Похідні меркаптоацетиламіду, спосіб їх одержання, фармацевтична композиція на їх основі, спосіб її одержання, спосіб одержання проміжної сполуки

1. Сполука формули І: 2 (19) 1 3 75647 4 B ту. B 11. Сполука за п.9, що являє собою [4S[4 ,7 (S),12b ]]-7-[[2(S)-ацетилтіо-3-метил-1O оксобутил]аміно]-1,2,3,4,6,7,8,12b-октагідро-6X , II N оксопіридо[2,1а][2]бензазепін-4-карбонову кислоN H O Hal ту. O OR 12. Сполука за п.9, що являє собою 4Sв якій: [4 ,7 (S),12b ]]-7-[[3-метил-1-оксо-2(R)R1 являє собою водень, -СН2ОС(O)С(СН3)3 або тіобутил]аміно]-1,2,3,4,6,7,8,12b-октагідро-6ацильну групу; оксопіридо[2,1а][2]бензазепін-4-карбонову кислоR2 являє собою водень, -СН2O-С(O)С(СН3)3, С1ту. С4-алкіл, арил, арил(С1-С4-алкіл) або дифенілме13. Сполука за п.9, що являє собою 4Sтил; [4 ,7 (S),12b ]]-7-[[3-метил-1-оксо-2(S)Х являє собою -(СН2)n, де n дорівнює цілому чистіобутил]аміно]-1,2,3,4,6,7,8,12b-октагідро-6лу 0 або 1, -S-, -O-, O оксопіридо[2,1а][2]бензазепін-4-карбонову кислоR3 C R4 ту. N 14. Спосіб одержання сполуки формули: або N , B де R3 являє собою водень, С1-С4-алкіл, арил або B арил(С1-С4-алкіл), і R4 являє собою -СF3, С1-С10алкіл, арил або арил(С1-С4-алкіл); O X В1 і B2 кожен незалежно являє собою водень, ,I N N гідрокси або -OR5, де R5 являє собою С1-С4-алкіл, H O SR O OR арил або арил(С1-С4-алкіл), або В1 і В2 приєднані до сусідніх атомів вуглецю так, що В1 і В2, взяті в якій: разом із зазначеними сусідніми атомами вуглеR1 являє собою водень, -СН2OС(O)С(СН3)3 або цю, утворюють бензольне кільце або метилендіоацильну групу; кси; R2 являє собою водень, -СН2O-С(O)С(СН3)3, С1що включає реакцію сполуки формули III С4-алкіл, арил, арил(С1-С4-алкіл) або дифенілмеB тил; B Х являє собою -(СН2)n, де n дорівнює цілому чисH H лу 0 або 1, -S-, -O-, HN 1 2 2 1 2 1 2 1 2 2 O R3 C N або N O R4 N CO2R2 , де R3 являє собою водень, С1-С4-алкіл, арил або арил(С1-С4-алкіл), і R4 являє собою -СF3, С1-С10алкіл, арил або арил(С1-С4-алкіл); В1 і B2 кожен незалежно являє собою водень, гідрокси або -ОR5, де R5 являє собою С1-С4-алкіл, арил або арил(С1-С4-алкіл), або В1 і В2 приєднані до сусідніх атомів вуглецю так, що B1 і В2, взяті разом із зазначеними сусідніми атомами вуглецю, утворюють бензольне кільце або метилендіокси; що включає реакцію сполуки формули II B1 B2 O Hal N H N X , II O O , III X OR2 в якій Hal являє собою галоген, зі сполукою формули R1SH, де R1 є таким, як визначено вище, у присутності основи. 15. Спосіб одержання сполуки формули II: Даний винахід відноситься до нових сполук, що володіють як інгібуючою активністю відносно ангіотензин-перетворюючого ферменту, так і інгі в якій R2, X, В1 і B2 такі, як визначено вище, зі сполукою формули IV Hal C CO2 H , IV де Hal являє собою галоген. 16. Спосіб лікування серцево-судинного хворобливого стану, що включає введення пацієнту, який потребує такого лікування, терапевтично ефективної для інгібування ангіотензинперетворюючого ферменту і нейтральної ендопептидази кількості сполуки за п.1. 17. Спосіб за п.16, де хворобливим станом є гіпертонія. 18. Спосіб за п.16, де хворобливим станом є застійна серцева недостатність. 19. Фармацевтична композиція, що містить одну або більше сполук, визначених у п.1, і фармацевтично прийнятний носій. 20. Спосіб одержання фармацевтичної композиції, що включає стадію об'єднання однієї або більше сполук, визначених у п.1, з фармацевтично прийнятним носієм. буючою активністю відносно нейтральної ендопептидази, і до способів їх одержання. Даний винахід також відноситься до фармацевтичних композицій, 5 75647 6 які містять такі сполуки подвійної інгібуючої дії або R1 являє собою водень, -СН2ОС(О)С(СН3)з їх фармацевтично прийнятні солі і до їх застосуабо ацильну групу; R2 являє собою водень, -СН2Овання для одержання лікарських засобів. С(О)3(СН3)3, С1-С4-алкіл, арил, арил(С1-С4-алкіл) Ангіотензин-перетворюючий фермент (АПФ) або дифенілметан; являє собою пептидилдипептидазу, що каталізує X являє собою -(СН2)n, де η дорівнює цілому перетворення ангіотензину І в ангіотензин II. Ангіочислу 0 або 1, -S-, -О-, тензин II є судинозвужувальним агентом, який також стимулює секрецію альдостерону корою надниркових залоз. Інгібування АПФ запобігає як конверсії ангіотензину І в ангіотензин II, так і метаболізму брадикініну, що приводить до зниженої де R3 являє собою водень, С1-С4-алкіл, арил циркуляції ангіотензину II і альдостерону та до або арил(С1-С4-алкіл), і R4 являє собою -CF3, С1підвищених концентрацій брадикініну у системі С10-алкіл, арил або арил(С1-С4-алкіл); кровообігу. На додаток до таких нейрогормональВ1 і В2 кожен незалежно являє собою водень, них змін спостерігаються зниження опору перифегідрокси або -OR5, де R5 являє собою С1-С4-алкіл, ричних судин і кров'яного тиску, особливо у індивіарил або арил(С1-С10-алкіл), або Β1 і В2 приєднані дуумів з високою циркуляцією реніну. Інші до сусідніх атомів вуглецю так, що В1 і В2, взяті фармакологічні ефекти, зв'язані з інгібуванням разом із сусідніми атомами вуглецю, утворюють АПФ, включають регресію гіпертрофії лівого шлубензольне