Похідні циклоалканоіндолу і – азаіндолу, суміш їх ізомерів або окремі ізомери і їх фармацевтично прийнятні солі, похідні карбонової кислоти як вихідні сполуки для одержання вказаних похідних і фармацевтична ком

1 Производные циклоалканоиндола и азаиндола общей формулы (I) ск в которой Ri и F 2 вместе со связывающей их двойной свя? зью означают фенильное или пиридильное кольцо или кольцо формулы группу с 1-6 атомами углерода, неразветвленный или разветвленный ал кокси карбон ил с 1-6 атомами углерода в алкоксильной части, неразветвленный или разветвленный алкил с 1-6 атомами углерода, незамещенный или замещенный гидрокси-группой, D - циклоалкил с 4-12 атомами углерода или неразветвленный или разветвленный алкил с 1-12 атомами углерода, Е - группа -СО- или -CS-, L - атом кислорода, серы или группа -NR 9 , в которой R9 означает водород или неразветвленный или разветвленный алкил с 1-6 атомами углерода, незамещенный или замещенный гидроксигруппой или фенилом, R - фенил, пиридил, тиенил, незамещенные или замещенные 1-3 одинаковыми или различными заместителями, выбранными из группы, включающей нитро-группу, карбокси-группу, галоген, неразветвленный или разветвленный алкоксикарбонил с 1-6 атомами углерода в алкоксильной части, неразветвленный или разветвленный алкил с 1-6 атомами углерода, незамещенный или замещенный гидрокси-группой, и/или группу формулы -OR10 или -NR11R12, в которой R10 означает водород или неразветвленный или разветвленный алкил или алкенил с числом атомов углерода до 6, a R11 и R12 одинаковые или различные и означают водород, неразветвленный или разветвленный алкил с 1-6 атомами углерода или неразветвленный или разветвленный ацил с 1-8 атомами углерода, незамещенный или замещенный группой формулы 1314 в которой R означает водород или неразветвленный или разветвленный алкил с 1-4 атомами углерода, R3 и R4 вместе со связывающей их двойной связью означают фенильное кольцо или четырех- до восьмичленный циклоалкеновый остаток, причем указанные для R1/R2 и R3/R4 кольца незамещены или замещены 1-3 одинаковыми или различными заместителями, выбранными из группы, включающей трифторметил, неразветвленную или разветвленную алкокси 13 14 -NR R в которой R и R одинаковые или различные и означают водород или неразветвленный или разветвленный ацил с 1-8 атомами углерода, R6- водород, карбокси-группа, неразветвленный или разветвленный ал кокси карбон ил с 1-5 атомами углерода в алкоксильной части или неразветвленный или разветвленный алкил с 1-6 атомами углерода, незамещенный или замещенный гидрокси-группой или группой формулы -О-СОR в которой R15 означает фенил, незамещенный или одно- до трехкратно замещенный нераз О о о 44700 ветвленным или разветвленным алкилом с 1-5 атомами углерода, или неразветвленный или разветвленный алкил или алкенил с 1-22 атомами углерода, незамещенный или замещенный группой формулы -OR1 в которой R16 означает водород, бензил, или неразветвленный или разветвленный ацил с 1-6 атомами углерода, R 7 - водород, или R6 и R вместе означают группу формулы =0, смесь их изомеров или их отдельные изомеры и их фармацевтически приемлемые соли 2 Производные циклоалканоиндола и азаиндола общей формулы (І) по п 1, в которой R1 и R вместе со связывающей их двойной связью означают фенильное или пиридильное кольцо или кольцо формулы в которой R8 означает водород или неразветвленный или разветвленный алкил с 1-3 атомами углерода, R3 4 и R вместе со связывающей их двойной связью означают фенильное кольцо или циклопентен, циклогексен, циклогептен, циклооктен, причем указанные для R1/R2 и R3/R4 кольца незамещены или замещены 1 или 2 одинаковыми или различными заместителями, выбранными из группы, включающей трифторметил, неразветвленную или разветвленную алкокси-группу с 1-4 атомами углерода, неразветвленный или разветвленный алкоксикарбонил с 1-4 атомами углерода в алкоксильной части и неразветвленный или разветвленный алкил с 1-4 атомами углерода, незамещенный или замещенный гидрокси-группой, D - циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклопентил, циклооктил или неразветвленный или разветвленный алкил с 1-10 атомами углерода, Е - группа -СО- или -CS-, L - атом кислорода, серы или группа формулы NR9, в которой R означает водород или неразветвленный или разветвленный алкил с 1-5 атомами углерода, незамещенный или замещенный гидрокси-группой или фенилом, R5 - фенил, пиридил, тиенил, незамещенные или замещенные 1 или 2 одинаковыми или различными заместителями, выбранными из группы, включающей нитро, карбокси, фтор, хлор, бром, неразветвленный или разветвленный алкоксикарбонил с 14 атомами углерода в алкоксильной части, неразветвленный или разветвленный алкил с 1-5 атомами углерода, незамещенный или замещенный гидрокси-группой, и/или группу формулы 1ҐІ 1 1 1 9 1П OR или -NR R в которых R означает водород или неразветвленный или разветвленный алкил или алкенил с числом атомов углерода до 4, a R11 и R12 одинаковые или различные и означают водород, неразветвленный или разветвленный алкил с 1-5 атомами углерода или неразветвленный или разветвленный ацил с 1-6 атомами углерода, незамещенный или замещенный группой формулы -NR R , в которой R и _ 14 R одинаковые или различные и означают водород или неразветвленный или разветвленный ацил с 1-6 атомами углерода, R -водород, карбокси-группа, неразветвленный или разветвленный алкок-сикарбонил с 1-4 атомами углерода в алкоксильной части или неразветвленный или разветвленный алкил с 1-5 атомами углерода, незамещенный или замещенный гидрокси-группой или группой формулы -О-СОR в которой R15 означает фенил, незамещенный или одно- до трехкратно замещенный неразветвленным или разветвленным алкилом с 1-4 атомами углерода, или неразветвленный или разветвленный алкил или алкенил с 1-20 атомами углерода, незамещенный или замещенный группой формулы -OR1 , в которой R16 означает водород, бензил или неразветвленный или разветвленный ацил с 1-5 атомами углерода, R 7 - водород, или R6 и R вместе означают группу формулы =0, смесь их изомеров или отдельные изомеры и их фармацевтически приемлемые соли 3 Производные циклоалканоиндола и азаиндола общей формулы (І) по п 1, в которой R1 и R вместе со связывающей их двойной связью означают фенильное или пиридильное кольцо или кольцо формулы в которой R8 означает водород или метил, R3 и R4 вместе со связывающей их двойной связью означают фенильное кольцо или циклопентен, циклогексен, циклогептен, циклооктен, причем указанные для R1/R2 и R3/R4 кольца незамещены или замещены 1 или 2 одинаковыми или различными заместителями, выбранными из группы, включающей трифторметил, неразветвленную или разветвленную алкокси-группу с 1-3 атомами углерода, неразветвленный или разветвленный алкоксикарбонил с 1-3 атомами углерода в алкоксильной части и неразветвленный или разветвленный алкил с 1-3 атомами углерода, незамещенный или замещенный гидроксигруппой, D - циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил или неразветвленный или разветвленный алкил с 1-6 атомами углерода, Е - группа -СО- или CS-, L - атом кислорода, серы или группа формулы NR9, в которой R означает водород или неразветвленный или разветвленный алкил с 1-4 атомами углерода, незамещенный или замещенный гидрокси-группой или фенилом, R - фенил, пиридил, тиенил, незамещенные или замещенные 1 или 2 одинаковыми или различными заместителями, выбранными из группы, включающей нитро-группу, карбокси-группу, фтор, хлор, бром, неразветвленный или разветвленный алкоксикарбонил с 1-3 атомами углерода в алкоксильной части, неразветвленный или разветвленный алкил с 1-4 атомами углерода, незамещенный или замещенный гидроксигруппой, и/или группу формулы -OR10 или 1119 1П NR R , в которых R означает водород или 44700 неразветвленныи или разветвленный алкил или алкенил с числом атомов углерода до 3, a R11 и R12 одинаковые или различные и означают водород, неразветвленныи или разветвленный алкил с 1-4 атомами углерода или неразветвленныи или разветвленный ацил с 1-5 атомами углерода, незамещенный или замещенный группой формулы -NR1 R14, в которой R13 и R14 одинаковые или различные и означают водород или неразветвленныи или разветвленный ацил с 1-6 атомами углерода, R6-BOflopofl, карбокси-группа, неразветвленныи или разветвленный ал кокси карбон ил с 1-3 атомами углерода в алкоксильной части или неразветвленныи или разветвленный алкил с 1-4 атомами углерода, незамещенный или замещенный гидрокси-группой или группой формулы -О-СОR в которой R15 означает фенил, незамещенный или одно- или трехкратно замещенный неразветвленным или разветвленным алкилом с 13 атомами углерода, или неразветвленныи или разветвленный алкил или алкенил с 1-19 атомами углерода, незамещенный или замещенный группой формулы -OR1 в которой R16 означает водород, бензил или неразветвленныи или разветвленный ацил с 1-4 атомами углерода, R7- водород, или R6 и R вместе означают группу формулы =0, смесь их изомеров или отдельные изомеры и их фармацевтически приемлемые соли 4 Производные циклоалканоиндола и азаиндола общей формулы (I), по меньшей мере, по одному из пп 1-3, в которой D означает циклопентил, циклогексил, циклогептил или циклооктил 5 Производные циклоалканоиндола и азаиндола общей формулы (I), по меньшей мере, по одному из