Похідні хінолонкарбонової кислоти, суміш їх ізомерів або окремі ізомери, їх фармакологічно прийнятні гідрати та солі, що мають антибактеріальну активність, та проміжні сполуки

1. Производные хинолонкарбоновой кислоты общей формулы (I) СООН X R (I) в которой R= Сз-Сб циклоалкил, Сі-Сз алкил, незамещенный или одно-, дву- или трехкратно замещенный атомом галогена фенил; X=-CR2=CHR1, ^ = — R 3 ,-СН2-СН=СН2, где 1 R = атом водорода, Сі-Сз алкил, Сі-Сз алкокси, Сі-Сз алкоксиметил; R = атом водорода или галогена; R3 = атом водорода или галогена, Сі-Сз алкил, СгСз алкени л, Сі-Сз алкокси, незамещенный или одно-, дву- или трехкратно замещенный атомом галогена Сі-Сз алкоксиметил, триметилсилил; CM О о CO CM 27309 где R4 = атом водорода, незамещенный или замещенный гидрокеилом или метоксигруппой линейный или разветвленный Сі-Сд алкил, С1-С4 оксоалкил, d-Сз ацил; Р5= атом водорода, метил, фенил, тиенил, пиридил; R6= атом водорода, метил; R7 = атом водорода, метил; R8 = атом водорода, метил; R9 « атом водорода, метил, или группа -CH2NR7R8, где R7 и R8 имеют указанные вьше значения; R = атом водорода, метил, амино, незамещенные или замещенные гидрокеилом С1-С2 алкил или диалкиламино, аминометил, аминоэтил, незамещенные или замещенные гидрокеилом CiС? алкил или диалкиламинометил; R = атом водорода или галогена, гидроксил, метокси, метилтио, метил, гидроксиметил; R12 = атом водорода, метил; R13 = атом водорода, метил, этил; R14 = атом водорода, метил, этил; R15 « атом водорода, метил, этил; R16 =группа - N R 1 V 5 или -CH 2 NR 14 R 15 , где R14 и R15 имеют указанные выше значения; R17 « атом водорода, d-Сз алкил, незамещенные или замещенные гидрокеилом С1-С4 алкоксикарбонил или Ci-Cs ацил; R 18 - атом водорода, гидроксил, фуппа -NR17R19, где R17 имеет указанное выше значение, а R -атом водорода, метил или гидроксиметил; группа -CHaNR R , где R17 и R19 имеют указанные выше значения; А= СН 2 , О или простая связь; n s 1 или 2; смесь их изомеров или отдельные изомеры, их фармакологически приемлемые гидраты и соли. 2. Производные хинолонкарбоновой кислоты по п.1, обладающие антибактериальной активностью. 3. Производные хинолонкарбоновой кислоты по п.1, где R= C3-C5 циклоалкил, незамещенный или одно-, двухкратно замещенный атомом галогена фенил; Х= -CR2=CHR1, = — R 3 ,-СН2-СН=:СН2, где 1 R = атом водорода, С г С 2 алкил, метокси, метоксиметил; R2=aTOM водорода; R3= атом водорода, Сі-Сз алкил, С2-Сз алкенил, метокси, триметилсилил; R7 R«-N N ,0V О N R9 R13 16 N— N— где R атом водорода, незамещенный или замещенный гидрокеилом линейный или разветвленный Сі-Сз алкил, С1-С4 оксоалкил; R5= атом водорода, метил, фенил; R6= атом водорода, метил; R7= атом водорода, метил; R9= атом водорода, метил, или группа -CH2NH2; R10= атом водорода, метил, амино, метиламино, диметиламино, аминометил, метиламинометил или этиламинометил; R11= атом водорода, гидроксил, метокси, метил, гидроксиметил; R « атом водорода, метил; R14= атом водорода, метил; R15* атом водорода, метил; I N R16= группа -NR 14 R 15 или -CH 2 NR 14 R 15 , где R14 и R15 имеют указанные выше значения; R17= атом водорода, метил или этил; R18 группа -NR 17 R 19 , где R17 имеет указанное выше значение, a R19= атом водорода, метил; А= СНг, О или простая связь; п = 1 или 2; смесь их изомеров или отдельные изомеры, их фармакологически приемлемые гидраты и соли. 4. Производные хинолонкарбоновой кислоты по п. 1, где R= циклопропил, незамещенный или одно-, двухкратно замещенный атомом фтора фенил; х=-сн=сн2, 3 —^=—R3,^e R = атом водорода, d-Сэ алкил, С2-Сз алкенил, триметилсилил; 27309 Y* R7 N £Г\ о N R13 R" o' N N— Rl-N J ^ где R = атом водорода, метил, этил, незамещенный или замещенный гидроксилом; R5= атом водорода, метил; R6= атом водорода, метил; R7= атом водорода, метил; R9= атом водорода, или группа -CH2NH2; R10=aTOM водорода, метил, амино, метиламино, аминометил, этиламинометил; R11=aTOM водорода, гидроксил, метокси; R13=aTOM водорода, метил; R14= атом водорода, метил; R t 5 = атом водорода, метил; R16=rpynna -NR 14 R 15 , где R 14 и R имеют указангде R ные выше значения; R17= атом водорода, метил; R18- группа -NR R19, где R17 и R19 имеют указанные выше значения; А =СНг,0 или простая связь; п=1; смесь их изомеров или отдельные изомеры, их фармакологически приемлемые гидраты и соли. 5. Производные хинолонкарбоновой кислоты формулы (I) по п. 1, представляющие собой 1-циклопропил-8-этинил-6-фтор-1,4-дигидро-7-(4-метил -1-пиперазинил)-4-оксо-3-хинолинкарбоновую кислоту, ее фармакологически приемлемые гидраты,, кислотно-аддитивные соли и соли щелочных и щелочноземельных металлов, серебра и гуанидина. 6. Производные хинолонкарбоновой кислоты формулы (I) по п. 1, представляющие собой 1-циклопропил-7-(цис-2,8-диазабицикло[4.3.0]нон-8-ил)8-этинил-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновую кислоту, ее фармакологически приемлемые гидраты, кислотно-аддитивные соли и соли щелочных и щелочноземельных металлов, серебра и гуанидина. 7. Производные хинолонкарбоновой кислоты формулы (I) по п. 1,представляющие собой 7-(3амино-1 -пирролидинил)-1 -циклопрол ил-8-этинил-6 -фтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновую кислоту, ее фармакологически приемлемые гидраты, кислотно-аддитивные соли и соли щелочных и N — щелочноземельных металлов, серебра и гуанидина. 8. Производное хинолонкарбоновой кислоты формулы (I) по п. 1, представляющее собой трифторацетат 7-(3-амино-3-метил-1-пирролидинил)-1циклопропил-8-этинил-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо3-хинолинкарбоновой кислоты. 9. Производные хинолонкарбоновой кислоты формулы (I) по п. 1, представляющие собой 1-циклопропил-6-фтор-1,4-дигидро-8-(3-метил-бут-3-ен1-инил)-7-(4-метил-1-пиперазинил)-4-оксо-3-хинолинкарбоновую кислоту, ее фармакологически приемлемые гидраты, кислотно-аддитивные соли и соли щелочных и щелочноземельных металлов, серебра и гуанидина. 10. Производные хинолонкарбоновой кислоты формулы (I) по п. 1, представляющие собой 1-циклопропил-8-этинил-6-фтор-1,4-дигидро-7-(2-оксо5,8-диазабицикло [4.3.0] нон - 8-ил)-4-оксо-3-хинолинкарбоновую кислоту, ее фармакологически приемлемые гидраты, кислотно-аддитивные соли и соли щелочных и щелочноземельных металлов, серебра и гуанидина. 11. Производные хинолонкарбоновой кислоты формулы (I) по п. 1, представляющие собой 1-циклопропил-8-этинил-6-фтор-1,4-дигидро-7-(7-метил-3,7-диазабицикло[3.3.0]окт-3-ил)-4-оксо-3хинолинкарбоновую кислоту, ее фармакологически приемлемые гидраты, кислотно-аддитивные соли и соли щелочных и щелочноземельных металлов, серебра и гуанидина. 