Спосіб та пристрій для змішування , принаймні, двох когезійних тонко подрібнених порошків

УКРАЇНА (19, UA (її, 28037 (із, С2 (51) 6 B01F3/18, А61М15/00 МІНІСТЕРСТВО ОСВІТИ І НАУКИ УКРАЇНИ ДЕРЖАВНИЙ ДЕПАРТАМЕНТ ІНТЕЛЕКТУАЛЬНОЇ ВЛАСНОСТІ ОПИС ДО ПАТЕНТУ НА ВИНАХІД (54) СПОСІБ ТА ПРИСТРІЙ ДЛЯ ЗМІШУВАННЯ ПРИНАЙМНІ ДВОХ КОГЕЗІЙНИХ ТОНКО ПОДРІБНЕНИХ ПОРОШКІВ . ... v (21, 96083424 (22,26 01.1995 (24,16.10 2000 (31,9400335-7 (32,02 02.1994 (33, SE (46, 16.10 2000, Бюл. № 5, 2000 р. (72, Веннерберг Карін Гунілла, SE (73, АСТРА АКТІЄБОЛАГ, SE (86, PCT/SE95/00076, 26.01.1995 (56) 1 Смешивание порошков - обзор литературы. M.H.Cooke et al , Powder Technology, 1976, vol. 15. p 1-20 2. Смешивание в технологических процессах / Под, ред. N. Harnby, M F.Edwards и A.W.Nienow. Butterworths, London, 1990, 375 p. 3. Последние достижения в области смешивания твердых веществ. L.T.Fan et al Powder Technol ogy, 1990, vol. 61, p 255-287. 4. Патент Японии № 62 124 201 (дата приоритета 1985). 5 I.Kryceret al., Int. J.Pharmaceutics, 1980, vol 6, p 1 1 9- 12 9; Po wder Tec h nol o gy, 1 9 80, v ol 2 7, p 137-141. 6. N. Harnby и др. Смешивание в технологических процессах, с. 90, 7. Огг и Shotton (Chem Eng , 1973, т. 269, с 12-19. Смешивание когезионных порошков). 8. Справочник инженера-химика (5-е издание). Р.Н.Реггу и C.H.Chilton, Токио, с 21-30. 9. SU, патент № 1172582, А, 15.08.85. 10. DE, патент № 2003628, AI, 02.08.79 (57, 1. Способ смешивания по меньшей мере двух когезионных тонко измельченных порошков, таких как тонко измельченные порошкообразные медикаменты, имеющие частицы размером менее 10 мкм, отличающийся тем, что помещают порошки в контейнер по меньшей мере с двумя отделениями, отделяемыми друг от друга по меньшей мере одной перфорированной перегородкой, приводят контейнер во вращательное движение, при котором продольную ось контейнера поворачивают на 180" в вертикальном направлении, периодически останавливают вращательное движение контейнера, когда контейнер находится в таком положении, при котором перфорированная перегородка находится в невертикальном положении, и порошок принудительно перемещают из одного отделения через по меньшей мере одну перфориро ванную перегородку в другое, по меньшей мере, одно, отделение. 2 Способ поп 1, отличающийся тем, что в дополнение к вращательному движению контейнер подвергают вибрационному движению до, во время или после вращения 3. Способ по п. 1 или 2, отличающийся тем, что вибрационное движение осуществляют как в вер тикальном, так и в горизонтальном направлениях 4. Способ по любому из пп. 1-3, отличающийся тем, что при каждом перерыве вращения контей нера весь порошок принудительно перемещают через по меньшей мере одну перфорированную перегородку 5. Способ по любому из пп. 1-4, отличающийся тем, что вибрацию или ультразвук прилагают к по меньшей мере одной перфорированной перего родке, при этом принудительно перемещая смесь порошков через отверстия по меньшей мере од ной перфорированной перегородки. 6. Способ по любому из пп. 1-5, отличающийся тем, что способ повторяют по меньшей мере один раз, причем контейнер опорожняют перед повто рением этапов этого способа. 7. Устройство для смешивания по меньшей мере двух когезионных тонко измельченных порошков, таких как тонко измельченные порошкообразные медикаменты, имеющие размер частиц менее 10 мкм, для получения однородной смеси, отли чающееся тем, что устройство содержит контей нер по меньшей мере с двумя отделениями, отде ляемыми друг от Друга по меньшей мере одной перфорированной перегородкой, причем по меньшей мере в одном из отделений предусмот рено средство для смешивания порошков, при этом устройство также содержит средство для вращения контейнера из одного положения во второе положение, и средство для вибрации кон тейнера до, во время и после вращения, в резуль тате чего при эксплуатации порошок в одном от делении принудительно перемещается через по меньшей мере одну перфорированную перегород ку в другое, по меньшей мере одно, отделение. 8. Устройство по п 7, отличающееся тем, что вращающее средство вращает контейнер на угол вращения 180°. 9. Устройство по п. 8, отличающееся тем, что средство для вибрации подвергает контейнер 28037 вибрации при эксплуатации как в вертикальном, так и в горизонтальном направлениях. 