Спосіб вилучення фосфоровмісних відходів та осаджена суміш солей, що містить кальцій та фосфор

1 Способ удаления фосфорсодержащих отходов, образующихся при получении солей омегаамино(С2-Сб)алкилиден-1-гидрокси-1,1-бисфосфоновых кислот, отличающийся тем, что включает стадии a) контактирование водной среды, после отделения солей омега-амино(С2-Сб)алкилиден-1-гидрокси-1,1 -бисфосфоновых кислот и содержащей остатки соли омега-амино(С2-Сє)алкилиден-1-гидрокси-1,1-бисфосфоновой кислоты, солей метансульфокислоты, фосфористой и фосфорной кислот, с соединением хлорида кальция, взятым в количестве 2-10 массовых частей на 100 объемных частей среды, причем количество соединения хлорида кальция рассчитывают на основе безводного хлорида кальция, b) контактирование указанного раствора со стадии (а) с оксидом кальция, взятым в количестве, достаточном для того, чтобы вызвать осаждение солей, содержащих кальций и фосфор, c) контактирование указанной смеси со стадии (Ь) с кислотой, чтобы довести рН водной части смеси до величины примерно 6 - 8 и вызвать осаждение указанных солей, содержащих кальций и фосфор, d) отделение указанной осажденной смеси солей, содержащих кальций и фосфор, из водной среды 2 Способ по п 1 , в котором указанную омегаамино(С2-Сб)алкилиден-1-гидрокси-1,1-бисфосфоновую кислоту выбирают из 4-амино-1-гидроксибутилиден-1,1-бисфосфоновой кислоты, 2-амино1-гидроксиизобутилиден-1,1-бисфосфоновой кислоты, 3-амино-1-гидроксипропилиден-1,1-бисфосфоновой кислоты, 5-амино-1-гидроксипентилиден-1,1-бисфосфоновой кислоты и б-амино-1гидроксигексилиден-1,1-бисфосфоновой кислоты 3 Способ по п 2, в котором указанная омегаамино(С2-Сб)алкилиден-1-гидрокси-1,1-бисфосфоновая кислота является 4-амино-1-гидроксибутилиден-1,1-бисфосфоновой кислотой 4 Способ по п 1, в котором указанные соли омегаамино(С2-Сб)алкилиден-1-гидрокси-1,1-бисфосфоновой кислоты, метансульфокислоты, фосфористой и фосфорной кислот являются натриевыми солями 5 Способ по п 1 , в котором указанный хлорид кальция находится в форме гексагидрата 6 Способ по п 1 , в котором указанный хлорид кальция на стадии (а) присутствует в количестве 2 - 7 массовых частей хлорида кальция на 100 объемных частей среды 7 Способ по п 1, в котором рН среды на стадии (Ь) равен примерно 10 -12 8 Способ по п 1, в котором добавляемая на стадии (с) кислота представляет собой соляную кислоту 9 Осажденная смесь солей, содержащих кальций и фосфор, полученная способом по п 1 10 Осажденная смесь солей по п 9, содержащая алендронат Изобретение касается способа удаления фосфорсодержащих веществ, РОх, алендроната и побочных продуктов алендроната из неочищенных маточных растворов, образующихся в процессе бифосфонатного синтеза, с использованием методики осаждения и нейтрализации с применением СаСЬ и СаО и фильтрования Алендронат натрия, тригидрат мононатриевой О ю 45972 соли 4-амино-1-гидроксибутилиден-1бифосфоновой кислоты, является многообещающим новым средством для борьбы с ресорбцией кости при болезнях костей, включая остеопороз, особенно у женщин в постклимактерическом периоде Это соединение, его применение и способ получения описаны в патентах США 4922007 и 5019651, принадлежащих фирме "Мерк энд ко, Инк" В промышленных процессах получения алендроната натрия, описанных в этих патентах, образуются в качестве отходов большие объемы растворимых фосфорсодержащих веществ (РОх), включая натриевые соли фосфатов, фосфитов и пирофосфатов Обычно, на оборудовании для обработки сточных вод (WWTP) при круглосуточной работе можно обработать сточные воды с содержанием около 1 - Юррт (мг/л) фосфора на литр стоков Однако, в процессе синтеза алендроната могут получаться до 500мг фосфора в виде РОх на литр сточных вод в сутки, что значительно превышает во многих географических регионах предельно допустимые нормы для очистки сточных вод и сброса сточных вод Один общий метод решения этой проблемы включает пропускание потока сточных вод через акклиматизированные культуры ила с целью биоразложения отходов, содержащих РОх и метан-сульфокислоты (МСК) Однако, этот метод страдает тем