Похідні n-(3-бензофураніл)сечовини, суміш їх ізомерів або окремі ізомери і їх солі

1 Производные І\І-(3-бензофуранил)мочевиньі общей формулы (І) CO-R" где А и D одинаковы или различны и означают водород, прямой или разветвленный ацил с 1-6 атомами углерода, прямой или разветвленный алкоксикарбонил с 1-6 атомами углерода в алкоксильной части, галоид, группу формулы OR4, где R4 означает водород, прямой или разветвленный алкил с 1-8 атомами углерода или ал кокси карбон ил с 1-6 атомами углерода в алкоксильной части, бензил и группу формулы -SO2-R5, где R5 означает прямой или разветвленный алкил с 1-4 атомами углерода, или группу формулы -NHSO2R6, где R6 означает фенил, L - атом кислорода или серы, R1 и R2 одинаковы или различны и означают водород, циклоалкил с 1-6 атомами углерода, прямой или разветвленный алкил, ал кокси карбон ил или алкенил, каждый с 1-8 атомами углерода, или бензоил или R1 и R вместе с атомом азота образуют 5-7 членныи насыщенный гетероцикл, R3 - фенил, незамещенный или замещенный 1-3 одинаковыми или различными заместителями из группы, включающей галоид, нитро, трифторметил, и прямые или разветвленные алкил и алкокси, каждый с 1-8 атомами углерода, смесь их изомеров или отдельные изомеры и их соли 2 Производные 1\1-(3-бензофуранил)мочевины формулы (I) по п 1, где А и D одинаковы или различны и означают водород, прямой или разветвленный ацил с 1-5 атомами углерода, алкоксикарбонил с 1-5 атомами углерода в алкоксильной части, фтор, хлор, бром, группу формулы -OR4, где R4 означает водород, прямой или разветвленный алкил с 1-6 атомами углерода, прямой или разветвленный алкоксикарбонил с 1-4 атомами углерода в алкоксильной части, бензил и группу формулы -SO2-R5, где R5 означает прямой или разветвленный алкил с 1-3 атомами углерода, или группу -NH-SO2R6, где R6 означает фенил, L - атом кислорода или серы, R1 и R2 одинаковы или различны и означают водород, циклобутил, циклопентил, циклогексил или прямой или разветвленный алкил, алкоксикарбонил или алкенил, каждый с 1-6 атомами углерода, или бензоил, или R1 и R2 вместе с атомом азота образуют пирролидиновое кольцо, R3 - фенил, незамещенный или замещенный 1-3 одинаковыми или различными заместителями из группы, включающей фтор, хлор, бром, йод, нитро, трифторметил, прямые или разветвленные алкил и алкокси, каждый с 1-6 атомами углерода, смесь их изомеров или отдельные изомеры и их соли 3 Производные 1\1-(3-бензофуранил)мочевины формулы (I) по п 1, где А и D одинаковы или различны и означают водород, прямой или разветвленный ацил с 1-4 атомами углерода, алкоксикарбонил с 1-4 атомами углерода в алкоксильной части, фтор, хлор, бром, группу формулы -OR4, где R4 означает водород, прямой или разветвленный алкил с 1-3 атомами углерода, бензил, прямой или разветвленный алкоксикарбонил с 1-3 атомами углерода в алкоксильной части и группу формулы -SO2R5, где R5 q (О 46714 означает метил, или группу формулы -NH-SO2-R , одинаковыми или различными заместителями из 6 где R означает фенил, группы, включающей фтор, хлор, бром, нитро, L - атом кислорода или серы, прямые или разветвленные алкил, алкокси, каж1 2 R и R одинаковы или различны и означают водый с 1-5 атомами углерода, дород, циклобутил, циклопентил, циклогексил, смесь их изомеров или отдельные изомеры и их прямой или разветвленный алкил, алкоксикарбосоли нил или алкенил, каждый с 1-5 атомами углерода, 4 Производное 1\1-(3-бензофуранил)мочевины или бензоил формулы (І) по п 1, представляющее собой 