10. Устройство по пп. 7, 8 или 9, отличающееся тем, что средство для перемешивания, преду смотренное по меньшей мере в одном из отделе ний, содержит по меньшей мере одну свободно перемещающуюся часть, которая предпочтитель но выполнена в виде кольца. 11. Устройство по п. 7 или 8, отличающееся тем, что средство для перемешивания содержит вра щающиеся скребки, предусмотренные на оси, проходящей через контейнер в продольном на правлении. 12. Устройство по любому из пп. 7-11, отличаю щееся тем, что отделения снабжены отверстием на концах, удаленных от, по меньшей мере од ной, перегородки, и отверстия закрыты сверху крышкой. ІЗ.Устройство по любому из пп. 7-12, отличающееся тем, что перфорированной перегородкой является сетчатый экран. 14 Устройство по любому из пп. 7-12, отличаю щееся тем, что перфорированная перегородка имеет форму сита 15 Устройство по п. 13 ипи 14, отличающееся тем, что размер отверстий в сетчатом экране или в сите составляет менее 2 мм, предпочтительно менее 1 мм 16.Устройство по любому из пп. 7-15, отличающееся тем, что содержит средство для вибрации или ультразвука для придания вибрации по меньшей мере одной перфорированной перегородке. 17 Устройство по любому из пп. 7-16, отличающееся тем, что контейнер, перемешивающее устройство и по меньшей мере одна перфорированная перегородка выполнены из неналипающего материала или снабжены неналипающим материалом, предотвращающим налипание смеси порошков к стенке контейнера, перемешивающему устройству и/или по меньшей мере к одной перфорированной перегородке. Изобретения относятся к способу смешивания когезионных тонко измельченных порошков, таких как тонко измельченные порошкообразные медикаменты, имеющих размер частиц меньше чем примерно 10 мкм и состоящих из нескольких веществ, для того, чтобы получить гомогенную смесь. Смешивание, или компаундирование, порошков представляет собой операцию превращения двух или более порошкообразных веществ в гомогенную смесь Процедура смешивания тонко измельченных порошков, состоящих из двух или более веществ, является весьма сложной, так как между частицами возникают различные силы, причем такой порошок нельзя привести в движение без приложения внешнего источника энергии, такого как механическое перемешивание, ультразвук, электрические силы или т. п. Тонко измельченные порошки обычно применяются в терапии для ингаляции, для которой размер частиц и гомогенность смеси веществ имеют важнейшее значение Вследствие того, что ингаляционная терапия приобретает все возрастающее значение не только при терапевтическом лечении заболеваний в области бронхов, но также при лечении других заболеваний, в последнее время смешивание взаимодействующих порошков, при котором мелкий когезионный компонент может прилипать к более крупным частицам носителя, становится предметом повышенного внимания. Однако рассмотрению ситуации, когда все компоненты тонко измельчены, например, имеют размер частиц менее 10 мкм, посвящено мало работ Для тонко измельченных порошков, имеющих значительную часть частиц размером менее чем примерно 10 мкм, межчастичные адгезионные силы, такие как силы Ван-дер-Ваальса, придают порошку когеэионные свойства и приводят к образованию неравномерных агрегатов частиц. В связи с образованием агрегатов смешение двух и более тонких когезионных порошков становится даже более сложным и трудным, чем смешивание порошков с размером частиц больше 10 мкм. Поэтому, если требуется гомогенная смесь, в ходе процесса смешивания необходимо добиваться разрушения этих агрегатов. При смешивании твердых веществ одним из наиболее важных требований является обеспечение однородности состава; это особенно относится к клинической эффективности при использовании малых дозировок когезионных порошкообразных смесей, таких как, например, смеси, содержащие 1-2% активного компонента. Основной проблемой, возникающей при смешивании тонко измельченных порошков, является неприспособленность традиционно применяемых смесителей для разрушения агрегатов, образовавшихся в порошке. Так называемые ниэкоэнергетические смесители не способны разрушать агрегаты, образовавшиеся в когезионных порошках, до