3-циклоалкілпропанамід, що проявляє протизапальну і імунодепресивну активність, спосіб його одержання, ціанамід і фармацевтична композиція

Изобретение касается новых 3-циклоалкилпропанамидов, их таутомерных форм и солей, а также способа их получения, промежуточного цианамида и фармацевтической композиции, содержащей, циклоалкилпропанамиды. Более конкретно, объектом изобретения являются новые 3-циклоалкилпропанамиды, отвечающие общей формуле (l): где R1 - циклоалкильная группа, содержащая 3 - 6 атомов углерода, R2 - атом водорода, радикал алкил, содержащий 1 - 3 атома углерода, R3, R4, R5, R6 и R7 - одинаковые или различные - атом водорода, атом галогена, прямолинейный или разветвленный радикал алкил или алкокси с 1 - 6 атомами углерода, радикал алкилтио с 1 - 6 атомами углерода, радикал -(CH2)m-CF3, -O-(CH2)m-CF3, -S-(CH2)m-CF3, где m - целое число, между 0 и 3, радикалы где n - целое число, между 1 и 3, Hal, Hal1 и Hal2, Hal3 одинаковые или различные, - атом галогена, или R3, R4, R5, R6 и R7 - одинаковые или различные - группа нитро, азидо, нитрил, группировка -CO-R', где R' радикал гидрокси, алкил или алкокси с 1 - 3 атомами углерода, или R4 и R5 образуют вместе группировку -O-CH2O-, их таутомерные формы, а также их аддитивные соли с минеральными или органическими основаниями. В общей формуле (l) и в том что следует: - под циклоалкильной группой с 3 - 6 атомами углерода, подразумевают радикал циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил; - под радикалом алкил с 1 - 3 атомами углерода, подразумевают радикал метил, этил, пропил, изопропил; - под радикалом алкил с 1 - 6 атомами углерода, подразумевают предпочтительно радикал метил, этил, пропил, изопропил, прямолинейный или разветвленный бутил, прямолинейный или разветвленный пентил, прямолинейный или разветвленный гексил; - под радикалом алкокси с 1 - 6 атомами углерода, подразумевают, например, радикал метокси, этокси, пропокси, изопропокси, прямолинейный или разветвленный бутокси, прямолинейный или разветвленный пентилокси, прямолинейный или разветвленный гексилокси; - под радикалом алкилтио с 1 - 6 атомами углерода, подразумевают, например, радикал метилтио, этилтио, пропилтио, изопропилтио, прямолинейный или разветвленный бутилтио, прямолинейный или разветвленный пентилтио, прямолинейный или разветвленный гексилтио; - под атомом галогена, предпочтительно подразумевают атом фтора, хлора, брома или иода. Аддитивными солями с минеральными или органическими основаниями могут быть, например, соли, образованные с минеральными основаниями, такие как соли натрия, калия, лития, кальция, магния или аммония. Среди органических оснований можно назвать, метиламин, пропиламин, триметиламин, диэтиламин, триэтиламин, N,N-диметилэтаноламин, трис(гидроксиметил)аминометан, этаноламин, пиридин, пиколин, дициклогексиламин, морфолин, бензиламин, прокаин, лизин, аргинин, гистидин, N-метилглюкамин. Среди соединений согласно изобретению можно назвать, в частности, производные формулы (l) и их соли, в которой R3, R4, R5, R6 и R7 - одинаковые или различные означают атом водорода, фтора, хлора, брома или иода, радикал метил, этил, трет.