пп 1-3, в которой центральная фениленовая группа замещена в пара-положении 6 Производные циклоалканоазаиндола формулы (I) по п 1, представляющие собой N-(R)фенилглициноламид 2-[4-(2,4-диметил-5,6,7,8тетрагидро- & -карболин-9-ил) метилфенил]-2циклопентилуксусной кислоты и его соли 7 Производные циклоалканоазаиндола формулы (I) по п 1, представляющие собой N-(R)фенилглициноламид 2-[4-(2,4-диметил-^ карболин-9-ил) метилфенил]-2циклопентилуксусной кислоты и его соли 8 Производные циклоалканоазаиндола формулы (I) по п 1, представляющие собой 1 -(R,S)-1 фенил-2-оксиэтиловый эфир 2-(R,S)-2-[4-(2,4диметил-^ -карболин-9-ил) метилфенил]-2циклопентилуксусной кислоты и его соли 9 Производные циклоалканоазаиндола формулы (І) по п 1, представляющие собой N-(1-(R,S)-1фенил-1-карбоксиметил) амид 2-(R,S)-2-[4-(2,4диметил-^ -карболин-9-ил) метилфенил]-2циклопентилуксусной кислоты и его соли 10 Производные карбоновой кислоты общей формулы (II) сом в которой R1 и R2 вместе со связывающей их двойной связью означают фенильное или пиридильное кольцо или кольцо формулы в которой R8 означает водород или неразветвленныи или разветвленный алкил с 1-4 атомами углерода, R3 и R4 вместе со связывающей их двойной связью означают фенильное кольцо или четырех- до восьмичленный циклоалкеновый остаток, причем указанные для R /R2 и R3/R4 кольца незамещены или замещены 1-3 одинаковыми или различными заместителями, выбранными из группы, включающей трифторметил, неразветвленную или разветвленную алкокси-группу с 1-6 атомами углерода, неразветвленныи или разветвленный ал кокси карбон ил с 1-6 атомами углерода в алкоксильной части, неразветвленныи или разветвленный алкил с 1-6 атомами углерода, незамещенный или замещенный гидрокси-группой, D - циклоалкил с 4-12 атомами углерода или неразветвленныи или разветвленный алкил с 1-12 атомами углерода, в качестве исходных соединений для получения производных циклоалканоиндола и -азаиндола общей формулы (I) по пп 1-9 11 Фармацевтическая композиция, ингибирующая высвобождение ассоциированных с аполипопротеином В-100 липопротеинов, содержащая, по меньшей мере, один фармацевтически приемлемый носитель и одно активное вещество на основе производных циклоалканоиндола и азаиндола, отличающаяся тем, что в качестве производных циклоалканоиндола и -азаиндола она содержит соединение общей формулы (I) 3 R1 N СИ К - I / I "R* • О) в которой R1 и R2 вместе со связывающей их двойной связью означают фенильное или пиридильное кольцо или кольцо формулы в которой R8 означает водород или неразветвленныи или разветвленный алкил с 1-4 атомами углерода, R3 и R4 вместе со связывающей их двойной связью означают фенильное кольцо или четырех- до восьмичленный циклоалкеновый остаток, причем 44700 указанные для R1/R2 и R3/R4 кольца незамещены или замещены 1-3 одинаковыми или различными заместителями, выбранными из группы, включающей трифторметил, неразветвленную или разветвленную алкокси-группу с 1-6 атомами углерода, неразветвленный или разветвленный ал кокси карбон ил с 1-6 атомами углерода в алкоксильной части, неразветвленный или разветвленный алкил с 1-6 атомами углерода, незамещенный или замещенный гидрокси-группой, D - циклоалкил с 4-12 атомами углерода или неразветвленный или разветвленный алкил с 112 атомами углерода, Е - группа -СО- или -CS-, L - атом кислорода, серы или группа -NR9, в которой R9 означает водород или неразветвленный или разветвленный алкил с 1-6 атомами углерода, незамещенный или замещенный гидроксигруппой или фенилом, R - фенил, пиридил, тиенил, незамещенные или замещенные 1-3 одинаковыми или различными заместителями, выбранными из группы, включающей нитро-группу, карбокси-группу, галоген, неразветвленный или разветвленный алкоксикарбонил с 1-6 атомами углерода в алкоксильной части, неразветвленный или разветвленный алкил с 1-6 атомами углерода, незамещенный или замещенный гидрокси-группой, и/или группу 10 11 12 10 формулы -OR или -NR R в которой R означает водород или неразветвленный или разветв Изобретение относится к новым азотсодержащим гетероциклическим соединениям, обладающим ценными биологическими свойствами, в частности к производным циклоалкано-индола и азаиндола, смеси их изомеров или отдельным изомерам и их фармацевтически приемлемым солям, производным карбоновой кислоты в качестве исходных соединений и фармацевтической композиции, ингибирующей высвобождение ассоциированных с аполипопротеином В-100 липопротеинов Из заявки ЕР № 0 234 708 известны производные циклоалкано-индола и -азаиндола, обладающие биологической активностью, например, ингибирующей высвобождение ассоциированных с аполипопротеином В-100 липопротеинов активностью Задачей изобретения является расширение ассортимента производных циклоалкано-индола и -азаиндола, обладающих биологической активностью, в частности ингибирующей высвобождение ассоциированных с апол и протеи ном В-100 липопротеинов активностью Поставленная задача решается предлагаемыми производными циклоалкано-индола и азаиндола общей формулы (I) (і). ленный алкил или алкенил с числом атомов углерода до 6, a R11 и R12 одинаковые или различные и означают водород, неразветвленный или разветвленный алкил с 1-6 атомами углерода или неразветвленный или разветвленный ацил с 1-8 атомами углерода, незамещенный или замещенный группой формулы -NR13R14 в которой R 3 и R14 одинаковые или различные и означают водород или неразветвленный или разветвленный ацил с 1-8 атомами углерода, R6-BOflopofl, карбокси-группа, неразветвленный или разветвленный ал кокси карбон ил с 1-5 атомами углерода в алкоксильной части или неразветвленный или разветвленный алкил с 1-6 атомами углерода, незамещенный или замещенный гидрокси-группой или группой формулы -О-СОR , в которой R15 означает фенил, незамещенный или одно- до трехкратно замещенный неразветвленным или разветвленным алкилом с 1-5 атомами углерода, или неразветвленный или разветвленный алкил или алкенил с 1-22 атомами углерода, незамещенный или замещенный группой формулы -OR1 , в которой R16 означает водород, бензил или неразветвленный или разветвленный ацил с 1-6 атомами углерода, R 7 - водород, или R6 и R вместе означают группу формулы =0, смесь их изомеров или их отдельный изомер в свободном виде или в виде фармацевтически приемлемой соли в эффективном количестве в которой R1 и R2 вместе со связывающей их двойной связью означают фенильное или пиридильное кольцо или кольцо формулы в которой R8 означает водород или неразветвленный или разветвленный алкил с 1 - 4 атомами углерода, R и R вместе со связывающей их двойной связью означают фенильное кольцо или четырех до восьмичленныи циклоалкеновыи остаток, причем указанные для R1/R2 и R3/R4 кольца незамещены или замещены 1 - 3 одинаковыми или различными заместителями, выбранными из группы, включающей три-фторметил, неразветвленную или разветвленную алкокси-группу с 1 - 6 атомами углерода, неразветвленный или разветвленный алкоксикарбонил с 1 - 6 атомами углерода в алкоксильной части, неразветвленный или разветвленный алкил с 1 - 6 атомами углерода, незамещенный или замещенный гидрокси-группой, D - циклоалкил с 4 - 12 атомами углерода, или неразветвленный или разветвленный алкил с 1 12 атомами углерода, Е - группа -СО- или -CS-, L - атом кислорода, серы, или группа -NR9, в которой R9 означает водород или неразветвлен 9 44700 10 ный или разветвленный алкил с 1 - 6 атомами угот аммиака или органических аминов как, наприлерода, незамещенный или замещенный гидромер, этиламина, диэтиламина, триэтиламина, дикси-группой или фенилом, этаноламина, триэтаноламина, дициклогексилаR - фенил, пиридил, тиенил, незамещенные мина, диметиламиноэтанола, аргинина, лизина, или замещенные 1 - 3 одинаковыми или различэтилендиамина или 2-фенилэтиламина ными заместителями, выбранными из группы, Предлагаемые соединения могут иметься в включающей нитро-группу, карбокси-группу, галостереоизомерных формах, имеющихся или в виде ген, неразветвленный или разветвленный алкокизображения и зеркального изображения (энансикарбонил с 1 - 6 атомами углерода в алкоксильтиомеры), или не имеющихся в виде изображения ной части, неразветвленный или разветвленный и зеркального изображения (диастереомеры) алкил или алкенил с числом атомов Изобретение относится и к энантиомерам, и к диастереомерам, и их смесям Смеси энантиомеуглерода до 6, незамещенный или замещенров и диастереомеров можно известным методом ный гидрокси-группой, и/или группу формулы разделять на чистые стереоизомерные компоненOR10 или -NR 1 1 R 1 2 в которой R означает водоты род или неразветвленный или разветвленный алкил или алкенил с 1 - 6 атомами углерода, a R11 и Предпочтительными являются соединения R12 одинаковые или различные и означают водообщей формулы (І), в которой род, неразветвленный или разветвленный алкил с R1 и R9 вместе со связывающей их двойной 1 - 6 атомами углерода или неразветвленный или связью означают фенильное или пиридильное разветвленный ацил с 1 - 8 атомами углерода, кольцо или кольцо формулы незамещенный или замещенный группой формулы -NR13R14 в которой R и R одинаковые или различные и означают водород или неразветвленный или разветвленный ацил с 1 - 8 атомами углерода, в которой R6 - водород, карбокси-группа, неразветвленR8 означает водород или неразветвленный