кільце або метилендіокси. ночка, поліпшення клінічних ознак при серцевій В одному здійсненні даний винахід відноситьнедостатності і зниження смертності у пацієнтів із ся до сполуки формули І, в якій R1 являє собою застійною серцевою недостатністю (ЗСН) або диацетил. В іншому здійсненні даний винахід відносфункцією лівого шлуночка після інфаркту міоситься до сполуки формули І, в якій R1 являє сокарда. бою водень. У наступному здійсненні даний винаНейтральна ендопептидаза (НЕП) являє сохід відноситься до сполуки формули І, в якій R2 бою фермент, відповідальний за метаболізм пеявляє собою водень. У наступному здійсненні даредсердного натрійуретичного пептиду (ПНП). ний винахід відноситься до сполуки формули І, в Інгібування НЕП приводить до підвищених конценякій В1 і і/або В2 являють собою водень. У ще одтрацій ПНП, які, у свою чергу, приводять до наному здійсненні даний винахід відноситься до спотрійурезу, діурезу та зменшення внутрішньосудинлуки формули І, в якій X являє собою -СН2. ного об'єму, венозного відтоку і кров'яного тиску. В одному здійсненні даний винахід відноситьПНП виділяється міоцитами передсердя у відпося до сполуки формули ІА: відь на розтягнення передсердя або збільшення внутрішньосудинного об'єму. Було показано, що підвищені концентрації ПНП у плазмі являють соlA бою потенційний компенсаторний механізм при різних хворобливих станах, що включають застійну серцеву недостатність, ниркову недостатність, в якій R1 являє собою ацетил або водень. гіпертонічну хворобу і цироз. Структурою переважних сполук відповідно до Секреція ПНП міоцитами передсердя викликає даного винаходу є сполуки формул IB та lС, прирозширення кровоносних судин, діурез, натрійурез ведені нижче: та інгібування вивільнення реніну і секреції альдостерону. Навпаки, ангіотензин II приводить до звуження судин, реабсорбції натрію та води і до продукування альдостерону. Дві ці гормональні lB системи взаємодіють протилежно спрямованим взаємозрівноважуючим чином, зберігаючи нормальні фізіологічні судинні та гемодинамічні відповіді. [Патент США 5430145] описує трициклічні поlC хідні меркаптоацетиламіду, що використовуються як інгібітори АПФ і НЕП.Даний винахід відноситься до конкретних сполук, що покриваються загальним описом [патенту США 5430145], які мають неспоСполуки формули І, що включають сполуки дівано поліпшені властивості АРМЕ (абсорбції, формул ІА, IB та lС, є особливо корисними як інгірозподілу, метаболізму, екскреції) у порівнянні зі бітори АПФ і НЕП подвійної дії. сполуками, представленими у ньому у прикладах. Даний винахід відноситься відповідно до фарВідповідно, даний винахід відноситься до спомацевтичної композиції, що включає ефективну луки формули І: для інгібування АПФ і/або НЕП кількість сполуки формули І у суміші або у контакті яким-небудь іншим чином з одним або декількома фармацевтично прийнятними носіями або ексципієнтами. l Термін "С1-С4-алкіл", як він використаний у даному описі, відноситься до насиченого прямого або розгалуженого одновалентного вуглеводневого ланцюга з одного, двох, трьох або чотирьох в якій: 7 75647 8 атомів вуглецю і включає метил, етил, пропіл, ізорального центра. Термін "R" (rectus - правий) відпропіл, н-бутил, ізобутил, трет-бутил і подібні. Теноситься до конфігурації хірального центра з розрмін "С1-С10-алкіл" відноситься до насиченого ташуванням порядку груп (від найвищого до другопрямого або розгалуженого одновалентного вугго найнижчого) за годинниковою стрілкою, якщо леводневого ланцюга з одного-десяти атомів вугдивитися вздовж зв'язку у напрямку до групи найлецю і включає метил, етил, пропіл, ізопропіл, ннижчого порядку. Термін "S" (sinister - лівий) віднобутил, ізобутил, трет-бутил, пентил, ізопентил, ситься до конфігурації хірального центра з розтагексил, 2,3-диметил-2-бутил, гептил, 2,2-диметилшуванням порядку груп (від найвищого до другого 3-пентил, 2-метил-2-гексил, октил, 4-метил-3найнижчого) проти годинникової стрілки, якщо дигептил і подібні. витися вздовж зв'язку у напрямку до групи найниТермін "арил", як він використаний у даному жчого порядку. Порядок груп базується на правиописі, відноситься до фенільної або нафтильної лах послідовності, за якими присвоєння пріоритету групи, незаміщеної або заміщеної одним-трьома ґрунтується, насамперед, на атомному числі (за замісниками, вибраними з групи, що складається з порядком зниження атомного числа). Список і обметилендіокси, гідрокси, С1-С4-алкокси, фтору і говорення пріоритетів є [у книзі Stereochemistry of хлору. Включений в обсяг даного винаходу термін Organic Compounds, Ernest L. Eliel, Samuel H. Wilen "арил(С1-С4-алкіл)" являє собою фенілметил (бенand Lewis N. Mander, editors, Wiley-Interscience, зил), фенілетил, п-метоксибензил, п-фторбензил і John Wiley & Sons, Inc., New York, 1994]. п-хлорбензил. На додаток до системи (R)-(S) у даному описі Термін "С1-С4-алкокси", як він використаний у може також використовуватися більш стара сисданому описі, відноситься до одновалентного затема D-L для позначення абсолютної конфігурації, місника, що