первичных частиц. Это означает, что агрегаты в этом случае еще остаются, причем относительное движение между частицами не имеет места, что до некоторой степени необходимо, если следует получить гомогенную смесь. Критической стадией смешивания малых дозировок когезионных порошкообразных смесей является разрушение агрегатов. Для того, чтобы обеспечить разрушение агрегатов до первичных частиц, к системе необходимо подвести достаточно большое количество энергии. Среди очень большого количества ссылок по смешиванию только в немногих обсуждаются проблемы, связанные со смесями когезионных порошков (в особенности с теми, в которых все компоненты являются когезионными). Особый интерес представляют следующие основные ссылки; [1,2,3]. В [4] описан способ, в котором когезионный тонко измельченный порошок просеивают и смешивают с некогезионным порошком в смесителе V-типа. Однако этот тонко измельченный порошок добавляют к грубодисперсному материалу снаружи. В качестве эффективного способа смешивания тонко измельченных порошков в некоторых работах были также использованы роторные и 28037 вибрационные шаровые мельницы [5]. В мельницах этого типа большое количество подводимой энергии приводит к разрушению кристаллической решетки частиц, что влияет на химическую и физическую стабильность кристаллов и повышает их чувствительность к влажности При продолжительном размоле происходит агрегирование малых добавок с разбавителем, что приводит к когезии и образованию упорядоченной смеси. Дальнейшее измельчение приводит к фрагментации и повторному образованию агрегатов без потери гомогенной смеси. Однако отсутствуют сведения о стабильности полученного смешанного продукта. Согласно [6], вероятно необходимо, чтобы смеситель для смешивания когеэионных порошков обладал характеристиками высокого уровня сдвига или ударной нагрузки и скорее был бы измельчителем частиц, чем традиционным смесителем Циркуляция порошка во всем объеме может осуществляться в установке для псевд о ожижения, в барабанном смесителе или конвекционном смесителе, причем они применяются, когда нужно получить порошки, которые не являются слишком когезионными. Обычно разрушение агрегатов осуществляется с помощью перемешивающих устройств, таких как, например, крыльчатка, которая вращается с высокой скоростью. Поэтому были рекомендованы мельницы-бегуны, в которых происходит смешивание со сдвигом. [7] использовали оборудование - смеситель М4Е фирмы Лёдиге Нортон и Y-конический смеситель. Y-конусная насадка была смонтирована на роторном двигателе Эврика для того, чтобы осуществлять вращение относительно горизонтальной оси. В цитированном выше исчерпывающем обзоре Fan и др. о последних достижениях в области смешивания твердых веществ рассмотрены классификация смешивающего оборудования, характеристика смесей, производительность и механизм процессов смешивания, а также конструкция и шкала смесителей. В нем также приведен всеобьемлющий перечень предыдущих публикаций. Кроме того, традиционно используемое оборудование описано в [8 Многие исследования с использованием различных способов смешивания были проведены, например, в смесителях с кипящим слоем. Как указывали Fan и др. [3], конструирование мешалок или смесителей для конкретных твердых веществ в основном осуществляется методом проб и ошибок в связи со сложностью описания поведения твердых веществ при смешивании, особенно в случае сильно когезионных порошков Разрушение агрегатов и истирание представляют собой хорошо известные явления, причем они осуществляются за счет удара (периферической скорости внутреннего вращательного устройства) или действия сдвига и сжатия. Истирание может приводить к прочим возмущениям компонентов загрузки (снижение размера частиц и др.). Наиболее общим типом оборудования для смешивания, в котором применяются разбиватели агрегатов, является опрокидыватель. Выпускается несколько различных типов опрокидывателей, в которых предусмотрены отдельные внутренние вращательные приспособления для разрушения агрегатов с целью минимизации расслоения. Форма и тип таких вращательных приспособлений варьируются, однако не было найдено никаких ссыпок, описывающих применение сетки в сочетании с использованием устройств для