2Н)нафталін-1-іліден]-метиламіну формули І у тому ж розчиннику. Як розчинник типу простого ефіру можна переважно використовувати тетрагідрофуран, діоксан, діетиловий ефір, диізопропіловий ефір чи метил-трет-бутиловий ефір, особливо тетрагідрофуран. Каталітичне гідрування можна проводити переважно в присутності Pd/C каталізатора, переважно, при атмосферному тиску і кімнатній температурі. Отриманий у такий спосіб рацемічний сертралін можна перетворити у фармацевтично прийнятну кислотно-адитивну сіль, переважно в гідрохлорид. Згідно ще одного аспекту даного винаходу, запропонований спосіб одержання цис-(1S)(4S)-Nметил-4-(3,4-дихлорфеніл)-1,2,3,4-тетрагідро-1нафталінаміну і його фармацевтично прийнятної кислотно-адитивної солі, переважно гідрохлориду, при якому здійснюють реакцію 4-(3,4дихлорфеніл)-3,4-дигідро-1(2Н)-нафталін-1-ону формули II з монометиламіном у присутності тіонілхлориду в розчиннику типу простого ефіру, каталітичне гідрування отриманого в такий спосіб [4(S,R)-(3,4-дихлорфеніл)-3,4-дигідро-1(2Н)нафталін-1-іліден]-метиламіну формули І у тому ж розчиннику, потім поділ отриманого в такий спосіб (+/-)-цис-N-метил-4-(3,4-дихлорфеніл)-1,2,3,4тетрагідро-1-нафталінаміну і при бажанні перетворення продукту у фармацевтично прийнятну кислотно-адитивну сіль, переважно гідрохлорид. Як розчинник типу простого ефіру можна використовувати переважно тетрагідрофуран, діоксан, діетиловий ефір, диізопропіловий ефір чи метилтрет-бутиловий ефір, особливо тетрагідрофуран. Поділ рацемічного сертраліну проводять відомими методами, описаними в попередньому рівні техніки, переважно використовуючи оптично активну амигдалінову кислоту. Істотна перевага вищеописаної форми здійснення способу за даним винаходом полягає в тому, що отриману згідно даного винаходу сполуку формули І можна безпосередньо перетворити в рацемічний сертралін каталітичним гідруванням без зміни розчинника, тобто в тому ж самому розчиннику, у суміші, що утвориться в ході його одержання, після чого можна одержати фармацевтично активний компонент цис-(1S)(48)-N-метил-4-(3,4дихлорфеніл)-1,2,3,4-тетрагідро-1-нафталінамін гідрохлорид шляхом поділу і солеутворення, здійснених відомими методами. 7 86028 У порівнянні зі способами, описаними в попередньому рівні техніки, спосіб за даним винаходом має наступні переваги: - утворення кетиміну формули І і каталітичне відновлення можна проводити в тому самому розчиннику; - час реакції надзвичайно малий, що являє собою цінну технологічну перевагу з погляду продуктивності; - реакцію можна проводити без використання високого тиску і високої температури; - конверсія і вихід дуже високі; - виходить продукт високої чистоти; і - спосіб також можна легко здійснювати в промислових масштабах. Подальші подробиці даного винаходу можна знайти в наступних прикладах, що не обмежують обсяг захисту винаходу. Приклад 1 Спосіб одержання [4(S,R)-(3,4-дихлорфеніл)3,4-дигідро-1(2Н)-нафталін-1-іліден]-метиламіну 4-(3,4-дихлорфеніл)-3,4-дигідро-1(2Н)нафталін-1-он масою 9г (30,8мМ) розчиняли в 140мл тетрагідрофурану. Розчин прохолоджували до -10°С і вводили 12,6г (400мМ) газоподібного метиламіну. До реакційної суміші при перемішуванні додавали 4,2мл (60мМ) тіонілхлориду при 10°С. Після завершення додавання реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі. Реакцію контролювали ГХ. Реакційну суміш перемішували, поки кількість вихідної речовини не зменшилася до рівня нижче 0,3%. Тетрагідрофуранову фазу відокремлювали від гідрохлориду метиламіну, що випав в осад, випарювали і залишок суспендували в 20мл холодного метанолу. Отримані кристали сушили під інфрачервоною лампою. Таким чином, одержували 8,7 г необхідної сполуки, вихід 93%. Точка плавлення: 147148°С. ІКС (КВг): 1625, 1468, 1056, 764. 