бутил, метокси, метилтио, трифторметил, трифторметокси, трифторметилтио, пентафторэтил, бромдифторметокси, ацетил, гидроксикарбонил, метоксикарбонил, нитро, азидо, нитрил, или R4 и R5 образуют вместе группу -O-CH2-O-, R2 - атом водорода, или радикал метил, R1 имеет вышеуказанное значение, а также их аддитивные соли с минеральными или органическими основаниями. Среди этих последних особенно можно назвать производные формулы (l), в которой R1 - группа циклопропил, R2 -атом водорода или радикал метил, R3, R4, R5, R6 и R7 - одинаковые или различные означают атом водорода, фтора, хлора или иода, радикал метил, трифторметил или нитро, а также их аддитивные соли с минеральными или органическими основаниями. Среди этих последних особенно интересны производные формулы (l), названия которых следующие: 1-(4-нитрофенилкарбамоил)-2-циклопропил-2-оксопропионитрил; 1-(4-цианофенилкарбамоил)-2-циклопропил-2-оксопропионитрил; 1-(4-хлор-3-метилфенилкарбамоил)-2-циклопропил-2-оксопропионитрил; 1-(3-метил-4-трифторметилфенилкарбамоил)-2-циклопропил-2-оксопропионитрил, а также их аддитивные соли с минеральными или органическими основаниями. Изобретение касается также способа получения новых 3-циклоалкилпропанамидов формулы (l) и их солей, который заключается в том, что соединение формулы (ll): где R2, R3, R4, R5, R6 и R7 имеют указанное выше значение, подвергают взаимодействию с кислотой формулы (lll) или с функциональным производным этой кислоты: с получением соединения формулы (lV): где R2, R3, R4, R5, R6 и R7 имеют указанное выше значение, которое подвергают реакции последовательно с гидридом натрия, при необходимости в присутствии катализатора, такого как имидазол, а затем с соединением формулы (V): где Hal - атом галогена и R1 имеет указанное выше значение, с получением соответствующего соединения формулы (l), который выделяют и по желанию превращают в соль. Предпочтительные условия осуществления вышеописанного способа получения заключаются в следующем: - реакцию соединения формулы (ll) с кислотой формулы (lll) или с функциональным производным этой кислоты ведут в присутствии диизопропилкарбодиимида или дициклогексилкарбодиимида в среде безводного органического растворителя такого как тетрагидрофуран или дихлорметан, - функциональным производным кислоты формулы (lll) может быть, например, хлорид цианоацетила, полученный на месте действием цианоуксусной кислоты на пентахлорид фосфора, - реакцию продукта формулы (lV) с гидридом натрия ведут в среде безводного органического растворителя, такого как тетрагидрофуран. Продукты формулы (l) имеют кислотный характер. Аддитивные соли соединений формулы (l) целесообразно получать путем взаимодействия в приблизительно стехиометрических отношениях минерального или органического основания с соединением формулы (l). Соли могут быть получены без выделения соответствующих кислот. Соединения, согласно изобретению, обладают очень интересными фармакологическими свойствами. В частности, они имеют высокую противовоспалительную активность. С одной стороны, они тормозят воспалительные явления, вызванные раздражающими веществами, и, с другой стороны, реакции запаздывающей аллергии, препятствуя активации иммунизирующих клеток при помощи специфического антигена. Эти свойства иллюстрированы ниже в экспериментальной части. Изобретение касается также фармацевтической композиции, которая содержит по меньшей мере одно из вышеуказанных производных или одну из аддитивных солей с фармацевтически приемлемыми основаниями в качестве действующего начала. Эти фармацевтические композиции могут быть, например, твердыми или жидкими и выпускаться в фармацевтических формах обычно употребляемых в терапии, например, в таблетках, драже, желатиновых капсулах, гранулах, свечей, инъекционных растворов; они приготовляются обычными способами. Одно или несколько действующих начал могут быть введены в эксципиенты, обычно употребляемые в этих фармацевтических составах, например, тальк, гуммиарабик, лактоза, крахмал, стеарат магния, масло какао, водные или неводные носители, животные или растительные жиры, парафиновые производные, гликоли, различные смачиватели, дисперганты, эмульгаторы, консерванты. Изобретение относится к новым промышленным соединениям, необходимым