смешивания. Если требуется эффективное разрушение агрегатов, нельзя использовать опрокидыватель как таковой. Настоящее изобретение относится к другому типу оборудования для смешивания и к способу разрушения агрегатов в ходе смешивания когезионных частиц. Для рецептур а ингаляционной терапии требуются вещества, имеющие размер частиц меньше 10 мкм. Когда в ингаляционной рецептуре предполагается использовать два или более веществ, имеющих частицы такого размера, требуется стадия смешивания. В этом случае традиционное оборудование для смешивания не применимо из-за таких свойств системы, как, например, когезионность и образование агрегатов Настоящее изобретение обеспечивает простой и эффективный способ и устройство для смешивания тонко измельченных порошков. Известен способ смешивания по меньшей мере двух когезионных тонко измельченных порошков, таких, как тонко измельченные порошкообразные медикаменты, имеющие частицы размером меньше, чем 10 мкм (см. [9]). Техническое решение по указанному способу, как наиболее близкое по количеству существенных признаков к заявляемому, выбрано в качестве прототипа. Известное решение не позволяет получить гомогенную смесь однородного состава при смешивании когезионных порошков известным способом. В основу изобретения поставлена задача создать такой способ, который путем обеспечения возможности эффективного разрушения до первичных частиц образовавшихся в порошке агрегатов позволяет получить гомогенную смесь однородного 'состава при смешивании когезионных тонко измельченных порошков. Поставленная задача достигается за счет того, что в способе смешивания по меньшей мере двух когезионных тонко измельченных порошков, таких, как тонко измельченные порошкообразные медикаменты, имеющие частицы размером менее 10 мкм, согласно изобретению, помещают порошки в контейнере по меньшей мере с двумя отделениями, отделяемыми друг от друга по меньшей мере одной перфорированной перегородкой, приводят контейнер во вращательное движение, при котором продольную ось контейнера поворачивают на 180° в вертикальном направлении, периодически останавливают вращательное движение контейнера, когда контейнер находится в таком положении, при котором перфорированная перегородка находится в невертикальном положении, и порошок принудительно перемещают из одного отделения через по меньшей мере одну перфорированную перегородку в другое, по меньшей мере одно, отделение. Кроме того, по предлагаемому способу, в дополнение к вращательному движению, контейнер 28037 подвергают вибрационному движению до, во время или после вращения. Кроме того, по предлагаемому способу вибрационное движение осуществляют как в вертикальном, так и в горизонтальном направлениях. Кроме того, по предлагаемому способу при каждом перерыве вращения контейнера весь порошок принудительно перемещают через по меньшей мере одну перфорированную перегородку. Кроме того, по предлагаемому способу вибрацию или ультразвук прилагают к по меньшей мере одной перфорированной перегородке, при этом принудительно перемещая смесь порошков через отверстия по меньшей мере одной перфорированной перегородки. Кроме того, по предлагаемому способу его повторяют по меньшей мере один раз, причем контейнер опорожняют перед повторением этапов этого способа. Известно также устройство для смешивания когезионных порошков, таких как тонко измельченные порошкообразные медикаменты, имеющие размер частиц менее 10 мкм, для получения однородной смеси [10]. Техническое решение по указанному устройству, как наиболее близкое по совокупности существенных признаков к заявляемому, выбрано в качестве прототипа Известное решение не позволяет получить гомогенную смесь однородного состава при смешивании когезионных порошков с помощью такого устройства. В основу изобретения поставлена задача создать такое устройство, которое путем обеспечения возможности эффективного разрушения до первичных частиц образовавшихся в порошке агрегатов позволяет получить гомогенную смесь однородного состава при смешивании когезионных тонко измельченных порошков . Поставленная задача в предлагаемом устройстве для смешивания когезионных тонко измельченных порошков по меньшей мере двух когезионных тонко измельченных