12. Производные хинолонкарбоновой кислоты формулы (I) по п. 1, представляющие собой 1 циклопропил-8-этинил-6-фтор-1,4-дигидро-7-(4метил-1,3,3а,5,7,7а-гексагидроизоиндол-2-ил)-4оксо-3-хинолинкарбоновую кислоту, ее фармакологически приемлемые гидраты, кислотно-аддитивные соли и соли щелочных и щелочноземельных металлов, серебра и гуанидина 13. Производные хинолонкарбоновой кислоты формулы (I) по п. 1, представляющие собой 1-цик-' лопропил-7-(цис-5,8-диазабицикло[4 3 0]нон-8-ил)6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-8-винил-3-хинолинкар 27309 боновую кислоту, ее фармакологически приемлемые гидраты, кислотно-аддитивные соли и соли щелочных металлов, серебра и гуанидина. 14. Производные хинолонкарбоновой кислоты общей формулы (II) представляющие собой промежуточные соединения для получения производных хинолонкарбоновой кислоты общей формулы (I). 15. Производные хинолонкарбоновой кислоты общей формулы (III) СООН СООН («0. где R и X имеют значения, указанные выше, а X означает атом галогена, в частности, фтор или хлор, Изобретение относится к новым химическим веществам с ценными свойствами, в частности к производным хинолонкарбоновой кислоты, обладающим, в частности, антибактериальной активностью. Известна 1-циклопропил-6-фтор-1,4-дигидро-4-окоо-7-(1-пиперазинил)-хинолин-3-карбоновая кислота, обладающая антибактериальной активностью (торговый продукт ципрофлоксацин; см. заявку ЕР №. О 230 881, МКИ: А 61 К 31/495,1987). Задачей изобретения является создание новых производных хинолонкарбоновой кислоты, обладающих лучшей антибактериальной активностью, чем известное производное Данная задача решается предлагаемыми производными хинолонкарбоновой кислоты общей формульі(І) О * СООН ] R 16 N— ^r R R w /g I где R атом водорода, незамещенный или замещенный гидрокеилом линейный или разветвленный Сі-Сз алкил, С1-С4 оксоалкил; R5= атом водорода, метил, фенил; R6= атом водорода, метил; R7= атом водорода, метил; R9= атом водорода, метил, или группа -СНгЫНг; R10= атом водорода, метил, амино, метиламино, диметиламино, аминометил, метиламинометил или этиламинометил; R11= атом водорода, гидроксил, метокси, метил, гидроксиметил; R « атом водорода, метил; R14= атом водорода, метил; R15» атом водорода, метил; N R16= группа -NR 1 4 R 1 5 или -CH 2 NR 14 R 15 , где R14 и R15 имеют указанные выше значения; R17= атом водорода, метил или этил; R18 группа -NR 17 R 19 , где R17 имеет указанное выше значение, a R19= атом водорода, метил, А= СН 2 , О или простая связь; п- 1 или 2, смесь их изомеров или отдельные изомеры, их фармакологически приемлемые гидраты и соли. 4. Производные хинолонкарбоновой кислоты по п. 1, где R= циклопропил, незамещенный или одно-, двухкратно замещенный атомом фтора фенил; х=-сн=сн2, — ^ = — К 3 і Г Д Є R3 = атом водорода, Сі-Сз алкил, С2-Сз алкенил, триметилсилил; 27309 \1У NR5 j13 Re N R,ю A Rn R1 N— где R4 = атом водорода, метил, этил, незамещенный или замещенный гидроксилом; R5= атом водорода, метил; R6= атом водорода, метил; R7= атом водорода, метил, R9= атом водорода, или группа -CH2NH2; R10-aTOM водорода, метил, амино, метиламино, аминометил, этиламинометил; R11=aTOM водорода, гидроксил, метокси; R13=aTOM водорода, метил; R14= атом водорода, метил; R15= атом водорода, метил; R16=rpynna -NR R , где R14 и R15 имеют указанные выше значения; R17= атом водорода, метил; R18- группа -NR R19, где R17 и R19 имеют указанные выше значения; А -СН2,О или простая связь; п=1; смесь их изомеров или отдельные изомеры, их фармакологически приемлемые гидраты и соли. 5. Производные хинолонкарбоновой кислоты формулы (I) по п. 1, представляющие собой 1-циклопропил-8-этинил-6-фтор-1,4-дигидро-7-(4-метил -1 -пиперазинил)-4-оксо-3-хинолинкарбоновую кислоту, ее фармакологически приемлемые гидраты, кислотно-аддитивные соли и соли щелочных и щелочноземельных металлов, серебра и гуанидина. 6. Производные хинолонкарбоновой кислоты формулы (I) по п. 1, представляющие собой 1-циклопропил-7-(цис-2,8-диазабицикло[4.3.0]нон-8-ил)8-этинил-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновую кислоту, ее фармакологически приемлемые гидраты, кислотно-аддитивные соли и соли щелочных и щелочноземельных металлов, серебра и гуанидина. 7. Производные хинолонкарбоновой кислоты формулы (І) по п 1, представляющие собой 7-(3амино-1-пирролидинил)-1-циклопропил-8-этинил-6 -фтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновую кислоту, ее фармакологически приемлемые гидраты, кислотно-аддитивные соли и соли щелочных и щелочноземельных металлов, серебра и гуанидина 8. Производное хинолонкарбоновой кислоты формулы (I) по п 1, представляющее собой трифторацетат 7-(3-амино-3-метил-1 -пирролидинил)-1 циклопропил-8-этинил-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо3-хинолинкарбоновой кислоты 9 Производные хинолонкарбоновой кислоты формулы (І) по п 1, представляющие собой 1-циклопропил-6-фтор-1,4-дигидро-8-(3-метил-бут-3-ен1-инил)-7-(4-метил-1-пиперазинил)-4-оксо-3-хинолинкарбоновую кислоту, ее фармакологически приемлемые гидраты, кислотно-аддитивные соли и соли щелочных и щелочноземельных металлов, серебра и гуанидина 10. Производные хинолонкарбоновой кислоты формулы (I) по п 1, представляющие собой 1 -циклопропил-8-этинил-6-фтор-1,4-дигидро-7-(2-оксо5,8-диазабицикло [4.3.0] нон - 8-ил)-4-оксо-3-хинолинкарбоновую кислоту, ее фармакологически приемлемые гидраты, кислотно-аддитивные соли и соли щелочных и щелочноземельных металлов, серебра и гуанидина. 11. Производные хинолонкарбоновой кислоты формулы (I) по п. 1, представляющие собой 1-циклолропил-8-этинил-6-фтор-1,4-дигидро-7-(7-метил-3,7-диазабицикло[3.3 0]окт-3-ил)-4-оксо-3хинолинкарбоновую кислоту, ее фармакологически приемлемые гидраты, кислотно-аддитивные соли и соли щелочных и щелочноземельных металлов, серебра и гуанидина. 12. Производные хинолонкарбоновой кислоты формулы (I) по п. 1, представляющие собой 1 циклопропил-8-этинил-6-фтор-1,4-дигидро-7-(4метил-1,3,За,5,7,7а-гексагидроизоиндол-2-ил)-4оксо-3-хинолинкарбоновую кислоту, ее фармакологически приемлемые гидраты, кислотно-аддитивные соли и соли щелочных и щелочноземельных металлов, серебра и гуанидина 13. Производные хинолонкарбоновой кислоты формулы (I) по п. 1, представляющие собой 1-циклопропил-7-(цис-5,8-диазабицикло[4 3 0]нон-8-ил)6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-8-винил-3-хинолинкар 27309 боновую кислоту, ее фармакологически приемлемые гидраты, кислотно-аддитивные соли и соли щелочных металлов, серебра и гуанидина. 