2-(2,4или дихлорбензоил)-3-уреидобензофуран-6-иловый 1 2 эфир метансульфокислоты, смесь его изомеров R и R вместе с атомом азота образуют пирролиили отдельные изомеры и его соли диниловое кольцо, 3 R - фенил, незамещенный или замещенный 1-3 Настоящее изобретение относится к новым производным бензофуранила, обладающим ценными биологическими свойствами, в частности, к производным 1\1-(3-бензофуранил)мочевины, смеси их изомеров или отдельным изомерам и их солям Известны производные бензофуранила, обладающие биологической активностью, в частности ингибирующим липоксигеназу действием (см заявку ЕР № 0 146 243 А1, А61 К 31/38, С 07 D 307/85, 407/12, 405/12, 26 06 1985 г) Задачей изобретения является расширение арсенала производных бензофуранила, обладающих биологической активностью, в частности ингибирующих образование кислородных радикалов Поставленная задача решается производными 1\1-(3-бензофуранил)мочевины общей формулы (I) h CO-ff NR'R* (I) где А и D одинаковы или различны и означают водород, прямой или разветвленный ацил с 1 - 6 атомами углерода, прямой или разветвленный алкокси карбон ил с 1 - 6 атомами углерода в алкоксильной части, галоид, группу формулы -OR4, где R4 означает водород, прямой или разветвленный алкил с 1 - 8 атомами углерода или алкоксикарбонил с 1 - 6 атомами углерода в алкоксильной части, бензил и группу формулы -SO2-R5, где R5 означает прямой или разветвленный алкил с 1 - 4 атомами углерода, или группу формулы -NHSO2R6, где R6 означает фенил, L - атом кислорода или серы, R1 и R2 одинаковы или различны и означают водород, циклоалкил с 1 - 6 атомами углерода, прямой или разветвленный алкил, алкоксикарбонил или алкенил, каждый с 1 - 8 атомами углерода, или бензоил, или R1 и R2 вместе с атомом азота образуют 5 - 7членный насыщенный гетероцикл, Р?3-фенил, незамещенный или замещенный 1 3 одинаковыми или различными заместителями из группы, включающей галоид, нитро, трифторме тил, фенил, и прямые или разветвленные алкил и алкокси, каждый с 1 - 8 атомами углерода, смесью их изомерами или отдельными изомерами и их солями В первую группу предпочтительных производных 1\1-(3-бензофуранил)мочевины общей формулы (I) входят соединения, у которых А и D одинаковы или различны и означают водород, прямой или разветвленный ацил с 1 - 5 атомами углерода, алкоксикарбонил с 1 - 5 атомами углерода в алкоксильной части, фтор, хлор, бром, группу формулы -OR4, где R4 означает водород, прямой или разветвленный алкил с 1 - 6 атомами углерода, прямой или разветвленный алкоксикарбонил с 1 - 4 атомами углерода в алкоксильной части, бензил и группу формулы -S02R5, где R5 означает прямой или разветвленный алкил с 1 - 3 атомами углерода, или группу -NHSO2R6, где R6 означает фенил, L - атом кислорода или серы, R1 и R2 одинаковы или различны и означают водород, цикпобутил, циклопентил, циклогексил или прямой или разветвленный алкил, алкоксикарбонил или алкенил, каждый с 1 - 6 атомами углерода, или бензоил, или R1 и R2 вместе с атомом азота образуют пирролидиновое кольцо, R - фенил, незамещенный или замещенный 1 - 3 одинаковыми или различными заместителями из группы, включающей фтор, хлор, бром, йод, нитро, трифторметил, фенил, прямые или разветвленные алкил и алкокси, каждый с 1 - 6 атомами углерода, смесь их изомеров или отдельные изомеры и их соли Во вторую группу предпочтительных производных 1\1-(3-бензофуранил)мочевины общей формулы (I) входят соединения, у которых А и D одинаковы или различны и означают водород, прямой