ный или разветвленный алкоксикарбонил с 1 - 5 или разветвленный алкил с 1 - 3 атомами углероатомами углерода в алкоксильной части или неда, разветвленный или разветвленный алкил с 1 - 6 R и R вместе со связывающей их двойной атомами углерода, незамещенный или замещенсвязью означают фенильное кольцо или циклоный гидрокси-группой или группой формулы -Опентен, циклогексен, циклогептен циклооктен, CO-R15, в которой R15 означает фенил, незамепричем указанные для R1/R и R3/R4 кольца щенный или одно- до трехкратно замещенный незамещены или замещены 1 или 2 одинаковыми неразветвленным или разветвленным алкилом с 1 или различными заместителями, выбранными из - 5 атомами углерода, или неразветвленный или группы, включающей трифторметил, неразветвразветвленный алкил или алкенил с 1 - 22 атомаленную или разветвленную алкокси-группу с 1 - 4 ми углерода, незамещенный или замещенный атомами углерода, неразветвленный или разветвгруппой формулы -OR1 , в которой R16 означает ленный алкоксикарбонил с 1 - 4 атомами углерода водород, бензил, или неразветвленный или разв алкоксильной части и неразветвленный или разветвленный ацил с 1 - 6 атомами углерода, ветвленный алкил с 1 - 4 атомами углерода, незамещенный или замещенный гидрокси-группой, R7- водород, или R6 и R вместе означают группу формулы =0, D - циклобутил, циклопентил, циклогексил, смесью их изомеров или их отдельными изоциклопентил, циклооктил или неразветвленный мерами и их фармацевтически приемлемыми соили разветвленный алкил с 1 - 10 атомами углелями рода, В качестве фармацевтически приемлемых соЕ - группа -СО- или -CS-, лей можно назвать, например, соли предлагаемых L - атом кислорода серы, или группа формулы соединений с минеральными кислотами, карбоно-NR9, в которой R9 означает водород или неразвыми кислотами или сульфокислотами Особенно ветвленный или разветвленный алкил с 1 - 5 атопредпочтительными являются, например, соли с мами углерода, незамещенный или замещенный хлористоводородной кислотой, бромистоводородгидрокси-группой или фенилом, ной кислотой, серной кислотой, фосфорной кислоR5 - фенил, пиридил, тиенил, незамещенные той, метансульфокислотой, этансульфокислотой, или замещенные 1 или 2 одинаковыми или разтолуолсульфокислотой, бензолсульфокислотой, личными заместителями, выбранными из группы, нафталиндисульфокислотой, уксусной кислотой, включающей нитро, карбокси, фтор, хлор, бром, пропионовой кислотой, молочной кислотой, виннеразветвленный или разветвленный алкоксикарной кислотой, лимонной кислотой, фумаровой бонил с 1 - 4 атомами углерода в алкоксильной кислотой, малеиновой кислотой или бензойной части, неразветвленный или разветвленный алкил кислотой с 1 - 5 атомами углерода, незамещенный или заДальнейшими фармацевтически приемлемымещенный гидрокси-группой, и/или группу форму1П 11 1 / 1П ми солями являются соли металлов предлагаелы -OR или -NR R , в которых R означает мых соединений или их аммониевые соли, содерводород или неразветвленный или разветвленный жащие свободную карбоксильную группу алкил или алкенил с 1 - 4 атомами углерода, a R11 Особенно предпочтительными являются, наприи R12 одинаковые или различные и означают вомер, натриевые, калиевые, магниевые и кальциедород, неразветвленный или разветвленный алвые соли, а также аммониевые соли, производные кил с 1 - 5 атомами углерода или неразветвлен•17 А Л 11 44700 12 ный или разветвленный ацил с 1 - 6 атомами угленный алкил с 1 - 4 атомами углерода, незамелерода, незамещенный или замещенный группой щенный или замещенный гидрокси-группой, и/или 13 14 13 14 10 11 12 10 формулы -NR R , в которой R и R одинаковые группу формулы -OR или -NR R , в которых R или различные и означают водород или неразозначает водород или неразветвленный или разветвленный или разветвленный ацил с 1 - 6 атоветвленный алкил или алкенил с числом атомов 11 12 мами углерода, углерода до 3, a R и R одинаковые или различные и означают водород, неразветвленный или R - водород, карбокси-группа, неразветвленразветвленный алкил с 1 - 4 атомами углерода ный или разветвленный алкоксикарбонил с 1 - 4 или неразветвленный или разветвленный ацил с 1 атомами углерода в алкоксильной части или неразветвленный или разветвленный алкил с 1 - 5 - 5 атомами углерода, незамещенный или заме13 14 13 атомами углерода, незамещенный или замещенщенный группой формулы -NR R , в которой R 14 ный гидрокси-группой или группой формулы -Ои R одинаковые или различные и означают во15 15 CO-R , в которой R означает фенил, незамедород или неразветвленный или разветвленный щенный или одно- до трехкратно замещенный ацил с 1 - 6 атомами углерода, 6 неразветвленным или разветвленным алкилом с 1 R - водород, карбокси-группа, неразветвлен- 4 атомами углерода, или неразветвленный или ный или разветвленный алкоксикарбонил с 1 - 3 разветвленный алкил или алкенил с 1 - 20 атомаатомами углерода в алкоксильной части или неми углерода, незамещенный или замещенный разветвленный или разветвленный алкил с 1 - 4 группой формулы -OR1 , в которой R16 означает атомами углерода, незамещенный или замещенводород, бензил, или неразветвленный или разный гидрокси-группой или группой формулы -Оветвленный ацил с 1 - 5 атомами углерода, CO-R15, в которой R15 означает фенил, незамещенный или одно- или трехкратно замещенный R7- водород, или неразветвленным или разветвленным алкилом с 1 R6 и R вместе означают группу формулы =0, смесь их изомеров или отдельные изомеры и - 3 атомами углерода, или неразветвленный или их фармацевтически приемлемые соли разветвленный алкил или алкенил с 1 - 19 атомами углерода, незамещенный или замещенный Особенно предпочтительными являются согруппой формулы -OR1 , в которой R16 означает единения общей формулы (I), водород, бензил, или неразветвленный или разв которой ветвленный ацил с 1 - 4 атомами углерода, R1 и R2 вместе со связывающей их двойной связью означают фенильное или пиридильное R7- водород, или кольцо или кольцо формулы R6 и R вместе означают группу формулы =0, смесь их изомеров или отдельные изомеры и их фармацевтически приемлемые соли В частности предпочитаются производные циклоалкано-азаиндола формулы (I), у которых D означает циклопентил, циклов которой гексил, циклогептил или циклооктил, или у котоR8 означает водород или метил, R3 и R4 вмерых фениленовая группа замещена в парасте со связывающей их двойной связью означают положении, фенильное кольцо или циклопентен, циклогексен, г\І-^)-фенилглициноламид 2-[4-(2,4-диметилциклогептен, циклооктен, 5,6,7,8-диметил-а-карболин-9-ил)-метил-фенил]-21 2 3 4 причем указанные для R /R и R /R кольца циклопентилуксусной кислоты, незамещены или замещены 1 или 2 одинаковыми г\І-^)-фенилглициноламид 2-[4-(2,4-диметилили различными заместителями, выбранными из 5,6,7,8-диметил-а-карболин-9-ил)-метил-фенил]-2группы, включающей три - фторметил, неразветвциклопентилуксусной кислоты ленную или разветвленную алкокси-группу с 1 - 3 1-^,3)-1-фенил-2-оксиэтиловый эфир 2-(R,S)атомами углерода, неразветвленный или разветв2-[4-(2,4-диметил-а-карболин-9-ил)-метилфенил]ленный алкоксикарбонил с 1 - 3 атомами углерода 2-циклопентилуксусной кислоты, в алкоксильной части и неразветвленный или разветвленный алкил с 1 - 3 атомами углерода, незаN-(1 -(R,S)-1 -фенил-1 -карбоксиметил)-амиид 2мещенный или замещенный гидрокси-группой, ^,3)-2-[4-(2,4-диметил-а-карболин-9-ил)метилфенил]-2-циклопентилуксусной кислоты D - циклопентил, циклогексил, циклогептил, Предлагаемые соединения общей формулы циклооктил или неразветвленный или разветв(I) можно получать, например, путем перевода ленный алкил с 1 - 6 атомами углерода, соединения общей формулы (II) Е - группа -СО- или -CS-, L - атом кислорода, серы, или группа формулы -NR9, в которой R означает водород или не(if). разветвленный или разветвленный алкил с 1 - 4 атомами углерода, незамещенный или замещенный гидрокси-группой или фенилом, R5 - фенил, пиридил, тиенил, незамещенные или замещенные 1 или 2 одинаковыми или разв которой 1 2 3 личными заместителями, выбранными из группы, R1, R , R , R и D имеют вышеуказанные знавключающей нитро-группу, карбокси-группу, фтор, чения, хлор, бром, неразветвленный или разветвленный в амид с использованием соединения общей алкоксикарбонил с 1 - 3 атомами углерода в алформулы (III) коксильной части, неразветвленный или разветв•1 44700 13 (Ш), H,N в которой R5 имеет вышеуказанные значения, R17 имеет указанное для R значение, за исключением карбокси-группы, в среде инертного растворителя и в присутствии оснований и/или вспомогательных веществ, в случае необходимости с последующей вариацией функциональных групп путем гидролиза, этерификации или восстановления Получение предлагаемых соединений можно описать, например, с помощью следующей схемы Ижси-Ш-бензотрназол и гидрохлорнд N'-ЇЗ-даме-тламинопропил)-?