складається з прямого або розгалужеособливо стосовно амінокислот. У цій системі проного алкільного ланцюга, що має від одного до екційна формула Фішера орієнтована так, щоб чотирьох атомів вуглецю, зв'язаних через атом вуглець номер 1 основного ланцюга був зверху. кисню простої ефірної групи, і має вільний валентПриставку "D" використовують для представлення ний зв'язок біля кисню простої ефірної групи, і абсолютної конфігурації ізомеру, в якому функціовключає метокси, етокси, пропокси, ізопропокси, нальна (визначальна) група знаходиться праворуч бутокси, втор-бутокси, трет-бутокси і подібні. від вуглецю у хіральному центрі, a "L" - для ізомеТермін "гетероцикл", як він використаний у дару, в якому вона знаходиться ліворуч. ному описі, означає будь-яку групу з замкнутим Термін "лікування", як він використаний у дакільцем, в якій один або більше атомів кільця явному описі, означає, але не обмежується цим, ляють собою елемент, що відрізняється від вуглебудь-яке лікування, що полегшує симптоми, усуває цю, і включає, але не обмежується ними, піпериетіологію симптомів або на тимчасовій, або на диніл, піридиніл, ізоксазоліл, тетрагідрофураніл, постійній основі, або запобігає або сповільнює піролідиніл, морфолініл, піперазиніл, бензімідазовиявлення симптомів і розвиток зазначеного заліл, тіазоліл, тієніл, фураніл, індоліл, 1,3хворювання, розладу або стану. бензодіоксоліл, тетрагідропіраніл, імідазоліл, тетТермін "пацієнт", як він використаний у даному рагідротієніл, піраніл, діоксаніл, піроліл, піримідиописі, відноситься до теплокровної тварини, такої ніл, піразиніл, тіазиніл, оксазоліл, пуриніл, хіноліяк ссавець, яка уражена визначеним захворюванніл та ізохінолініл. ням, розладом або станом. Цілком зрозуміло, що Термін "галоген" або "Hal", як він використаний морські свинки, собаки, коти, щурі, миші, коні, доу даному описі, відноситься до члена сімейства машня худоба, вівці та люди є прикладами тварин фтору, хлору, брому або йоду. в обсязі значення терміну. Термін "арильна група", як він використаний у Термін "фармацевтично прийнятна сіль", як він даному описі, відноситься до аліфатичних і аромавикористаний у даному описі, призначений для тичних ацильних груп і до тих, які одержують з застосування до будь-якої солі, або відомої вище гетероциклічних сполук. Наприклад, ацильна група або відкритої у майбутньому, яка використовуєтьможе бути нижчою або (С1-С4)-алканоїльною груся досвідченим фахівцем у даній області і яка є пою, такою як форміл або ацетил, ароїльною грунетоксичною органічною або неорганічною адитипою, такою як бензоїл, або гетероциклічною ацивною сіллю, що придатна для застосування як льною групою, що включає один або більше фармацевтичний агент. Приклади основ, що утвогетероатомів О, N і S, такою як група рюють придатні солі, включають гідроксиди лужних і лужноземельних металів, такі як гідроксиди натрію, калію, кальцію або магнію; аміак і аліфатичні, циклічні або ароматичні аміни, такі як метилаТермін "стереоізомер", як він використаний у мін, диметиламін, триетиламін, діетиламін, ізопроданому описі, є загальним терміном, що викориспіл-діетиламін, піридин і піколін. Приклади кислот, товується для всіх ізомерів індивідуальних молещо утворюють придатні солі, включають неорганікул, які відрізняються тільки орієнтацією їх атомів у чні кислоти, такі як, наприклад, хлористоводнева, просторі. Термін "стереоізомер" включає ізомери бромистоводнева, сірчана, фосфорна і подібні, та дзеркального відображення (енантіомери), геомеорганічні кислоти, такі як, наприклад, оцтова, протричні (цис/транс або E/Z) ізомери та ізомери спопіонова, гліколева, молочна, піровиноградна, малук з більш ніж одним хіральним центром, які не є лонова, бурштинова, фумарова, яблучна, винна, дзеркальними відображеннями один одного. лимонна, аскорбінова, малеїнова, гідроксималеїПозначення "R" і "S", як вони використані у данова і дигідроксималеїнова, бензойна, фенілоцтоному описі, є загальноприйнятими в органічній ва, 4-амінобензойна, 4-гідроксибензойна, антраніхімії для позначення специфічної конфігурації хі 9 75647 10 лінова, корична, саліцилова, 4-аміносаліцилова, 2феноксибензойна, 2-ацетоксибензойна, мигдальна і подібні, та органічні сульфокислоти, такі як метансульфонова і п-толуолсульфонова кислоти. Термін "фармацевтичний носій", як він використаний у даному описі, відноситься до відомих фармацевтичних ексципієнтів, що використовуються для приготування фармацевтично активних сполук для введення, які є практично нетоксичними і такими, що не викликають чутливість в умовах застосування. Точна пропорція таких ексципієнтів визначається розчинністю і хімічними властивостями активної сполуки, вибраним способом введення, а також звичайною фармацевтичною практикою. R1=СОСН3, COPh ХІМІЧНІ СИНТЕЗИ R2=CHPh2 Сполуки відповідно до даного винаходу моНа стадії а придатне похідне блокованого жуть бути одержані наступним чином. фталімідом (S)-фенілаланіну структури 2 може Трициклічна група сполук формули І може бубути одержане реакцією придатного похідного (S)ти одержана