14. Производные хинолонкарбоновой кислоты общей формулы (II) представляющие собой промежуточные соединения для получения производных хинолонкарбоновой кислоты общей формулы (I). 15. Производные хинолонкарбоновой кислоты общей формулы (III) СООН СООН где R и X имеют значения, указанные выше, а X означает атом галогена, в частности, фтор или хлор, Изобретение относится к новым химическим веществам с ценными свойствами, в частности к производным хинолонкарбоновой кислоты, обладающим, в частности, антибактериальной активностью. Известна 1-цикпопропил-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-7-(1-пиперазинил)-хинолин-3-карбоновая кислота, обладающая антибактериальной активностью (торговый продукт ципрофлоксацин, см заявку ЕР №. 0 230 881, МКИ А 61 К 31/495,1987). Задачей изобретения является создание новых производных хинолонкарбоновой кислоты, обладающих лучшей антибактериальной активностью, чем известное производное Данная задача решается предлагаемыми производными хинолонкарбоновой кислоты общей формулы^) О * СООН 1 і Y - остаток формулы R RВ N Rio О N Br R" (III), 1 где R означает этил или 2,4-дифторфенил, представляющие собой промежуточные соединения для получения производных хинолонкарбоновой кислоты общей формулы (I). R - циклоалкил с 3 - 6 атомами углерода, незамещенный или замещенный галоидом или алкилом с 1 - 3 атомами углерода, фенил, незамещенный или одно-, дву- или трехкратно замещенный галоидом; Х- группы -C=CH-R R2 ; -CsC-R или -СН2-СН=СН2 , где R1 - водород, алкил с 1 - 3 атомами углерода, алкокси с 1 - 3 атомами углерода, алкоксиметил с 1 - 3 атомами углерода в алкильной части; R2 - водород или галоид; R3 - водород, галоид, низший алкил, алкенил с 2 или 3 атомами углерода, алкокси с 1 - 3 атомами углерода, алкоксиметил с 1 - 3 атомами углерода в алкоксильной части, незамещенные или одно-, дву- или трехкратно замещенные галоидом, или триметилсилил; 27309 R^ R? N R N-CH 15 N N R — N R4- водород, линейный или разветвленный алкил с 1 - 4 атомами углерода, незамещенный или замещенный гидроксилом или метоксигруппой, циклопропил, оксоалкил с 1 - 4 атомами углерода, ацил с 1 - 3 атомами углерода; Rs-водород, метил, фенил, тиенил, пиридил; Re_ водород или метил; R7 - водород или метил, Re - водород или метил; Rg- водород, метил или группа ИЛИ где R H и R15 имеют указанные значения; Ri7 - водород, алкил с 1 - 3 атомами углерода, алкоксикарбонил с 1 - 4 атомами углерода в алкоксильной части или ацил с 1 - 3 атомами углерода, незамещенные или замещенные гидроксилом; Rie - водород, гидроксил, группа формулы _^' R t7 Л 19' где R17 - имеет указанное значение, a R19 означает водород, метил или гидроксиметил; R 8, где R7 и Re имеют указанные значения; Rio - водород, метил, амино, алкил- или диалкиламино-группа с 1 или 2 атомами углерода в каждой алкильной части, незамещенная или замещенная гидроксилом, аминометил, аминоэтил, алкил- или диалкиламинометил с 1 или 2 атомами углерода в алкильной части, незамещенный или замещенный гидроксигруппой; Ru- водород, гидроксил, метокси, метилтио, галоген, метил, гидроксиметип; Ri2- водород или метил; Ri3- водород, метил или этил; Ri4- водород, метил или этил; Ri5- водород, метил или этил, Ri6 - группа формулы OL-: R I4 R l5 ' или группа формулы где Ru и R19 йме19 ют указанные значения А - СНг, 0 или простая связь; п - 1 или 2, смесь их изомеров или отдельные изомеры, их фармацевтически приемлемые гидраты и соли. Предпочтительными являются производные хинолонкарбоновой кислоты вышеприведенной формулы (I), где R - циклоалкил с 3 - 5 атомами углерода или фенил, незамещенный или замещенный или одно- или двухкратно замещенный галоидом; X - группы -С—СН—R', -CsC-R3 или R2 -СН2-СН2=СН2.где R - водород, алкил с 1 - 2 атомами углерода, метокси или метоксиметил; R2 - водород; 27309 3 R - водород, низший алкил, незамещенный или одно- до трехкратно замещенный фтором, алкенил с 2 или 3 атомами углерода, метокси или триметилсилил; Y - остаток формулы R, R *5 N N- К — где F4 - водород, линейный или разветвленный * алкил с 1 - 3 атомами углерода, незамещенный или замещенный гидроксилом, оксалкил с 1 - 4 атомами углерода; Rb - водород, метил или фенил; Re - водород или метил; R? - водород или метил; Rs - водород, метил или группа -CH2-NH2-; Rio - водород, метил, амино, метиламино, диметиламино, аминометил, метиламинометил или этиламинометил; R n - водород, гидроксил, метокси, фтор, метил или гидроксиметил; Ri3 - водород или метил; Ri4 - водород или метил; Ri6~ водород или метил г группа N или 15 Y - остаток формулы N R 15 или N где R14 и Ris имеют указанные значения; Ri7 - водород, метил или этил; 17 Rie- группа формулы R R, N l9 где Rn имеют указанное значение, a Rig означает водород или метил; А - СНг, 0 или прямая связь; п - 1 или 2, смесь их изомеров или отдельные изомеры, их фармацевтически приемлемые гидраты и соли. Особенно предпочтительными являются производные хинолонкарбоновои кислоты вышеприведенной формулы, где R - циклопропил или фенил, незамещенный или одно- или двухкратно замещенный фтором; X - группы -ЄН=СН 2 и - О С - R3 , где R3 водород, алкил с 1 - 4 атомами углерода, алкенил с 2 - 3 атомами углерода или триметилсилил; N 27309 R15 где R4 - водород, метил, этил, незамещенный или замещенный гидроксилом; R 5 __ водород или метил; Re- водород или метил; R7 - водород или метил; Rg- водород или группа CH2-NH2; Rio - водород, метил, амино, метиламино, аминометил, этиламинометил; Rn - водород, гидроксил или метокси; Ri3 - водород или метил; Ri4- водород или метил; Ri5 - водород или метил; у R 14 Rie - группа формулы N R. где Ri4 и Ris имеют указанные значения; Ri7 - водород или метил; Rie - группа формулы новую кислоту, 1-циклопропил-8-этинил-б-фтор-1,4-дигидро-7-(2-окса-5,8-диазабицикло[4 3.0}нон-8-ил)-4-оксо-3-хинолинкарбоновую кислоту, 1-циклопропил-8-этинил-6-фтор-1,4-дигидро7-(7-метил-3,7-диазабицикло[3.3.0]окт-3-ил)-4-оксо-3-хинолинкарбоновую кислоту, 1-циклопропил-8-этинил-6-фтор-1,4-дигидро-7-(4-метил1,3,За,5,717а-гексагидроизоиндол-2-ил)-4-оксо-3хинолинкарбоновую кислоту, 1-циклопропил-7(цис-.в-диазабицикло^.З.