порошков, таких как тонко измельченные порошкообразные медикаменты, имеющие размер частиц менее 10 мкм, для получения однородной смеси, согласно изобретению, устройство содержит контейнер по меньшей мере с двумя отделениями, отделяемыми друг от друга по меньшей мере одной перфорированной перегородкой, причем по меньшей мере в одном из отделений предусмотрено средство для смешивания порошков, при этом устройство также содержит средство для вращения контейнера из одного положения во второе положение и средство для вибрации контейнера до, во время и после вращения, в результате чего при эксплуатации порошок в одном отделении принудительно перемещается через по меньшей мере одну перфорированную перегородку в другое, по меньшей мере одно, отделение. Кроме того, в устройстве вращающее средство вращает контейнер на угол вращения 180°. Кроме того, в устройстве средство для вибрации подвергает контейнер вибрации при эксплуатации как в вертикальном, так и в горизонтальном направлениях. ,. , Кроме того, в устройстве средство для перемешивания, предусмотренное по меньшей мере в одном из отделений, содержит по меньшей мере одну свободно перемещающуюся часть, которая предпочтительно выполнена в виде кольца. Кроме того, в устройстве средство для перемешивания содержит вращающиеся скребки, предусмотренные на оси, проходящей через контейнер в продольном направлении. Кроме того, в устройстве отделения снабжены отверстием на концах, удаленных от по меньшей мере одной перегородки, и отверстия закрыты сверху крышкой. Кроме того, в устройстве перфорированной перегородкой является сетчатый экран. Кроме того, в устройстве перфорированная перегородка имеет форму сита. Кроме того, в устройстве размер отверстий в сетчатом экране или в сите составляет менее 2 мм, предпочтительно менее 1 мм. Кроме того, устройство содержит средство для вибрации или ультразвука для придания вибрации по меньшей мере одной перфорированной перегородке. Кроме того, в устройстве контейнер, перемешивающее устройство и по меньшей мере одна перфорированная перегородка выполнены из неналипающего материала или снабжены неналипающим материалом, предотвращающим налипание смеси порошков к стенке контейнера, перемешивающему устройству и/или по меньшей мере к одной перфорированной перегородке. Способ и устройство по предлагаемому изобретению имеют много преимуществ по сравнению с известными, такие как простота и дешевизна конструкции оборудования, полностью замкнутая система, что исключает проблемы охраны окружающей среды и здравоохранения (нет пыли и проблем аллергии), малое время смешивания и гомогенность конечного продукта. Система потребляет малое количество энергии, что исключает любые изменения кристаллической структуры по сравнению со способами измельчения или аналогичными методами использования вибрационных мельниц и других известных способов. Далее способ и устройство согласно настоящему изобретению описаны с помощью примеров со ссылкой на прилагаемые чертежи, в которых на: фиг. 1 дан схематический вид сбоку устройства в соответствии с изобретением в закрытом положении; фиг. 2 дан схематический вид в перспективе устройства в соответствии с фиг. 1, имеющего перемешивающее устройство согласно первому варианту воплощения изобретения; фиг. 3 дан схематический вид в перспективе устройства в соответствии с фиг. 1, имеющего перемешивающее устройство согласно второму варианту воплощения изобретения, фиг. 4 дан схематический вид сбоку второго варианта воплощения перемешивающего устройства в соответствии с изобретением. Далее устройство и способ описаны в связи с предпочтительным вариантом воплощения устройства в соответствии с изобретением, который схематически показан на фиг.1 и 2. Тонко измель 28037 ченный порошок, состоящий из двух или более веществ, вводят в контейнер 1, который разделяется на два отделения 2 и 3 разделяющим средством 4. Отделения 2 и 3 предпочтительно имеют равный размер, однако это не обязательно. Разделяющее средство 4 перфорировано отверстиями 5 (смотри фиг. 2) с тем, чтобы частицы порошкообразной смеси могли проходить через отверстия после разрушения агрегатов, которые образовались в этой порошкообразной смеси. Предпочтительно это перфорированное разделяющее