при використанні добре відомих і дофенілаланіну структури 1 з фталевим ангідридом ступних звичайним фахівцям методик і методів. у придатному апротонному розчиннику, такому як [Патент США 5430145] описує приклади придатних диметилформамід. методик, і зміст його включений у даний опис як На стадії b придатне похідне блокованого посилання. Одна з таких методик, показана на фталімідом (S)-фенілаланіну структури 2 може схемі А, описана нижче. бути перетворене у відповідний хлорангідрид кисСхема А лоти з подальшою взаємодією з придатним метиловим ефіром амінокислоти структури 3 за реакцією сполучення. Наприклад, придатне похідне блокованого фталімідом (S)-фенілаланіну структури 2 може реагувати з оксалілхлоридом у придатному апротонному розчиннику, такому як метиленхлорид. Хлорангідрид кислоти, що утворився, може потім сполучатися з придатним метиловим ефіром амінокислоти структури 3 при використанні придатної основи, такої як N-метилморфолін, у придатному апротонному розчиннику, такому як диметилформамід, даючи відповідне похідне метилового ефіру 1-оксо-3-фенілпропіламінокислоти структури 4. На стадії с гідроксиметиленова функціональна група відповідного похідного метилового ефіру 1оксо-З-фенілпропіламінокислоти структури 4 може бути окислена у відповідний альдегід структури 5 за допомогою добре відомих і прийнятих у практиці методик окислення. Наприклад, гідроксиметиленова функціональна група відповідного похідного метилового ефіру 1-оксо-3фенілпропіламінокислоти структури 4 може бути окислена у відповідний альдегід структури 5 за допомогою окислювання за Сверном з використанням оксалілхлориду і диметилсульфоксиду у придатному апротонному розчиннику, такому як метиленхлорид. На стадії d відповідний альдегід структури 5 може бути циклізований у відповідний енамін структури 6 шляхом кислотного каталізу. Наприклад, відповідний альдегід структури 5 може бути циклізований у відповідний енамін структури 6 обробкою трифтороцтовою кислотою у придатному апротонному розчиннику, такому як метиленхлорид. На стадії e придатний енамін структури 6 може бути перетворений у відповідну трициклічну сполуку структури 7 за реакцією Фріделя-Крафтса, що каталізується кислотою. Наприклад, придатний енамін структури 6 може бути перетворений у відповідну трициклічну сполуку структури 7 обробкою 11 75647 12 сумішшю трифторметансульфонової кислоти і ному апротонному розчиннику, такому як тетрагідтрифтороцтового ангідриду у придатному апророфуран. тонному розчиннику, такому як метиленхлорид. Як підсумовано у таблиці 1, групи R1 і R2 споНа стадії e за умовами розробки може бути лук структур 12а і 12b можуть бути замінені з виконеобхідно переетерифікувати карбоксильну функристанням добре відомих і доступних звичайним ціональну групу. Наприклад, для одержання відпофахівцям методів і методик, для одержання відповідного дифенілметилового ефіру може бути виковідних сполук структур 13а-14а і 13b-14b. ристана обробка сирого продукту Наприклад, дифенілметилова ефірна функцібромдифенілметаном у придатному апротонному ональна група відповідної сполуки структури 12а розчиннику, такому як диметилформамід, разом з може бути видалена з використанням трифтороцненуклеофільною основою, такою як карбонат тової кислоти, даючи відповідну сполуку карбоноцезію. вої кислоти структури 13а. Аналогічно, дифенілмеНа стадії f фталімідна захисна група відповідтилова ефірна функціональна група відповідної ної трициклічної сполуки структури 7 може бути сполуки структури 12b може бути видалена з вивидалена з використанням методів і методик, добкористанням трифтороцтової кислоти, даючи відре відомих у даній області техніки. Наприклад, повідну сполуку карбонової кислоти структури 13b. фталімідна захисна група відповідної трициклічної (R)-тіоацетатна або (R)-тіобензоатна функціосполуки структури 7 може бути видалена з викоринальна група відповідної сполуки структури 13а станням моногідрату гідразину у придатному проможе бути видалена гідроксидом літію у придатній тонному розчиннику, такому як метанол, що дає суміші розчинників, таких як тетрагідрофуран і відповідну аміносполуку структури 8. етанол, даючи відповідну (R)-тіосполуку структури На стадії g може бути одержана відповідна 14а. Аналогічно, (S)-тіоацетатна або (S)(S)-ацетатна сполука структури 10 реакцією відпотіобензоатна функціональна група відповідної відної аміносполуки структури 8 з відповідним (S)сполуки структури 13b може бути видалена гідрокацетатом структури 9. Наприклад, відповідна амісидом літію у придатній суміші розчинників, таких носполука структури 8 може бути введена у реакяк тетрагідрофуран і етанол, даючи відповідну (S)цію з відповідною (S)-ацетатною сполукою структіосполуку структури 14b. тури 9 у присутності агента сполучення, такого як EEDQ (1-етоксикарбоніл-2-етокси-1,2Таблиця 1 дигідрохінолін), DCC (1,3дициклогексилкарбодіімід) або діетилціанофосфоЗаміна груп R1 і R2 нат, у придатному апротонному розчиннику, такоСполука R1 R2 му як метиленхлорид, з одержанням відповідної 13а і 13b СОСН3 або COPh Η (S)-ацетоксисполуки структури 10. 