ОІнон-в-илУ-б-фтор-і^-дигидро-4-оксо-8-винил-3-хинолинкарбоновую кислоту, их фармакологически переносимые гидраты, кислотно-аддитивные соли и соли щелочных металлов, серебра и гуанидина и трифторацетат 7-{3-амино-3-метил-1 -лирролидинил)-1 -циклопропил-8-этинил-б-фтор-1,4-дигидро-4-оксо3-хинолинкарбоновой кислоты. Соединения общей формулы (I) получают тем, что соединение общей формулы (II) Н где Ru имеет указанное значение, a Rig -водород или метил; А -СНг, О или простая связь; п-1, смесь их изомеров или отдельные изомеры, их фармацевтически приемлемые гидраты и соли. В частности предпочитаются производные хинолонкарбоновой кислоты вышеприведенной формулы (I), выбранные из группы, включающей -1 -циклопропил-8-этинил-6-фтор-1,4-дигидро-7 -(4-метил-1-пиперазинил)-4-оксо-3-хинолинкарбоновую кислоту, 1-циклопропил-7-(цис-2,8диазабицикло[4.3.0]нон-8-ил)-8-этинил-6-фтор1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновую кислоту, 7-(3-амино-1-пиррол идинил)-1-циклопропил-8-этинил-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновую кислоту, 1-циклопропил-6-фтор1,4-дигидро-8-(3-метил-6ут-3- ен-1-инил)~7-(4метил-1-пиперазинил)-4-оксо-3-хинолинкарбо соон (И). где R и X имеют вышеуказанные значения, а X1 означает галоген, в частности фтор или хлор, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы (III) Y-H (III), где Y имеет вышеуказанное значение, в случае необходимости в присутствии связывающего кислоту средства. Если применяют, например, в качестве исходных соединений 1-циклопропил-8-этинил6,7-дифтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновую кислоту и 1-метилпиперазин, то реакция протекает по следующей схеме 27309 О СООН СООН с III сн А 8-(1-хлорвинил)-хинолонкарбоновые кислоты получаются также при взаимодействии 8-этинил-хинолонкарбоновых кислот с соляной кислотой при температуре от 10 °С до 100 °С, предпочтительно при 20 °С - 60 °С. Применяемые в качестве исходных соединений формулы (И) являются новыми и поэтому представляют собой дополнительный объект изобретения. Они могут быть получены взаимодействием соединений формулы (IV) СООН (N) . X" R где R и X имеют вышеуказанные значения, X2 означает галоген, в частности йод, бром или хлор, с соединением формулы (V) М-Х (V) где X имеет вышеуказанное значение, М - SnR'3, ZnX', B(OR")2, где R'-означает алкил с 1-4 атомами углерода, R" - водород или алкил с 1-4 атомами углерода, X і - бром или хлор, в присутствии катализатора - переходного металла с отщеплением имеющихся защитных групп. Применяемые для реакции металлорганические винил- и алкинилсоединения являются либо известными, или могут быть получены описанными в литературе методами. Так, например, винил-триалкил-оловосоединения из соответствующих винилиодидов, - бромидов или хлоридов получают таким образом, что путем взаимодействия с магнием получают винильные соединения Гриньяра и последние взаимодействием с триалкилхлоридом олова переводят в желаемые производные винил-олова. Металлорганические алкильные соединения получают известным способом, например, тем, что 1-алкин металлируют н-бутил-, втор-бутил или третбутиллитием при температуре между -20 и -78°С в апротонном растворителе, например, тетрагидрофуране и затем подвергают взаимодействию с металлгалоидным соединением, например с хлоридом цинка, бромидом магния, йодидом меди или триалкилхлоридом олова. Предпочтительно проводят взаимодействие при температуре - 78°С, Кроме предпочтительного растворителя тетрагидрофурана применяются также и другие эфиры, как диэтиловый эфир, дипропиловый эфир или третбутил-метиловыи эфир или смесь этих эфиров с апротонными алифатическими или ароматическими растворителями, как нгексан или толуол. Так среди винильных соеди нений, так и среди алкильных соединений предпочтительны производные хлорида, цинка и триалкилолова. Под "алкилом" в соединениях триалкилолова понимают алкил с 1-6 атомами углерода, предпочтительны метил и н-бутил. Соединения триалкилвинилолова могут быть получены описанным в литературе способом путем гидростаннилирования алкинов триалкилхлоридами олова в присутствии переходных металлов в качестве катализаторов [J. Org. Спет. 55 (1990) 1857-18671. Металлорганические винил- и алкенилсоединения взаимодействуют с производными 8галогенхинолонкарбоновой кислоты общей формулы (IV) в присутствии подходящего катализатора по принципу известных способов. Под галогеном понимается здесь иод, бром или хлор; предпочтительны бром и хлор, особенно предпочтителен бром. В качестве катализаторов выступают, например, соединения таких переходных металлов как кобальт, рутений, родий, ирридий, никель, палладий или платина. Предпочтительны соединения платины, палладия и никеля, особенно предпочти-' телен палладий. Такие переходные металлы могут применяться в виде их солей, например как NiCb, PdCb или Pd(OAc)2 или в виде комплексов с подходящими лигандами. Предпочтительно применение комплексов. В качестве лигандов применяются предпочтительно фосфины, например, трифенилфосфин, три(о-толил)фосфин, триметилфосфин, трибутилфосфин и три(2-фурил)фосфин, Предпочтителен трифенилфосфин. В качестве предпочтительных комплексных катализаторов следует назвать бис(трифенилфосфин)никель(П)хлорид, бис(трифенилфосфин)палладий(Н)хлорид, трис(трифенилфосфин)палладий(0) и тетракис(трифенилфосфин)палладий(О). Комплексные катализаторы применяются в количествах от 0,1 до 20 моль% в расчете на вводимый эфир 8-галогенхинолонкарбоновой кислоты, предпочтительно в количестве 0,5 до 10 моль%, особенно предпочтительно 1-5 моль%. Реакции сочетания проводятся в подходящем инертном растворителе, например, в бензоле, толуоле, ксилоле, диметилформамиде, диметилацетомиде, диметоксиэтане или смеси этих растворителей; предпочтительными являются диметилформамид и толуол. Растворители перед употреблением сушат известными методами. Реакции сочетания проводятся при температурах между 20 и 200"С; предпочтительны температуры между 50 и 180°С. Длительность взаимодействия определяется реактивностью реагентов и составляет в общем от 2 до 40 часов; предпочтительным является время реакции 4-24 часа. Взаимо 27309 действие проводят а атмосфере защитного газа. В качестве защитного газа применяются инертные газы, например, гелий, аргон или азот; предпочтительным является азот. Реакция сочетания проводится как правило при нормальном давлении. Само собой разумеется, что реакцию можно проводить при пониженном или повышенном давлении. Применяемые в качестве исходных соединений амины обшей формулы (III) большей частью являются известными. Хиральные амины могут применяться как в виде рацематов, так и в виде энантомерных или диастереомерных соединений. Замещенные 1, 3 , За , 4 , 7 , 7а-гексагидроизоиндолы являются большей частью новыми. Они могут быть получены, например, взаимодействием по Дильсу-Альдеру диенов общей формулы (V), (V). где Rg имеет указанное выше значение и R21 или идентичен с Rie или является функциональной группой, с диенофилами общей формулы (VI), О (VI), где R22 является водородом или защитной группой, как триметилсилил, бензил, алкилфенилметил