Комбінований проктологічний засіб у формі супозиторіїв

1. Комбінований проктологічний засіб у формі супозиторіїв, що містить місцевоанестезуючий засіб, екстракти рослинної сировини та основу для супозиторія, який відрізняється тим, що місцевоанестезуючий засіб використовують окремо або у комплексі з протизапальним засобом, а як екстракти рослинної сировини використовують екстракт 3 низькій токсичності виявляють м'яку комплексну дію і рідше викликають побічні реакції, ніж синтетичні засоби, що дозволяє проводити тривале лікування при хронічних захворюваннях. Велике значення для ефективного лікування проктологічних захворювань має вибір лікарської форми препаратів. У медичній практиці все більше знаходить розвиток ректальна терапія, зокрема, шляхом застосування супозиторіїв, чому сприяють такі переваги: введення лікарської речовини безпосередньо у загальний кровообіг, обминаючи шлунково-кишковий тракт і печінку, що особливо важливо при застосуванні засобів з гепатотоксичними проявами; швидкість всмоктування лікарських речовин, яка у багатьох випадках дорівнює швидкості їх попадання у загальний кровообіг при внутрішньом'язовому введенні; значне зниження ступеня і частоти проявів алергізуючої дії засобів; незалежність ефекту всмоктування від заповнення шлунково-кишкового тракту; зручність використання у педіатричній, геріатричній і психіатричній практиці; простота і безболісність введення лікарських засобів, а також відсутність небезпеки внесення інфекцій; локалізація відповідних фізіологічне активних речовин безпосередньо у ректумі, що дозволяє полегшити або зняти місцеві болі, прискорити процеси загоювання тріщин, розривів тощо. Відомо, що проктологічні патології проявляються сукупністю больових ефектів, які відбуваються одночасно. Тому наявність у лікарській формі супозиторіїв, можливості об'єднати декілька речовин з різною терапевтичною дією є особливо важливим при комплексному лікуванні проктологічних захворювань. Відомі супозиторії ректальні (Нижфарм, Російська Федерація), що містять: красавки екстракт густий - 0,015г, фенол - 0,0014г, основа для супозиторіїв (поліетиленоксид 1500, полі етиленоксид 400). Препарат застосовується для лікування геморою, тріщин заднього проходу, запальних захворювань прямої та сигмовидної кишок (проктитів, сигмоїдитів). Компендиум 2006 - лекарственные препараты / Под ред. В.Н. Коваленко, А.! L Викторова. К.:Морион, 2006. - T.1. - С. Л-717. Відомі ректальні супозиторії Бетіол (ЛекхімХарків, Україна), що містять екстракт красавки густий - 0,015г, іхтамол - 0,2г та твердий жир. Бетіол застосовують при геморої і тріщинах заднього проходу. Компендиум 2006 - лекарственные препараты / Под ред. В.Н. Коваленко, А.П. Викторова. К.:Морион, 2006. - Т. 1. - С. Л-187. Відомі ректальні супозиторії Хелідосан, що містять екстракт трави чистотілу великого 0,018 (0,55мг суми алкалоїдів у перерахунку на хелідонин), анестезин 2 та желатиногліцеринову основу. Засіб застосовують для лікування геморою. Патент Российской Федерации № 2124362, кл. А61К35/78. Опубл. офиц. бюл. "Изобретения", 10.01.1999. Відомі супозиторії ректальні Олестезин, що містять: концентрат масла обліпихи 0,32-0,34 , анестезин 0,09-0,11 , етазол-натрій 0,04-0,06 , твін80 0,03-0,05 , вода очищена 0,04-0,06 , поліети 48575 4 леноксид-1500 - решта. Засіб застосовують для лікування проктологічних захворювань. Патент Российской Федерации № 2212882, кл. А61К9/02, А61К35/78, А61Р43/00. Опубл. офиц. бюл. "Изобретения. Полезные модели", 27.09.2003. Відомі ректальні супозиторії Ліпохромін, що містять ліпофільний комплекс з жому плодів шипшини 7,2-8,4 та твердий жир 91,6-92,8 . Засіб разом з високою протирадіаційною активністю, прискорює та покращує репарацію тканин, зокрема, при променевих пошкодженнях здорових тканин, має виразний протизапальний та ранозагоючий ефект. Патент України № 42300, кл. А61К35/78, А61К9/02. Опубл. 17.11.2003, бюл. "Промислова власність", 2003, №12. Відомі ректальні супозиторії Камілаль, що містять екстракт ромашки сухий 9,42-13,20 , екстракт вільхи сухий 0,75-1,13 , пропіленгліколь 13,20-16,98 , поліетиленоксид-1500 24,15-34,32 , поліетиленоксид-400 42,32-44, . Засіб застосовують для лікування і профілактики проктологічних захворювань. Патент України № 42301, кл. А61К35/78, А61К9/02, А61Р43/00. Опубл. 17.11.2003, бюл. "Промислова власність", 2003, № 12. Відомі ректальні супозиторії, що містять: ліпофільний екстракт обніжжя бджолиного 0,05г. бутилоксіанізол 0,005г, гідрофобна основа до 2,5г. Засіб використовують у проктологічній та андрологічній практиці. Патент України № 59683 А, кл. А61К9/02, А61К35/64. Опубл. 