і-9тилк арбодиимида раэделение диастереомеров В качестве растворителя при амидировании пригодны инертные органические растворители, не изменяющиеся в условиях реакции К ним относятся простые эфиры как, например, простой диэтиловый эфир или тетрагидрофуран, галогенированные углеводороды как, например, дихлорметан, трихлорметан, тетрахлорметан, 1,2дихлорэтан, трихлорэтан, тетрахлорэтан, трихлорэтилен, углеводороды как, например, бензол, ксилол, толуол, гексан, циклогексан, или нефтяные фракции, нитрометан, диметилформамид, ацетон, ацетонитрил и триамид гексаметилфосфорной кислоты Кроме того, можно использовать смеси указанных растворителей Особенно предпочтительными являются дихлорметан, тетрагидрофуран, ацетон или диметилформамид В качестве оснований пригодны неорганические или органические основания Предпочтительными являются гидроокиси щелочных металлов как, например, гидроокись натрия или калия, гидроокиси щелочноземельных металлов как, например, гидроокись бария, карбонаты щелочных металлов как, например, карбонат натрия или калия, карбонаты щелочноземельных металлов как, например, карбонат кальция, или алкоголяты щелочных или щелочноземельных металлов как, например, метанолат или этанолат натрия или 14 калия или трет -бутилат калия, органические амины (триалкиламины с 1 - 6 атомами углерода в каждой алкильной части) как, например, триэтиламин, или гетероциклы как 1,4-диазабицикло[2 2 2]-октан, 1,8-диазабицикло-[5 4 0]-ундец-7-ен, пиридин, диаминопиридин, метилпиперидин или морфолин Кроме того, в качестве оснований можно также использовать щелочные металлы как, например, натрий, и их гидриды как, например, гидрид натрия Предпочтительными являются карбонаты натрия и калия и триэтиламин Основание используют в количестве 1 5моль, предпочтительно 1 - Змоль на моль соединения общей формулы (II) Реакцию обычно осуществляют при температуре от 0°С до 150°С, предпочтительно от +20°С до -110°С, при атмосферном давлении или при повышенном или сниженном давлении, составляющем, например, 0,5 - 5бар Обычно работают при атмосферном давлении В случае необходимости амидирование можно осуществлять более интенсивной путем с использованием галоидангидридов кислот, которые можно получать из соответствующих кислот путем взаимодействия с тионилхлоридом, трихлоридом фосфора, пентахлоридом фосфора, трибромидом фосфора или оксалилхлоридом При необходимости вышеуказанные основания можно использовать также в качестве связывающих кислоту вспомогательных веществ при амидировании В качестве вспомогательных агентов пригодны также реагенты дегидратации К ним относятся, например, карбодиимиды как диизопропилкарбодиимид, дициклогексилкарбодиимид или гидрохлорид г\І-(3-диметиламинопропил)-г\Гэтилкарбодиимида, соединения карбонила как, например, карбонилдиимидазол, 1,2оксазолиевые соединения как, например, 3сульфонат 2-этил-5-фенил-1,2-оксазолия, ангидрид пропанфосфорной кислоты, изобутилхлороформат, гексил-фторфосфат бензотриазолил-окси-трис-(диметиламино)-фосфония, амид сложного дифенилового эфира фосфоновои кислоты, хлорангидрид метансульфокислоты, в случае необходимости в присутствии основания, как, например, триэтиламина, N-этилморфолина, N-метилпиперидина или дициклогексилкарбодиимида и N-оксисукцинимида Связывающие кислоту агенты и агенты дегидратации обычно используют в количестве от 0,5 Змоль, предпочтительно 1 - 1,5моль на моль соответствующей карбоновой кислоты Вариацию функциональных групп, например, путем гидролиза, этерификации или восстановления, а также разделение изомеров и получение солей осуществляют путем известных методов Карбоновые кислоты общей формулы (II) являются новыми, так что они представляют собой дальнейший объект изобретения Их можно получать путем взаимодействия соединения обшей формулы (IV) 15 44700 Т Н,С IV), в которой D имеет вышеуказанные значения, Т - типичная отщепляемая группа как, например, хлор, бром, йод, тозилат или мезилат, предпочтительно бром, 1Я R - алкил с 1 - 4 атомами углерода, с соединением общей формулы (V) в которой R1, R2, R3 и R4 имеют вышеуказанные значения, в среде инертного растворителя, в случае необходимости в присутствии основания В качестве растворителя пригодны обычные органические растворители, не изменяющиеся в условиях реакции Предпочтительными являются простые эфиры как, например, простой диэтиловый эфир, диоксан, тетрагидрофуран, простой гликольдиметиловый эфир, углеводороды как, например, бензол, ксилол, толуол, гексан, циклогексан, или нефтяные фракции, галогенированные углеводороды как, например, дихлорметан, трихлорметан, тетрахлорметан, дихлорэтилен, трихлорэтилен или хлорбензол, сложный эфир уксусной кислоты, триэтиламин, пиридин, д и метил сульфоксид, диметилформамид, триамид гексаметилфосфорной кислоты, ацетонитрил, ацетон или нитрометан Кроме того, можно использовать смеси указанных растворителей Особенно предпочтительными являются диметилформамид и тетрагидрофуран В качестве оснований пригодны неорганические или органические основания Предпочтительными являются гидроокиси щелочных металлов как, например, гидроокись натрия или калия, гидроокиси щелочноземельных металлов как, например, гидроокись бария, карбонаты щелочных металлов как, например, карбонат натрия или калия, карбонаты щелочноземельных металлов как, например, карбонат кальция, или алкоголяты щелочных или щелочноземельных металлов как, например, метанолат или этанолат натрия или калия или трет -бутилат калия, органические амины (триалкиламины с 1 - 6 атомами углерода в каждой алкильной части) как, например, триэтиламин, или гетероциклы как 1,4-диазабицикло[2 2 2]-октан, 1,8-диазабицикло-[5 4 0]-ундец-7-ен, пиридин, диаминопиридин, метилпиперидин или морфолин Кроме того, в качестве оснований можно также использовать щелочные металлы как, например, натрий, и их гидриды как, например, гидрид натрия Предпочтительными являются гидрид натрия, карбонат калия, триэтиламин, пиридин, трет-бутилат калия, 1,8-диазабицикло[5 4 0]-ундец-7-ен и 1,4-диазабицикло-[2 2 2]-октан Обычно основание применяют в количестве от 0,05моль до Юмоль, предпочтительно от 1моль до 2моль на моль соединения общей формулы (IV) 16 Взаимодействие соединения общей формулы (IV) с соединением общей формулы (V) целесообразно осуществляют при температуре от -30°С до +100°С, предпочтительно от -10°С до +60°С, причем обычно работают при атмосферном давлении, хотя также возможно работать при повышенном или сниженном давлении, составляющем, например, 0,5 - 5бар Соединения общей формулы (III) известны Соединения общих формул (VI) и (V) известны, или их можно получать аналогично известным методам Предлагаемые соединения общей формулы (I) обладают неожиданным диапазоном фармакологического действия Их можно использовать в качестве активных веществ в лекарствах для уменьшения изменений на стенках сосудов, а также для лечения коронарных сердечных заболеваний, недостаточности сердца, нарушений функций мозга, ишемических заболеваний головного мозга, апоплексии, нарушений местного кровообращения, нарушений микроциркуляции и тромбозов При окклюзии сосудов решающую роль играет пролиферация гладких мышечных клеток Предлагаемые соединения способны к торможению такой пролиферации и, таким образом, атеросклеротических процессов Предлагаемые соединения отличаются способностью к снижению ассоциированных с аполипопротеином В-100 липопротеинов (липопротеинов очень низкой плотности и продуктов его разложения, например, липопротеина низкой плотности), аполипопротеинов В-100, триглицеридов и холестерина, то есть, они обладают ценными фармакологическими свойствами Неожиданно действие предлагаемых соединений заключается прежде всего в снижении или полном ингибировании образования и/или высвобождения ассоциированных с аполипопротеином В-100 липопротеинов из печеночных клеток, что приводит к снижению уровня липопротеинов очень низкой плотности в плазме Такое снижение уровня липопротеинов очень низкой плотности обязательно связано со снижением уровня аполипопротеина В-100, липопротеина низкой плотности, триглицеридов и холестерина, то есть, одновременно уменьшаются несколько из вышеприведенных факторов риска, способствующих изменениям стенок сосудов Поэтому другим объектом изобретения является фармацевтическая композиция, ингибирующая высвобождение ассоциированных с аполипопротеином В-100 липопротеинов, содержащая по меньшей мере, один фармацевтически приемлемый носитель и по меньшей мере одно соединение вышеуказанной общей формулы (І) в виде смеси изомеров или отдельного изомера, в свободном виде или в виде фармацевтически приемлемой соли, в эффективном количестве Биологическое действие соединений общей формулы (I) доказывается в нижеследующих примерах 1 Торможение высвобождения ассоциированных с аполипопротеином В-100 (АроВ-100) липопротеинов 17 44700 18 Опыт по торможению высвобождения асОпределение секреции липопротеинов очень социированных с АроВ-100 липопротеинов из пенизкой плотности in vivo на хомяке ченочных клеток осуществляли in vitro с использоДействие предлагаемых соединений на секванием выращиваемых печеночных клеток, рецию липопротеинов очень низкой плотности in предпочтительно клеток человеческой линии vivo исследуют на хомяке Для этого хомяки после HepG2 Данные клетки выращивают в стандартпредварительной дачи атропина (83мг/кг подкожных условиях в среде для культур эукариотных но) наркотизуют путем дачи кетавета (83мг/кг подклеток, предпочтительно в среде RPMI 1640, сокожно) и нембутала (50мг/кг внутрибрюшинно) держащей 10% фетальной телячьей сыворотки При отсутствии рефлексов у животных их открыКлетки HepG2 синтезируют и выделяют в надосавают, чтобы делать доступной яремную вену, в дочную жидкость частицы ассоциированного с которую вводят