14а і 14b Η Η На стадії h (S)-ацетатна функціональна група відповідної амідної сполуки структури 10 може Хоча загальні методики, представлені на схемі бути гідролізована у відповідний (S)-спирт струкА, показують одержання сполук формули І, в якій тури 11 основою, такою як гідроксид літію, у пригрупа -COOR2 має (S)-конфігурацію, сполуки фордатній суміші розчинників, таких як тетрагідрофумули І, в якій група -COOR2 має (R)-конфігурацію, ран і етанол. можуть бути одержані за аналогічними методикаНа стадії і (S)-спиртова функціональна група ми заміною метилового ефіру (S)-амінокислоти відповідної амідної сполуки структури 1а може структури 3 на стадії b відповідним метиловим бути перетворена у відповідний (R)-тіоацетат або ефіром (R)-амінокислоти. (R)-тіобензоат структури 12а. Наприклад, відповіВихідні матеріали для використання у загальдний (S)-спирт структури 11а може бути оброблених методиках синтезу, представлених на схемі А, ний тіолоцтовою кислотою за реакцією Mitsunobu з є легко доступними для середнього фахівця у давикористанням трифенілфосфіну і DIAD (діізопроній області. Наприклад, деякі (R)- і (S)пілазодикарбоксилату) у придатному апротонному карбоксіацетатні або бензоатні вихідні матеріали розчиннику, такому як тетрагідрофуран. структури 9 можуть бути одержані стереовибіркоНа стадії j (S)-спиртова функціональна група вим відновленням відповідних піруватних сполук відповідної амідної сполуки структури Па може альпінборанами, [як описано в J.Org.Chem. 47, бути перетворена у відповідний (R)-спирт структу1606 (1982), J.Org.Chem. 49, 1316 (1984) і ри 11b. Наприклад, відповідний (S)-спирт структуJ.Am.Chem.Soc. 106, 1531 (1984)], з подальшою ри 11а може бути оброблений оцтовою кислотою обробкою одержаного спирту оцтовим ангідридом за реакцією Mitsunobu з використанням трифенілабо ангідридом бензойної кислоти для одержання фосфіну і DIAD у придатному апротонному розвідповідних (R)- або (S)-карбоксіацетатних або чиннику, такому як тетрагідрофуран. Одержаний бензоатних сполук структури 9. (R)-ацетат може бути потім гідролізований придаАльтернативно, деякі трициклічні сполуки тною основою, такою як гідроксид літію. структури 7 можуть бути одержані так, [як описано На стадії k (R)-спиртова функціональна група у Заявці на Європейський патент ЕР 249223А]. відповідної амідної сполуки структури 11b може Даний винахід відноситься до способу одербути перетворена у відповідний (S)-тіоацетат або жання сполуки приведеної вище формули І, що (S)-тіобензоат структури 12b. Наприклад, відповідвключає: ний (R)-спирт структури 11b може бути оброблереакцію сполуки формули II ний тіолоцтовою кислотою за реакцією Mitsunobu з використанням трифенілфосфіну і DIAD у придат 13 75647 14 дорівнює 0 або 1, реагує з відповідною (R)бромкислотою структури 33, даючи відповідну (R)бромамідну сполуку структури 34, в якій X являє ll собою О, S, NH або (СН2)n, де n дорівнює 0 або 1, в умовах, подібних до тих, що були описані вище для схеми А, стадія g. де R2, X, В1 і В2 є такими, як визначено вище, і Альтернативно, придатна аміносполука струкHal являє собою галоген, тури 28, в якій X являє собою О, S, NH або (СН2)n, зі сполукою формули R1SH, де R1 є таким, як де n дорівнює 0 або 1, реагує з відповідною (S)визначено вище, у присутності основи, такої як бромкислотою, даючи відповідний (S)-бромамід, карбонат лужного металу. де X являє собою О, S, NH або (СН2)n, де n дорівДаний винахід відноситься далі до способу нює 0 або 1, або придатна аміносполука структури одержання сполуки формули II, що включає реак28, в якій X являє собою О, S, NH або (СН2)n де n цію сполуки формули III дорівнює 0 або 1, реагує з відповідною енантіомерною сумішшю бромкислот, даючи відповідну діастереомерну суміш бромаміду, де X являє собою О, lll S, NH або (СН2)n, де n дорівнює 0 або 1, як описано вище для схеми А, стадія g. На стадії b (R)-бромфункціональну групу відповідної (R)-бромамідної сполуки структури 34, в де R2, X, В1 і В2 є такими, як визначено вище, якій X являє собою О, S, NH або (СН2)n, де n дорізі сполукою формули IV внює 0 або 1, перетворюють у відповідний (S)тіоацетат або (S)-тіобензоат структури 36, в якій X lV являє собою О, S, NH або (СН2)n, де n дорівнює 0 або 1. де Hal являє собою галоген. Альтернативно, (S)-бромфункціональну групу Альтернативний спосіб одержання сполуки відповідного (S)-бромаміду, де X являє собою О, формули І відповідно до даного винаходу включає S, NH або (СН2)n, де n дорівнює 0 або 1, перетвореакцію сполуки формули III рюють у відповідний (R)-тіоацетат або (R)тіобензоат, де X являє собою О, S, NH або (СН2)n, де n дорівнює 0 або 1. lll Наприклад, придатна (R)-бромамідна сполука структури 34, в якій X являє собою О, S, NH або (СН2)n де n дорівнює 0 або 1, реагує з тіолоцтовою де R2, X, В1 і В2 є такими, як визначено вище, кислотою або тіолбензойною кислотою структури зі сполукою формули V 35 у присутності основи, такої як карбонат цезію або натрію. Реагенти звичайно контактують у приV датному органічному розчиннику, такому як суміш