15.09.2003, бюл. "Промислова власність", 2003, № 9. Відомі ректальні супозиторії, що містять фенольний гідрофобний препарат прополісу 0,0990,101г, диметилсульфоксид 0,0396-0,0404г, пропіленгліколь 0,297-0,303г, твердий жир до 2,5г. Засіб призначений для лікування проктитів, анальних тріщин, післяопераційних ран дистального відділу прямої кишки, поверхневих ран після гемороїдектомії тощо. Патент України № 65646, кл. А61К9/02, А61К35/64. Опубл. 15.04.2004, бюл. "Промислова власність", 2004, №4. Відомі супозиторії ректальні, що містять декспантенол 2,00-8,00 , анестезин 1,00-5 00 , піроксикам 1,00-5,00 емульгатор №1 1,00-7,00, поліетиленоксид-400 6,50-10,50 , поліетиленоксид1500 72,50-80,50 . Препарат призначений для лікування проктологічних захворювань, а саме, геморою, анальних тріщин, проктиту та його ускладнень. Патент України № 75847, кл. А61К31/195, А61К9/02, А61К31/21, А61К31/5415. Опубл. 15.05.2006, бюл. "Промислова власність", 2006, № 5. Відомі супозиторії ректальні, що містять: ялиця сибірська 2,00-2,50 , мІсцевоанестезуючий агент 1 ,.00-3,00 , антисептичний агент 0,02 0,05 , пом'якшувальний агент 2,52-9,47 , гелеутворюючий агент 1,27-1,75 , дистильована вода 83,71 - 92,71 . Засіб застосовують при проктологі 5 чних захворюваннях, а саме, тромбозі гемороїдальних вузлів, хронічному геморої, гемороїдектомії, хронічних анальних тріщинах, гострому парапроктиті, а також може бути використай при операціях по посіченню анальної тріщини, розкриттю парапроктиту. Патент Российской Федерации № 2152205, кл. А61К35/78, А61К9/06. Опубл. офиц. бюл. "Изобретени. Полезные модели", 10.07.2000. Відомі супозиторії ректальні Прокто-Глівенол [Novartis Consumer Health S.A.; Novartis Pbarma S.A.S., Швейцарія/Франція]. 1 супозиторій містить трибенозиду 400мг, лідокаїну основи 40мг та твердий жир. Засіб застосовують для місцевого лікування зовнішнього та внутрішнього геморою. Компендиум 2006 - лекарственные препараты / Под ред. В.Н. Коваленко, А.П. Викторова. К.:Морион, 2006. - Т. 2. - С. Л-1148. Відомі супозиторії ректальні Реліф М (Sagmel Inc., США), що містять фенілефрину гідрохлорид 5,77мг (0,25 ), масло печінки акули 66,0мг (3 ) та допоміжні речовини' олія рослинна гідрогенізована, крохмаль кукурудзяний, метил- га пропілпарабен. Препарат використовують при свербіжі, печії, дискомфорті при геморої та інших захворюваннях аноректальної зони; а також ерозії, тріщинах, мікротравмах у ділянці заднього проходу. Компендиум 2006 - лекарственные препараты / Под ред. В.Н. Коваленко, А.П. Викторова. К.:Морион, 2006. - Т. 2. - С. Л-1186. Відомі супозиторії ректальні Реліф Ультра (Sagmel Inc., США), що містять: гідрокортизону ацетату 10мг, масла печінки акули 60мг, цинку сульфату моногідрату 10мг та допоміжні речовини: метилпарабен, пропілпарабен, кальцію фосфат двозаміщений, жир твердий, магнію стеарат. Показаннями до застосування є зовнішній та внутрішній геморой, тріщини, нориці, виразки, ерозії періанальної ділянки та прямої кишки, які супроводжуються вираженими запальними проявами; проктит, анальний свербіж, екзема, дерматит періанальної ділянки. Компендиум 2006 - лекарственные препараты /Под ред. В.Н. Коваленко, А.П. Викторова. К.:Морион, 2006. - Т. 2. - С. Л-1186. Відомі супозиторії ректальні Проктозан (Stada Arzneimittel, Німеччина), що містять буфексамаку – 250,0мг, вісмуту субгалату – 100,0мг, титану діоксиду – 100,0мг, лідокаїну гідрохлориду – 10,0мг та твердий жир. Препарат використовують при свербіжі, печії, дискомфорті при геморої та інших захворюваннях аноректальної зони; а також ерозії, трещІнах, мікротравмах у ділянці заднього проходу. Компендиум 2006 - лекарственные препараты / Под ред. В.Н. Коваленко, А.П. Викторова. К.:Морион, 2006. - Т. 2. - С. Л-1149. Відомі супозиторії ректальні Гепатромбін Г (Hemofarm, Сербія), що містять гепарину натрію 120МО, преднізолону ацетату 1,675мг, полідоканолу 30мг та допоміжні речовини: мігліол 812, кремнію діоксид, новата В, гліцеринтристеарат. Показаннями для застосування є зовнішній та внутрішній геморой: тромбофлебіт вен анального отвору; свищі, екзема та свербіж у ділянці аналь 48575 6 ного отвору; перед- та післяопераційне лікування хворих на геморой. Компендиум 2006 - лекарственные препараты / Под ред. В.Н. Коваленко, А.П. Викторова. К.:Морион, 2006. - Т. L m С. Л-336. Патент Российской Федерации № 2245161, кл. А61К9/02, А61К35/78, А61Р1/00. Опубл. офиц. бюл. "Изобретения. Полезные модели", 27.01.2005. Відомі ректальні супозиторії Рутес, що містять есцин 0,10-1,00 , рутин 1,00-15,00 , димексид 2,50-7,50 , поліетиленоксид-400 1,80-4,80 , поліетиленоксид-1500 76,50 - 91,60 . Засіб застосовують для лікування І профілактики венозної недостатності прямої кишки та нижніх кінцівок. Патент України № 34998, кл. А61К9/02, А61К47/30, А61 КЗ 1/704, А61КЗ 1/7048, А61Р7/02, А61Р9/00. Опубл. 