с 1-4 атомами углерода з алкильной части, метоксибензил или бензгидрил, с последующим восстановлением карбонильной группы, а также отщеплением имеющейся защитной группы. Для реакции Дильса-Альдера прменяются в качестве разбавителя все инертные органические растворители. К ним относятся предпочтительно эфиры, как например диизопропиловый эфир, дин-бутиловый эфир, диметоксиэтан, тетрагидрофуран и анизол, углеводороды, как например гек сан, метилциклогексан, толуол, ксилол и мезитилен, и галогенированные углеводороды, как например, хлороформ, 1,2-дихлорэтан и хлорбензол. Реакция Дильса-Альдера может также проводиться и без растворителя. Температура реакции может варьироваться в широком интервале В основном работают при температуре между -20Х и + 200°С, предпочтительно между -20"С и +150°С. Реакция Дильса-Альдера проводится, как правило, при нормальном давлении, однако можно применить давление до 1,5 ГПа Восстановление акрбонильных групп можно проводить с помощью комплексных гидридов. В качестве гидридов могут применяться, например, литийалюминийгидрид, литийборгидрид, литийтриэтилборгидрид, натрий-бис-2-метоксиэтокси-алюминийгидрид или натрий-боргидрид в присутствии катализатора кислот Льюиса, как например, триметилсилан, эфират трифторида бора или алюминийхлорид. В качестве разбавителя могут применяться эфиры, например, диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан или диметоксиметан, и углеводороды, например, гексан, метилциклогексан и толуол или их смеси. Температура варьируется в широком интервале между -40"С и 180"С, предпочтительно между 0°С и 140 в С, Восстановление проводят обычно при нормальном давлении, однако можно его проводить также при пониженном или повышенном давлении. Рекомендуется применение давлений между 100 и 1000 КПа, чтобы можно было достичь высоких температур с легкокипящими растворителями. Комплексные гидриды применяются по меньшей мере в стехиометрическом количестве. Однако обычно применяются в избытке, предпочтительно между 30 и 300%. Отщепление возможно имеющейся защитной группы протекает по общеизвестным методам. Исходные соединения общих формул (V) и (VI) известны или могут быть получены известными в органической химии методами. Если применяют, например, 1-(трет.-бутилоксикарбониламино)-1,3-бутадиен и маленимид в качестве исходных соединений и литийалюминийгидрид в качестве восстановителя, то реакция протекает по следующей схеме: 1ЛАШ 4 HNC-O-C(CH3)3 сс т HN-C-O-C(CH 3 ) 3 1 1 О NHCHj Согласно особой форме осуществления способа можно проводить все стадии с применением подходящего растворителя, например, тетрагидрофурана, без выделения промежуточных продуктов. Если применяют в качестве исходных соединений, например, 1-(трет.-бутипоксикарбониламино)-1,3пентадиен и N-триметилсилил-малеинимид, то реакция протекает по следующей схеме: 27309 Т. пл.: 173-174вС. Пример 11 Этиловый эфир 1-(2, 4-дифторфенил)-8-этинил-6,7-дифтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты Раствор 4,6 г этилового эфира 1-(2,4-дифторфенил)-6,7-дифтор-1,4-дигидро-8-(триметилсилилэтинил)-4-оксо-3-хинолиновой кислоты в 20 мл хлороформа прикапывают при комнатной температуре к раствору 2 г фторида калия в смеси растворителей из 3 мл воды 25 мл хлороформа и 50 мл диметилформамида. Перемешивают 1 час при 20°С, затем реакционную смесь обрабатывают дополнительно хлороформом, многократно встряхивают с водой, органическую фазу сушат и сгущают. Полученный остаток перекристаллизовывают из метанола. Получают 3,4 г этилового эфира 1 -(2,4-дифторфенил)-8-этинил-6,7-дифтор-1,4дигидро-4-оксо-З-хинолинкарбоновой кислоты (87% от теории). Т. пл.: 189°С. Пример 12 1-(2,4-дифторфенил)-8-этинил-6,7-дифтор1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбрновая кислота 1,17 г этилового эфира 1-(2,4-дифторфенил)-8-этинил-6,7-дифтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты кипятят с обратным холодильником в смеси из 9 мл ледяной уксусной кислоты, 0,75 мл воды и 0,2 мл концентрированной серной кислоты в течение 1 часа. Выкристаллизовавшееся при комнатной температуре твердое вещество отфильтровывают и сушат. Получают 0,98 г 1-(2,4-дифторфенил)-8-этинил-6,7дифтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты (90% от теории). Т. пл.:220°С(сразл.). Пример 13 Этгловый эфир 1-циклопропил-6,7-дифтор1,4-дигидро-4-оксо-8-(пропин-1 -ил)-3-хинолинкарбоновой кислоты 7,5 г этилового эфира 8-бром-1-циклопропил-6,7-дифтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты, 9,1 г 1-трибутил-станнил-проп-1ина и 1,16 г тетракис(трифенилфосфин)-палладия (0) кипятят с обратным холодильником в 80 мл абсолютного толуола в течение 8 часов. Выкристаллизовавшееся при - 18°С твердое вещество отфильтровывают и сушат. Получают 2,05 г этилового эфира 1-циклопропил-6,7-дифтор-1,4-дигидро-4-оксо-8-(пропин-1-ил)-3-хинолинкарбоновой кислоты (31% от теории). 1 Н-ЯМР (200 МГц, СОСІз): б 1,1-1,35 (м, 4Н), 1,40 (г, ЗН), 2,16 (д; ЗН), 4,1-4,3 (м; 1Н), 4,35 (кв;2Н), 8,15 (с; 1Н), части/мил. Тпл.:180-182°С. Пример 14 1 -циклопропил-6,7-дифтор-1,4-дигидро-4-оксо-8(пропин-1-ил)-3-хинолинкарбоновая кислота 1,4 г этилового эфира 1-циклопропил-6,7дифтор-1,4-дигидро-4-оксо-8-(пропин-1 -ил)-3-хинолинкарбоновой кислоты кипятят с обратным холодильником в смеси из 20 мл ледяной уксусной кислоты, 1,5 мл воды и 0,5 мл концентрированной серной кислоты в течение часа После разбавления 10 мл воды отфильтровывают выпавший продукт и сушат Получают 1,05 г 1-циклопропил-6,7 дифтор-1,4-дигидро-4-оксо-8-(пропин-1-ил)-3-хигЮлинкарбоновой кислоты (82% от теории). 1 Н-ЯМР (200 МГц, CDCI3): 6 1,4 (м; 4Н), 2,26 (д;ЗН), 4,4-46 (м, 1Н), 8,16 (дд; 1Н), 8,81 (с; 1Н) части/мил. Т. пл : 212-213°С. Пример 15 Этиловый эфир 1-этил-6,7-дифтор-1,2-дигидро-8-(триметилсилилэтинил)-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты 5,4 г этилового эфира 8-бром-1-этил-6,7дифтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты (пример 22), 10,8 г трибутилстаннил-триметилсилил-ацетилена и 0,87 г тетракис(трифенилфосфин)палладия (0) кипятят с обратным холодильником в 50 мл абсолютного толуола в атмосфере азота 24 часа. Полученное твердое вещество отфильтровывают и сушат. Получают 4,53 г этилового эфира 1-этил-6,7-дифтор-1,4-дигидро8-(триметилсилилэтинил)-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты (80% от теории). Т. пл.:151-152°С. Пример 16 Этиловый эфир 1-циклопролил-6,7-дифтор1,4-дигидро-8-(триметилсилилэтинил)-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты 1,64 г этилового эфира 8-хлор-1-циклопропил-6,7-дифтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты, 