канюлю Затем дают 0,25мл/кг аполипопротеином В-100 липопротеина, имеющие 20%-ного раствора Triton WR-1339 в физиологичев принципе похожую имеющимся в плазме частиском растворе поваренной соли Этот детергент цам липопротеида очень низкой плотности и лиингибирует липопротеинлипазу и, таким образом, попротеида низкой плотности структуру В случае приводит к повышению уровня триглицерида человеческого липопротеина низкой плотности вследствие отсутствия катаболизма выделяемых наличие этих частиц можно доказать с помощью частиц липопротеинов очень низкой плотности иммунологического анализа, который осуществПоэтому повышение уровня триглицерида можно ляют с использованием антител против человечевзять в качестве меры секреции липопротеинов ского липопротеина низкой плотности, индуцироочень низкой плотности Перед дачей детергента ванных в стандартных условиях в кролике и по истечении одного часа и двух часов после его Антитела против липопротеина низкой плотности дачи берут кровь путем пункции ретроорбитально(Kan-anti-LDL-Ak) очищали путем аффинной хрого венозного сплетения Кровь инкубируют в течематографии на иммуносорбенте с использованиние двух часов при комнатной температуре и при ем человеческого липопротеина низкой плотности температуре 4°С в течение ночи для полного заОчищенные Kan-anti-LDL-Ak адсорбируют к пласвершения свертывания После этого подвергают тмассовой поверхности Целесообразно их адсорцентрифугированию в течение 5 минут при бируют к пластмассовой поверхности микротитро10ОООд С помощью модифицированного фервых пластинок, снабженных 96 углублениями, ментного анализа, который можно приобретать в предпочтительно плиток типа MaxiSorp Если в торговле (анализ Merckotest Trigly-ceride № 14354) надосадочной жидкости клеток HepG2 имеются определяют концентрацию триглицерида в полуассоциированные с аполипопротеином В-100 часченной таким образом сыворотке Для этого к тицы, то они могут связываться с Kan-anti-LDL-Ak, ЮОмкл сыворотки в снабженных 96 углублениями причем образуется иммунокомплекс, связанный с плитках добавляют ЮОмкл исследуемого соедипластмассовой поверхностью Не связанные пронения, и инкубируют при комнатной температуре в теины удаляют путем промывки Наличие связантечение 10 минут Затем в автоматическом считыного с пластмассовой поверхностью иммунокомпвающем устройстве (SLT-Spectra) определяют лекса доказывают с помощью моноклональных оптическую плотность при длине волн, составантител, индуцированных в стандартных условиях ляющей 492нм Пробы сыворотки, содержащие против человеческого липопротеина низкой плоттриглицерид в слишком высокой концентрации, ности с последующей очисткой Данные антитела разбавляют добавлением физиологического расконъюгировали с ферментом перкосидаза Послетвора поваренной соли Концентрация триглицедняя в присутствии перекиси водорода превращарида в пробах определяют с помощью паралет бесцветный субстрат ТМВ в окрашенный пролельно измеряемой стандартной кривой дукт После подкисления реакционной смеси Исследуемые соединения в данном опыте дают путем добавления серной кислоты определяют или внутривенно непосредственно перед дачей специфическое светопоглощение при 450нм, детергента, или орально или подкожно перед ввопредставляющее собой мерой количества ассоцидом анестезирующих средств ированных с аполипопротеином В-100 частиц, выделенных клетками HepG2 в надосадочную жидкость Соединение примера No Э Д т [мг/cr] орально Неожиданно предлагаемые соединения тормозят высвобождение ассоциированных с аполипопротеином В-100 частиц Величиной KTso, указывается концентрация соответствующего соединения, приводящая к 50%-ному снижению светопоглощения по сравнению с контролем (растворитель без активного вещества) Соедиение примера N°. 1 КТ 5 о[Ю' 9 моль/л] 2,8 5 14 31 170 50 29 2 10-15 5 3-6 7 10-20 3 Торможение абсорбции триглицерида в кишке крыса in vivo Соединения, подлежащие исследованию относительно их тормозящего абсорбцию триглицерида in vivo действия, дают орально мужским крысам породы Wistar весом тела 170 - 230г Для этого 18 часов перед дачей соответствующего соединения животных разделяют на группы по 6 животным, и их больше не кормят, но питьевую воду предоставляют без ограничения Животным 44700 20 19 контрольных групп дают водную трагантную суспензию или трагантную суспензию, содержащую часов после, оливковое масло Содержащую оливковое масло Количество триглицерида трагантную суспензию получают с использованием смесителя марки Ultra-Turrax Подлежащие исследованию соединения суспендируют непоИселедтэе соединение в количестве средственно перед дачей в соответствующей содержащей оливковое масло трагантнои суспензии, Пример ft Ю 34 6? также с использованием смесителя Ultra-Turrax Пример No 66 54 Пример No 54 Перед дачей через желудочный зонд для оп18 Пример No 71 -16 Пример No 5 ределения содержания триглицерида в базальной 35 Пример No 1С сыворотке у каждой крысы берут кровь путем пункции ретроорбитального венозного сплетения Затем содержащую трагант суспензию, трагантДля статистической оценки используют ную суспензию без соединения (контроль) и соStudent's t-тест после предварительной проверки единения в суспендированном в содержащей гомогенности исследуемых соединений оливковое масло трагантнои суспензии виде дают Соединения, которые в один из моментов изживотным натощак через желудочный зонд мерения снижают повышение триглицерида в сыОбычно далее берут кровь для определения поворотке после приема пищи по меньшей мере на вышения концентрации триглицерида в сыворотке 30% по сравнению с контролем (р < 0,05), распосле приема пищи час, два часа и три часа после сматривают как имеющие фармакологическое дачи соединения через желудочный зонд действие Пробы крови подвергают центрифугированию, Новые производные циклоалкано-индола и и после получения сыворотки концентрацию тригазаиндола общей формулы (I) можно также ислицеридов определяют путем фотометрии с использовать вместе с ингибитором глюкозидазы пользованием аппарата EPOS-Analyzer 5060 и/или амилазы для терапии семейной гиперлипи(фирма Eppendorf Geratebau, Netheler & Hmz демии, ожирения и сахарного диабета ИнгибитоGmbH / г Гамбург, DE) Определение триглицерирами глюкозидазы и/или амилазы представляют дов осуществляют исключительно с применением собой, например, акарбазу, адипозин, воглибазу, ферментов путем стандартного ультрафиолетовомиглитол, эмиглитат, фермент MDL-25637, камигго анализа либазу (MDL-73945), тендаминстат, фермент AI3688, трестатин, прадимилин-Q и сальбостатин Данные по повышению триглицерида в сыворотке после приема пищи получают путем вычиПредпочтительной является комбинация тания исходного количества триглицерида каждоакарбазы, миглитола, эмиглитата или воглибазы с го животного от концентрации триглицерида после одним из вышеприведенных соединений общей приема пищи (час, два часа и три часа после дачи формулы (I) исследуемого соединения) Новые активные вещества можно известным Получают средние величины разностей (в образом переводить в обычные препараты как, ммоль/л) животных в каждой группе в каждый монапример, таблетки, драже, капсулы, пилюли, грамент (час, два часа, три часа), и данные средние нуляты, аэрозоли, сиропы, эмульсии, суспензии величины повышения уровня триглицерида в сыили растворы, с использованием инертных, нетокворотке (ATG) обработанных исследуемым соедисичных, фармацевтически приемлемых носителей нением животных сравнивали с животными, котоили растворителей При этом обладающее терарым дали лишь содержащую масло трагантную певтическое действие соединения имеется в консуспензию центрации примерно 0,5 - 90% от веса общей смеси, то есть в количестве, обеспечивающем Определяют также содержание триглицерида достижение указанных доз в сыворотке животных, которым дали лишь трагант Действие исследуемого соединения в кажПрепараты получают, например, путем добавдый момент (по истечении часа, двух часов, трех ления растворителей и/или носителей к активным часов) рассчитывают следующим образом, его веществам, в случае необходимости с использовыражают в Д% нагруженной маслом контроли ванием эмульгаторов и/или диспергаторов, причем, например, в случае использования воды в ATG -ATG. 