или разветвленный ацил с 1 - 4 атомами углерода, алкоксикарбонил с 1 - 4 атомами углерода в алкоксильной части, фтор, хлор, бром, группу формулы -OR4, где R4 означает водород, прямой или разветвленный алкил с 1 - 3 атомами углерода, бензил, прямой или разветвленный алкоксикарбонил с 1 - 3 атомами углерода в алкоксильной части и группу формулы SO2R , где R5 означает метил, или группу формулы -NH 46714 SO2-R , где R означает фенил, где L - атом кислорода или серы, A, D и R имеют вышеуказанные значения, а 1 2 7 R и R одинаковы или различны и означают R означает водород, прямой или разветвленный водород, циклобутил, циклопентил, циклогексил, алкил с 1 - 6 атомами углерода, защитный ради8 прямой или разветвленный алкил, алкоксикарбокал для аминогруппы или группа формулы -CO-R , 8 нил или алкенил, каждый с 1 - 5 атомами углерогде R означает гидроксил, прямой или разветвда, или бензоил ленный алкоксикарбонил с 3 - 6 атомами углероили да, циклоалкил с 3 - 6 атомами углерода, пиридил, 1 2 пиррол ид инил или прямой или разветвленный R и R вместе с атомом азота образуют пиралкил с 1 - 8 атомами углерода, незамещенный ролидиниловое кольцо, или замещенный галоидом, карбоксилом или пряR - фенил, незамещенный или замещенный 1 мым или разветвленным алкоксикарбонилом с 1 - 3 одинаковыми или различныцми заместителями 6 атомами углерода, или фенил, незамещенный из группы, включающей фтор, хлор, бром, нитро, или замещенный гидроксилом, карбоксилом или прямые или разветвленные алкил, алкокси, кажпрямым или разветвленным алкоксилом или алдый с 1 - 5 атомами углерода, коксикарбонилом, каждый с 1 - 6 атомами углеросмесь их изомеров или отдельные изомеры и да, подвергают взаимодействию с соединениями их соли общей формулы (III) В частности предпочитаются производное N(З-бензофуранил)мочевины формулы (І) по п 1, (Ill) представляющее собой 2-(2,4-дихлорбензоил)-3где уреидобензофуран-6-иловый эфир метансульфоL и R1 имеют вышеуказанные значения, кислоты, смесь ее изомеров или отдельные изов среде инертных растворителей, при необхомеры и ее соли димости в присутствии основания и/или в присутВ рамках данного изобретения предпочитаютствии вспомогательного вещества, в случае, если ся физиологически приемлемые соли ФизиологиR1/R2 = Н, и L = O, чески приемлемыми солями производных N-(3соединения общей формулы (II) подвергают бензофура-нил)мочевины могут быть соли металвзаимодействию с соединениями общей формулы ла или аммониевые соли предлагаемых соедине(Ilia) ний, которые содержат свободную карбоксильную группу В качестве таких солей в частности предE-SO,-N-C-G la) почитаются, например, натриевые, калиевые, маггде ниевые или кальциевые соли, а также аммониеЕ - галоид, предпочтительно хлор, в случае, вые соли, производимые от аммиака или если R1/R2 = H, и L = S , органических аминов, таких, как, например, этисоединения общей формулы (II) подвергают ламин, ди- или триэтиламин, ди- или триэтанолавзаимодействию с тиоцианатом аммония, мин, дициклогексиламин, диметиламино-этанол, а в случае, если R7 R1 и/или R2 Ф Н, аминоаргинин, лизин и этилендиамин группы могут производиться общепринятыми меФизиологически приемлемыми солями могут тодами быть также соли предлагаемых соединений с неВ качестве примеров защитного остатка для органическими или органическими кислотами аминогруппы можно назвать, например, бензилокПредпочитаются соли с неорганическими кислосикарбонил, 3,4-диметоксибензилоксикарбонил, тами, такими, как, например, хлористоводородная 