недостатком, что активный ил ежедневно может перерабатывать только небольшое количество РОх и МСК Например, при нагрузке 1000 фунтов (454кг) по веществам, характеризующимся биологической потребностью в кислороде (ВПК), активный ил может обычно поглощать из сточных вод, используя в качестве питания для микроорганизмов, только 5 10 фунтов в сутки (2,27 - 4,54кг/сутки) фосфора Поэтому было бы весьма желательным найти способ извлечения и повторного использования (не в данном процессе) фосфорсодержащих веществ РОх, присутствующих в сточных водах, экологически безопасным, эффективным и экономичным способом КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ФИГУР Фиг 1 иллюстрирует общую схему химических реакций бифосфонатного процесса получения алендроната натрия Фиг 2 иллюстрирует общую технологическую схему бифосфонатного процесса получения алендроната натрия Фиг 3 иллюстрирует стадию осаждения соединениями кальция и удаления фосфора КРАТКОЕ ИЗЛОЖЕНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ Было обнаружено, что остаточные фосфорсодержащие вещества, РОх, находящиеся в неочищенных водных маточных растворах, которые образуются в бифосфонатном процессе получения алендроната натрия, можно эффективно удалять методом осаждения, включающим добавление хлорида кальция, затем добавление извести с последующей нейтрализацией и фильтрованием Осадок на фильтре, содержащий неочищенные РОх, который также содержит остатки алендроната и побочных продуктов его синтеза, можно уда лить различными экологически приемлемыми методами, например путем захоронения в почву, сжигания или утилизации фосфора в качестве удобрения В этом изобретении предложен способ, включающий следующие стадии а) контактирование водной среды с рН примерным 4 - 8, например, раствора, содержащего соли, например, натрия, калия, кальция, омега-амино(С2-Сб)алкилиден-1-гидрокси-1,1-бифосфоновой кислоты, метансульфокислоты, фосфористой кислоты и фосфорной кислоты, с хлоридом кальция в количестве 2-10 весовых частей хлорида кальция, взятого в виде безводной соли, на 100 объемных частей среды при комнатной температуре, Ь) контактирование указанной среды со стадии (а) с оксидом кальция, взятым в достаточном количестве, чтобы увеличить рН до примерно 10 - 12 и вызвать осаждение солей, содержащих кальций и фосфор, c) контактирование указанной смеси со стадии (Ь) с кислотой, например, соляной кислотой, серной кислотой, с целью довести рН водной части смеси до примерно 6 - 8, чтобы вызвать практически полное осаждение солей, содержащих кальций и фосфор, d) отделение указанной осажденной смеси солей, содержащих кальций и фосфор, от водной среды КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ И ПРЕДПОЧТИТЕЛЬНЫЕ ВАРИАНТЫ ВОПЛОЩЕНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ Общая химическая схема процесса получения алендроната натрия, как показано на фиг 1, включает в себя три стадии реакцию бифосфонирования, водное гашение с контролируемым рН, и стадию гидролиза и кристаллизации неочищенного продукта Процесс можно проводить или периодическим, или непрерывным способом, с использованием стандартного оборудования В реакции бифосфонирования (см патент США 4922007) гамма-аминомасляная кислота (ГАМК) реагирует с треххлорис-тым фосфором (РСІз) и фосфористой кислотой (НзРОз) в метансульфокислоте (МСК) в качестве растворителя при температуре кипения с обратным холодильником, например 80 - 100°С в течение от примерно 0,5 до 3 часов Реакцию обычно можно проводить при атмосферном давлении Как видно из фиг 1, исходным продуктом реакции является пирофосфат (РР) и многомерные предшественники алендроната (не показаны) Затем реакционную смесь гасят в воду, при контролируемом рН, поддерживая рН в пределах от примерно 4 до 7 при помощи водного раствора каустической соды Затем устанавливают рН 4 - 5, например 4,3 - 4,7 и нагревают под давлением, например, от 1 до 10 атмосфер, предпочтительно используя интервал давлений от 1 до 4 атмосфер, при температуре от примерно 100 до 150°С в течение от примерно 2 до 30 часов до практически полного