'конгроль(трагант) качестве разбавителя можно в случае необходиХІО0 - дтсконтроль(трагшт) мости использовать органический растворитель в качестве вспомогательного растворителя Действие 10 мг исследуемого соединения на Препараты дают обычным методом, предпочкг веса тела при оральной даче на повышение тительно орально или парентерально, в частности триглицерида (А%) по истечении двух часов после чрезъязычно или внутривенно нагрузки триглицеридом в сыворотке крыс, котоВ случае парентеральной дачи можно испольрые не ели Повышение триглицерида в сыворотзовать раствор активного вещества с примененике контрольных животных, нагруженных маслом, в ем пригодных жидких носителей отношении уровня триглицерида в сыворотке конВ общем для достижения желаемого эффекта трольных животных, которым далитрагант, соотцелесообразной оказалась дача активного вещеветствует 100% Каждая группа содержит 6 животства в количестве примерно 0,001 - 1мг на кг веса ных тела, предпочтительно примерно 0,01 - 0,5мг на кг веса тела, если его дают внутривенно, и в количе 22 21 44700 стве примерно 0,01 - 20мг на кг веса тела, предгас dia В = рацемический диастереомер с бопочтительно 0,1 - 10мг на кг веса тела в случае лее низким значением Rf оральной дачи S = S-энантиомер Однако, может требоваться отклонение от Кроме того, использованы еще следующие соуказанных количеств в зависимости от веса тела кращения или способа дачи активного вещества, от индивиАс = ацетил дуальной реакции на активное вещество, вида АсОН = уксусная кислота препарата и момента или промежутков дачи ТаiBu = изобутил ким образом, в некоторых случаях может быть nBu = н-бутил достаточным использовать меньше указанного sBu = с-бутил минимального количества активного вещества, в tBu = трет -бутил то время как в других случаях необходимо будет Et = этил дать больше указанного максимума В случае даcHept = циклогептил чи активного вещества в большем количестве мосНех = циклогексил жет рекомендоваться дача нескольких отдельных Me = метил доз, даваемых в течение суток cPent= циклопентил В нижеследующих примерах для изомеров исnPent = н - пентил пользованы следующие сокращения Рп = фенил diaA = диастереомер с более высоким значеіРг = изопропил нием Rf TMS = тетраметилсилан diaB = диастереомер с более низким значениЕІ = электронная ионизация ем Rf СІ = ударная ионизация ent = энантиомер MS = масс-спектр R = R-энантиомер FAB = бомбардировка быстрыми атомами гас = рацемат Fp = точка плавления гас dia A = рацемический диастереомер с боВ таблицах указаны следующие элюенты лее высоким значением Rf Растворитель дихлорметан и метанол 20 1 дихлорметан и метанол 50 1 дихлорметан и этанол 20 1 дихлорметан и этанол 50 1 петролейный эфир и сложный этиловый эфир уксусной кислоты дихлорметан, метанол и уксусная кислота 90 10 2 петролейный эфир и сложный этиловый эфир уксусной кислоты петролейный эфир и сложный этиловый эфир уксусной кислоты толуол толуол и сложный этиловый эфир уксусной кислоты 1 1 петролейный эфир и сложный этиловый эфир уксусной кислоты дихлорметан петролейный эфир и сложный этиловый эфир уксусной кислоты дихлорметан и метанол 10 1 циклогексан и сложный этиловый эфир уксусной кислоты 1 1 толуол и сложный этиловый эфир уксусной кислоты 9 1 толуол и сложный этиловый эфир уксусной кислоты 8 1 петролейный эфир и сложный этиловый эфир уксусной кислоты дихлорметан и этанол 5 1 дихлорметан и этанол 10 1 Используемый для тонкослойной хроматографии элюент ВАВА получают следующим образом Смешивают 87,9 мл водного 0,06667молярного раствора бифосфата калия и 12,1мл водного 0,06667-молярного раствора бифосфата динатрия 60мл полученного раствора встряхивают вместе с 200мл н-бутил ацетата, 36мл нбутанола и 100мл ледяной уксусной кислоты, и водную фазу отделяют Органическая фаза представляет собой элюент ВАВА Исходные соединения Пример I 1 -аллилокси-2-хлорметил-бензол 1 1 21 10 1 51 20 1 1 2 Обозначение А В С D Е F G Н I К L М N О Р Q R S Т и К 11,5г (70ммоль) 1-аллилокси-2-оксиметилбензола в 110мл дихлорметана при температуре 0°С добавляют 11,6мл (84ммоль) триэтиламина, после чего медленно подвергают взаимодействию с 5,4мл (70ммоль) хлорангидрида метансульфокислоты По истечении 4 часов неоднократно экстрагируют водой, органическую фазу сушат над сульфатом магния и упаривают Остаток растворителя удаляют в высоком вакууме Выход 8,5г 23 44700 Значение Rf 0,23 (из смеси дихлорметана и этанола в соотношении 20 1) Пример II (2-аллилокси-бензил)-амин 3,0г (16,4ммоль) полученного согласно примеру I соединения в 250мл насыщенного метанольного раствора аммиака кипятят с обратным холодильником в течение 17 часов Реакционную смесь упаривают в вакууме, подают в метанол и повторно упаривают, данные приемы повторяют несколько раз Сырой продукт подают в дихлорметан и неоднократно экстрагируют водой Водную фазу упаривают почти полностью, причем получают масло, которое кристаллизуется, когда его оставляют стоять Выход 0,454г сырого продукта Продукт используют для дальнейшей реакции без очистки Значение Rf 0,41 (элюент ВАВА) Пример III 6-хлор-2,4-лутидин Для получения целевого соединения, известного из заявки США № 3 632 807, 600г (4,91 моль) 6-амино-2,4-лутидина растворяют в 2л метанола, и раствор при температуре примерно 0°С насыщают хлористоводородным газом При температуре реакционной смеси ниже 10°С в течение примерно 2,5 часов каплями добавляют 1,307л (9,82моль) изопентилнитрита, и смесь оставляют стоять при нагревании до комнатной температуры (примерно 25°С) в течение 15 часов Растворитель почти полностью удаляют в вакууме, добавляют Зл дихлорметана и 1,5л воды, и при охлаждении (4э (Ь) 0 5S (C) Пример Н IV о ІрИМер $0 I V Пример XIX 2,4-диметил-а-карболин сн, 0 46 (В 0U6CL; 0 41 (Б) 100г (499ммоль) полученного согласно примеру VI соединения в 700мл диэтиленгликоля при температуре флегмы и в присутствии 52г 5%ного палладия на угле подвергают взаимодействию с 164мл (1моль) сложного диэтилового эфира фумаровой кислоты При высокой температуре реакционной смеси путем перегонки отделяется небольшое количество этанола (в случае необходимости используют водоотделитель) По истечении примерно 8 часов больше не имеется эдукта (контроль путем тонкослойной хроматографии с использованием смеси петролейного эфира и сложного эфира уксусной кислоты в соотношении 1 1, детекция в камере с йодом) К охлажденной реакционной смеси добавляют Зл ацетона, доводят до кипения, в горячем состоянии для осветления подают через фильтрпресс (фирма Seitz) и дополнительно промывают горячим ацетоном При охлаждении образуется осадок, из которого в результате отсасывания, промывки холодным ацетоном и сушки в вакууме получают 58,Зг продукта Из маточного раствора ацетон почти полностью удаляют в вакууме, причем образующийся осадок обрабатывают вышеописанным образом, причем получают еще 9,4г продукта Из фильтрата повторно удаляют ацетон, и после добавления н-пентана вновь получают продукт в качестве осадка (3,1 г, обработка см выше), общий выход 72% теории Точка плавления 220 - 221 °С Значение Rf 0,47 (из смеси петролейного эфира и сложного эфира уксусной кислоты в соотношении 1 1) 28 27 44700 Н-ЯМР (de-ДМСО, 200МГц, TMS) 5 = 2,54 (с, ЗН), 2,75 (с, ЗН), 6,89 (с, 1Н), 7,20 (м, 1Н), 7,40 (м, 1Н), 7,48 (дд, 1Н), 8,05 (дд, 1Н), 11,61 (с, 1Н) Пример XX Сложный трет -бутиловый эфир 4метилфенил-уксусной кислоты 1 ршшически 19 • Значение Rf (растворителі) Исходное соединение Пример D a \хп ххш сНех iBu 0,71 fl) пример N XX o cHept tBu 0,32 (I) пример tie XX XXIV iPr сн3 0,86 (Q) фирма Sigma \х\ iBu tBu 0,84 (R) пример М XX о XXVI cPent сн3 0,59 (H) фирма Sigma XXVII cHept 0,57(1) фирма Sigma СО,С{СН3}3 450г (Змоль) 4-метилфенил-уксусной кислоты (фирма Aldnch), 1,13л (12моль) трет-бутанола и 90г (0,74моль) 4-(М,І\І-диметиламино)-пиридина растворяют в 2л дихлорметана Добавляют 680г (3,Змоль) дициклогексижарбодиимида, растворенного в 400мл дихлорметана, затем размешивают при температуре 25°С в течение 20 часов, выпавшую мочевину отсасывают, промывают с использованием 200мл дихлорметана, и органическую фазу промывают два раза с использованием 500мл 2М соляной кислоты и два раза водой После этого органическую фазу сгущают и подвергают перегонке Выход 408г (66% теории) Точка плавления 73 - 78°С / 0,2мм Пример XXI Трет -бутиловый эфир 2-циклопентил-2-(4метилфенил)-уксусной кислоты рацемичеош СО 2 С(СН 3 ) 3 33,5г (0,Змоль) трет -бутилата калия при температуре 0°С подают в 100мл безводного диметилформамида, и каплями добавляют 51,6г (0,25моль) соединения, полученного согласно примеру XX, в 250мл безводного диметилформамида Размешивают при температуре 0°С в течение 30 минут, затем при температуре 5 - 15°С каплями добавляют 32,2мл (0,Змоль) циклопентилбромида в 150мл безводного диметилформамида и размешивают при температуре 25°С в течение 20 часов Сгущают, остаток распределяют между водой и простым диэтиловым эфиром, эфирную фазу сушат над сульфатом натрия и сгущают Продукт кристаллизуется Выход 67г (97,5% теории) Точка плавления 51 - 53°С Приведенные в таблице II соединения получают согласно методу аналогично примеру XXI Пример XXVIII Сложный трет -бутиловый эфир бромметил-фенил)-2-циклопентил-уксусной слоты рацемичееки 2-(4ки СО : С(СН 3 ) 2 27,4г (0,1 моль) соединения примера XXI растворяют в 200 мл тетрахлорметана и нагревают до кипения Добавляют 0,82г азабисизобугиронитрила, а затем порциями добавляют 18,7г (0,105моль) N-бромсукцинимида, после чего нагревают с обратным холодильником в течение часа, охлаждают до температуры 0°С, и сукцинимид отделяют путем фильтрации После сгущения фильтрата продукт выпадает Его промывают петролейним эфиром и сушат Выход 20г (57% теории) Точка плавления 73 - 76°С Приведенные в таблице III соединения получают согласно методу аналогично примеру XXVIII ТаблицаШ рацемичееки Пример D R19 Значение R, Исходное соединение (растворитель) Нп (голуя corn примеру) XXIX сНек tBu 0,58 (H) пример но XXII XXX cHept tBu 0,8* (M) пример No ХХШ XXXI iPr сн3 0,78 (М) пример Чо XXIV хххи хххш iBu 0,86 (М) ггример No XXV cPeuc 0,63 (Н) пример Па XXVI XXXIV cHept 0,59(1} пример № XXXVII си3 Пример XXXV Сложный трет -бутиловый эфир 2-(R,S)-2циклопентил-2-[4-(2,3-диметил-а-карболин-9-ил)метил]-фенил-уксусной кислоты 44700 29 CO.tBu 73,6г (375ммоль) полученного согласно примеру XIX соединения в 