Спосіб вилучення відпрацьованих метансульфонової кислоти та фосфористої кислоти (варіанти) та їх суха суміш

1 Способ извлечения отработанных метансульфоновой и фосфористой кислот, используемых при получении солей омега-амино(С2-Сб)алкилиден-1-гидрокси-1,1-бифосфоновых кислот, включающий стадии (і) контактирования водной среды, состоящей из натриевых солей метансульфоновой кислоты и фосфористой кислоты, с хлористоводородной кислотой до получения концентрации HCI, равной примерно 6N или выше, для осаждения хлорида натрия, (м) отделения хлорида натрия от водной среды со стадии (і), (ш) промывания отделенного хлорида натрия насыщенным водным раствором натриевой соли для удаления остаточной метансульфоновой кислоты, (iv) удаления хлористоводородной кислоты и воды из среды, полученной на стадии (ш), с помощью атмосферной дистилляции, (v) отделения метансульфоновой кислоты и фосфористой кислоты от среды, полученной на стадии (iv), которая содержит небольшие количества HCI и НгО, путем вакуумной дистилляции с получением сухой смеси метансульфоновой кислоты/фосфористой кислоты 2 Способ по п 1, в котором указанная концентрация HCI находится в интервале 6N-10N HCI 3 Способ по п 2, в котором указанная концентрация HCI равна 8N HCI 4 Способ по п 1, в котором стадия (iv) проводится при температуре в интервале 108-110°С при атмосферном давлении 5 Способ по п 1, в котором на стадии (iv) примерно 80-90% HCI и Н2О удаляется 6 Способ по п 1, в котором на стадии (v) указанная вакуумная дистилляция проводится при температуре 80-110°С при пониженном давлении, равном 3 - 7 мм Нд 7 Способ по п 6, в котором указанная температура равна примерно 100°С и указанное пониженное давление составляет примерно 5 мм Нд 8 Способ по п 1, в котором полученная на стадии (v) смесь содержит 60-90 мае % МСК и 30-10 мае % фосфористой кислоты 9 Способ по п 1, в котором указанный водный щелочной раствор со стадии (і) дополнительно содержит омега-амино(С2-Сб)алкилиден-1,1-бифосфоновую кислоту, выбранную из 4-амино-1-гидроксибутилиден-1,1-бифосфоновой кислоты, 2-амино-1гидроксиизобутилиден-1,1-бифосфоновой кислоты, 3-амино-1-гидроксипропилиден-1,1-бифосфоновой кислоты, 5-амино-1-гидроксипентилиден1,1-бифосфоновой кислоты и 6-амино-1-гидроксигексилиден-1,1-бифосфоновой кислоты 10 Способ по п 9, в котором омега-амино(С2Сб)алкилиден-1,1-бифосфоновая кислота является 4-амино-1-гидроксибутилиден-1,1-бифосфоновой кислотой 11 Сухая смесь метансульфоновой кислоты и фосфористой кислоты, полученная путем вакуумной дистилляции продукта, полученного по п 1 12 Способ извлечения отработанных метансульфоновой и фосфористой кислот, используемых при получении солей омега-амино(С2-Сб)алкилиден-1-гидрокси-1,1-бифосфоновых кислот, включающий стадии a) контактирования водной среды, содержащей соли омега-амино(С2-Сб)алкилиден-1-гидрокси1,1-бифосфоновой кислоты, метансульфоновой кислоты, фосфористой кислоты и фосфорной кислоты с хлоридом кальция в количестве, равном 210 частям по весу хлорида кальция, взятого в виде безводной соли, на 100 частей по объему среды, b) контактирования указанного раствора со стадии (а) с оксидом кальция в количестве, достаточном для того, чтобы вызвать осаждение кальций/фос О ю 45971 форсодержащих солей, c) контаїсгирования указанной смеси со стадии (Ь) с кислотой для доведения рН водной части смеси до примерно 6-8, чтобы вызвать по существу полное осаждение указанных кальций/фосфорсодержащих солей, d) отделения указанной осажденной смеси кальций/фосфорсодержащих солей от водной среды, e) контактирования указанной водной среды со стадии (d), содержащей соли метансульфоновой кислоты и фосфористой кислоты, с хлористоводородной кислотой, чтобы получить концентрацию HCI, равную примерно 