превращения пирофосфата и многомерных предшественников в алендронат натрия Незначительная оставшаяся часть, которая не превратилась в алендронат натрия, называется "побочными продуктами синтеза алендроната" 45972 пользования) удаления получаемых неочищенных маточных растворов Неочищенный маточный раствор (MLS) содержит примерно 5 - Ювес % фосфатов и фосфитов, в виде РОх, 22 - 25% МСК, 5% NaCI, 1 - 2% ГАМК, 0,5 - 1% алендроната натрия и побочных продуктов его синтеза и 60 - 65% воды На начальной стадии добавляют СаСЬ в количестве от примерно 2 до 10 вес % на объем маточного раствора и обычно 2 - 4%вес/об , взятый в виде безводного СаСЬ Обычно СаСЬ для удобства используется в виде гексагидрата, хотя можно также использовать более дорогой безводный СаСЬ Цель добавления СаСЬ в начале процесса состоит в том, чтобы увеличить ионную силу жидкой среды, чтобы провести выса-ливание образующихся впоследствии солей, содержащих кальций и фосфор Затем, добавляют СаО (известь) в достаточном количестве, обычно 3 - 7%вес/объем, и обычно около 5%вес/объем, чтобы растворить ее в маточном растворе и получить рН примерно 1 0 - 1 2 , чтобы облегчить последующее осаждение РОх соединений После этого смесь нейтрализуют путем добавления, например, соляной кислоты, чтобы снизить рН до примерно 6 - 8, например, до 7 Полученную суспензию перемешивают в течение примерно 2 4 часов, чтобы гарантировать максимально возможное осаждение всех веществ РОх в маточном растворе Исключение добавления СаСЬ или стадии нейтрализации приводит к снижению степени извлечения РОх Степень извлечения РОх примерно 90 - 95 + % достигается при использовании способа, предложенного в настоящем изобретении Однако, добавление только одного СаО дает степень извлечения около 60% Более того, использование добавления СаСЬ и СаО без стадии нейтрализации дает степень извлечения около 88% Дополнительным преимуществом этой методики уделения РОх является то, что остаточный алендронат натрия, который является активным ингредиентом лекарств, а также побочные продукты синтеза алендроната также селективно и количественно удаляются из осадка на фильтре, содержащего РОх После осаждения при помощи СаО суспензию фильтруют и промывают на фильтре водой, причем предпочтительно деминерализованной (ДМ) водой Фильтраты отводят на установку для обработки сточных вод или на регенерацию растворителя, или, если содержание РОх достаточно низкое, на отдельную стадию разложения с помощью бактерий для обработки от метансульфокислоты (МСК) перед подачей на установку обработки сточных вод Для биоразложения МСК можно использовать стадию микробиологического разложения при поНеочищенные маточные растворы сначала мощи акклиматизированной культуры ила, в ходе пропускают через слой активированного угля, чтокоторой на ил подаются повышающиеся концентбы удалить диметилдисульфид (ДМДС), и затем рации МСК в сточной воде при поддержании рН, подают в резервуар для осаждения, куда подается БОП, времени гидравлической обработки и плотСаСЬ, известь, и в котором регулируется рН, как ности ила в оптимальных для данного процесса показано на фиг 3 пределах Новый аспект настоящего изобретения заключается в новом способе обработки (повторного исОсажденный на фильтре осадок РОх, который Кристаллизацию неочищенного продукта проводят, охлаждая гидролизную смесь до примерно 10 - 60°С, например, до 50°С, и устанавливая рН до примерно 4 - 5, предпочтительно используя интервал 4,2 - 4,7, путем добавления водного раствора каустической соды или соляной кислоты, получая в результате кристаллический алендронат натрия (тригидрат), который фильтруют, собирают, очищают и перерабатывают Общая технологическая схема процесса получения алендроната натрия показана на фиг 2 Как видно из рисунка, исходную смесь ГАМК готовят из смеси ГАМК, МСК и Н3РО3 и подают эту смесь вместе с PCI в реакционный сосуд для проведения реакции бифосфонирования, для получения пирофосфата (РР) После стадии бифосфонирования реакционная смесь реагирует с водным раствором каустической соды на стадии гашения при контролируемом рН от 4 до 7 