700мл безводного N,Nдиметилформамида подвергают взаимодействию с 42,13г (375ммоль) трет-бутанолата калия при температуре 25°С в течение 30 минут Затем добавляют 161,7г (375ммоль) соединения, полученного согласно примеру XXVIII, в растворенном в 680мл безводного N.N-диметилформамида виде Взаимодействие завершено по истечении часа (контроль путем тонкослойной хроматографии с использованием смеси петролейного эфира и сложного эфира уксусной кислоты в соотношении 30 10 1) Для переработки добавляют 2л буферного раствора (значение рН = 4, фирма Merck) и 2л воды, образовавшийся осадок отсасывают, промывают водой и повторно отсасывают Немного мокрое твердое вещество последовательно размешивают с петролейным эфиром и метанолом и отсасывают В результате сушки в вакууме над полупятиокисью фосфора получают 139,8г (298ммоль, 79% теории) целевого продукта Точка плавления 160-161 °С Значение Rf 0,39 (из смеси петролейного эфира и сложного эфира уксусной кислоты в соотношении 10 1) 1 Н-ЯМР (CDCI3l 250МГц, TMS) 5 = 0,91 (м, 1Н), 1,18 - 1,68 (м, 6Н), 1,87 (м, 1Н), 1,47 (с, 9Н), 2,42 (м, 1Н), 2,66 (с, ЗН), 2,83 (с, ЗН), 3,09 (д, 1Н), 5,67 (с, 2Н), 6,88 (с, 1Н), 7,13-7,41 (м, 7Н), 8,08 (д, 1Н) Приведенные в таблицах IV и V соединения получают по методу согласно примеру XXXV Габдіща IV (продолжение) Исходи соединения (получ согл прим.) Бензилбромид Пример No XXVIII Гетероиикл Пример No IX Бензилбромид Пример [>о XXX Гетероиикл Пример Но IX Исходи сочдткяяя (получ согл; прим) Еензилбромид Пример ft XXVIII Гетероиикл Пример \о VI Еензилбромия Пример No XXX Гетероиикл Пример № XIX > Еснжлбромил Пример (і XXX Гетероиикл Примар мо VII Бензилбромид Пример No XXX Гете-рецикл Пример No VI Бензилбромид Пример «о XXVIII Гетероиикл Пример fto VIII Бензилбромид Пример Кс XXX Гетероиикл Пример Но VIII N N СН„ Еензилброммд Пример т Х\\ Пример № XXVII! Бензилбромид Пример No XXVIII Бензилбромид Пример №, XXVIII Бензилбромид Пример Но XXVIII Гетерошм Пример № XI Бензилбронна Пример №> XXX Гетероиикл Пример Kb XI 31 Таблица IV (окончание) Знач S f (дот) Примерка Исхода, соединения (яолуч согя прим.) Бенмілбромид Пример No XXVIII Еензилбромид Пример ч 0 XXIX Гетероцикл Пример No VI Н N СИ, Бєтилбромид Пример ко XXIX Гетеродакл Пример No XIX Нензилбромид Пример No XXVIII Гетерошікла) С Herdeis и др , Hetecocydes 22, стр 2177,1984 г 44700 32 лока, осадок отсасывают через бумажный фильтр, и дополнительно промывают водой, пока значение рН промывной воды не превышает 4 Твердое вещество отсасывают, размешивают с 1л петролейного эфира (пределы кипения 60 - 80°С), повторно отсасывают и сушат в вакууме над полупятиокисью фосфора Выход 130,3г (290ммоль, 97% теории) Точка плавления 260 - 262°С Значение Rf 0,51 (из смеси дихлорметана и этанола в соотношении 20 1) 1 Н-ЯМР (de-ДМСО, 200МГц, TMS) 5 = 0,88 (м, 1Н), 1,09 - 1,67 (м, 6Н), 1,79 (м, 1Н), 2,38 (м, 1Н), 2,68 (с, ЗН), 2,84 (с, ЗН), 3,16 (д, 1Н), 4,7-5,9 (1Н), 5,80 (с, 2Н), 7,12 - 7,26 (м, 5Н), 7,32 (м, 1Н), 7,49 (м, 1Н), 7,59 (д, 1Н), 8,17 (д, 1Н) Ббюнлбромнд в) Пример No XXXII Гетерошкл в) Пример No XIX Приведенные в таблице VI соединения получают по методу согласно примеру LXI Таблиц* VT р ) MS/Fp) 0J (M) •JsfCM «I! (10i Исходные iyi согл. п Ввнзилбромия Пример Ма XXXI Гетерошкл Пример No ХІХ z Знач R f jpaciE ) ІСХОДНОС С0ЄЯИИМИІЄ нолуч согл примеру) сн3 Пример р Пример Иі XXXIII Гетерокижл Пргедар No XIX (135 lA) Пример но XXXVI CH : 0 21 f0> Пример 'to XXXVII CHj 0 30 (p) Пример No XXXVIU D «о 1 Еєніилбромм Пример № XXXIV Гетерошжл Пример Іт VI Ьещнлбромил Пример № XXXIV LXS1I ґ^и—rS р Пример No XXXIV Гетерошкл їірИМОр No X нзилброктад Пример I» XXXIV Гетероникл Пример Но XIX Пример LXI Гидрохлорид 2-(Р,3)-2-циклопентил-2-[4-(2,4диметил-а-карболин-9-ил)-метил]-фенилуксусной кислоты 139,8г (298ммоль) соединения, полученного согласно примеру XXXV, растворяют в 1л 1,4диоксана и вместе с 240мл концентрированной (37%-ной) соляной кислоты размешивают при температуре 70°С в течение 3 часов По окончании взаимодействия (контроль путем тонкослойной хроматографии с использованием смеси петролейного эфира и сложного эфира уксусной кислоты в соотношении 10 1) реакционную смесь охлаждают примерно до 15°С, после чего порциями выливают на 5л воды Значение рН доводят до 2,8 путем добавления 2М водного натрового ще txw і xv снэ 1 Пример % XXXIX 33 44700 34 Табянщ VI (продолхвнне) Таблица VI (продолжение) -Іскодіюе соегоякнис Исходам соединение Пример получ согл (получ оогл. примеру) Пример і*> її» [IpFiMep M ХЬ o N М СН, П р и м е р " * ' XU н м си. в 41 (А) N Пример Nj h N Пример Ко XLII "СН, Пример Но Ы1 Пример ffo X L I 0 Пример ко XL1V Таблица V I (окончание) Исходаое соедгекнне Пример (раств.) Таблица VT (продолжение) Пример Знач 8 , Исходное соединение (раств ) Пример Но XLV Пример NO L1V уяч согл 0 07 (С) (аолуч согл примну) 0 36 (А) Гр 1564. MSjTAB) No Пример чо XLVI 154 (90%) Пример LXXXI 2-(Р,3)-2-[4-(2-метил-5,6,7,8-тетрагидро-акарболин-9-ил)-метил-фенил]-2-циклогептилуксусная кислота соои Пример чо XLVil Пример м- XLVIH 1,5г (3,37ммоль) соединения, полученного согласно примеру LIX, в течение 48 часов подвергают взаимодействию с 20мл 1М метанольного натрового щелока Затем добавляют воду, и метанол упаривают Щелочную водную фазу неоднократно экстрагируют простым эфиром, остатки органического растворителя удаляют в вакууме, и при температуре 0 - 5°С доводят до значения рН, равного примерно 2, путем добавления водной 1М соляной кислоты Выпавший осадок отсасывают, тщательно промывают водой и 35 44700 сушат в высоком вакууме над полупятиокисью фосфора Выход 1,18г Реакцию можно ускорить путем использования гидроокиси калия вместо гидроокиси натрия и добавления 1,4,7,10,13,16гексаоксациклооктадекана Значение Rf 0,39 (из смеси петролейного эфира и сложного этилового эфира уксусной кислоты в соотношении 2 1) Приведенные в таблице VII соединения получают по методу согласно примеру LXXXI ТаблшгаУП раиемичесьи .MS/Fp' Исколи соедан (иолуч согл примеру) O2S(A) Пример No LV MSffAB) clfepi N N CH Пример No LVIH с Пері N Ы Кр M LX o CH, Примерно M N CH, Соединение согласно примеру LXXXII можно также получать по следующему методу 2-[4-(2,4-диметил-сикарболин-9-ил)-метилфенил]-2-(проп-2-ил)-уксусная кислота ршемичееки СООН 1,11г (2,77ммоль) соединения, полученного согласно примеру LV, в течение 18 часов кипятят с обратным холодильником вместе с 45мл метанола и Змл 2М водного натрового щелока Так как согласно результатам тонкослойной хроматографии (смесь дихлорметана и метанола в соотношении 20 1) конверсия является неполной, добав 36 37 44700 38 Таблица XI Прімер (to H 3,3г (19,2ммоль) 5,6,7,8-тетрагидро-акарболина (см S Okuda и М М Robinson, J Am Chem Soc 81, стр 740, 1959г) при температуре 0°С при размешивании подают в 43мл тетрагидрофурана, и каплями добавляют раствор 15,5г (68,2ммоль) 2,3-дихлор-5,6-дициано-1,4бензохинона в 277мл тетрагидрофурана и 31мл воды Реакционную смесь дополнительно размешивают при температуре 0°С в течение 5 минут и при температуре 20°С в течение 2 часов, затем добавляют буфер со значением рН, равным 10 (фирма Merck), и экстрагируют простым диэтиловым эфиром В результате упаривания органической фазы получают сырой продукт, который очищают путем хроматографии на силикагеле 60 (фирма Merck), причем в качестве элюента используют сперва смесь петролейного эфира и сложного этилового эфира уксусной кислоты в соотношении 1 1, а затем смесь дихлорметана и метанола в соотношении 20 1 Полученные таким образом фракции размешивают с ацетоном, отсасывают, и растворитель удаляют в вакууме Выход 0,92г Значение Rf 0,17 (смесь петролейного эфира и сложного этилового эфира уксусной кислоты в соотношении 1 4) Приведенные в таблице X соединения получают по методу согласно примеру VI Таблица X 2 if' -z Исходи соед. (полуї согл MS (EI) примеру) (раств) XCV CF S ІХ M e 1 N H V і хеш X П45(О) H XCVH 0 •& 1.G) * 236(100W) XCIV V H M e XLVHI хеш 0 3 (E) V H Приведенные в таблице XII соединения получают аналогично примеру XXXV Пример (и p ( С) Зі! H Исходи с«еднвен*« (получено сім лаено (раств) Пример -Tr Fp (°С) MS (EI) зн a f No примеру) (раств) хин Исходи соед (получ согл. V 0 27® Еенэилбромил грнмер ко XXVIII Беншлбромид тїример ь? XXVill Гетероцикл ример t'o XCV ї є р пример Во XXVIII Ггтероіїиьл M XCVI o н XCIV приме1 073 (С) пример Но XXVIII 0 4ft нмерй схха СХХШ М(. Me CXXVII CXXIV ґ Соединения, прведенные в таблице XVII, получают аналогично примеру XXXV COO.R ' I T ™ 4XVI © Ei»1 N 1 1 | Oy? Дначеіінііїї Приведенные в таблице XVIII соединения получают согласно методам, описанным в примерах LXI, LXXXI, LXXXII (второй метод) или 73 45 44700 46 Н-ЯМР (d-ДМСО, 250МГц, TMS) 5 = 0,87 (м, 1Н), 1,19 - 1,63 (м, 6Н), 1,72 (м, 1Н), 2,45 (м, 1Н), 2,58 (с, ЗН), 2,79 (с, ЗН), 3,26 (д, 1Н), 3,44 - 3,53 (м, 2Н), 4,21 - 4,31 (м, 2Н), 5,63 (с, 2Н), 6,97 - 7,11 (м, 8Н)5 7,20 - 7,28 (м, ЗН), 7,41 (м, 1Н), 7,54 (д, 1Н), 8,12 (д, 1Н), 8,24 (д, 1Н) Пример 3 диастереомер В [2-(Р)-диастереомер] 1,12г Значение Rf 0,16 (из смеси дихлорметана и этанола в соотношении 50 1) 1 Н-ЯМР (d-ДМСО, 250МГц, TMS) 5 = 0,84 (м, 1Н), 1,07 - 1,59 (м, 7Н), 2,34 (м, 1Н), 2,61 (с, ЗН), 2,80 (с, ЗН), 3,25 (д, 1Н), 3,43 (м, 2Н), 4,63 - 4,72 (м, 2Н), 5,66 (с, 2Н), 6,98 (с, 