3 г трибутилстаннил-триметилсилил-ацетилена и 0,29 г тетракис(трифенилфосфин) палладия (0) кипятят с обратным холодильником в 20 мл абсолютного толуола 42 часа в атмосфере азота. Реакционную смесь охлаждают до -18°С и фильтруют. После высушивания отфильтрованного остатка получают 0,74 г этилового эфира 1-циклопропил-6,7-дифтор-1,4-дигидро-8-(триметилсилилэтинил)-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты (38% от теории). Пример 17 Этиловый эфир 1-циклопропил-6,7-дифтор1,4-дигидро-8-(3-метил-бут-3-ен-1 -инил )-4-оксо-3хинолинкарбоновой кислоты 1,86 г этилового эфира 8-бром-1-циклопропил-6,7-дифтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты, 2,8 г трибутилстаннил-3-метилбут-З-ен-1-ина и 0,29 г тетеракис(трифенилфосфин)-палладия (0) кипятят с обратным холодильником в 20 мл абсолютного толуола 6 часов в атмосфере азота. Реакционную смесь фильтруют в горячем состоянии, сгущают и остаток перемешивают с гексаном. После фильтрования и сушки получают 1,43 г этилового эфира 1циклопропил-6,7-дифтор-1,4-дигидро-8-(3-метилбут-3-ен-1-инил)-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты (80% от теории). Т. пл. 169-17ГС. Пример 18 1 -циклопропил-6,7-дифтор-1,4-дигидро-8-(3метил-бут-3-ен-1-инил)-4-оксо-3-хинолинкарбоновая кислота 0,715 г этилового эфира 1-циклопропил-6,7дифтор-1,4-дигидро-8-(3-метил-бут-3-ен-1 -инил)-4оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты кипятят с обратным холодильником в смеси из 10 мл ледяной уксусной кислоты, 0,5 мл воды и 0,2 мл концентрированной серной кислоты 1,5 часа. Реакционную смесь выливают в 100 мл воды Вы 12 27309 павшее твердое вещество отфильтровывают, промывают водой и сушат. Получают 0,53 г 1-циклопропил-6,7-дифтор-1,4-дигидро-8-(3-метил-бутЗ-ен-1 -инл)-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты (80% от теории). Т. пл.: 204-206°С. Пример 19 . Этиловый эфир 2-(3-бром-2,4,5-трифтор-бензоил)-3-(2,4-дифторфениламино)-акриловой кислоты 40 г (0,1 моль) этилового эфира 2-(3-бром2,4,5-трифтор-бензоил)-3-этоксиакриловой кислоты подвергают взаимодействию с 14,5 г (0,11 моль) 2,4-дифтор-анилина в 180 мл этанола* при охлаждении льдом. Смесь выдерживают в течение ночи при 10вС, отфильтровывают выпавший остаток, промывают холодным этанолом и сушат в вакууме. Выход: 38 г (81% от теории). Т. пл.: 102-103вС (с разл.) из изопропанола. Пример 20 Этиловый эфир 1-(2,4-дифторфенил)-б,7-дифтор-1,4-дищдро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты 38 г (82 ммоль) этилового эфира 2-(3-бром2,4,5-трифторбензоил)-3-(2,4-дифторфениламино) -акриловой кислоты обрабатывают 7,6 г фторидом натрия в 200 мл диметилформамида и кипятят с обратным холодильником 2 часа. Смесь выливают в ледяную воду, осадок отфильтровывают, хорошо промывают водой и сушат при температуре 180°С в камерной сушилке с циркуляцией воздуха. Выход: 34,7 г (95% от теории). Т. лл.: 208-210°С (с разл.) из монометилового эфира гликоля. Кислым омылением этого эфира получают 8-бром-1-(2,4-дифторфенил)-6,7дифтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновую кислоту с т. пл 210-21 Г С ( с разл.). Пример 21 Этиловый эфир 2-(3-бром-2,4,5-трифторбензоил )-3-этил-аминоакриловой кислоты 20 г (0,05 моль) этилового эфира 2-(3-бром2,4,5-трифторбензоил)-3-этокси-акриловой кислоты обрабатывают в 40 мл этанола при охлаждении льдом 5,5 г 50%-го водного раствора этиламина. Оставляют на ночь при 10°С, обрабатывают суспензию 200 мл воды,отфильтровывают выпавший осадок, промывают водой и сучат при 60°С в вакууме. Выход: 17,3 г (91% от теории). Т. пл.: 101-102°С (с разл.) из изопропанола. Пример 22 Этиловый эфир 8-бром-1-этил-6,7-дифтор1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты Повторяют пример 20, используя 16 г (42 ммоль) этилового эфира 2-( 3-бром-2,4,5-трифторбензоил )-3- этиламиноакриловой кислоты. Выход: 14,6 г (96% от теории}. Т. пл.: 172-173°С (с разл.) из монометилового эфира гликоля. Кислым омылением получают из этого эфира 8-бром-1-этил-6,7-дифтор-1,4-дигидро-4-оксо-3хинолинкарбоновую кислоту с т. пл. 215-217Х (с разл.). Пример 23 4-метиламино-1,3, За, 4,7,7а-гексагмдроизоиндол Метод I: 14,4 г (60 ммоль) 70%-го 1 -(трет.-бутилоксикарбонил-амино)-1,3-бутадиена в виде раствора в 30 мл абсолютного тетрагидрофурана прикапывают к 10,1 г (60 ммоль) N-триметилсилил-малеинимида в 30 мл абсолютного тетрагидрофурана. После окончания экзотермической реакции кипятят еще один час с обратным холодильником. Охлажденную смесь прикапывают в атмосфере азота к 7,6 г (0,2 моль) литийалюминийгидрида в 200 мл абсолютного тетрагидрофурана. Затем кипятят 14 часов с обратным холодильником. К охлажденной реакционной смеси прикапывают последовательно 7,6 г воды в 23 мл тетрагидрофурана, 7,6 10%-ной натриевой щелочи и 22,8 г воды. Соли отфильтровывают и фильтрат сгущают в вакууме. Остаток (10,3 г) перегоняют при 87°С/0,8 мбар. Дистиллят помещают в 80 мл абсолютного пентана, фильтруют и продукт кристаллизуют при охлаждении до -70°С. Выход: 3.3 г. Т. пл. 72-82Х. Обработкой эквимолярным количеством 2 н. соляной кислоты получают 4-метиламино1,3,3а,4,7,7а-гексагидро-изоиндол-дигидрохлорид с т. пл. 265-268°С (из метанола). Метод II: а) 4(трет.-бутилоксикарбониламино)-1,3диоксо-1,3, За,4,7,7а-гексагидроизоиндол 48.0 г (0,5 моль) мелеинимида растворяют в 200 мл абсолютного тетрагидрофурана и прикапывают 120 г (0,5 моль) приблизительно 70%-ного 1(трет.-бутилоксикарбониламино)-1, 3-бутадиена в виде раствора в 500 мл абсолютного тетрагидрофурана, при этом температуру поддерживают 2030°С. В течение ночи перемешивают при комнатной температуре, затем сгущают и перекристаллизовывают из этилацетата. Получают 57 г продукта с т. пл. 177-182°С. Из маточника дополнительно получают 13 г с т. пл. 158-160°С. б)4-метиламино-1,3,3а,4,7,7а-гексагидроизоиндол . 27.1 г (0,71 моль) литийалюминийгидрида вносят в атмосфере азота в 30 мл абсолютного тетрагидрофурана и прикапывают раствор 57 г (0,21 моль) 4(трет.-бутилоксикарбониламино)-1,3диоксо-1,3,3а,4,7,7а-гексагидроизоиндола в 570 мл абсолютного тетрагидрофурана. Затем кипятят в течение ночи с обратным холодильником. После охлаждения последовательно прикалывают 27,1 г воды в 82 мл тетрагидрофурана, 27,1 г 10%-ной натриевой щелочи и 81,3 г воды. Соли отфильтровывают, промывают тетрагидрофураном и фильтрат сгущают в вакууме. Остаток перегоняют в глубоком вакууме. Выход: 19,1 г. Пример 24 4-амино-1,3,За,4,7,7а-гексагидроизоиндол 13,3 г (50 ммоль) 4-трет.