6N или выше, для осаждения хлорида натрия, f) отделения хлорида натрия от среды со стадии (е), д) промывания отделенного хлорида натрия насыщенным водным раствором натриевой соли для удаления остаточной метансульфоновой кислоты, h) удаления хлористоводородной кислоты и воды из среды, полученной на стадии (д), путем атмосферной дистилляции, і) отделения метансульфоновой кислоты и фосфористой кислоты от среды, полученной на стадии (п), путем вакуумной дистилляции с получением, по существу, сухой безводной смеси метансульфоновой кислоты/фосфористой кислоты 13 Способ по п 12, в котором указанная омегаамино(С2-Сб)алкилиден-1,1-бифосфоновая кислота выбирается из 4-амино-1-гидроксибутилиден1,1-бифосфоновой кислоты, 2-амино-1-гидроксиизобутилиден-1,1-бифосфоновой кислоты, 3-амино1-гидроксипропилиден-1,1-бифосфоновой кислоты, 5-амино-1-гидроксипентилиден-1,1-бифосфоновой кислоты и 6-амино-1-гидроксигексилиден1,1-бифосфоновой кислоты 14 Способ по п 13, в котором указанная омегаамино(С2-Сб)алкилиден-1,1-бифосфоновая кислота является 4-амино-1-гидроксибутилиден-1,1-бифосфоновой кислотой Это изобретение относится к способу извлечения и рециркуляции отработанной метансульфоновой кислоты (МСК) и фосфористой кислоты (Н3РО4) при процессе бифосфонирования путем отделения и дегидратации смеси метансульфоновой кислоты и фосфористой кислоты путем последовательной дистилляции, для повторного использования в процессе Описание уровня техники Алендронат натрия, тригидрат мононатриевой соли 4-амино-1-гидроксибутилиден-1бифосфоновой кислоты, является многообещающим новым средством для борьбы с ресорбцией костей при заболевании костей, включая остеопороз, особенно у женщин в постменопаузе Это соединение, его применение и способ получения описаны в патентах США 4922007 и 5019651, на оба имеет права Merc $ Со, Inc При крупномасштабных процессах, которые описаны в вышеуказанных патентах, для производства алендроната натрия генерируются большие объемы материалов, содержащих высокие концентрации растворимых фосфорсодержащих веществ (РОх), включая натриевые соли фосфатов, фосфитов, пирофосфатов и метансульфоновой кислоты/фосфористой кислоты В основном установки для технологического процесса обработки отработанной воды (ПООВ) позволяют перерабатывать в расчете в целом на сутки примерно 1 - 10ррт(мг/л) фосфора на литр и 50 - 500ррт(мг/л) МСК Однако, при процессе получения алендроната могут генерироваться такие большие количества, как 500мг фосфора и свыше 1000мг МСК на литр отходов в день, что значительно превосходит допустимые пределы для многих географических областей для переработки отработанной воды и спуска сточной воды Общие методы решения этой проблемы включали промышленное сжигание (озоление), хранение и сброс отработанных водных материалов в течение продолжительных периодов времени при допустимых диктуемых с точки зрения окружающей среды лимитов для РОх и МСК Однако процесс сжигания страдает от высокой стоимости из-за объема отходов, низкого значения БТЕ для растворов солей и их потенциала в отношении выделения кислот, что приводит к кислотным дождям Удаление путем обработки отработанной воды, ООВ, страдает тем, что требует больших устойчивых к коррозии резервуаров для хранения, используемых в течение продолжительных периодов времени и высоких затрат на рабочую силу из- за высокой степени контроля рабочих параметров процесса ООВ Другие методы включают биоразложение метансульфоновой кислоты (МСК) с использованием активного ила и окисление фосфористой кислоты (НзРОз) до форсфорной кислоты (Н3РО4) с целью более легкого удаления Однако эти методы страдают тем недостатком, что отходы РОх/МСК можно перерабатывать только небольшими частями в течение данного цикла биоразложения