1 H-ЯМР (CDCl3,i400): 8.20 (Ш, dd, J2=7.3 Гц, J2=1.9 Гц), 7.3 m (2H), 7.19 (1Ш, d, J=2.0 Гц), 6.89 m (2H), 4.15 (1Ш, dd, J1=4.5 Гц, J2=6.8 Гц), 3.17 s (3H), 2.52 m (2H), 2.28 m (1H), 2.13 m (1H). Приклад 2 Одержання (+/-)-цис-N-метил-4-(3,4-дихлорфеніл)-1,2,3,4-тетрагідро-1-нафталінаміну 4-(3,4-дихлорфеніл)-3,4-дигідро-1(2Н)нафталін-1-он масою 9г (30,8мМ) розчиняли в 140мл тетрагідрофурану. Розчин прохолоджували до -10°С і вводили 12,6г (400 М) газоподібного Комп’ютерна верстка В. Клюкін 8 метиламіну. До реакційної суміші при перемішуванні додавали 4,2мл (60мМ) тіонілхлориду при 10°С. Після завершення додавання реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі. Реакцію контролювали ГХ. Реакційну суміш перемішували, поки кількість вихідної речовини не зменшилася до рівня нижче 0,3%. Тетрагідрофуранову фазу відокремлювали від метиламіну частковим випарюванням. До 6,5мл залишкового тетрагідрофуранового розчину додавали 52мл суміші 1:1 водяного розчину хлориду калію і метанолу і потім 1г Pd/C каталізатора (8% Pd, 28% 3,64% Н2О). Реакційну суміш при перемішуванні промивали струменем азоту і потім гідрували при атмосферному тиску і кімнатній температурі. Гідрування продовжували доти, поки не був витрачений [4(S,R)-(3,4-дихлорфеніл)-3,4-дигідро-1(2Н)нафталін-1-іліден]-метиламін. Після завершення гідрування реакційну суміш фільтрували і фільтрат підкислювали концентрованою водяною соляною кислотою при кімнатній температурі. Кристали, що випали в осад, відфільтровували. Таким чином, одержували 8,6г необхідної сполуки, вихід 82%. Точка плавлення: 280-283°С. ІКС (КВr): 3340, 3021,1469, 1396, 878. 1 Н-ЯМР (CDCl3, i400): 10.03 (1H, s), 9.93 (1Н, s), 7.77 (1Н, d, J=7,4Гц), 7.41 (1H, d, J=1.9 Гц), 7.36 (1H, d, J=8.2 Гц), 7.2 (3H, m), 6.87 (1H, d, J=7.5 Гц), 4.3 (1H, kv, J=4.9 Гц), 4.00 (1H, dd, J=5.4 Гц, J2=8.4 Гц), 2.58 (3H, t, J=5.4 Гц), 2.3 (2H, m), 2.1 (2H, m). Приклад 3 Одержання цис-(1S)(4S)-N-метил-4-(3,4дихлорфеніл)-1,2,3,4-тетрагідро-1-нафталінамін гідрохлориду (сертраліну гідрохлорид) Від (+/-)-цис-N-метил-4-(3,4-дихлорфеніл)1,2,3,4-тетрагідро-1-нафталінамін гідрохлориду відокремлювали основу, яку потім піддавали повторному розчиненню з амигдаліновою кислотою. Сертралін у формі основи виділяли і перетворювали в гідрохлорид. Необхідну сполуку одержували з виходом 46%. Точка плавлення: 243-245°С. Оптичне обертання: [a]D22 =+37,7 (с=2, метанол). ІКС (КВr): 3340, 3021, 1469, 1396, 878. 1 Н-ЯМР (CDCl3, 1400): 10.03 (1H, s), 9.93 (1 H, s), 7.77 (1H, d, J=7.4 Гц), 7.41 (1Н, d, J=1.9 Гц), 7.36 (1H, d, J=8.2 Гц), 7.2 (3H, m), 6.87 (1H, d, J=7.5 Гц), 4.3 (1H, kv, J=4.9 Гц), 4.00 (1H, dd, J1=5.4 Гц, J2=8.4Гц), 2.58 (3H, t, J=5.4 Гц), 2.3 (2H, m), 2.1 (2H, m). Підписне Тираж 28 прим. Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601