-бутилоксикарбониламино-1,3-диоксо-1,3,3а,4,7,7а-гексагидро-изоиндола (из примера 23, метод II) перемешивают в 166 мл трифторуксусной кислоты в течение ночи при комнатной температуре. Затем отгоняют при 10 мбар трифторуксусную кислоту и остаток отделяют в глубоком вакууме от остатков кислоты. Затем помещают в абсолютный тетрагидрофуран и прикапывают в атмосфере азота к раствору 11,3 (0,3 моль) литийалюминийгидрида в 300 мл абсолютного тетрагидрофурана. Затем кипятят 16 часов с обратным холодильником. После охлаждения последовательно прикапывают 11,3 г воды в 13 27309 34 мл тетрагидрофурана, 11,3 10%-ной натриевой щелочи и 34 мл воды. Осадок отфильтровывают и промывают тетрагидрофураном. Фильтрат сгущают и остаток перегоняют. Выход: 2,2 г, содержание 92% (определ. хроматографически). Т. пл.: 70°С/О,2 мбар. Пример 25 7-метил-4-метиламино-1,3,3а,4,7,7а-гексагидроизоиндол Аналогично примеру 23, метод 1, 21,9 г (0,12 моль) 1 -(трет.-бутилоксикарбониламино)-1,2-пентадиена подвергают взаимодействию с 20,3 г (0,12 моль) N-триметилсилил-малеинимида и затем восстанавливают 15,2 г (0,4 моль) литийалюминийтдридом, Сырой продукт перефисталлизовывают из тетрагидрофурана. Выход: 6,2 г, т.пл.: 106-108°C. Пример 26 1-циклотропил-6,7-дифтор-1,4-дигидро-8-(3-метокси-пропин-1-ил)-4-оксо-3-хинолинкарбоновая кислота А) 1,86 г (5 ммоль) этилового эфира 8-бром-1циклопропил-6,7-дифтор-1,4-дигидро-4чжсо-3-хинолинкарбоновой кислоты подвергают взаимодействию в 20 мл абсолютного толуола с 2,5 г (7 ммоль) 1-трибутилстаннил-3-метокси-пропина и 0,29 г (соот. 5 мольн.%) тетракис-(трифенилфосфоний)-палладия (0) и кипятят 4 часа с обратным холодильником в атмосфере азота. Реакционную смесь сгущают, остаток перемешивают с гексаном, твердое вещество отфильтровывает и очищают хроматографически на силикагеле. Выход: 0,74 г (41% от теории) этилового эфира 1-циклопропил-6,7-дифтор-1 .Фдигидро-вЧЗ-метоксипропин-1-ил)-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты. Т. пл.: 144-146°С. Б) 0,36 г (1 ммоль) продукта со стадии А кипятят с обратным холодильником в смеси из 3 мл ледяной уксусной кислоты, 0,2 мл воды и 0,05 мл концентрированной серной кислоты в течение часа. Смесь вьь ливают в воду, осадок отфильтровывают и перекристаллизовывают из этанола. Выход: 153 мг (46% от теории) 1-циклопропил6,7-дифтор-1,4-дигидро-8-(3-метокси-пропин-1-ил)-4оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты. Т. пл.: 170-172°С. 1 Н-ЯМР (270 МГц, CDCI3). 6 1,24 м (2Н), 1,4 м (2Н), 3,45 с (ОСНз), 4,35 м (1Н), 4,41 с (О-СН?-), 8,27 т (1Н), 8,87 с (1Н) части/милл. Нижеследующие примеры поясняют получение производных хинолонкарбоновой кислоты общей формулы (I). Пример 27 О F, — JL.COOH перемешивают с ацетонитрилом, отфильтровывают нерастворившиеся кристаллы и сушат. Выход: 1,83 г (62% от теории) 1-циклопропил-8этинил-6-фтор-1,4-дигидро-7-(4-метил-1 -пиперазинил)-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты. Т. пл.: 228-230°С ( с разл.) 1 6 H-flMP(d -DMF): 8 (4,95 части/милл. С(-ОэС-Н). Б) Аналогично получают с 2-метилпиперазином 1 -циклопропил-8-этинил-6-фтор-1,4-дигидро-7-(3-метил-1-пиперазинил)-4-оксо-3-хинолинкарбоновую кислоту. 1 6 Н-ЯМР ( d -DMSO): 8 5,03 части/милл. С + + (-СнС-Н). Масс-спектр: м/е 369 (М ), 325 (М -СО2), 300, 293, 269, 244, 44 (СО2). Аналогично примеру 27 получают из продуктов по примерам 14, 7 и 9 соединения общей формулы: F СН3 ^ С ні с I О J L -СООН 1 А R Пример 28 (R=CH3) 1 -циклопропил-б-фтор-1,4-дигидро-7-(4-метил-1-пиперазинил)-4-оксо-8-(пропин-1-ил)-3-хинолинкарбоновая кислота. Т. пл.: 246-249Х (с разл.). Пример 29 1 -циклопропил-6-фтор-8-(гексин-1 -ил)-1,4дигидро-7-(4-метил-1-пиперазинил)-4-оксо-3-хинолинкарбоновая кислота. Т. пл.: 206-208°С (с разл.). Пример 30 (R=C(CH)3)3 1-циклопропил-8-(3,3-диметилбутин-1-ил)-6фтор-1,4-дигидро-7-(4-метил-1 -пиперазинил)-4-оксо-3-хинолинкарбоновая кислота. Т. пл.: 234-237°С ( с разл.). Пример 31 О л СООН 'N' SА сн Повторяют пример 1, используя цис-2,8диазабицикло[4.3.0] нонан. Получают 1-циклопропил-7-(цис-2,8-диазабицикло [4.3.9] нон-8-ил)-8этинил-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновую кислоту с т. пл. 225-227Х ( с разл.). ^Н-ЯМР (d 6 -DMF): 8 4,9 с (-С=С-Н). Пример 32 СООН А) 2,32 г (8ммоль) 1 -циклопропил-8-этинил6,7-дифтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты кипятят с обратным холодильником в смеси из 60 мл ацетонитрила и 30 мл диметилформамида с 0,92 г (8 ммоль) 1,4-диаза-бицикло[2,2,2]октана и 1,2 г (12 ммоль) N-метилпиперазина в течение часа. Суспензию сгущают, остаток хН 2 О 14 27309 3,6 г (12 ммоль) 1-циклопропил-8-этинил6,7-дифтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты, 1,56 г (14 ммоль) 1,4-диазабицикло [2.2.2]октана и 2,75 г (18 ммоль) 3-(2,2-диметилпропилиденамино)пирролидина кипятят с обратным холодильником в смеси из 120 мл ацетонитрила и 60 мл диметилформамида в течение 1 часа. Раствор сгущают, остаток перемешивают с 100 мл воды (рН=7), осадок отфильтровывают, промывают водой и затем для полного отщепления защитной группы суспендируют в 50 мл воды и обрабатывают 1 час в ультразвуковой ванне. Затем фильтруют, промывают водой и сушат в вакууме при температуре 80°С. Выход: 3,8 г (82% от теории) гидрата 7-{3амино-1 -пиррол идини л)-1 -циклопрол ил-8-этинил-6 -фтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты. Т.пл.: 193-196Х (с разл.) Пример 33 Пример 35 СООН Повторяют пример 27, подвергая взаимодействию 2-оксо-5,8-диазабицикло[4.3.0] нонан с продуктом по примеру 14 с получением 1-циклопропил-6-фтор-1,4-дигидро-7-( 2-оксо-5,8-диазабицикло [4.3.0]нон-8-ил)-3-хинолинкарбоновой кислоты ст. пл. 241-242°С (с разл ). Пример 36 О соон С R-NHV-J S A сн A: R- СО-О-С(СНз)з В: R - Н х CF3COOH А) Повторяют пример 27, используя 3-трет.бутоксикарбонил-амино-3-метил-пирролидин. При этом получают 7-(3-трет.-бутоксикарбонил-аминоЗ-метил-1 -пиррол идинил)-1-циклопропил-8-этинил -6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинол инкарбоновую кислоту с т. пл. 244-246°С ( с разл.). 1 Н-ЯМР (d 6-DMCO): 5 4,92 части/милл. с (-CsOH). Б) 500 мг продукта со стадии А растворяют в 5 мл трифторуксусной кислоты при охлаждении льдом, раствор сгущают в вакууме, остаток кристаллизуют путем трехкратного перемешивания с 1 мл этанола, соль отфильтровывают, промывают этанолом и -сушат. Выход: 270 г (52% от теории) триацетата 7-(3-амино-3метил-1 -пирролидинил)-1 -циклопропил-8-этинил -6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты. Т. пл. 242-244Х ( с разл.). Пример 34 О Г • пі А сн Повторяют пример 27, используя 2-окса-5,8диазабицикло[4.3.0]нонан. При этом получают 1циклопропил-8-этинил-6-фтор-1,4-дигидро-7-(2-окса-5,8-диазабицикло[4,3,0]нон-8-ил)-4-оксо-3-хинолинкарбоновую кислоту с т. пл. 290°С ( с разл.), спекается уже при 179°С. 1 Н-ЯМР (d 6 -DMCO): 5,0 части/милл. с СН 3 A: R= (СНз)зС-О-СОВ: R=H А) 303 мг (1 ммоль) продукта по примеру 14, 240 мг З-трет.