в качестве промежуточных продуктов для получения соединений формулы (l). В частности, оно относится к соединениям формулы (lV): где R3, R6 и R7 - атом водорода, R4 - радикал метил и R5 - водород, галоид, кроме хлора, нитрогруппа, (CH2)mCF3, -O-(CH2)m-CF3, где m = 0 - 3; циано, линейный или разветвленный C2-C6-алкил, C1-C6-алкокси, C1-C6-алкилтио, COR1, где R1 = -C1-C5-алкил, C1-C3-алкокси, гидрокси, где n = 1 - 3, Hal1, Hal2 - различные или одинаковые, атомы галогена; азидо, алкилтио - C1-C6, CF3(CH2)mS. Эти продукты могут быть получены методом, аналогичным тому, который описан A. Nohara, T. Ishiguro и сотрудники в J. Med. Chem. (1985) 28(5), 559 - 566 по следующей схеме: Продукты формулы (ll), используемые в качестве исходных способа, согласно изобретению, являются обычно известными продуктами или могут быть получены диазотированием, а затем восстановлением соответствующих нитрознилинов, по способу, известному специалистам. Употребляемые нитроанилины могут быть получены как это указано, например, в TP. Sura и другие. Synthetic communications (1988) 18 (16 - 17) 2161 - 5. Некоторые анилины формулы (ll) могут быть получены по европейскому патенту EP 206951 или восстановлением соответствующих нитробензолов, которые обычно известны. Некоторые нитробензолы являются новыми продуктами и могут быть получены как это указано ниже в примерах. Ниже даны примеры выполнения изобретения, но которые не ограничивают это изобретение. Пример 1. 1-(4-Трифторметилфенилкарбамоил)-2-циклопропил-2-оксопропионитрил. Стадия А: 4-Трифторметилцианоацетанилид. Растворяют 8,6г цианоуксусной кислоты и 13,5см3 4-(трифторметил)анилина в 100см3 тетрагидрофурана, в течение 10 минут прибавляют при перемешивании и без охлаждения 16,4см3 диизопропилкарбодиимида. Во время прибавления температура изменяется от 20°C до 60°C; смесь перемешивают 16 часов при комнатной температуре, отфильтровывают, отгоняют растворитель, остаток поглощают 100см3 этанола и перемешивают 1 час при комнатной температуре; отфильтровывают, промывают этанолом, хлористым метиленом и гексаном. Сушат под уменьшенным давлением при 60°C 3 часа и получают 18,85г целевого продукта. Т.пл. = 195 - 196°C. Стадия Б. 1-(4-Трифторметилфенилкарбамоил)-2-циклопропил-2-оксопропионитрил. К 3г полученного на стадии А продукта, суспензированного в 100см3 тетрагидрофурана, прибавляют 0,88г гидрида натрия и перемешивают 30 минут при комнатной температуре. В течение 10 минут прибавляют 1,30см3 хлорида циклопропанкарбонила и перемешивают смесь 16 часов при комнатной температуре. Прибавляют 1см3 воды, перемешивают 10 минут, подкисляют 2н. соляной кислотой и экстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты. Сушат органический слой, отгоняют растворители. Нагревают остаток в 15см3 хлористого метилена, разбавляют эфиром и получают 2,72г целевого продукта. Т.пл. = 212 - 213°C. Действуя как это указано выше, исходя из соответствующих соединений, были получены продукты следующих примеров. Пример 2. 1-(3-Хлорфенилкарбамоил)2-циклопропил-2-оксопропионитрил. Пример 3. 1 -(4-Трифторметилфенилкарбамоил)2-циклобутил-2-оксопропионитрил. Пример 4. 1-(4-Трифторметилфенилкарбамоил)2-циклопентил-2-оксопропионитрил. Пример 5. 1-(4-Фторфенилкарбамоил)2-циклопропил-2-оксопропионитрил. Пример 6. 1-(4-Хлорфенилкарбамоил)2-циклопропил-2-оксопропионитрил. Пример 7. 1-(4-Бромфенилкарбамоил)2-циклопропил-2-оксопропионитрил. Пример 9. 1-(4-Трифторметоксифенилкарбамоил)2-циклопропил-2-оксопропионитрил. Пример 10. 1-(4-Нитрофенилкарбамоил)2-циклопропил-2-оксопропионитрил. Пример 11. 1-(3,4-Дихлорфенилкарбамоил)2-циклопропил-2-оксопропионитрил. Пример 8. 