3,5-диметоксибензилоксикарбонил, 2,4кислота, бромистоводородная кислота, фосфордиметоксибензилоксикарбонил, 4ная кислота, и соли с органическими карбоновыми метоксибензилоксикарбонил, 4кислотами и сульфокислотами, такими, как, нанитробензилоксикарбонил, 2пример, уксусная кислота, малеиновая кислота, нитробензилоксикарбонил, 2-нитро-4,5фумаровая кислота, яблочная кислота, лимонная диметоксибензилоксикарбонил, метоксикарбонил, кислота, винная кислота, этан сульфокислота, тоэтоксикарбонил, пропоксикарбонил, изопропоксилуол сульфокислота и нафталендисульфокислота карбонил, бутоксикарбонил, изобутоксикарбо-нил, Как уже указывалось выше, предлагаемые сотрет бутоксикарбонил, аллилоксикарбонил, виниединения могут иметься в стереоизомерных форлоксикарбонил, 2-нитробензилоксикарбонил, мах, которые представляют собой энантиомеры 3,4,5-триметоксибензилоксикарбонил, циклогекили же диастереомеры Изобретение относится соксикарбонил, 1,1-диметилэтоксикарбонил, адакак к антиподам, так и к рацемическим формам, а мантилкарбонил, фталоил, 2,2,2также к смесям диастереомеров Рацемические трихлорэтоксикарбонил, 2,2,2-трихлорформы, также как и диастереомеры, можно изтрет бутоксикарбонил, метилоксикарбонил, февестным методом разделять на чистые стереоноксикарбонил, 4-нитрофеноксикарбонил, флуоизомеры ренил-9-метоксикарбо-нил, формил, ацетил, проСоединения общей формулы (I) можно полупионил, пивалоил, 2-хлорацетил, 2-бромацетил, чать любым известным способом Так, например, 2,2,2-трифторацетил, 2,2,2-трихлорацетил, бензосоединения общей формулы (II) ил, 4-хлорбензоил, 4-бромбензоил, 47 нитробензоил, фтальимидо, изовалероил или NM-R бензилоксиметилен, 4-нитробензил, 2,4СО- R динитробензил или 4-нитрофенил Вышеуказанный способ поясняется следующей реакционной схемой 46714 8 А и D имеют вышеуказанные значения, с соединениями общей формулы (V) R3CO-CH,-T HjCO (V) где R имеет вышеуказаннае значение, Т - типичная удаляемая группа, такая, как, например, хлор, бром, йод, тозилат или мезилат, предпочтительно бром, в среде одного из вышеуказанных растворителей и в присутствии одного из вышеуказанных оснований, предпочтительно в среде диметилформамида в присутствии триэтиламина, и получаемые при этом соединения общей формулы (VI) мхо А Подходящими растворителями являются общепринятые органические растворители, которые не меняются в условиях реакции Предпочтительно используют простые эфиры, такие, как, например, диэтиловый эфир, диоксан или тетрагидрофуран, ацетон, диметилсульфоксид, диметилформамид или спирты, такие, как метанол, этанил, пропанол, или галогенированные углеводороды, такие, как дихлорметан, трихлорметан или тетрахлорметан Предпочитается дихлорметан Подходящими основаниями в общем являются неорганические или органические основания Предпочтительно используют гидроокиси щелочных металлов, такие, как, например, гидроокись натрия, бикарбонат натрия и гидроокись калия, гидроокиси щелочно-земельных металлов, такие, как, например, гидроокись бария, карбонаты щелочных металлов, такие, как, например, карбонат натрия, карбонат калия, карбонаты щелочноземельных металлов, такие, как, например, карбонт кальция, или амины щелочных металлов или органические амины (триалкил(СгСб)амины), такие, как триэтиламины, или гетероциклы, такие, как 1,4-диазабицикло[2 2 2]октан, 1,8диазабицикло[5 4 0]ундец-7-ен, или амиды, такие, как амид натрия, бутиламид лития или же бутиллития, пиридин или метилпиперидин Также возможно использовать в качестве