16.02.2004, бюл. "Промислова власність", 2004, № 2. Відомі ректальні супозиторії, що містять біомос з дуба черешкового або звичайного 3,3-5,0 та допоміжні речовини: диметилсульфоксид 1,32,0 , новокаїн 0,33-0,50 , поліетиленоксид-1500 решта. Засіб застосовують для лікування геморою, хронічного коліту, кольпіту. Патент Российской Федерации № 2142811, кл. А61К35/78, А61К9/02. Опубл. офиц. бюл. "Изобретения", 20.12.1999. Відомі супозиторії ректальні, що містять екстракт красавки густий 2,3-3,0 , сухий екстракт кори дуба 4,0-4,8 диметилсульфоксид 4,0-4,8 , консервант 0,15-0,22 , вода очищена 8,0-9,0 , поліетиленоксидна основа -решта. Засіб застосовують для лікування зовнішнього і внутрішнього геморою, тріщин прямої кишки. Патент Российской Федерации № 2157185, кл. А61К9/02, А61 КЗ 5/78, А61Р43/00. Опубл. офиц. бюл. "Изобретения. Полезные модели", 10.10.2000. Відомий Венен Тайсс гель (Dr.Theiss Naturwaren GmbH, Німеччина). 100г гелю містять екстракту кінського каштана (есцину) 3,0г, екстракту календули 0,4г та допоміжні речовини: спирт етиловий 96 , вода очищена, сепігель 305, глюкамат SSE-20, олія парфумована. Засіб застосовують при варикозному розширенні вен, запаленнях вен, локальних набряках, суб'єктивних відчуттях важкості у ногах, що виникає при венозному застої у нижніх кінцівках. Компендиум 2006 - лекарственные препараты / Под ред. В.Н. Коваленко, А.П. Викторова. К.:Морион, 2006. - Т. 1. - С. Л-250. Найбільш близьким до заявляемого є ректальні супозиторії Гемороль (Herbapol, Польща), що містять: бензокаїн 100мг, густі екстракти суцвіття ромашки лікарської 50мг, трави саротамнусу віникового 20мг, каштана кінського 20мг, кореневища перстачу прямостоячого 20мг, трави деревію звичайного 20мг, коріння беладони звичайної 20мг, гліцерол 150мг, наповнювач - до 2г. Показання для застосування засобу є варикозні вузли поряд з анальним отвором, хронічний проктит, тріщини, подразнення та надриви слизової оболонки прямої кишки. Однак, наявність шести лікарських рослин з різною біологічно активною дією може негативно 7 48575 позначатись на синергетичному ефекті взаємодії біологічно активних речовин, та й процес виготовлення препарату є трудомістким. Компендиум 2006 - лекарственные препараты / Под ред. В.Н. Коваленко, А.Л. Викторова. К.:Морион, 2006. - Т. 1. - С. Л-326. До причин, що перешкоджають у прототипі та аналогах одержанню технічного результату, якого досягають у заявляємому засобі, слід віднести те, що якісний та кількісний склад їх діючих компонентів не дозволяє у достатній мірі підвищити рівень та розширити спектр специфічної активності, знизити або виключити негативні побічні ефекти. Так, наявність у складі засобу багатьох компонентів з різною біологічно активною дією, може негативно позначатись на синергетичному ефекті взаємодії біологічно активних речовин, та й процес виготовлення таких засобів є трудо- і енергомістким. До недоліків аналогів та прототипу слід віднести також велику кількість допоміжний речовин, які мають потенційну здатність провокувати розвиток алергічних реакцій при тривалому вживанні, при цьому також збільшується складність виготовлення і вартість виробництва таких препаратів. В основу корисної моделі поставлено завдання створення комбінованого проктологічного засобу для лікування проктологічних захворювань, зокрема, геморою, тромбофлебіту вен аноректально'ї області, анальної тріщини, проктиту тощо, з таким якісним І кількісним складом компонентів, який би забезпечив підвищення рівня та розширення спектра специфічної активності, знизив або виключив негативні побічні ефекти, внаслідок чого досягається комплексний вплив на уражені органи і тканини, знижується собівартість препарату. Поставлене завдання вирішується тим, що у комбінованому проктологічному засобі у формі супозиторія, що містить місцево-анестезуючий засіб, екстракти рослинної сировини та основу для супозиторія, згідно з корисною моделлю, місцевоанестезуючий засіб використовують окремо або у комплексі з протизапальним засобом, а як екстракти рослинної сировини використовують екстракт насіння каштана кінського та екстракт кори дуба при такому співвідношенні компонентів, г: місцевоанестезуючий та/ або протизапальний засіб 1,0 - 3,0 екстракт насіння каштана кінського 5,0 - 15,0 екстракт кори дуба 1,0 - 5,0 основа для супозиторія до 100,0 Поставлене завдання вирішується також тим, що у комбінованому