Спосіб одержання протипухлинного засобу

1. Способ получения противоопухолевого средства на основе бис-алколоида путем смешения его водного раствора с водным раствором бивалентного металла, добавления стабилизатора, растворенного в спирте, о т л и ч а ю щ и й с я тем, что водный раствор бис-алколоида предварительно смешивают с водным раствором сульфата цинка. 2. Способ по п.1, о т л и ч а ю щ и й с я тем, что в качестве стабилизаторов используют метил-4-гидроксибензоат и/или пропил 4-гидроксибензоат. Изобретение относится к способу получения новых, исключительно полезных устойчивых водных фармацевтических составов, преимущественно инъецируемым растворам, содержащим цинковый комплекс бис-индол алкалоидов, преимущественно винкристин (далее здесь везде: VCR) винбластин (далее здесь везде: VBL) и 5'нор-ангидровинбластин (далее: 5'-H0p-VBL). Цель изобретения - разработка способа получения фармакологического состава, более устойчивого, чем композиции, известные до настоящего времени, и одновременно содержащий наименьшее число и минимальную концентрацию добавок о соответствии с современными требованиями. Изобретение основано на признании того, что среди металлических комплексов бис-индолов цинковый комплекс проявляет наиболее предпочтительные свойства устойчивости. Обнаружено, что содержание маннита, который присутствует в больших количествах (около 100 мг/мл) в более ранних растворах в каждом случае, могло быть не только уменьшено, но и также полностью исключено. Т.е. установлено, что необычно устойчивый водный инъецируемый раствор, не требующий каких-либо особых буферных систем или добавления маннита, может быть приготовлен добавлением порциями глюконатов определенных бивалентных металлов к вышеупомянутому комплексу алкалоид-цинк в водном растворе. Способ получения фармакологического состава, содержащего бис-индол алкалоид, который включает в себя соль бис-индол алкалоида, растворенную в воду, смешение ее с водным раствором сульфата цинка, затем обработку таким образом полученного алкалоид-цинкового комплекса водным раствором глюконата бивалентного металла и добавление стабилизирующего агента, рас С 13162 троренного в одноосновном или многоосмовном спирте, к образующемуся водному раствору. В процессе в соответствии с изобретением: - винкристин сульфат, винбластин суль фат или 5'-нор-ангидровинбластин исполь зуются как бис-индол алкалоидные соли; - глюконат кальция или магния или цин ка используются как глюконаты бивалент ных металлов; - этаноп, н-пропанол, изопропанол или этиленгликоль используются как одно- или многоосновные спирты; и - метил и/или пропил 4-гидроксибензоат используются в качестве стабилизирую щих агентов. В основании с желаемым осуществлением процесса, приведенного в изобретении, водный раствор, содержащий VCRцинковый комплекс, приготовляется из раствора VCR сульфата, имеющего концентрацию 1,0-1,5 мг/мл с раствором сульфата цинка, затем добавляется глюконат бивалентного металла, предпочтительно глюконат цинка, магния или кальция до концентрации = 1,5-2 мг/мл к вышеупомянутому раствору. В соответствии с процессом, описанным в изобретении, устойчивые водные растворы, содержащие VBL-цинковый или 5'-нор-\/В1_-цинковый комплекс, могут быть приготовлены подобным образом как описано выше. Наиболее пажное преимущество процесса в соответствии с изобретением состоит здесь в том, что он обладает устойчивостью в течение по крайней мере 24 месяцев в присутствии небольшого количества добавок с использованием простой технологической процедуры. Данные по устойчивости были определены как описано здесь далее. Устойчивость иньецируемых растворов, содержащих бис-иидолактивные составляющие в соответствии с примерами, контролировали методом высокоэффективной жидкостной хроматографии (HPL С) (см.: Фармакопея США, Ed. XXI. стр. 1118). Метод HPL С был использован также в случаях растворов винбластиновой соли (см.: Фармакопея США, Ed. XXI, Suppl. 3, стр. 2453). В случае VCR метод HPL С был выполнен с использованием колонки (250x4,6 мм), заполненной Nicleosll 5 и Са при скорости потока (расход) - 2.0 мл/мин при длине волны * 297 нм. Элюирование проводили со смесью метанола, воды и диэтиламина (рН= • 7,5). Было найдено, что оремя удерживания составило около 7 мин. Содержание активной составляющей было определено по внешнему стандарту, т.е. чистый водный раствор, имеющий концентрацию, идентичную той, которую имеет 5 инъекцируемыи раствор винкристинсульфа-та. того же происхождения, что и использованный в растворе, которую надо определить. П р и м е р 1. 10 Компоненты, г: VCR сульфат 0,100 Метил-4-гидроксибензоат 0,1300 Пропил 4-гидроксибензоат 0,0200 Гептагидрат сульфата цинка 0,0375 15 Моногидрат глюконата кальция 0,1900 Эганол(9