основания щелочные металлы, такие, как натрия или его гидриды, такие, как гидрид натрия Предпочитаются использовать в качестве основания карбонат калия, триэтиламин, бикарбонат натрия и гидроокись натрия Вышеуказанную реакцию в общем осуществляют при температурах от -30°С до +100°С, предпочтительно при -10°С до +50°С, и атмосферном давлении Но реакцию можно также проводить при повышенном или пониженном давлении, например, в пределах от 0,5 - 5бар Основание применяют в количестве 1 Юмоль, предпочтительно 1,0 - 4моль, на моль соединений общей формулы (III) или (Ilia) Соединения общей формулы (II) являются новыми, их получают путем взаимодействия соединений общей формулы (IV) (IV) где O-CHj-F (VI) где A, D и R имеют вышеуказанные значения, подвергают взаимодействию с этилатом натрия в среде этанола Вышеуказанную реакцию в общем осуществляют при температурах от +10°С до +150°С, предпочтительно при +30°С до +80°С, и атмосферном давлении Но реакцию можно также проводить при повышенном или пониженном давлении, например, в пределах от 0,5 - 5бар Соединения общих формул (III), (Ilia), (IV), (V) и (VI) известны, в некоторых случаях являются новыми и могут получаться общепринятыми методами Соединения вышеприведенной общей формулы (I) ингибируют как образование кислородных радикалов, так и производство а-фактора некроза опухоли (далее ФНО-а), и повышают выделение интерлейкина 10 (далее IL-10) Они содействуют увеличению концентрации клеточного циклического аденозинмонофосфата, что, вероятно, обусловлено ингибированием активности фосфодиэстеразы фагоцитов D Предлагаемые соединения в частности ингибируют образование перекислов полиморфоядерными лейкоцитами Кроме того, они ингибируют выделение ФНО-а и содействуют образование IL10 в человеческих моноцитах в ответ на ряд стимулов, в том числе бактериальными липополисакцаридами, опсонизиро-ванным комплементом зимозаном (ZymCSb) и интерлейкином IL-ip Вышеописанные действия вероятно обусловлены увеличением концентрации клеточного циклического аденозинмонофосфата, которое достигается благодаря ингибированию фосфодиэстеразы типа IV, ответственной за его деградацию Поэтому предлагаемые соединения можно использовать в лекарственных препаратах, применяемых для лечения острых и хронических воспалительных процессов Предлагаемые соединения являются пригодными для лечения и профилактики острых и хронических воспалений и аутоиммунных болезней, например, эмфиземы, альвеолита, шокового состояния легких, всех видов астмы, хронического обструктивного заболевания легких, распираторного дистресс-синдрома у взрослых, бронхита, 46714 артериосклероза, артроза, воспалении желудочно-кишечной системы, ревматоидного артрита, миокардита, сепсиса и септического шока, артрита, ревматоидного спондилита и остеоартрита, грам-отрицательного сепсиса, синрома шока от отравления, острого респираторного дистресссиндрома, атрофии кости, повреждений от повторной перфузии, реакции, "трансплантат против хозяина", отторжения трансплантата в результате малярии, миальгии, заболевания ретровирусом HIV, спида, кахексии, болезни Крона, неспецифического язвенного колита, пиреза, системной красной волчанки, рассеянного склероза, сахарного диабета типа I, псориаза, болезни Бечета, анафилактического нефрита пурпура, хронического гломерулонефрите, воспалительной болезни кишки, лейкемии Кроме того, предлагаемые соединения пригодны для уменьшения повреждения ткани в результате инфаркта после реоксигенации В данном случае в целях