проктологічному зacoбі у формі супозиторія, згідно з корисною моделлю, як місцевоанестезуючий та/ або протизапальний засіб використовують лідокаїну гідрохлорид або новокаїн, або анестезин, або тримекаїн, або диклофенак, або індометацин, або німесулід. Технічний результат, якого досягають при здійсненні корисної моделі, полягає у створенні комбінованого засобу у формі супозиторію для лікування проктологічних захворювань, зокрема, геморою, тромбофлебіту вен аноректальної області, анальних тріщин, проктитів тощо, з таким якісним і кількісним складом компонентів, який би забезпечив підвищення рівня та розширення спектра 8 специфічної активності, знизив або виключив негативні побічні ефекти, внаслідок чого досягається комплексний вплив на уражені органи і тканини, знижується собівартість препарату. Наводимо конкретні приклади здіснення корисної моделі. Приклад 1. До ємності №1 завантажують необхідну кількість поліетиленгліколя-400 (ПЕГ-400) і поліетиленгліколя-1500 (ПЕГ-1500) і розмішують при нагріванні до повного розплавлення ПЕГ-1500. До ємності № 2 завантажують необхідну кількість сухого екстракту насіння каштана кінського і ПЕГ400 і повільно перемішують для зволоження екстракту. До одержаної вологої маси додають розплавлений ПЕГ-1500 і перемішують при нагріванні до однорідного стану, одержуючи концентрат екстракту насіння каштана кінського. До ємності № 1 з розплавленим ПЕГ-1500 при нагріванні завантажують лідокаїну гідрохлорид (місцевоанестезуючий засіб), перемішують масу до повного розчинення лідокаїну гідрохлориду, потім додають олію рицинову, емульгуючи масу до однорідного стану. До одержаної маси вводять концентрат екстракту каштана кінського і перемішують до однорідного стану. До ємності № 1 завантажують екстракт дуба, перемішуючи масу до однорідної консистенцій. Готову супозиторну масу фільтрують і розливають у форми, одержуючи супозиторії з середньою масою (г) 2,1 10 . Заявляємий засіб має таке співвідношення компонентів, г: лідокаїну гідро хлорид 2,0 екстракт насіння каштана кінського 10,5 екстракт кори дуба 3,0 олія рицинова 0,1 полі етилен гліколь-400 : поліетиленгліколь-1500 (3:1) до 100,0 Приклад 2. Заявляємий засіб отримують аналогічно прикладу 1 з таким співвідношенням компонентів, г: лідокаїну гідро хлорид 1,0 екстракт насіння каштана кінського 6,5 екстракт кори дуба 5,5 олія рицинова 0,2 поліетиленгліколь-400 : поліетиленгліколь-1500 (3:1) до100,0 Приклад 3. До ємності № 1 завантажують необхідну кількість полІетиленгліколя-400 (ПЕГ-400) і поліетиленгліколя-1500 (ПЕГ-1500) і розмішують при нагріванні до повного розплавлення ПЕГ-1500. До ємності № 2 завантажують необхідну кількість сухого екстракту насіння каштана кінського і ПЕГ400 і повільно перемішують для зволоження екстракту. До одержаної вологої маси додають розплавлений ПЕГ-1500 і перемішують при нагріванні до однорідного стану, одержуючи концентрат екстракту насіння каштана кінського. До ємності № 1 з розплавленим ПЕГ-1500 при нагріванні завантажують лідокаїну гідрохлорид (місцевоанестезуючий засіб), перемішують масу до повного розчинення лідокаїну гідрохлориду, потім додають олію маслинову, емульгуючи масу до однорідного стану. До одержаної маси вводять концентрат екстракту каштана кінського і перемішують до однорідно 9 48575 го стану. До ємкості № 1 додають екстракт дуба перемішуючи масу до однорідної консистенціії. Готову супозиторну масу фільтрують і розливають у форми, одержуючи супозиторії з середньою масою (г) 2,1 10 . Заявляємий засіб має таке співвідношення компонентів, г: лідокаїну гідрохлорид 3,0 екстракт насіння каштана кінського 15,0 екстракт кори дуба 2,0 олія маслинова 0,3 поліетиленгліколь-400 : полі етиленгліколь-1500 (3:1) до 100,0 Приклад 4. До ємності № 1 завантажують необхідну кількість полІетиленглІколя-400 (ПЕГ-400) і поліетиленгліколя-1500 (ПЕГ-1500) і розмішують при нагріванні до повного розплавлення ПЕГ-1500. До ємності № 2 завантажують необхідну кількість сухого екстракту насіння каштана кінського і ПЕГ400 і повільно перемішують для зволоження екстракту. До одержаної вологої маси додають розплавлений ПЕГ-1500 і перемішують при нагріванні до однорідного стану, одержуючи концентрат екстракту насіння каштана кінського. До ємності № 1 з розплавленим ПЕГ-1500 при нагріванні завантажують новокаїн (місцевоанестезуючий засіб), перемішують масу до повного розчинення новокаїну, потім додають олію маслинову, емульгуючи масу до однорідного стану. До одержаної маси вводять концентрат екстракту каштана кінського і перемішують до однорідного стану. До ємності № 1 додають екстракт дуба перемішуючи масу до однорідної