средство 4 является сетчатым экраном, однако может быть использована любая подходящая перфорированная стенка или мембрана Предпочтительно перфорированное разделяющее средство 4 является сетчатым экраном, изготовленным из проволочной сетки, имеющей размер отверстий 6 меньше 2 мм, предпочтительно меньше 1 мм. Этот размер отверстий проволочного сетчатого экрана, или тому подобного, должен быть достаточно малым для обеспечения того, чтобы после разрушения агрегатов частицы проходили сквозь экран с образованием тонко измельченной порошкообразной смеси Это разрушение агрегатов представляет собой условие обеспечения гомогенного смешивания Каждое отделение 2 и 3 снабжено отверстием на противоположной стороне от разделяющего средства 4. Это отверстие снабжено крышкой, такой как крышки 6 и 7, соответственно, для того, чтобы можно было открывать отделения и добавлять порошок в контейнеры и опорожнять их после завершения процедуры смешивания. В предпочтительном варианте воплощения внутри по меньшей мере одного из отделений предусмотрено средство 8 для перемешивания. Кроме того, возможно воздействие вибрации и/или ультразвука на перфорированное разделяющее средство, то есть на сетку, чтобы вызвать прохождение порошкообразной смеси через это разделяющее средство. В этом случае средство для перемешивания не является обязательным. Предпочтительно предусматривается, что средство 8 для перемешивания свободно перемещается внутри контейнера, причем в процессе смешивания это средство для перемешивания передвигается внутри порошкообразной смеси в одном отделении, а также над перфорированным разделяющим средством 4 в другом отделении, для того, чтобы разрушить агрегаты и форсировать прохождение порошка сквозь отверстия 5. Средство для перемешивания может быть любого подходящего типа, такого как, например, куски металла или любого другого материала, такого как кольца 9 и 10, как показано на фиг. 2. Эти кольца 9 и 10 свободно размещены внутри по меньшей мере одного из отделений. Средство 11 для перемешивания также может формироваться в виде скребков или, подобно 12 и 13, в виде роторных лопастей, которые монтируются на оси 14 со скользящей или фиксированной посадкой в положении, соответствующем продольной оси контейнера, как можно видеть на фиг. 3 и 4. Когда необходимо смешать тонко измельченные порошки, последние загружают на разделяющее средство 4 в одно отделение, например 2, контейнера 1. Если используется незакрепленное средство для перемешивания, такое как кольца 9 и 10, то оно вставляется по месту и контейнер закрывают Контейнер размещают в устройстве, которое поворачивает контейнер на 180° а вертикальном направлении, тем самым оно переворачивается вверх дном После такого поворота контейнер подвергается вибрации по меньшей мере в вертикальном направлении, но предпочтительно также и в горизонтальном направлении, для того, чтобы форсировать прохождение частиц сквозь перфорированное разделяющее средство 4 и способствовать разрушению агрегатов в порошке. Эти перемещения схематически показаны стрелками на фиг. 1, причем стрелкой А обозначено вращение контейнера в вертикальном направлении, стрелкой В - вибрация в вертикальном направлении и стрелкой С - вибрация контейнера в горизонтальном направлении. Устройство, которое может быть использовано для придания контейнеру этих вращательных и вибрационных перемещений, может представлять собой, например, мотор Ретча или любое другое аналогичное устройство. В ходе поворота контейнера на 180° форсируется прохождение порошка из отделения 2 в отделение 3 контейнера через отверстия перфорированного разделяющего средства 4. Тем самым средство для перемешивания 8, 11 вызовет смешивание порошков и разрушение образовавшихся агрегатов и форсирует прохождение частиц через отверстия разделяющего средства. Вращение в смесителе, таком как конический смеситель, часто может вызывать сжатие порошка в некоторых областях порошкообразной массы и, вследствие электростатического заряда, создаваемого в когеэионных порошках, частицы порошка прилипают к стенкам контейнера. Поэтому средство для перемешивания должно обеспечивать устранение таких проблем. Испытания показали, что наиболее эффективной формой перемешивающего