1-(4-Иодфенилкарбамоил)2-циклопропил-2-оксопропионитрил. Стадия А. 4'-Иодцианоацетанилид. В течение 2мин прибавляют 14,41г цианоуксусной кислоты к суспензии, состоящей из 35,25г пентахлорида фосфора в 250см3 хлористого метилена при перемешивании, выдерживая комнатную температуру. Нагревают с рефлюксом 30мин, перемешивают в потоке азота 2мин, прибавляют 24,75г 4-иоданилина и нагревают 2ч с рефлюксом, охлаждают, выливают в 300см3 воды. Перемешивают 1ч, отфильтровывают, остаток поглощают водным раствором бикарбоната натрия, отфильтровывают, промывают остаток водой, этанолом, а затем сушат при 60°C под уменьшенным давлением. Получают 29,51г целевого продукта. Т.пл. - 216 - 218°C. Стадия Б. 1-(4-Иодфенмлкарбамоил)2-циклопропил-2-оксопропионитрил. Действуя как это указано на стадии Б примера 1, употребляя 4'-иодцианоацетанилид, полученный в предыдущей стадии А, получают целевой продукт. Пример 12. 1-(4-Бром-3-метилфенилкарбамоил)2-циклопропил-2-оксопропионитрил. Стадия А. 4-Бром-3-метилцианоацетанилид. Растворяют 0,457г цианоуксусной кислоты и 1г 4-бром-3-метиланилина в 30см3 хлористого метилена, в течение 2мин прибавляют при перемешивании при 40°C 1,135г дициклогексилкарбодиимида в 5см3 хлористого метилена. Температура остается выше 40°C во время прибавки; смесь перемешивают 1ч при комнатной температуре, отфильтровывают дициклогексилмочевину, выпаривают растворитель, остаток хроматографируют, элюируя хлористым метиленом, содержащим увеличивающиеся количества этилового эфира уксусной кислоты. Получают целевой продукт с выходом в 87%. Стадия Б. 1-(4-Бром-3-метилфенилкарбамоил)2-циклопропил-2-оксопропионитрил. К 300мг полученного выше продукта, растворенного в 12см3 тетрагидрофурана, прибавляют каталитическое количество имидазола, выдерживая перемешивание в атмосфере азота. Прибавляют 626мг гидрида натрия, перемешивают 15мин при комнатной температуре. Прибавляют 124мг хлористого циклопропанкарбонила в течение 3мин и перемешивают 2ч при комнатной температуре. Реакционную среду выливают на ледяную воду, подкисляют до pH 2 при помощи 1н. соляной кислоты, перемешивают 1мин, отфильтровывают образовавшийся осадок, промывают его водой, а затем эфиром и получают целевой продукт с выходом 88,3%. Пример 13. 1-(3,4-Метилендиоксифенилкарбамоил)2-циклопропил-2-оксопропионитрил. Стадия А. 3,4-Метилендиоксицианоацетанилид. В течение 1мин прибавляют 279мг цианоуксусной кислоты к суспензии, состоящей из 685мг пентахлорида фосфора в 10см3 хлористого метилена при перемешивании, выдерживая комнатную температуру. Нагревают с рефлюксом 30мин, перемешивают 2мин в потоке азота, прибавляют 300мг 3,4-метилендиоксианилина и нагревают 10мин с рефлюксом, охлаждают до комнатной температуры, выливают на 10см3 воды. Перемешивают 30мин, отфильтровывают, промывают водой, а потом эфиром и этиловым эфиром уксусной кислоты. Получают 330мг целевого продукта. Стадия Б. 1-(3,4-Метилендиоксифенилкарбамоил)2-циклопропил-2-оксопропионитрил. Действуя как это указано на стадии Б примера 1, употребляя 3,4-метилендиоксицианоацетанилид, полученный на предыдущей стадии А, получают целевой продукт. Действуя по указанным выше приемам выполнения, исходя из соответствующих соединений, были получены продукты следующих примеров. Пример 14. 2-Циано-3-циклопропил-3-оксо-N-метил-N-(4-хлорфенил)пропионамид. Пример 15. 1-(4-Хлор-2-метил-фенилкарбамоил)2-циклопропил-2-оксопропионитрил. Пример 16. 1-(3,4-Дифторфенилкарбамоил)2-циклопропил-2-оксопропионитрил. Пример 17. 1-(4-Метоксифенилкарбамоил)2-циклопропил-2-оксопропионитрил. Пример 18. 1-(4-Цианофенилкарбамоил)2-циклопропил-2-оксопропионитрил. Пример 19. 1-(3,5-дихлорфенилкарбамоил)2-циклопропил-2-оксопропионитрил. Пример 20. 1-(4-Хлор-3-метилфенилкарбамоил)2-циклопропил-2-оксопропионитрил. Пример 21. 