консистенції. Готову супозиторну масу фільтрують і розливають у форми, одержуючи супозиторії з середньою масою (г) 2,1 10 . Заявляємий засіб має таке співвідношення компонентів, г: новокаїн 2,0 екстракт насіння каштана кінського 10,5 екстракт кори дуба 3,0 олія маслинова 0,1 поліетиленгліколь-400 : поліетиленгліколь-1500 (3:1) до 100,0 Приклад 5. До ємності № 1 завантажують необхідну кількість поліетиленгліколя-400 (ПЕГ-400) і поліетиленгліколя-1500 (ПЕГ-1500) і розмішують при нагріванні до повного розплавлення ПЕГ-1500. До ємності № 2 завантажують необхідну кількість сухого екстракту насіння каштана кінського і ПЕГ400 і повільно перемішують для зволоження екстракту. До одержаної вологої маси додають розплавлений ПЕГ-1500 і перемішують при нагріванні до однорідного стану, одержуючи концентрат екстракту насіння каштана кінського. До ємності № 1 з розплавленим ПЕГ-1500 при нагріванні завантажують анестезин (місцевоанестезуючий засіб), перемішують масу до повного розчинення анестезину, потім додають олію маслинову, емульгуючи масу до однорідного стану. До одержаної маси вводять концентрат екстракту каштана кінського і перемішують до однорідного стану. До ємності № 1 додають екстракт дуба перемішуючи масу до однорідної консистенції. Готову супозиторну масу фільтрують і розливають у форми, одержуючи супозиторії з середньою масою (г) 2,1 10 . 10 Заявляємий засіб має таке співвідношення компонентів, г: Анестезин 2,0 екстракт насіння каштана кінського 10,5 екстракт кори дуба 3,0 олія маслинова 0,1 поліетиленгліколь-400 : поліетиленгліколь-1500 (3 : 1) до 100,0 Приклад 6. До ємності № 1 завантажують необхідну кількість поліетиленгліколя-400 (ПЕГ-400) і поліетиленгліколя-1500 (ПЕГ-1500) і розмішують при нагріванні до повного розплавлення ПЕГ-1500. До ємності № 2 завантажують необхідну кількість сухого екстракту насіння каштана кінського і ПЕГ400 і повільно перемішують для зволоження екстракту. До одержаної вологої маси додасть розплавлений ПЕГ-1500 і перемішують при нагріванні до однорідного стану, одержуючи концентрат екстракту насіння каштана кінського. До ємності № 1 з розплавленим ПЕГ-1500 при нагріванні завантажують тримекаїн (місцевоанестезуючий засіб), перемішують масу до повного розчинення тримекаїну, потім додають олію рицинову, емульгуючи масу до однорідного стану. До одержаної маси вводять концентрат екстракту каштана кінського і перемішують до однорідного стану. До ємності № 1 додають екстракт дуба перемішуючи масу до однорідної консистенції. Готову супозиторну масу фільтрують і розливають у форми, одержуючи супозиторії з середньою масою (г) 2,1 10 . Заявляємий засіб має таке співвідношення компонентів, г: Тримекаїн 2,0 екстракт насіння каштана кінського 10,5 екстракт кори дуба 3,0 олія рицинова 0,1 поліетиленгліколь-400 : поліетиленгліколь-1500 (3:1) до 100,0 Приклад 7. До ємності № 1 завантажують необхідну кількість поліетиленгліколя-400 (ПЕГ-400) і поліетиленгліколя-1500 (ПЕГ-1500) і розмішують при нагріванні до повного розплавлення ПЕГ-1500. До ємності № 2 завантажують необхідну кількість сухого екстракту насіння каштана кінського і ПЕГ400 і повільно перемішують для зволоження екстракту. До одержаної вологої маси додають розплавлений ПЕГ-1500 і перемішують при нагріванні до однорідного стану, одержуючи концентрат екстракту насіння каштана кінського. До ємності № 1 з розплавленим ПЕГ-1500 при нагріванні завантажують диклофенак (протизапальний засіб), перемішують масу до повного розчинення диклофенаку, потім додають олію рицинову, емульгуючи масу до однорідного стану. До одержаної маси вводять концентрат екстракту каштана кінського і перемішують до однорідного стану. До ємності № 1 додають екстракт дуба перемішуючи масу до однорідної консистенції. Готову супозиторну масу фільтрують і розливають у форми, одержуючи супозиторії з середньою масою (г) 2,1 10 . Заявляємий засіб має таке співвідношення компонентів, г: Диклофенак 2,0 екстракт насіння каштана кінського 10,5 екстракт кори дуба 3,0 11 48575 олія рицинова 0,1 поліетиленгліколь-400 : поліетиленгліколь-1500 (3 : 1) до 100,0 Приклад 8. До ємності № 1 завантажують необхідну кількість поліетиленгліколя-400 (ПЕГ400) і поліетиленгліколя-1500 (ПЕГ-1500) і розмішують при нагріванні до повного розплавлення ПЕГ-1500. До ємкості № 2 завантажують необхідну кількість сухого екстракту насіння каштана кінського і ПЕГ-400 і повільно перемішують для зволоження екстракту. До одержаної вологої маси додають розплавлений ПЕГ-1500 і перемішують при нагріванні до однорідного стану, одержуючи концентрат екстракту насіння каштана кінського. До ємності № 1 з розплавленим