диметилформаміду і тетрагідрофурану. Реагенти де R1 є таким, як визначено вище. звичайно перемішують разом при кімнатній темпеВ останньому способі відповідна аміносполука ратурі протягом періоду часу в інтервалі від 1 до 8 формули III може реагувати з придатним (S)- або годин. Одержаний (S)-тіоацетат або (S)-тіобензоат (R)-тіоацетатом формули V, даючи, відповідно, структури 36, в якій X являє собою О, S, NH або придатний (S)- або (R)-тіоацетат формули І, як (СН2)n, де n дорівнює 0 або 1, виділяють з реакційописано вище для схеми А, стадія g. ної зони методами екстракції, що відомі у даній Схема В пропонує іншу загальну методику сиобласті. Він може бути очищений хроматографією. нтезу сполук формули І. Альтернативно, бромфункціональну групу Схема В придатної діастереомерної суміші бромамідів, описаних вище, де X являє собою О, S, NH або (СН2)n, де n дорівнює 0 або 1, перетворюють у відповідну діастереомерну суміш тіоацетатних або тіобензоатних сполук, де X являє собою О, S, NH або (СН2)n, де n дорівнює 0 або 1. Хоча схема В запропонована для одержання сполук формули І, в якій трициклічна група має 4карбоксифункціональну групу (S)-конфігурації, коли, наприклад, X являє собою -СН2, сполуки формули І, в якій карбоксифункціональна група має (R)-конфігурацію, можуть бути одержані заміною відповідної аміносполуки структури 28 (4R)карбоксіаміносполукою, одержання якої описане на схемі А. R1 являє собою СОСН3, COPh, Наступні приклади являють собою типові синX являє собою О, S, NH або (СН2)n тези, описані на схемі В. Зрозуміло, що дані прикn дорівнює 0 або 1. лади є тільки ілюстративними і не призначені На стадії а придатна аміносполука структури яким-небудь чином обмежити обсяг даного вина28, в якій X являє собою О, S, ΝΗ або (СН2)n де n 15 75647 16 ходу. Як використано у даному описі, приведені нію, використовуючи 20% етилацетат. Фракції далі позначення мають наступні значення: "г" об'єднували і концентрували, одержуючи зазначеозначає грами, "ммоль" означає мілімолі, "мл" ну у заголовку ефірну сполуку (2,15г). означає мілілітри, "°С" означає градуси по ЦельПриклад 3 сію. Одержання [48-[4 ,7 (S),12b ]]-7-[[2(S)Приклад 1 ацетилтіо-3-метил-1-оксобутил]аміно]Одержання (R)-2-бром-3-метилбутанової кис1,2,3,4,6,7,8,12b-октагідро-6-оксопіридо[2,1а] лоти (структура 33) [2]бензазепін-4-карбонової кислоти До охолодженого розчину D-валіну (12,7г, Сирий продукт, одержаний у прикладі 2 100ммоль) у 100мл 2,5н сірчаної кислоти і 49% (3,5ммоль) розчиняли у метиленхлориді (6,0мл) та НВr (33г, 200ммоль) при -10°С додавали нітрит анізолі (1,0мл), охолоджували до -50°С і оброблянатрію (6,90г, 100ммоль) у 50мл води протягом 30 ли трифтороцтовою кислотою (6,0мл). Суміші дахвилин. Перемішування в інтервалі температур вали нагрітися до 25°С і перемішували протягом 2 між -5°С і -10°С продовжували додатково протягом годин, концентрували у вакуумі та очищали хро3 годин. Реакційну суміш екстрагували метиленхматографією (1:1 етилацетат/гексан плюс 1% оцлоридом (2 150мл), сушили над MgSO4 і конценттової кислоти), одержуючи зазначену у заголовку рували, одержуючи світло-жовту олію (9,7г, 50%, сполуку 53,6ммоль). Приклад 2 Одержання дифенілметилового ефіру [4S[4 ,7 (S),12b ]]-7-[[2(S)-ацетилтіо-3-метил-1оксобутил]аміно]-1,2,3,4,6,7,8,12b-октагідро-6оксопіридо[2,1а][2]бензазепін-4-карбонової кисМолекулярна маса =432,54 лоти Молекулярна формула =C22H28N2O5S Схема В, стадія а: дифенілметиловий ефір Дані 1H- і 13С-ЯМР для MDL107688 (ДМСО-d6, [4S-[4 ,7 (S),12b ]]-7-[[2(R)-бром-3-метил-1300К, нумерація не відповідно до номенклатури оксобутил]аміно]-1,2,3,4,6,7,8,12b-октагідро-6IUPAC): оксопіридо[2,1а][2]бензазепін-4-карбонової кислоти 13 1 Положення С (м.д.) H (м.д.) (R)-2-Бром-3-метилбутанову кислоту (900мг, 1 171,79 5,0ммоль) і дифенілметиловий ефір [4S1-СООН 12,07 [4 ,7 (S),12b ]]-7-(аміно)-1,2,3,4,6,7,8,12b2 50,53 4,99 м октагідро-6-оксопіридо[2,1а][2]бензазепін-43 24,98 2,21м, 1,69м 4 16,93 1,67м, 1,67м карбонової кислоти (1,76г, 4,0ммоль) розчиняли у 5 24,69 2,38м, 1,92м сухому метиленхлориді (5мл) і обробляли EDC 6 49,78 5,60 (1,0г, 5,0ммоль) при 25°С протягом 2 годин. Через 7 171,37 18 годин залишалися тільки сліди дифенілметило8 48,10 5,60 9 35,60 3,22дд, 2,97дд вого ефіру [4S-[4 ,7 (S),12b ]]-7-(аміно)10 136,72 1,2,3,4,6,7,8,12b-октагідро-611 136,89 оксопіридо[2,1а][2]бензазепін-4-карбонової кисло12 124,83 7,19д ти. Суміш розбавляли метиленхлоридом (75мл), 13 125,21 7,08т промивали 10% хлористоводневою кислотою і 14 126, 67 7,13т 15 130,10 7,07д насиченим гідрокарбонатом натрію. Потім суміш 16 8,33д сушили (MgSO4), концентрували у вакуумі та очи17 169,11 щали флеш-хроматографією, одержуючи зазначе18 53,82 4,12д ну у заголовку сполуку (C33H35N2O4Br) (2,4г, 19 30,69 2,14м 4,0ммоль). 