Кроме того, эффективное биоразложение МСК может потенциально мешать способности ПООВ разрушать другие более легко окисляемые субстраты Оптимальные условия для биоразложения МСК значительно отличаются от стандартных рабочих условий ПООВ, изменяются в зависимости от места и являются разрушительными для планирования продукции Что желательно в этой области техники - это процесс извлечения и рециклизации метансульфоновой кислоты, МСК, и фосфористой кислоты НзРОз безопасным для окружающей среды, эффективным и экономически выгодным способом, при котором оказывается минимальное влияние на обычные рабочие параметры при ПООВ Краткое описание фигур На фигуре 1 показан химизм бифосфатного процесса получения алендроната натрия в целом На фигуре 2 показана технологическая схема 45971 бифосфатного процесса получения алендроната натрия в целом На фигуре 3 показана стадия извлечения метансульфоновой кислоты/фосфористой кислоты На фигуре 4 показан способ регенерации растворителя в целом, включая стадию извлечения метансульфоновой кислоты/ фосфористой кислоты На фигуре 5 показана стадия осаждения кальцием/удаления фосфористой кислоты Краткое изложение изобретения Было обнаружено, что отходы метансульфоновой кислоты (МСК) и фосфористой кислоты (НзРОз) могут быть эффективно извлечены из бифосфатного процесса получения алендроната натрия путем обработки потока отработанной неочищенной маточной жидкости HCI для удаления иона натрия в виде хлорида натрия, извлечения существенной части НСІ-0 из потока путем атмосферной дистилляции с последующим завершением удаления НСІ-НгО из полученной в результате сухой смеси метансульфоной кислоты и фосфористой кислоты путем вакуумной дистилляции Сухую смесь метансульфоновой кислоты и фосфористой кислоты вместе можно повторно вернуть в процесс для повторного использования Дистиллированные НСІ-НгО могут быть собраны и возвращены на повторный цикл в процессы По настоящему изобретению представлен способ, включающий стадии (і) контактирования водной среды, например раствора, с рН, примерно равным 4 - 8, содержащей натриевые соли метансульфоновой кислоты и фосфористой кислоты, с хлористоводородной кислотой, являющейся водной концентрированной HCI или газообразным НСІ, для получения концентрации НСІ, равной примерно 6N или выше для осаждения хлорида натрия, (м) отделения хлорида натрия из водной среды, например, раствора из (і), (ш) промывания отделенного хлорида натрия насыщенным водным раствором соли натрия, например, раствором хлорида натрия, для удаления остаточной метансульфоновой кислоты и объединения промывного фильтрата с водной средой со стадии (м), (iv) удаления хлористоводородной кислоты и воды из полученной объединенной водной среды, например, фильтратов, со стадии (м) и стадии (ш), путем атмосферной дистилляции, (v) отделения небольших количеств HCI и НгО от метансульфоновой кислоты и фосфористой кислоты в полученной среде на стадии (iv) с помощью вакуумной дистилляции с получением сухой смеси метансульфоновой кислоты/фосфористой кислоты А также представлен способ, включающий стадии а) контактирования водной среды с рН 4 - 8, содержащей соли, например, натриевые, омегаамино-(С2-Сб)-алкилиден-1-гидрокси-1,1-бифосфоновой кислоты, метансульфоновой кислоты, фосфористой кислоты и фосфорной кислоты с хлоридом кальция в количестве 2-10 частей по весу хлорида кальция, взятого в виде безводной соли, на 100 частей по объему среды при примерно комна тной температуре, Ь) контактирования указанного раствора со стадии (а) с окисью кальция в количестве, достаточном для повышения рН до 11 - 12, чтобы вызвать осаждение солей, содержащих кальций/ фосфор, c) контактирования указанной со стадии (Ь) с кислотой, например, хлористоводородной