1-(3-Трифторметилфенилкарбамоил)2-циклопропил-2-оксопропионитрил. Пример 22. 1-(4-Метилфенилкарбамоил)2-циклопропил-2-оксопропионитрил. Пример 23. 1-(4-Хлор-3-трифторметилфенилкарбамоил)2-циклопропил-2-оксопропионитрил. Пример 24. 1-(Фенилкарбамоил)2-циклопропил-2-оксопропионитрил. Пример 25. 1-(3-Метил-4-трифторметилфенилкарбамоил)2-циклопропил-2-оксопропионитрил. Пример 26. 1-(4-Иод-3-метилфенилкарбамоил)2-циклопропил-2-оксопропионитрил. Пример 27. 1-(4-Фтор-3-метил-фенилкарбамоил)2-циклопропил-2-оксопропионитрил. Пример 28. 1-(4-Циано-3-метилфенилкарбамоил)2-циклопропил-2-оксопропионитрил. Пример 29. 1-[4-(2,2,2-Трифторэтокси)фенилкарбамоил]2-циклопропил-2-оксопропионитрил. Пример 30. 1-(3-Метил-4-нитрофенилкарбамоил)2-циклопропил-2-оксопропионитрил. Пример 31. 1-(4-т-Бутилфенилкарбамоил)2-циклопропил-2-оксопропионитрил. Пример 32. 1-(3-Метилфенилкарбамоил)2-циклопропил-2-оксопропионитрил. Пример 33. 1-(4-Трифторметилтиофенилкарбамоил)2-циклопропил-2-оксопропионитрил. Пример 34. 1-(4-Метоксикарбонилфенилкарбамоил)2-циклопропил-2-оксопролионитрил. Пример 35. 1-(4-Ацетилфенилкарбамоил)2-циклопропил-2-оксопропионитрил. Пример 36. 1-(3,4-Диметоксифенилкарбамоил)2-циклопропил-2-оксопропионитрил. Пример 37. 1-(3-Хлор-4-метилфенилкарбамоил)2-циклопропил-2-оксопропионитрил. Пример 38. 1-(4-Метилтиофенилкарбамоил)2-циклопропил-2-оксопропионитрил. Пример 39. 1-(3-Этил-4-нитрофенилкарбамоил)2-циклопропил-2-оксопропионитрил. Пример 40. 2-Циано-3-циклопропил-3-оксо-N-метил-N-(3-метил-4-трифторметилфенил)пропионамид. Пример 41. 1-(4-Бромдифторметокси-3-метилфенилкарбамоил)2-циклопропил-2-оксопропионитрил. Пример 42. 2-Циано-3-циклопропил-3-оксо-N-метил-N-(4-цианофенил)пропионамид. Пример 43. 2-Циано-3-циклопропил-3-оксо-N-метил-N-(4-нитрофенил)пропионамид. Пример 44. 1-(3-Метил-4-трифторметоксифенилкарбамоил)2-циклопропил-2-оксопропионитрил. Пример 45. 1-(3-Метил-4-пентафторэтилфенилкарбамоил)2-циклопропил-2-оксопропионитрил. Пример 46. 2-Циано-3-циклопропил-3-оксо-N-метил-N-(4-бром-3-метилфенил)пропионамид. Пример 47. 1-(4-Хлор-3-этилфенилкарбамоил)2-циклопропил-2-оксопропионитрил. Пример 48. 1-(4-Карбоксифенилкарбамоил)2-циклопропил-2-оксопропионитрил. Пример 49. 1-(4-Циано-3-метилфенилкарбамоил)2-циклопропил-2-оксопропионитрил. Получение 1-(бромдифторметокси)2-метил-4-аминобензола, используемого в качестве исходного в примере 41. Растворяют 0,92г натрия в 30см3 этанола и прибавляют 6г 2-метил-4-нитрофенола. Отгоняют растворитель под уменьшенным давлением, а затем прибавляют бензол. Эту соль натрия вводят в смесь, состоящую из 24см3 диметилформамида, 30см3 дибромдифторметана и немного этантиола в качестве катализатора. Нагревают 10ч при 70°C, выливают на лед и экстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты. Промывают водным раствором 0,5н. гидроокиси натрия, а затем водой, сушат и отгоняют растворитель под уменьшенным давлением. После хроматографии на двуокиси кремния (элюант: этиловый эфир уксусной кислоты - гексан 4-96), получают 0,20г 1(дифторметокси)2-метил-4-нитробензола, и 3,35г 1-(бромдифторметокси)2-метил-4-аминобензола, которые обрабатывают водородом в присутствии палладия на активированном угле и получают целевой продукт. Приготовление 2-метил-4-амино-4-трифторметоксибензола, используемого в качестве исходного в примере 44. Нагревают 4ч при 175°C в герметизированной колбе 0,3г 1-(бромдифторметокси)2-метил-4-нитробензола, 0,120г трифторида сурьмы и 0,02г пентахлорида сурьмы в качестве катализатора. Смесь разбавляют эфиром, промывают водой, сушат и отгоняют растворитель под уменьшенным давлением; получают 0,13г 2-метил-4нитро-1-трифторметоксибензола, которые обрабатывают