ПЕГ-1500 при нагріванні завантажують індометацин (протизапальний засіб), перемішують масу до повного розчинення індометацину, потім додають олію рицинову, емульгуючи масу до однорідного стану. До одержаної маси вводять концентрат екстракту каштана кінського і перемішують до однорідного стану. До ємності № 1 додають екстракт дуба перемішуючи масу до однорідної консистенції. Готову супозиторну масу фільтрують і розливають у форми, одержуючи супозиторії з середньою масою (г) 2,1 10 . Заявляємий засіб має таке співвідношення компонентів, г: індометацин 2,0 екстракт насіння каштана кінського 10,5 екстракт кори дуба 3,0 олія рицинова 0,1 поліетиленгліколь-400 : поліетиленгліколь-1500 (3:1) до 100,0 Приклад 9. До ємності № 1 завантажують необхідну кількість поліетиленгліколя-400 (ПЕГ-400) і гкхпіетиленгліколя-1500 (ПЕГ-1500) і розмішують при нагріванні до повного розплавлення ПЕГ-1500. До ємності № 2 завантажують необхідну кількість сухого екстракту насіння каштана кінського і ПЕГ400 і повільно перемішують для зволоження екстракту. До одержаної вологої маси додають розплавлений ПЕГ-1500 і перемішують при нагріванні до однорідного стану, одержуючи концентрат екстракту насіння каштана кінського. До ємності № 1 з розплавленим ПЕГ-1500 при нагріванні завантажують німесулід (протизапальний засіб), перемішують масу до повного розчинення німесуліду, потім додають олію рицинову, емульгуючи масу до однорідного стану. До одержаної маси вводять концентрат екстракту каштана кінського і перемішують до однорідного стану. До ємності № 1 додають екстракт дуба перемішуючи масу до однорідної консистенції. Готову супозиторну масу фільтрують і розливають у форми, одержуючи супозиторії з середньою масою (г) 2,1 10 . Заявляємий засіб має таке співвідношення компонентів, г: німесулід 2,0 екстракт нас і чья каштана кінського 10,5 екстракт кори дуба 3,0 олія рицинова 0,1 поліетиленгліколь-400 : поліетиленгліколь-1500 (3:1) до 100,0 Авторами була створена фармацевтична композиція для лікування проктологічних захворю 12 вань, зокрема, геморою, тромбофлебіту вен аноректальної області, анальних тріщин, проктиту тощо, на основі екстракту насіння каштана кінського, екстракту кори дуба, місцево-анестезуючих га/або протизапальних засобів - супозиторії „Естан". Діючі та допоміжні речовини, що входять до заявляємого складу супозиторія, відомі у фармації, проте їх кількісне і якісне сполучення нове, невідоме з джерел інформації. За рахунок основного активного компоненту екстракту насіння каштана кінського (головна діюча речовина - есцин), засіб нормалізує стан судинної стінки, підвищує стійкість капілярів, знижує їхню ламкість, інгібує активність гіалуронідази, має протинабрякову дію, знижує проникність капілярів, перешкоджає ексудації води у міжклітинний простір. Екстракт насіння каштана кінського має протизапальну дію, зменшує запальну реакцію та місцевий набряк, (при тромбофлебіті та інших захворюваннях), проявляє анальгезуючий ефект, антиоксидантну активність, сприяє репарації органів та тканин. Екстракт кори дуба (головна активна речовина - танін), завдяки дубільним речовинам, проявляє в'яжучу дію. забезпечує протизапальний, бактеріцидний, анальгезуючий, протизудний ефекти, знижує больові відчуття, сприяє звуженню судин, обмеженню та ущільненню мембран, сприяє зменшенню запальних реакцій. Лідокаїну гідрохлорид та інші використані місцеві анестетики зменшують свербіж, відчуття печіння і болю, що спричинені, зокрема, гемороєм, анальними тріщинами тощо. Проявляючи сильні анестезуючі властивості, вони порушують генерацію і проведення ноцицептивних та інших видів імпульсів у нервових рецепторах і провідниках. Диклофенак натрію та інші нестероїдні протизапальні засоби проявляють протизапальну, анальгезуючу та антипіретичну активності. Фармакологічні властивості цих засобів обумовлені їх здатністю гальмувати біосинтез деяких простагландинів, що зменшує ознаки запалення. Вони зменшують чутливість нервових кінцівок до механічних дратівників та біологічно актиїжих речовин, гальмують агрегацію тромбоцитів. Експериментальними дослідженнями доведено, що компоненти заявляемого складу супозиторія хімічно індиферентні один до одного, при цьому спостерігається ефект взаємного потенціювання фармакологічної активності кожного з них. Раціональний підбір діючих та допоміжних речовин заявляємого засобу і експериментальне знайдені оптимальні співвідношення між ними у зазначених межах забезпечують комплексний вплив на уражені органи і тканини і високий терапевтичний ефект, що перевершує за дією засоби порівняння. Як одна із основ заявляємого засобу, авторами