кислотой, для доведения рН водной части смеси до примерно 6 - 8 для дальнейшего осаждения указанных содержащих кальций/фосфор солей, d) отделения указанной осажденной смеси содержащих кальций/фосфор солей от водной среды со стадии (с), e) контактирования указанной водной среды со стадии (d), содержащей натриевые соли метансульфоновой кислоты и фосфористой кислоты с хлористоводородной кислотой для получения концентрации HCI, равной примерно 6N или выше, чтобы осадить хлорид натрия, f) отделения хлорида натрия от среды со стадии (е), д) промывания отделенного NaCI насыщенным водным раствором соли натрия для удаления остаточной метансульфоновой кислоты, h) удаления существенной части хлористоводородной кислоты и воды из полученной среды со стадии (д) путем атмосферной дистилляции, і) отделения метансульфоновой кислоты и фосфористой кислоты от полученной среды со стадии (п) путем вакуумной дистилляции с получением по существу сухой безводной смеси метансульфоновой кислоты/фосфористой кислоты Краткое описание изобретения и предпочтительные варианты осуществления Весь химизм процесса получения алендроната натрия, который показан на фигуре 1, включает три стадии реакцию бифосфонирования, водное гашение с контролируемым рН и стадию гидролиза/кристаллизации неочищенного продукта Процесс может проводиться в виде периодического или непрерывного процесса с использованием стандартной аппаратуры При реакции бифосфонирования (смотрите USP 4922007) гамма-аминомасляная кислота (ГАМК) реагирует с треххлористым фосфором (РСІз) и фосфористой кислотой (НзРОз) в метансульфоновой кислоте (МСК) в качестве растворителя при температуре кипения с обратным холодильником, т е 80 - 100°С в течение примерно 0,5-3 часов Реакция может обычно проводиться при атмосферном давлении Как видно на фигуре 1, исходным продуктом в реакции является пирофосфат (ПФ) и многомерные предшественники алендроната (не показаны) Реакционную смесь затем гасят в воду при контроле рН с использованием водной каустической соды при поддержании рН, равным 4 - 7 Затем рН доводят до 4 - 5, например 4,3 - 4,7, и затем нагревают под давлением, например 1-10 атмосфер, подходящий интервал составляет 1 - 4 атмосфер, при температуре, равной примерно 100 - 150°С, подходящий интервал составляет 135 - 145°С, в течение примерно 2 - 30 часов, подходящий интервал составляет 20 - 24 часов, чтобы в основном превратить пи-рофосфат и многомерные предше 45971 ственники в алендронат натрия Небольшая остаточная фракция, которая не превращается в алендронат натрия, названа "побочными продуктами алендроната" Кристаллизация неочищенного продукта осуществляется путем охлаждения гидролизной смеси до примерно 0 - 60°С, например примерно 50°С, и доведения рН до примерно 4 - 5, подходящий интервал составляет 4,2 - 4,7, путем добавления водного раствора каустической соды или хлористоводородной кислоты с получением кристаллического алендроната натрия (тригидрата), который отфильтровывают, собирают, очищают и обрабатывают Полная технологическая схема процесса получения алендроната натрия показана на фигуре 2 Как видно, сырье ГАМК получают из смеси ГАМК, МСК и НзРОз и затем подают в сосуд для реакции бифосфонирования вместе с РСІз с образованием пирофосфата (ПФ) После стадии бифосфонирования реакционная смесь реагирует с водным раствором каустической соды на стадии гашения в условиях контролируемого рН, равного 4 - 7 с образованием пирофосфата натрия (другие пирофосфаты не показаны) и затем ее нагревают при повышенных давлении и температуре на последующей стадии гидролиза с образованием алендроната натрия Гидролизную смесь охлаждают, рН доводят до 4 - 5, и алендронат мононатрий тригидрату дают выпасть в осадок в виде неочищенной