средства является металлическое кольцо, предусмотренное в каждом отделении, как описано выше, однако также возможны другие формы перемешивающего средства. В ходе вибрации устройства после каждого поворота кольцо в самом верхнем отделении форсирует прохождение порошка вниз через отверстия разделяющего средства, причем кольцо в нижнем отделении будет расположено внизу этого отделения и сможет поддерживать движение порошка. Тем самым предотвращается прилипание порошка к стенкам, а также улучшается эффект перемешивания. Вследствие того, что в порошкообразной смеси возникают электростатические силы между частицами и между частицами и стенками контейнера, средство для перемешивания, контейнер, а также разделяющее средство предпочтительно должны изготовляться из электропроводящего материала, такого как металл, например из нержавеющей стали, или в них должен быть предусмотрен электропроводящий слой, такой как слой металла или другого подобного материала, такого как, например, тефлон. Также можно предусмотреть скребки или аналогичное средство воздейст 28037 вия на стенки при вращении и/или вибрации контейнера Затем процедура поворота повторяется снова путем обратного вращения контейнера на 180° в вертикальном направлении Таким образом, будут использоваться обе стороны сетки, что приводит к эффективному разрушению агрегатов В ходе процедуры периодически повторяющихся поворотов, в перерывах между поворотами, контейнер подвергают вибрации в вертикальном и/или горизонтальном направлении Для того, чтобы получить гомогенную смесь, эту процедуру необходимо повторить несколько раз Были проведены испытания дпя того, чтобы определить оптимальное время смешивания и необходимое количество поворотов Эти испытания описаны ниже, причем сводка полученных результатов приведена в табл 1 Контейнер может иметь различную конструкцию Предварительным условием для контейнера, который будет применяться в устройстве согласно изобретению, является то, что он должен быть полностью закрыт и может вращаться вокруг оси, например, барабанный смеситель Поэтому контейнер может иметь любую подходящую форму, такую как цилиндрическую, кубическую, сдвоенного конуса барабанную и V- или и-образные формы Средство для перемешивания, которое монтируется по меньшей мере в одном, предпочтительно во всех отделениях контейнера, может иметь любую подходящую форму Средство для перемешивания может быть свободным, то есть незакрепленньїмі, по меньшей мере в одном отделении Оно может иметь форму кольца или любую другую форму, такую как треугольная, прямоугольная, квадратная или эллиптическая Средство для перемешивания также может иметь вид скребка, смонтированного на оси, предусмотренной внутри по меньшей мере одного из отделений В этом случае вращающийся скребок, имеющий вид, например, плоской, разбивающей или множественной лопатки, спиральной ленты, якорного толкателя, спирального винта или любой другой подобной формы, предпочтительно приспособлен для осторожного прижимания порошка к сетке разделяющего средства Средство для перемешивания может быть смонтировано на этой оси либо стационарно, либо со скользящей/вращательной посадкой Процедура проталкивания порошкообразной смеси через отверстия сетки также может быть осуществлена при использовании средства для перемешивания, например, с вращающимися скребками, которые одновременно вращаются и вибрируют Средство вращения и/или вибрации может быть выполнено вместе со средством для перемещения контейнера вокруг его продольной оси В другой модификации, которая может обеспечить вибрацию перфорированной сетки для облегчения прохождения порошка через сетку, перемешивающее средство не нужно Ниже дан обзор экспериментальных данных по смешиванию когезионных порошков Возможные типы конфигураций контейнера включают множество барабанных смесителей, таких как кубовый смеситель, цилиндрический смеситель или модифицированный конический смеситель, предпочтительно с плоскими краями Объем контейнера может изменяться от 100 л до менее чем 1 л Ограничивающим фактором при выборе размера является техническое манипулирование с порошком и вращательным и/или вибрационным оборудованием, поскольку манипулирование с большими объемами когезионных