водородом в присутствии палладия на активированном угле и получают целевой продукт. Приготовление 2-метил-4-амино-1-пентафторэтилбензола, используемого в качестве исходного в примере 45. В атмосфере аргона и в герметизированной колбе смешивают 2,36г 1-иод-2-метил-4-нитробензола и 2,2гпорошка меди (Org. Synthesis Coll. vol. 11 (1948) 445, промывают водой, ацетоном и сушат под уменьшенным давлением) в 10см3 диметилформамиде. Охлаждают до -60°C и прибавляют 11,5г иодида пентафторэтила. Перемешивают при 160°C под давлением в 3,5бар 16ч, охлаждают во льду и доводят до комнатной температуры. Смесь выливают на лед и экстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты. Промывают водой, сушат и выпаривают растворитель под уменьшенным давлением. После хроматографии на двуокиси кремния (элюант : пентан с 2 - 3% дихлорметана), получают 1,5г 2-метил-4-нитро-1-пентафторэтилбензола, который подвергают воздействию водорода в присутствии палладия и получают целевой продукт. Спектрометрические анализы, результаты микроанализа, выходы и точки плавления даны ниже в следующих табл.1 и 2. Пример 49. Были приготовлены таблетки, отвечающие следующей формуле, мг: Соединение примера 1 20 Эксципиент в дост. колич. для одной законч. таблетки 150 Вид эксципиента: лактоза, крахмал, тальк, стеарат магния. Пример 50. Были приготовлены таблетки, отвечающие следующей формуле, мг: Соединение примера 2 20 Эксципиент в дост. колич. для одной законч. таблетки 150 Вид эксципиента: лактоза, крахмал, тальк, стеарат магния. Фармакологическая активность. Методы проведения биохимических опытов. Первый опыт. Отек лапки крысы (PO-R), наведенный каррагенином. Один час после введения через рот исследуемых соединений или контрольного носителя, группе крыс (число = 6 - 12, самцы породы CFHB, весом 160 - 180г), впрыскивают 1мг каррагенина, растворенного в 0,2мл солевого раствора, в пальцевую подушечку правой задней лапки. В противоположные лапки вводят контрольные инъекции соленого раствора. Отечные реакции лапок измеряют три часа спустя. Второй опыт. Отек при аллергии замедленного типа лапки у мыши (DTH-M). Группы мышей (число - 8 - 10), самцы CD-1, весом между 25 и 30г, сенсибилизируют путем инъекции под коку 1мг метилированного бычьего сывороточного альбумина (МБСА) в объеме 0,2мл соленого раствора (эмульсии полного адъюванта Фрейда (ПАФ). Отрицательные контрольные группы получают инъекции соленый раствор/эмульсия ПАФ. Реакции отека DHT лапки измеряются 24 часа после введения в пальцевую подушечку правой задней лапки 0,1мг МБСА в объеме 0,05мл соленого раствора на 7 - ой день после сенсибилизирования. В противоположные лапки вводят контрольные инъекции соляного раствора. Исследуемые соединения или контрольные носители вводят через рот раз в день на 4 - й, 5 - й и 6 - й дни и два раза в день на 7 - й день, 1ч до и 6ч после введения МБСА. Третий опыт. Отек при аллергии замедленного типа лапки у крысы (DTH-R). Группы крыс (число = 8 - 12, самцы CFHB, весом между 160 и 180г) сенсибилизированы подкожной инъекцией у корня хвоста при помощи 0,1мл ПАФ. Группы отрицательных контролей получают инъекцию неполного адъюванта Фрейда. Реакции отека DTH лапки измеряют спустя 24 часа после введения в пальцевую подушечку правой задней лапки 0,4мг экстракта антигена Mycobacterium tuberculosis в объеме 0,2мл соленого раствора на 7 - ой день после сенсибилизирования. В противоположные лапки вводят контрольные инъекции соленого раствора. Исследуемые соединения вводят через рот раз в день на 4 - й, 5 - й и 6 - й день и два раза в день на 7 - й день, 1ч до и 6ч после антигеновой провокации. Результаты этих опытов даны в табл.2. Дозы даны в единицах мг/кг через рот.