кристаллизационной массы Неочищенный закристаллизованный алендронат натрия отфильтровывают, отделяют от неочищенной маточной жидкости, промывают минимальным объемом холодной деминерализованной (ДМ) воды и затем подвергают стадии чистой кристаллизации из деминерализованной (ДМ) воды Чистый закристаллизованный алендронат натрия, который имеет фармацевтически приемлемое качество, собирают и размалывают с получением чистого, сыпучего, измельченного аленд-роната натрия, который может быть дополнительно обработан для получения фармацевтической дозированной формы Газообразные побочные продукты от реакции бифосфонирования, состоящие в основном из НСІ, РСІ и пары из сосудов, использованных при гашении, гидролизе и стадий получения неочищенного продукта, содержащие следовые количества диметил-дисульфида (ДМДС), проходят через газоочиститель, содержащий воду, каустическую соду и гипохлорит натрия с получением потока отработанной воды процесса, содержащей преимущественно смесь ЫзгИРОз, ЫагНРСч, ЫаРОз, ЫазРСч и хлорида натрия, который может быть сброшен путем спуска в контролируемых условиях Неочищенные маточные жидкости (MLs) можно пропускать над слоем активированного угля для удаления диметилдисульфида, ДМДС, и собирать в резервуар для регенерации МСК/Н3РО3 Перед процессом регенерации МСК/Н3РО3 РОх(РО4, а также РОз) и алендронат могут частично или полностью удаляться с помощью стадии осаждения СаСЬ/СаО, описанной ниже 8 Новый аспект этого изобретения включает новый путь обработки/рециклизации/удаления отходов/избытка метансульфоновой кислоты/фосфористой кислоты, продуцируемых и обнаруженных главным образом в неочищенных маточных жидкостях Сначала избыток Р (в виде РСч и РОз) и остаточный алендронат натрия в основном удаляют из неочищенной маточной жидкости с применением стадии осаждения СаСЬ/СаО, как описано в примере 1 Затем натрий в виде хлорида натрия удаляют из неочищенной маточной жидкости путем добавления концентрированной HCI или безводного HCI до тех пор, пока в смеси не будет по крайней мере 6N HCL или более Применимый интервал составляет от 6N до 10N/HCL, а особенно подходящая концентрация равна 8NHCI Растворимость NaCI в кислой среде в присутствии HCI низка Поскольку на стадии гашения алендроната все виды кислот нейтрализуются NaOH в процессе стадии гашения и доведения рН перед гидролизом и стадией получения неочищенного продукта, это дает механизм, посредством которого натрий может быть селективно удален из других анионов путем добавления высоких концентраций HCI При концентрациях HCI выше 6N растворимость NaCI составляет 75мм СаСЬ При осуществлении этого процесса требуется единственная стадия дистилляции на начальной стадии, которая включает применение высокой концентрации СаСЬ Достигается очень высокое давление паров НСІ Затем уровень частичного возвращения регулируется так, чтобы достичь концентрации -50 вес % НСІ в дистилляте, который затем может быть рециркулирован для использования на стадии осаждения хлорида натрия, где необходима очень концентрированная НСІ для достижения концентрации НСІ, равной 6N или выше Технологическая схема производства, включающая ключевые элементы процесса 1) удаление 10 Na путем насыщения HCI, 2) извлечение HCI путем чашечной дистилляции, 3) дегидратация М С К/фосфор и стой кислоты путем выпаривания с падающей пленкой и 4) регенерация/концентрация разбавленной HCI с помощью колоночной дистилляции с СаСЬ, дана на фигуре 4 Процесс может проводиться непрерывным образом, чтобы свести к минимуму поднимаемые объемы на различных стадиях Этот процесс может проводиться параллельно со стадией реакции бифосфонирования и обеспечивает по существу количественную регенерацию МСК и >25% повторного использования общего Р в виде