-бутоксикарбониламино-3-метилпирролидина и 134 мг (1,2 ммоль) 1,4-диазабицикло[2.2.2]октана нагревают с обратным холодильником в смеси из 6 мл ацетонитрила и 3 мл диметилформамида в течение 2 часов. Сгущают в вакууме, перемешивают с 30 мл воды и сушат при 80°С в вакуууме. Выход: 420 мг (87% от теории) 7-(3-трет.-бутилоксикарбонил-амино-З-метил-1-пирролидинил) -1 -циклопропил-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-8-(пропин-1 -ил)-3-хинолинкарбоновой кислоты. Т. пл.: 195-196°С ( с разл.). 1 Н-ЯМР ( d 6 - DMCO): § 1,42 с (СН 3 у пирролидина), 2,21 части/милл с (СНз -С^С-). Б) 180 мг продукта со стадии А растворяют при 0°С в 1,6 мл трифторуксусной кислоты и раствор сгущают спустя 1,25 часа. Остаток хроматографически очищают (силикагель, дихлорметан/ /метано/17%-ный водный аммиак - 30 : 8 : 1). Выделяют 10 мг 7-(3-амино-3-метил-1-пирролидинил)-1 -циклопропил-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-8(пропин-1ил )-3-хинолинкарбоновой кислоты с т. пл.: 209-210°С ( с разл.). Масс-спектр: м/е (М+), 309, 298, 267 (100%), 133, 70. Пример 37 СООН 27309 Повторяют пример 27, превращая продукт по примеру 12 с N-метилпиперазином в 8-этинил6-фтор-1 -(2,4-дифторфенил)-1,4-дигидро-7-(4-метил-1-пиперазинил)-4-оксо-3-хинолинкарбоновую кислоту с т. пл.: 193-195°С (с разл.). 1 Н-ЯМР (CDCIa)' 3,35 с (-ОСН) Пример 38 Повторяют пример 27, используя 4-метиламино-1,3,3а,4,7,7а-гексагидроизоиндол При этом получают 1 -цикл опроли л-8-этинил-6-фтор-1,4-дищцро-7-{4-метиламино-1,31За,4,7,7а-гексагидро-изоиндол-2-ил)-4-оксо-3-хинолинкарбоновую кислоту с т. пл. 128-133°С (с разл.). 1 6 Н-ЯМР ( d - DMCO): 8 4,93 части/ милл. с (-СзС-Н) Пример 41 соон CHrN с СН3 Повторяют пример 27, используя 3-метил3,3-диаэабицикло{4.3.0]нонан. Полученную сырую 1 -циклопропи л-8-этини л-6-фтор-1,4-дигидро-7-(3метил-3,8-диазабицикло[4 3 0]нон-8-ил)-4-оксо-3хинолинкарбоновую кислоту очищают хроматографически (силикагель; дихлорметан/метан/20%ный водный аммиак 2 * 4 : 1 1 Н-ЯМР (CDCfe): 5 4,15 с (-ОС-Н). Пример 39 lit с I с Повторяют пример 27, используя 3-метил3,7-диазабицикло[3 3.0]октан Получают 1-циклопропил-8-этинил-6-фтор-1,4-дигидро-7-(7-метил -3,7-диазьбицикло[3 3.0]окт-3-ил)-4-оксо-3-хинолинкарбоновую кислоту с т пл 212-216°С ( с разл.). 1 Н-ЯМР (d66 -ДМФ) 5 4,95 с (-( Пример 40 О соон А СООН -NH сн Пример 43 Повторяют пример 27, используя 2,8-диазабицикло[4.3.0]нонан. Получают 1-циклопропил-7-(2,8диазабицикло[4.3 0]нон-8-ил)-6-фтор-1,4-дигидро-8(3-метил-бут-3-ен-1-инил)-4-оксо-3-хинолинкарбоновую кислоту с т. пл. 201-202°С (с разл). N" С lit сн, 164 мг (0,5 ммоль) продукта по примеру 18 обрабатывают аналогично примеру 27 1-метилпиперазином. Получают 120 мг 1-циклопропил6-фтор-1,4-дигидро-8-(3-метил-бут-3-ен-1-инил)7-(4-метил-1-пиперазинил)-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты с т пл. 195-197°С ( с разл.), перекристаллизованной из монометилового эфира гликоля. 1 Н-ЯМР (CDCI3): 5 5,36 м Г ^ С Н г ), 2,4 с (N-СНз), 2,0 т (С-СНз). Пример 42 ссон CH, А А О N І A. R N С II! С А I НлС с сн В. С. R= N HO--8-(3-метил-бут-3-ен-1 -инил)-4оксо-3-хинолинкарбоновую кислоту с т. пл. 190-198"С (сразл ) В. 1 Ч4иклопропил-6-фтор-1,4-дигидро-8-(3-метил-бут-З-ен-1 -инил)-7-(3-метил-1 -пиперазинил) -4-окоо3-хинолинкарбоновую кислоту. Пример 44 370 мг продукта по примеру 36А растворяют в 9 мл полуконцентрированной соляной кислоты и раствор сгущают в глубоком вакууме. Выход- 340 мг гидрохлорида цис-транс-7-(3амино-3-метил-1-пирролидинил)-8-(1-хлор-1-пропенил)-1 -циклопропил-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо3-хинолинкарбоновой кислоты. 6 *Н-ЯМР (d - ДМСО): 5 6,19 кв и 6,36 кв ( "7С=СН-СНз; 2 сигналадля цис-транс-форм ). Пример 47 СООН хНСІ хна 100 мг продукта по примеру 27 растворяют в 40 мл соляной кислоты и перемешивают 2 часа при 30°С. Получают суспензию, которую сгущают. Остаток перемешивают с небольшим количеством изопропанола. Осадок отфильтровывают, промывают изопропанолом и сушат в вакууме при 90°С. Выход- 0,1 г (83% от теории) гидрохлорида 8-(1хлоривинил)-1 -циклопропил-б-фтор-1,4-диг>щро-7-(4метил-1 -пиперазинил)Ч-оксо-3-хинолонкарбоновой кислоты. 10 мг продукта по примеру 37 нагревают в 4,5 мл 2,5 н соляной кислоты 1 час при 60°С. Смесь сгущают и получают гидрохлорид 8-(1хлорвинил)-6-фтор-1-(2,4-дифторфенил)-1,4-дигидро-7-(4-метил-1-пиперазинил)-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты Масс-спектр: м/е 477 (М*), 442 (M*-CI), 36 (100%, HCI) Пример 48 1 Н-ЯМР (d6 - ДМСО).5 6,0 части/милл Пример 45 О Л ХООН СООН xHQ 291 мг (1ммоль) продукта по примеру 2 в смеси из 20 мл ацетонитрила и 10 мл диметилформамида смешивают с (2,2 ммопь) 1,4-диазабицикло-[2 2 2] октана и 360 мг (2,3 ммоль) 3-(2,2диметил-пропилиден-амино)-пирролидина и смесь кипятят с обратным холодильником 32 часа. Сгущают, перемешивают темный маслянистый остаток с 10 мл воды и отфильтровывают выпавшее темное вещество (103 мг), очищают хроматографией (силикагель; дихлорметан/метанол/17%-ный водный аммиак 30 : 8 :1). Выход: 58 мг (16% от теории) 7-(3-амино-1пирролидинил)-1 -циклопропил-6-фтор-1,4-дигидро -4-оксо-8-винил-3-хинолинкарбоновой кислоты. Т. пл : 179-182°С (с разл.). Масс-спектр: м/е 358 (M+J-0,340 (М+Н-Н2О)*. Пример 49 сн 3 А) 100 мг продукта по примеру 28 нагревают с 58 мл 4 н соляной кислоты 5 часов при 60°С. Смесь сгущают, остаток перемешивают с диэтиловым эфиром и сушат в вакууме при 70°С. Выход: 90 мг гидрохлорида цис-транс-8-(1-хлор-1пропенил)-1 -циклопропил-6-фтор-1,4-дигидро-7-(4метил-1-пиперазинил)-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты. Т. пл.: 236-237°С ( с разл.). Масс-спектр: м/е 419 (М*), 71,58 (100%), 43,36. 1 Н-ЯМР (d 6 - ДМСО): 5 6,12 кв и 6,35 кв (-С^СН-СНз; два сигнала для цис-транс-форм). . Б) Аналогично с соединением по примеру 29 получаютгоодрохлоридцис-транс-8-(1-хлор-1-гексенил)-1циклолропил-6-фтор-1,4-дищдро-7-(4-метил-1-пиперазинил)-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты. Масс-спектр: м/е 461 (М*), 425 (M-HCI), 71, 58 (100%), 43,36. Пример 46 СООН 145 мг (0,5 ммоль) продукта по примеру 2 в смеси из 10 мл ацетонитрила и 5 мл диметилформамида смешивают с 60 мг (0,54 ммоль) цис2,8-диазабицикло-[4.3.0]нонана и полученную смесь кипятят 4 часа с обратным холодильником. Раствор сгущают, перемешивают с 5 мл воды и 17