с образованием пирофосфата натрия (другие пирофосфаты не показаны), и затем смесь нагревают при повышенных давлении и температуре на следующей стадии гидролиза с образованием алендроната натрия Гидролизную смесь охлаждают, устанавливают рН в пределах от 4 до 5, и при этом тригидрат алендроната мононатрия осаждается в виде неочищенной кристаллизационной массы Неочищенный закристаллизованный алендронат натрия фильтруют, влажный осадок промывают минимальным количеством холодной деминерализованной (ДМ) воды, отделяют от неочищенного маточного раствора и затем подвергают стадии чистой кристаллизации из воды Чистый кристаллизованный алендронат натрия, имеющий фармацевтически приемлемое качество, собирают и размалывают, получая чистый, рыхлый измельченный алендронат натрия, который может быть дополнительно обработан для фармацевтических дозированных рецептур Газообразные побочные^продукты со стадии бифосфонирования, состоящие в основном из HCI, НзРОз и пар со стадии гашения и кристаллизации неочищенного продукта, содержащий следы диметилдисульфида (ДМДС), подают в скруббер, содержащий воду, каустическую соду и гипохлорит натрия, с получением технологического потока сточных вод, содержащих главным образом смесь Na2HPO3, Na2HPO4, Na3HPO3, Na3HPO4 и хлористый натрий, который можно выгрузить на установку для очистки сточных вод в контролируемых условиях Неочищенные маточные растворы (MLS) можно пропустить через слой активированного угля, чтобы удалить диметилдисульфид (ДМДС), и фильтрат собрать в резервуар для осаждения РОх и алендроната РОх можно частично или полностью удалить, используя методику осаждения с помощью СаСЬ и СаО, описанную здесь 45972 содержит в основном СаНРОз, СаНРО и алендронат кальция, можно высушить и использовать для внесения в почву, отправить на сжигание или возвратить на завод по производству удобрений для экстракции соединений фосфора, которые можно использовать При средней производительности данный процесс можно проводить в периодическом режиме Однако, процесс удаления РОх также можно организовать как непрерывный процесс при проведении его в крупном масштабе Эффективность уделения РОх в данном процессе является функцией используемых реагентов и рН Альтернативным реагентом, который можно использовать для осаждения РОх, является А1(ОН)з но это только добавляет новый катион в уже сложному потоку отходов Кроме того, было найдено, что А1 + + + менее эффективен, чем Са++ для удаления РОх из этого потока Описанный здесь способ извлечения РОх также можно использовать в других процессах бифосфонирования, где в качестве исходных веществ могут быть использованы соответствующие аминокислоты для получения следующих омега-амино(С2-Сб)алкилиден-1,1-бифосфоновая кислота, 3амино-1-гидроксипропилиден-1,1-бифосфоновая кислота, 5-амино-1-гидроксипентилиден-1,1-бифосфоновая кислота и б-амино-1-гидроксигексилиден-1,1-бифосфоновая кислота Термин "омегаамино" используется здесь, чтобы указать на наличие аминогруппы у концевого углеродного атома алкилиденовой цепи на противоположном конце от бифосфонатного углерода атома Следующие примеры иллюстрируют осуществление изобретения так, как это представляют себе изобретатели ПРИМЕР 1 Добавление CaCI2 и СаО и нейтрализация К 1л обработанного активным углем (для удаления ДМДС) неочищенного маточного раствора для получения алендроната натрия (рН~4,5) при комнатной температуре (20 - 25°С) добавляют 70г хлористого кальция (СаСЬ) и перемешивают 15 8 минут (рН~4, Т = 20 - 25°С) Затем добавляют 50г извести (СаО) и быстро перемешивают в течение 30 минут (рН 12) Величина рН и температура при этом обычно возрастала до примерно 12 и 45°С соответственно После этого добавляли концентрированную HCI (36%), чтобы довести рН смеси приблизительно до 7 Чтобы стабилизировать величину рН на уровне 7, может оказаться необходимым добавлять HCI несколько раз Для этого требуется приблизительно 75 мл 36%-ной HCI Нейтрализация заканчивалась, когда величина рН около 7 оставалась стибильной в течение по крайней мере 10 минут Повышение температуры обычно было минимальным (