20* 20,18 0,99д 21* 19,29 0,94д Схема В, стадія b: дифенілметиловий ефір 24 194,36 [4S-[4 ,7 (S),12b ]]-7-[[2(S)-ацетилтіо-3-метил-125 30,34 2,36с оксобутил]аміно]-1,2,3,4,6,7,8,12b-октагідро-6оксопіридо[2,1а][2]бензазепін-4-карбонової кис*: немає чіткої різниці між положеннями 20 і 21 лоти Тіолоцтову кислоту (456мг, 6,0моль) і карбонат Приклад 4 цезію (325,8мг, 3,0ммоль) розчиняли у метанолі Одержання [48-[4 ,7 (S),12b ]]-7-[[3-метил-1(5мл) в атмосфері азоту і упарювали досуха. До оксо-2(S)-тіобутил]аміно]-1,2,3,4,6,7,8,12bсуміші додавали упарений продукт зі стадії а октагідро-6-оксопіридо[2,1а][2]бензазепін-4(4,0ммоль), розчинений у 5мл сухого диметилфокарбонової кислоти рмаміду, з подальшим перемішуванням в атмосПродукт, одержаний у прикладі 3 (75мг, фері азоту протягом 2 годин. Суміш розподіляли 0,17ммоль) розчиняли у 1,0мл дегазованого метаміж етилацетатом (100мл) і розсолом, промивали нолу в атмосфері азоту та обробляли гідроксидом 10% хлористоводневою кислотою і насиченим літію (0,4мл 1н розчину). Після перемішування при гідрокарбонатом натрію, сушили (MgSO4), фільт25°С протягом 1,5 годин розчин концентрували у рували і концентрували, одержуючи сирий продукт вакуумі, розбавляли водою (2мл) і підкислювали (2,2г) у вигляді світло-жовтої піни. Продукт розчихлористоводневою кислотою (0,5мл 1н розчину). няли у метиленхлориді і очищали хроматографією Одержаний продукт фільтрували і сушили у ваку(25% етилацетат/гексан) на 200мл діоксиду крем 17 75647 18 умі, одержуючи зазначену у заголовку сполуку у Для ефективного лікування пацієнта сполуки вигляді білої твердої речовини (55мг, 0,14ммоль, формули І можуть вводитися у будь-яких формах і 83%). будь-якими способами, що роблять сполуку біологічно доступною в ефективних кількостях, включаючи пероральний і парентеральний способи. Наприклад, сполуку можна вводити перорально, підшкірно, внутрішньом'язово, внутрішньовенно, трансдермально, назально, ректально, і подібним чином. Звичайно кращим є пероральне введення. Молекулярна маса =390,50 Досвідчений фахівець в області приготування преМолекулярна формула =C20H26N2O4S паративних форм може легко вибрати прийнятні Дані 1Н- і 13С-ЯМР для MDL108048 (ДМСО-d6, форму і спосіб введення в залежності від хвороб300К, нумерація не відповідно до номенклатури ливого стану, який необхідно лікувати, стадії заIUPAC): хворювання та інших обставин, що приймаються до уваги. Поло13 n 13 1 JCH ( C) м( С) ( H) ПРЕПАРАТИВНІ ФОРМИ ження 1 171,86 с 1,68 Сполуки формули І можуть бути введені у ви2 50,63 д 4,98 5,60, 1,68 гляді фармацевтичних композицій або лікарських 3 25,04 τ 2,23, 1,68 4,98, 1,65 засобів, що одержані об'єднанням сполук формули 4 17,00 т 1,65 4,98, 1,91, 1,68, (5,60) І з фармацевтично прийнятними носіями або екс5 24,77 т 2,38, 1,91 5,60, 1,65 6 49,95 д 5,60 7,19, 4,98, 1,91 ципієнтами, частка і природа яких визначаються 7 171,55 с 5,63, 3,25, 2,97 вибраним способом введення і звичайною фарма8 47,89 д 5,632 3,25, 2,97 цевтичною практикою. 9 36,05 τ 3,25, 2,97 7,07, 5,63 Даний винахід відноситься до фармацевтич10 136,86* с 3,25, 2,97, 5,63, 7,19 них композицій, що включають ефективну кількість 11 138,82* с 5,63, 7,08, 3,25, 2,97 12 124,87 д 7,185 7,13, 5,60, (3,25), (2,97) сполуки формули І у суміші або зв'язаних іншим 13 125,31 д 7,084 7,07, (3,25), (2,97) чином з одним або декількома фармацевтично 14 126,70 д 7,127 7,19 прийнятними носіями або ексципієнтами. 15 130,11 д 7,073 7,08, 3,25, 2,97 Фармацевтичні композиції або лікарські засоби 16 NH 8,30 5,63 готують добре відомим у фармацевтиці способом. 17 171,29 с 8,30, 3,33, 1,94 18 48,85 д 3,326 1,94, 0,98, 0,94 Носій може бути твердим, напівтвердим або рід19 32,46 д 1,936 3,33, 0,99, 0,94 ким матеріалом, який може служити носієм або 20 19,32 кв 0,987 0,94, 1,94, 3,33 середовищем для активного інгредієнта. Придатні 21 20,58 кв 0,944 0,99, 1,94, 3,33 носії або ексципієнти добре відомі у даній області. *: немає чіткої різниці між положеннями 20 і 21 Фармацевтичні композиції можуть бути призначені для перорального або парентального застосування і можуть вводитися пацієнту у формі таблеток, Сполуки відповідно до даного винаходу мокапсул, свічок, супозиторіїв, розчинів, суспензій жуть бути використані для лікування теплокровних або подібних. Придатні фармацевтичні носії і метварин або ссавців, включаючи мишей, щурів і тоди приготування лікарських засобів можна знайлюдей, які страждають від хворобливих станів, ти у стандартних довідниках, таких як Remington: таких як, але не обмежених ними, гіпертонія, заThe Science and Practice of Pharmacy, 19th edition, стійна серцева недостатність, серцева гіпертроVolumes 1 and 2, 1995, Mack Publishing Co., Easton, фія, ниркова недостатність і/або цироз. Pennsylvania, USA, що включений у даний опис як Ефективною інгібуючою АПФ і НЕП кількістю посилання. сполуки формули І є кількість, яка ефективна для Фармацевтичні композиції можуть вводитися інгібування АПФ і НЕП, що дає, наприклад, гіпотеперорально, наприклад, з інертним розріджувачем нзивний ефект. або з харчовим носієм. Вони можуть бути упаковаЕфективна інгібуюча АПФ і НЕП доза сполуки ні у желатинові капсули або спресовані у таблетки. формули І може бути легко визначена при викориДля цілей перорального терапевтичного введення станні звичайних методів і при спостереженні респолуки