РОз Регенерированные МСК и НзРОз из этого процесса успешно использовали приреакции бифосфонирования Результаты показывают, что регенерированные МСК и Н3РО3 могут повторно использоваться без какого-либо отрицательного влияния на выход или качество На стадии осаждения кальцием перед регенерацией МСК/НзРОз неочищенные маточные жидкости поступают в резервуар для осаждения для регулирования содержания СаС^/извести/рН, как показано на фигуре 5 Неочищенные маточные жидкости (MLs) первоначально содержат примерно 5 - 10% по весу фосфата и фосфита в виде РОХ, 22 - 25% МСК, 5% NaCI, 1 - 2% ГАМК, 0 - 0,05 алендроната натрия и побочных продуктов и 60 - 65% воды Перерабатываемая маточная жидкость после частичного удаления РОх путем осаждения СаО, но непосредственно перед процессом регенерации МСК/ НзРОз данного изобретения, содержит примерно 0 - 3% по весу фосфата и фосфита в виде РОх, 12 - 25% МСК, 4 - 6% NaCI1, 1 - 2% ГАМК, 0 - 0,05% алендроната натрия и побочных продуктов и 60 - 80% воды На первоначальном этапе СаСЬ добавляется в количестве, равном примерно 2 -10 % вес по объему маточной жидкости, и обычно 2 - 4вес/объемн процентов, взятый как безводный СаСЬ СаСЬ обычно используется для удобства в виде гексагидрата, хотя может также использоваться безводная форма, которая дорогостояща Цель первоначального добавления СаСЬ в процессе состоит втом, чтобы повысить ионную силу жидкой среды и высолить в дальнейшем образованные кальций/фосфорные соли Затем добавляется СаО(известь) в количестве, достаточном, обычно 3 - 7 вес/об % и обычно примерно 5вес/объемн процентов, чтобы создать рН, равный примерно 10-12, чтобы облегчить последующее осаждение разных видов РОх Затем, смесь нейтрализуют путем добавления, например, хлористоводородной кислоты, чтобы снизить рН до примерно 6 - 8, например 7 Полученную в результате взвесь перемешивают в течение примерно 2 - 4 часов, чтобы обеспечить максимально возможное осаждение всех видов РОх в маточной жидкости Устранение добавления СаСЬ или стадии нейтрализации вообще приводит к сниженной регенерации РОх Регенерация РОх, равная примерно 90 - 95 + % достигается с помощью данного раскрываемого метода изобретения Однако, применение одной стадии с СаО дает примерно 60% регенерацию Кроме того, использование добавления 11 45971 12 СаСЬ/СаО без стадии нейтрализации дает в реК 4 литру неочищенной маточной жидкости зультате примерно 88% регенерацию (Crude Mis) для получения алендроната натрия (рН ~ 4,5) при комнатной температуре (20 - 25°С) Дополнительное преимущество этой методики добавляют 70г хлорида кальция (СаСЬ) и перемеудаления РОх состоит в том, что остаточный аленшивают в течение 15 минут (рН ~4, Т = 20 - 25°С) дронат натрия, который является активным лекарственным ингредиентом, а также и побочные проЗатем, добавляют 50г извести (СаО) и быстро дукты алендроната тоже селективно и количестперемешивают в течение 30 минут (рН 12), рН и венно удаляются из отфильтрованного осадка температура обычно повышаются до примерно 12 РОх, что удовлетворяет требованиям охраны и ~45°С, соответственно окружающей среды Затем добавляют концентрированную После осаждения СаО взвесь фильтруют и HCI(36%) для доведения рН смеси до примерно 7 промывают водой, причем используется деминеМожет потребоваться несколько добавлений HCI рализованная (ДМ) вода Фильтраты проходят для стабилизации рН до 7 Требуется примерно цикл на завод по обработке отработанной воды 75мл 36% HCI Нейтрализация считается полной, (300В) или на регенерацию растворителя или, ескогда рН стабилизируется на примерно 7 в течели содержание РОХ достаточно низко, на отдельние по крайней мере 10 минут Повышение темпеную стадию биоразложения бактериями для обраратуры обычно минимально (