1Н), 7,13 (м, 2Н), 7,207,30 (м, 8Н), 7,43 (м, 1Н), 7,57 (д, 1Н), 8,12 (д, 1Н), 8,36 (д, 1Н) Аналогично примерам 1, 2 и 3 получают соединения, приведенные в таблицах 1, 2 и 3 1 Табдли І Получение целевых соединений Примеры 1, 2 и 3 ІЧ-[(Р)-фенилглициноламид] 2-(S)- и 2-(R)-2-[4(2,4-диметил-5,6,7,8-тетрагидро-а-карболин-9-ил)метил-фенил]-2-циклопентил-уксусной кислоты 3,00г (7,2ммоль) соединения, полученного согласно примеру LXII, и 0,99г (7,2ммоль) (R)фенилглицинола (фирма Aldrich) растворяют в 70мл дихлорметана, при температуре 0°С последовательно добавляют 1,07г (7,9ммоль) 1-окси1Н-бензотриазола в виде гидрата (фирма Aldrich), 1,58г (8,3ммоль) гидрохлорида N'-(3диметиламинопропил)-1\1-этилкарбодиимида (фирма Aldrich) и 2мл триэтиламина, и затем дополнительно размешивают при комнатной температуре в течение 20 часов Органический раствор экстрагируют водным раствором хлорида аммония, водным раствором бикарбоната натрия и буфером со значением рН = 4 (готовый буферный раствор фирмы Е Merck, г Darmstadt, DE), сушат над твердым безводным сульфатом натрия и упаривают Выход смеси диастереомеров 3,50г (пример 1) Смесь разделяют путем хроматографии на силикагеле с использованием в качестве элюента смеси дихлорметана и этанола в соотношении 50 1, причем получают Пример 2 диастереомер А [2-(3)-диастереомер] 1,23г Значение Rf 0,23 (из смеси дихлорметана и этанола в соотношении 50 1) Пример Исходи сосдніюн. * (аример Но) 0 41 /0 46 47 44700 48 Таблица 1 (продолжение) Значение R Пример раствор) Ліврі Табяиш I (июдолжвние) Sfoxom соединен. (Пример №) Значение R, Исходи соединен (раствор) OK 11)24 (D) N N СН, N N СН, N М СМ, М N СИ, О И (D) CF, N N N Ы СН N OuCX N N ' N ' СН, СН, СН Таблица I (продолжение) Таблица 1 {продолжение) Пример Исходи соединен (прннер No) Пример N N СН, H-.pl N N' М O J j {С) СН N гас СН. I 35 (С) N N СИ, LXV схода соедиайї (пример Яа) 44700 49 50 Таблица 1(окончание) Таблица I (продолжение) Пример (раствор) Пример [сходи, соединен (пример No) 0 17/0 Г1 (В) D Ъ Значение Ер Ісходн соединен (раствор) * (примерно) 1 No сн, 38 021 023 Ф) LXXVHI ' (Е)-феыилглишьол можно приобрести у фирмы Aldnch Таблищ2 Исходаюе соединение * (пример No) N -^ сн. Таблица 1 (продолжение) Ранение R (раствор ) Пример N ^-^ 12 О LXI исхода соединен СН, ішлглнішнгол можно приобрести у фирмы \ldrich о ъ щ Г> X І fta * р « н Чнач К Исходи соед. (раств) (іірВМер №) І) Ч (L) Ґ" \—fS N N іф ttoLXIU амин фирмы Aldnch £М Э СИ Шс]1 il CPl.nl 0 3 hi 1 ^Uw 4J і ОС ЛД, Н И LH, 44 ' Карбоїювач ,t " Кзрбсиотя кислота пр Ho bXIV амин фирмы Aldnch І 3 1 1» кислота np feiXH амин фирма ШпЛ і ск. 45 f ~1 її ^ L. J^_tl ^-^ 1,:;: !^ СК, І 11. 1 Г ІІ—'С''"' ' -"^^^ і 11 1) Карбоновій кислота np но ІХП щлин фирмы Udnch h 'і' ф) карбоновая кнстога np No ЬХН Aldtwh 44700 51 52 3 (оіоннанне) Таблица 3 (продолжение) Зная Яг Исхода, соед. (раств ) пример Ко) Пр. (раста.) (пример No) огв(Є) Карбоновая слота пр f» IAV амин фирмы Aidnck Карбоновая кислота пр 4oLXV Карбонова кислота ир амин фирмы АИпсЬ lancasier Карбоновая ислоіа пр to LXV амин фирмы Aldnch Карбоновая кислота Tip No LXIX амин фирмы Aldnch Карбоновая кислота rip No LXV аминфнрмн Lancaster Карбоновая кислота пр Чо LXX амин фирмь! АЫпеЬ Карбоновая кислота пр Ho LXV амяи фирмы Aldnch Карбоновая кислота Карбоновая кислота пр № LXI > амин фирмы Aldnch Карбоновая кислота пр No LXXXIV амин фирмы Aidnch N N СН, Карбоновая кислота up но LXV амин см US № Л 388 250 > Карб кислота пр to LXV амим см С Bartmaim и J P Klmmaii Biochemistry ЗО, стр 4605 IWIr Таблица 3 (продолжение) Карбоновая кислота щ> toiXV амин фирмы Aldnch * Разделение энантиомеров ос>шерукс>їНі>й кислоти Пример 69 |\|-(2-оксибензил)-амид 2-(R,S)-2-[4-(2,4диметил-5,6,7,8-тетрагидро-а-карболин-9-ил)метил-фенил]-2-циклогептил-уксусной кислоты сн. Пр ЛСХОДН.СОЄД. Примерно) (арбоновая кислота ПР Wa LXV амин фирмы Aldnch арооновая Tip No LXV амин фирмы кислота пр tjLXV амин фирми Aldrjcb кислота пр hoLXV амин ю г л примеру И Карб кислота ttoLXXXi амин см F M Markwaxdt и др Pharmasif її, етр 465, тії, Карб кислота пр (to LXV амин см М G N&r и С М Baugh, J О Eg Chem 38 отр 2185, І973 г карбоновая кислота пр ttoLXV амин фирмы Aldnch Карб кнетота пр tfoLXV амин см ЕР 0,60г соединения, полученного согласно примеру 58, кипятят с обратным холодильником в течение 22 часов в Змл метанола и 0,6мл воды в атмосфере аргона в качестве защитного газа и в присутствии 33мг 10%-ного палладия на животном угле и 33мг п ара-толуол сул ьфо кислоты в виде моногидрата В случае неполной конверсии (контроль путем тонкослойной хроматографии с использованием смеси дихлорметана и этанола в соотношении 501) добавляют еще ЗЗг 10%-ного палладия на животном угле и 33мг паратолуолсульфокислоты в виде моногидрата и кипятят с обратным холодильником в течение дальнейших 24 часов Катализатор отсасывают в горячем состоянии, промывают большим количеством горячего метанола, и фильтрат упаривают В результате сушки в высоком вакууме над полупятиокисью фосфора получают 0,52г продукта Значение Rf 0,33 (из смеси дихлорметана и этанола в соотношении 50 1) Пример 70 г\І-^)-фенилглициноламид 2-(R,S)-2-[4-(3оксиметил-р-карболин-9-ил)-метил-фенил]-2цикло-пентил-уксусной кислоты 53 44700 К 500мг (0,868ммоль) соединения, полученного согласно примеру 31, в 5мл безводного тетрагидрофурана в атмосфере аргона при температуре 0°С каплями добавляют 1,737мл (1,737ммоль) 1М раствора аланата лития в тетрагидрофуране, и дополнительно размешивают при температуре 20°С в течение 4 часов К реакционной смеси осторожно добавляют 5мл воды, и путем добавления 2М водной соляной кислоты доводят до значения рН, примерно равного 2 Водную фазу неоднократно экстрагируют простым диэтиловым эфиром и дихлорметаном, сушат над сульфатом натрия и упаривают Сырой продукт подвергают хроматографии на силикагеле 60 (фирма Merck) с использованием в качестве элюента градиента дихлорметана до смеси дихлорметана и метанола в соотношении 50 1 Выход 0,12г Значение Rf 0,26 (из смеси дихлорметана и этанола в соотношении 20 1) Приведенные в таблице 4 соединения получают согласно методу по примеру 70 54 взаимодействие не завершено, то добавляют еще 0,5мл водного 2М натрового щелока в 1мл метанола и кипятят с обратным холодильником в течение 24 часов Реакционную смесь охлаждают, путем добавления 1М соляной кислоты доводят до значения рН, составляющего примерно 4 Осадок отсасывают, промывают водой и смесью петролейного эфира и простого диэтилового эфира в соотношении 5 1, и остатки растворителя удаляют в высоком вакууме над полупятиокисью фосфора Выход 0,154г Значение Rf 0,50 (из смеси дихлорметана, метанола и уксусной кислоты в соотношении 90 10 2) Пример 74 І\І-(3-карбоксибензил)-амид 2-(R,S)-2-[4(2,4-диметил-5,6,7,8-тетрагидро-а-карболин-9-ил)метил-фенил]-2-циклогептил-уксусной кислоты Целевое соединение получают аналогично примеру 73 из соединения, полученного согласно примеру 59 Значение Rf 0,27 (из смеси дихлорметана и этанола в соотношении 20 1) Соединения, приведенные в таблицах 5, 6, 7, 8, 9 и 10, получают аналогично примеру 1 Таблица 5 Пример Y ! ifo Значение Rf Исходюе соединение (растворитель) 71 4-СИ 2 ОН гас 0,47 (С) Пример No 60 72 з-сн2он гас 0,26 (С) Пример Но 59 Пример 73 |\|-(4-карбоксибензил)-амид 2-(R,S)-2-[4-(2,4диметил-5,6,7,8-тетрагидро-а-карболин-9-ил)метил-фенил]-2-циклогептил-уксусной кислоты сн, соон 0,325г (0,55ммоль) соединения, полученного согласно примеру 60, при температуре 60°С в течение 18 часов подвергают взаимодействию с 0,5мл водного 2М натрового щелока в Змл метанола Если согласно контролю путем тонкослойного анализа (с использованием растворителя F) Пример Y 1 Тіія 75 3-ОН гае І77-Ш Карбоновая кислота пример N LXI1 o Амин см US 4 388 250 76 4~ОН гас 1S3-I84 Карбоновая кислота пример r*To LXtl Амин см С Нагйпыш и J F КЬптал, Biochemistry ЗО, а р 4Й05, 1991 г (°С) Исходные соединения 55 56 44700 Таблишї рацемический Пример* a5 Значение Br Исходные соедииеиня Пр 1 X Y Т і м (°С) MS (FAB) Знач R f {раств ) ИСХОДІШЄ соеданенш а) .гаггератда б) фирма в] nojijH согл иїимеру гас з-осн3 4-OCS.) 09 Карбоновая кислота н) пример No LX! Амин 4«рм« Aldnch No (растворитель 43 77 0 20 (С) карбоновая кислота пример Но LXV Амин фирмы Altinch 83 154 (80 Уо) 0 12 (C> 79 0 19 (С) SO 0 24 (D) Карбоновая кислота пример № £XV > Амин фирмы Aldnch з-сн3 5-сн3 ___ гас 3-С1 5-Cl Карбоновая кислота пример N LXV n Амин фирмы 41dncfa 86 гас з-он 4-ОН Карбоновая кислота пример № LXV Амин фирмы Aldnch 87 гас з-осн3 4-ОН 1 D 84 гас 85 7S Пример No Примерно 1 а20 Значение R f г\г 530 (!00 %) Карбоновая кислота в) пример No LXI Амин фирмы Fnika-Chenua Я0 (100 %) і% (50 Й; Карбоновая кислота в) пример No LXI Амнн ф н р " " Maybndgf 0 18 (М) 137 0 39 (А) 534 (00 %) 307 (60 %) Карбонииая кислота в) пример No LXt Амии фирмы Aldnch 135 0 65 (А) Ж (80 %) 154 (100 %) Карйононая кислота. в) пример tin LXI Амин фирма АІЙгзсЬ 0 60 (В) Т і м (°С) Знач R f MS (FAB) (рстворитель^ входные соединйои растщжтель В1 562 (100 %) iPr 61 фи[аіа в) получ согл. прим. СЛ D10(P) А/ о н гас 02S(P) Кислота пршер Ъ LXXIX Амин фирмы Aldtieh Кислота пример о LXXIX Амин фирмы Aldnch 0 31/0 3! (А) S9 гак 506 (100 %) І54 (60 %) 0 3D (А) гае гас Исхода соединен * а) литерат)рз Л