формули І можуть бути введені у носій та зультатів, одержаних в аналогічних обставинах. використані у формі таблеток, пастилок, капсул, При визначенні ефективної дози беруть до уваги еліксирів, суспензій, сиропів, облаток, жувальних ряд факторів, що включають, але не обмежені гумок і подібних. Такі препарати повинні містити, ними, вид тварини, розміри тварини, вік і загальщонайменше, 4% сполуки формули І, активного ний стан здоров'я, конкретне захворювання, стуінгредієнта, але можуть варіюватися в залежності пінь розвитку або тяжкість захворювання, реакцію від конкретної форми і можуть звичайно містити індивідуального пацієнта, конкретну сполуку, що від 4% до приблизно 70% від маси стандартної вводиться, вибраний режим дозування і застосудози. Кількість активного інгредієнта, яка присутня вання супровідного лікування. у композиції, є такою, щоб була одержана стандаЕфективна інгібуюча і АПФ, і НЕП кількість ртна лікарська форма, придатна для введення. сполуки формули І повинна звичайно варіюватися Таблетки, пілюлі, капсули, пастилки і подібні від приблизно 0,01мг на кілограм маси тіла на можуть також містити одну або декілька з наступдень (мг/кг/день) до приблизно 20мг/кг/день. Перених допоміжних речовин: зв'язуючих, таких як мікважною є добова доза від приблизно 0,1мг/кг до рокристалічна целюлоза, смола трагаканту або приблизно 10мг/кг. желатин; ексципієнтів, таких як крохмаль або лак 19 75647 20 тоза; розпушувачів, таких як альгінова кислота, трію, хелатуючі агенти, такі як етилендіамінтетраPrimojel®, кукурудзяний крохмаль і подібних; змаоцтова кислота, буфери, такі як ацетати, цитрати щувальних речовин, таких як стеарат магнію або або фосфати, і агенти для коригування тонічності, Sterotex®; глідантів, таких як колоїдний діоксид такі як хлорид натрію або декстроза. Парентеракремнію; і можуть бути додані підсолоджувачі, такі льний препарат може бути упакований в ампули, як сахароза або сахарин, і смакові агенти, такі як шприц-тюбики або багатодозові посудини, виготоперцева м'ята, метилсаліцилат або апельсинова влені зі скла або пластику. смакова домішка. Якщо стандартною лікарською Зрозуміло, звичайно, що сполуки формули І формою є капсула, вона може містити на додаток можуть існувати у великій кількості ізомерних кондо матеріалів зазначеного вище типу рідкий носій, фігурацій, що включають структурні, а також стетакий як поліетиленгліколь або жирна олія. Інші реоізомери. Далі, зрозуміло, що даний винахід стандартні лікарські форми можуть містити інші охоплює такі сполуки формули І у кожній з їх різрізні матеріали, що модифікують фізичну форму них структурних і стереоізомерних конфігурацій, як стандартних лікарських форм, як, наприклад, покіндивідуальні ізомери, так і суміші ізомерів. риття. Так таблетки або пілюлі можуть бути покриБІОЛОГІЧНІ МЕТОДИ І РЕЗУЛЬТАТИ ті цукром, шелаком або іншими ентеросолюбільНові сполуки формули І мають тривалу інтенними покриттями. Сироп може містити на додаток сивну гіпотензивну дію. Крім того, у пацієнтів із до активного інгредієнта сахарозу як підсолоджусерцевою недостатністю сполуки формули І підвач і деякі консерванти, барвники та агенти, що вищують хвилинний серцевий викид, знижують підфарбовують, і смакові домішки. Матеріали, які кінцевий діастолічний тиск лівого шлуночка використовуються при приготуванні таких різних (LVEDP) і підвищують коронарний кровотік. Виняткомпозицій, повинні бути фармацевтично чистими ково сильна активність сполук формули І демоні нетоксичними у використовуваних кількостях. струється фармакологічними даними, підсумоваДля цілей парентерального введення сполуки ними на Фіг.1. формули І можуть бути введені у розчин або суРезультати, представлені на Фіг.1, показують, спензію. Такі препарати повинні містити, щонайщо існує значно поліпшене зниження середнього менше, 0,1% сполуки за винаходом, але можуть артеріального кров'яного тиску (CAT) при кожній з варіюватися і включати від 0,1% до приблизно введених доз у порівнянні з такими ж пероральни50% від їх маси. Кількість активного інгредієнта, ми дозами MDL 100 240. який присутній у таких композиціях, є такою, щоб Дані, одержані на моделях щурів із застійною була забезпечена потрібна доза. серцевою недостатністю також показали, що споРозчини або суспензії можуть також включати луки формули І мають значно більш сприятливий одну або декілька з наступних допоміжних речовплив на серцеву функцію у порівнянні з відомими вин: стерильних розріджувачів, таких як вода для сполуками. Наприклад, у дослідженнях, в яких ін'єкцій, сольовий розчин, нелеткі олії, поліетиленMDL 100 240 і MDL 107 688 випробували на щурах гліколі, гліцерин, пропіленгліколь або інші синтетиіз серцевою недостатністю, однакова ефективність чні розчинники, антибактеріальні агенти, такі як була знайдена, коли MDL 107 688 застосували у бензиловий спирт або метилпарабен, антиоксидаполовині дози MDL 100 240. нти, такі як аскорбінова кислота або бісульфіт на Комп’ютерна верстка Т. Чепелева Підписне Тираж 26 прим. Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601