використана композиція з визначеним співвідношенням: поліетиленгліколь-1500 та поліетиленгліколь-400. Супозиторна основа заявляємого засобу є поліфункціональною: забезпечує оптимальні прояви комплексної фармакологічної активності, не проявляє токсичної, алергізуючої дії на організм, а також негативної хімічної взаємодії з іншими складовими речовинами, пакувальними 13 48575 засобами, матеріалами технологічного обладнання, має самостерилізуючі властивості. При кількісному вмісті поліетиленгліколя-400 більше пропонованих значень, а поліетиленгліколя-1500 менше пропонованих значень - супозиторії втрачають твердість. При використанні поліетиленгліколя-400 у кількості менше пропонованих значень, а поліетиленгліколя-1500 більше пропонованих значень підвищується твердість супозиторіїв, що призводить до збільшення терміну їх розчинності. Дослідження специфічної фармакологічної активності супозиторіїв Естан включало: встановлення наявності анальгетичної дії; дослідження антимікробної дії; дослідження лікувальної дії на моделі формалінового проктиту. Проведені також дослідження гострої та хронічної токсичності. Враховуючи те, що супозиторії Естан є комбінованим препаратом, який не має на ринку повного аналога за складом діючих речовин, препара 14 тами порівняння були обрані аналоги за спектром фармакологічної дії та найбільш близькі до заявляемого складу: супозиторії Гемороль виробництва Herbapol AT (Польща), мазь Геморрон виробництва Pharmascience Inc Інк. (Канада), Венозний гель Др. Тайсс виробництва Др. Тайсс Натурварен ГмбХ, (Німеччина), мазь Ауробін виробництва Richter Gedeon Ltd (Угорщина). При дослідженні анальгетичних властивостей на моделі оцтовокислих корчів використовували 40 білих статевозрілих мишей самців масою 19-20г по 8 тварин у групі. В результаті проведених досліджень була встановлена виражена анальгетична дія досліджуваних супозиторіїв, яка за виразністю достовірно перевищує анальгетичну активність препаратів порівняння - Геморрон та Венозний гель Др. Тайсс (у 1,8 та 1,7 рази відповідно) та не поступається ефективності мазі Ауробін (таблиця 1). Таблиця 1 Анальгетична активність супозиторіїв Естан та препаратів на моделі оцтовокислих корчів у мишей Групи тварин Позитивний контроль Супозиторії Естан Мазь Геморрон Мазь Ауробін Венозний гель Др. Тайсс n 8 8 8 8 Доза, мг/тварину 37,5 45 37,5 8 Середня кількість корчів 23,13 0,72 5,63 0,60* 10,38 0,98*/** 5,13 0,81 30 9,75 Анальгетична активність, 75,7 55,1 77,8 0,59*/** 57,8 Примітки: 1. * - відхилення достовірне щодо позитивного контролю (ANOVA, критерій Ньюмана-Кейлса), р 0,05; 2. ** - відхилення достовірне щодо супозиторіїв Естан (ANOVA, критерій Ньюмана-Кейлса), р 0,05. Проведені мікробіологічні дослідження показали, що до супозиторіїв Естан виявляють високу чутливість культури Staphylococcus aureus, P.aemginosa, B.subtilis та C.albicans, що дозволяє рекомендувати їх для лікування проктологічних захворювань, які супроводжуються виразками з приєднанням бактеріальної флори (таблиця 2). Таблиця 2 Антимікробна активність супозиторіїв Естан S. aureus 25,50 0,43 Діаметр зони затримки росту мікроорганізмів, мм Е. Coli P.aeruginosa B.subtilis 15,33 0,42 25,33 0,42 20,33 0,61 З огляду на те, що супозиторії Естан планується застосовувати при лікуванні геморою, тромбофлебіту вен аноректальної області, анальної тріщини та проктиту, їх лікувальну дію досліджували на моделі формалінового проктиту у щурів. При моделюванні формалінового проктиту досяга C.albicans 21,33 0,42 ється ураження слизової оболонки прямої кишки значного ступеня важкості. На моделі формалінового проктиту супозиторії Естан проявили більш виразну лікувальну дію, ніж препарати порівняння. Результати макроскопічного обстеження слизової прямої кишки представлені у таблиці 3. 15 48575 16 Таблиця 3 Вплив супозиторіїв Естан та препаратів порівняння на стан слизової оболонки прямої кишки на тлі формалінового проктиту на 15-й день лікування (n = 8) Група тварин 1 Позитивний контроль Супозиторії Естан, 0,9 г/кг Мазь Геморрон, 0,91 /кг Мазь Ауробін, 0,9 г/кг Супозиторії Гемороль,0,12г/ю Довжина ураженої кишки % 2 53,6 (38,5 60,0) 14,6(9,34 31,7)* 20,6 (15,2 37,3)* 25,8 (11,7 30,6)* 52,0 (33,24 56,4)** Набряк сливової, бали Гіперемія, слизової, бали Інтенсивність крововиливів, бали 3 4 5 Виразність запального процесу слизової прямої кишки (Е балів у колонках 3,4 та 5) бали 6 2 (2 2) 2 (1 2) 2,5 (2 3) 6,5 (5 7) 0 (0 1)* 1 (0 1) 2 (1 2,5) 2 (2 4)* 0,5(0 2) 1 (0,5 1,5) 2 (1 3) 4 (2 5,5) 1 (0 2) 1 (1 1) 1 (0,5 2) 3 (2 5)* 2(2 2,5)** 1(0,5 2) 2 (1 3) 5 (3,5 7) Примітка: * - відхилення достовірне щодо