торможения оксидазы ксантина целесообразна одновременная дача аллопуринола Целесообразна также комбинированная терапия с пероксидной дисмутазой, т е дисмутазой перекисных радикалов Нижеследующие опыты подтверждают биологическую активность предлагаемых соединений 1 Подготовка человеческих полиморфноядерных нейтрофилов У здоровых людей брали кровь и нейтрофилы выделяли путем осаждения с применением декстрана и повторного суспендирования в буферной среде 2 Ингибирование образования перекидных анионных радикалов, вызванного трикуклеотидом формилметиноина, лейцина и фениланилина 2,5 х 10 5 мл 1 нейтрофилов смешивали с 1,2мг/мл цитохрома С в углублениях микротитровой чашки Предлагаемые соединения добавляли в виде смеси с диметилсульфоксидом Концентрация предлагаемых соединений во всех углублениях составляла 2,5нмоль до Юмкмоль, а концентрация диметилсульфоксида 0,1 объем % После добавления 5мкг х мл 1 цитохалазина В чашку инкубировали при температуре 37°С в течение 5 минут Затем нейтрофилы стимулировали путем добавления 4 х 10 8 моль тринуклеида формилметионина, лейцина и фениланалина и образование перекислов определяли как ингибируемое пероксидной дисмутазой уменьшение цитохрома С путем измерения оптической плотности при 550нм с применением спектрофотометра типа "Thermomax microtite plate spectrophotometer" Полученные в результате опыта данные рассчитывали по кинетической расчетной программе "Softmax" Контрольные углубления содержали 200 единиц пероксидной дисмутазы Ингибирование образования перекислов определяли по следующему уравнению 100 і 70 > ОГІі, H H 0 6CV!) Cfi, '30 - - ( 033 (I) -(Я Целевые соединения Пример 1 ІЧ-(3-(6-метокси-2-(4'метилбензоил)бензофуранил)мочевина 1(3 К A U ! н T..IC, COCHj РіЛ-Off 1% ГЄОрИИІ її Я 0 72(V) ЇЙІІГ н 15! XL IV Е 2J3 ! > OJ1(V) X1.V II 2B 30 ЬП iV) !!3 Si t UULHj H ПТ(У) ЫВошаШ сик. г SSI'S fiVi (t Г0ОГН 3 XLVII И •—о її к' И 210 fi йї (V) и.со ч о со 1г (3,55ммоль) соединения примера II растворяют в 20мл дихлорметана и охлаждают до 0°С К раствору в течение 30 минут прибавляют каплями 0,55г (3,99ммоль) хлорсульфонилизоцианата в 10мл дихлорметана, после чего реакционную смесь доводят до комнатной температуры и перемешивают в течение дальнейших 4 часов Добавляют 20мл воды и перемешивают в течение ночи Дихлорметан удаляют в вакууме, и остаток подают в этилацетат, промывают солевым раствором, продукт отделяют и сушат над сульфатом магния В результате упаривания получают твердое вещество, которое растирают в порошок с применением пентана Получают 1г (3,1ммоль, 87%) целевого соединения в качестве твердого вещества желтого цвета Точка плавления 258 - 260°С Значение Rf 0,82 (смесь метанола и хлористого метилена в соотношении 1 1) Аналогично примеру 1 получают соединения, сведенные в таблице 1 17 L 'г OCi'j 0 Й и3 1 H H Выкоя 1 T nm-ci {% геоида Н с 82 |2I!(P*a»j fi v_ '• І OCH S 0 H H 9Z 364 OS* (V) 4 огн, 0 11 H a? 2ІЙ DJ5 (V) 5 OCMj 0 t( к 2M-1 0 65 (V| 6 OCHj 0 H и 59 23 oi m H 1! S3 20E 5 18 46714 Осадок отфильтровывают и промывают водой После сушки в вакууме, осуществляемой в эксикаторе, получают 1,6г (З.Зммоль) целевого соединения в качестве твердого вещества желтого цвета, выход 84% Точка плавления 100 - 102°С Значение Rf 0,67 (элюент № IV) Аналогично примеру 1 получают соединения, сведенные в таблицах 2 - 6 0S(V) 7 H (Th ' '-a ° -О" -О В Illl U н и 4 HjCO 0 к -СН, in и,со 0 СИ, 1! N,C0 0 н II 12 І!,С-П 0 и н H/0 0 II н HjCO о и в 14 а Выжщ CM»™ S5 5Й І04 07(V) 217 0