порошков является весьма затруднительным Испытания показали, что смешивание может происходить надлежащим образом даже в случае большого контейнера Предпочтительно объемное заполнение контейнера составляет от менее 30% до 40% от общего объема контейнера Конечный результат дополнительно будет зависеть от геометрии и конструкции смесителя, частоты вращения, времени смешивания и природы веществ, подлежащих смешиванию Набпюдае-мая суммарная ошибка в опытах по смешиванию порошков также может быть обусловлена методом анализа, отбором пробы, смешиванием и примесями При использовании настоящего изобретения для смешивания порошков отклонения от гомогенности смеси могут быть менее 5% и более, предпочтительно составляют меньше 3% Эксперимент проводили, помещая одну из камер контейнера (суммарный объем 860 мл) 40 г порошков, состоящих из 0 80 г (2,0%) тонко измельченного активного медикаментозного вещества, например салбутамола, \л 39,20 г тонко измельченного наполнителя или носителя, например лактозы, причем оба порошка имели размер частиц меньше 10 мкм, как показано на фиг 1 Камеру закрывали и это оборудование помещали в вибрирующее устройство (мотор Ретча), обеспечивающее вибрационное перемещение как в вертикальном, так и в горизонтальном направлениях Смеситель вращали вручную 9 раз в течение периода смешивания (20 минут) После завершения процедуры смешивания из различных участков слоя порошка отбирали 10 образцов Эти образцы были проанализированы, и найдено, что отклонения от гомогенности составляют 2,0% Объем образцов был небольшим (менее 10 мг), для того, чтобы исключить существенное изменение общего объема слоя порошка В дополнительном эксперименте в тех же условиях, но при времени смешивания, равном 40 минутам, и при 18 вращениях вручную, было получено отклонение от гомогенности смешивания, равное 0,96% Эти испытания также продемонстрировали, что при смешивании когезионных тонко измельченных порошков активных компонентов в интервале концентраций от 0,1 до 50% с другим компонентом гомогенная смесь может быть получена в пределах 60 минут Выбор параметров смешивания, то есть число поворотов, амплитуда вибрации и время смешивания зависят от объема загрузки В табл 1, приведенной ниже, дана сводка результатов этих испытаний, которые были проведены с целью определения гомогенности полученной смеси при различном времени смешивания Способ, в соответствии с изобретением, обеспечивает эффективное смешивание когезионных 28037 тонко измельченных компонентов, взятых в большом, а также в малом количестве. Тем самым способ облегчает применение смесей порошков в ингаляционной терапии, когда необходима одновременная ингаляция нескольких компонентов активные вещества/наполнители/разбавители/добавки Часто необходима точная дозировка наполнителей, носителей, разбавителей и добавок при использовании очень активных медикаментозных веществ, которые должны назначаться в очень малых дозах Для порошкообразной смеси могут потребоваться другие типы добавок, такие как промоторы поглощения, в случае использования ингаляционного способа лечения для веществ, проникновение которых через ткани в области бронхов является затрудненным Таблица № опыта Обьем загрузки, г Объем конЧисло тейнера поворотов смешения, мл 1 2 3 4 1 18 860 9 2 20 860 9 3 20 860 9 4а 24 860 3 4Ь 24 860 9 5 40 860 9 6 570 (2x285) 4400 16 7 300 4400 9 8 500 5500 11 Для некоторых смесей порошков, частицы которых чрезвычайно трудно перемешиваются, может потребоваться дополнительное смешивание для того, чтобы получить гомогенную смесь С этой целью можно повторить несколько раз про Время смешивания, мин Число отобранных проб Активное вещество, % Остаток, % 5 6 7 8 16 5 31,3 2,90 12 3 27,6 0,90 20 3 6,7 0,10 5 4 1,65 0,70 20 1,69 0,40 _±___ 16 2,21 0,74 з 1 30 10 1,80 Щ 20 5 0,95 1,70 30 10 1,98 1,49 цедуру смешивания согласно изобретению. После каждой процедуры смешивания контейнер опорожняют, и порошкообразную смесь засыпают либо в тот же самый, либо в новый контейнер 28037 1 8 С в R —"Г" 1 » э Фиг. 1 Фиг. 2 -4 3 28037 13 Фиг. 4 28037 ДП "Український інститут промислової власності" (Укрпатент) Бульв. Лесі Українки, 26, Київ, 01133, Україна (044) 254-42-30, 295-61-97 Підписано до друку ty, CP