позитивного контролю (критерій Крускала-Уоліса, критерій Манна-Уітні), р 0,05; ** - відхилення достовірне щодо супозиторіїв Естан (критерій Крускала-Уоліса, критерій Манна-Уітні), р 0,05. Як свідчать дані наведені у таблиці 3, місцева реакція на введення формаліну у тварин групи позитивного контролю проявилася виразним запальним процесом слизової прямої кишки значної довжини, сильним набряком, інтенсивними крововиливами і гіперемією. У тварин, що одержували супозиторії Естан та препарати порівняння Геморрон і Ауробін, достовірно зменшувалася довжина ураженої ділянки прямої кишки, на відміну від щурів, яких лікувазіи супозиторіями Гемороль. Довжина ураженої ділянки прямої кишки під впливом супозиторіїв Гемороль була на рівні позитивного контролю, що значно вище, ніж при застосуванні супозиторіїв Естан. У групах тварин, що отримували препарати порівняння, не спостерігалося зменшення набряку, гіперемії та кількості крововиливів. На тлі лікування супозиторіями Естан реєстрували достовірне зменшення набряків у порівнянні як з позитивним контролем, так і з супозиторіями Гемороль. Виразність запального процесу слизової оболонки прямої кишки на тлі формалінового проктиту була значно менше виражена у тварин, яких лікували супозиторіями Естан та маззю Ауробін у порівнянні з позитивним контролем. Застосування мазі Геморрон та супозиторіїв Гемороль не приводило до суттєвого зменшення запальної реакції. Результати динаміки гематологічних показників на тлі формалінового проктиту наведені у таблиці 4. Таблиця 4 Вплив супозиторіїв Естан та препаратів порівняння на показники периферичної крові у щурів на моделі формалінового проктиту на 15-й день лікування (n = 6) Показники час скипання крові, с Гемоглобін, г/л Еритроцити 1012/л Лейкоцити, 10 9/л ШЗЕ, мм/год інтактний позитивний контроль контроль 195,6 3,34 169,2 10,85* 137,4 1,13 127,1 5,54 5,27 0,07 5,10 0,10 10,75 0,78 14,63 0,71* 3 (3 3) 2 (2 2) Групи експериментальних тварин супозиторії мазь Гемор- мазь Ауробін, Естан 0,9 г/кг рон 0,9 г/кг 0,9 г/кг 193,6 7,22** 189,2 4,86 187,0 7,31 134,6 3,71 139,4 4,69 13б,0 4,33 5,25 0,06 5,23 0,04 5,23 0,05 10,56 0,75** 11,84 1,33 10,56 1,08** 2 (2 3) 2(1 2) 3 (2 3) супозиторії Гемороль 0,12 г/кг 165,6 8,69*/*** 139,4 4,40 5,30 0,09 14,08 1,31*/*** 2,5 (2,5 3) 17 48575 18 Продовження таблиці 4 Моноцити 3 (2 3) Лейкоцитарна формула, % Паличкоядерні нейт9 (8 9) 9 (7 рофіли Сегментоядерні неїт19 (19 21) 27 (25 рофіли еозинофіли 2 (2 2) 2 (2 лімфоцити 67 (66 8)* 58 (58 9) 8 (7 8) 8 (7 9) 27)* 19 (18 20) ** 21 (19 22)** 2) 61)* 2 (2 4) 67 (67 70)** 1 (1 2) 66 (65 70)** Примітки: * - відхилення достовірне щодо інтактного контролю (критерій Крускала-Уоліса, критерій Манна-Уітні (сегментоядерні нейтрофіли, лімфоцити), ANOVA, критерій LSD (час скипання крові, лейкоцити)), р 0,05; ** - відхилення достовірне щодо позитивного контролю (критерій Крускала-Уоліса, критерій Манна-Уітні (сегментоядерні нейтрофіли, лімфоцити), ANOVA, критерій LSD (час скипання крові, лейкоцити)), р 0,05; *** - відхилення достовірне щодо супозиторіїв Естан (критерій Крускала-Уоліса, критерій Манна-Уітні (сегментоядерні нейтрофіли, лімфоцити), ANOVA, критерій LSD (час скипання крові, лейкоцити)), р 0,05; На 15-у добу лікування у тварин групи позитивного контролю (таблиця 4) нормалізувались лише моноцити та паличкоядерні нейтрофіли. Час скипання крові та лімфоцити залишались достовірно нижчими за аналогічні показники інтактного контролю, а лейкоцити і сегментоядерні нейтрофіли достовірно вищими. В усіх експериментальних групах реєстрували зниження сегментоядерних нейтрофілів та підвищення лімфоцитів відносно контрольної патології. На тлі лікування супозиторіями Естан рівень лімфоцитів був достовірно вищим, ніж у мазі Ауробін. Це цілком вірогідно пов'язано з тим, що до складу мазі Ауробін входить глюкокортикоїд преднізолон, який за даними літератури пригнічує імунну відповідь організму. Під впливом супозиторіїв Естан та мазі Ауробін кількість лейкоцитів знаходилась на рівні нормальних значень та достовірно відрізнялася від аналогічного показника позитивного контролю. При застосуванні мазі Геморрон кількість лейкоцитів не мала достовірних відмінностей ні з показниками позитивного контролю, ні з показниками Інтактного контролю. На тлі супозиторіїв Гемороль рівень лейкоцитів був на рівні позитивного контролю та достовірно вищим, ніж при застосуванні супозиторіїв Естан. У групах тварин, яких лікували супозиторіями Естан, достовірно щодо позитивного контролю підвищився час скипання крові, на відміну від усіх препаратів порівняння. Під впливом мазей Геморрон та Ауробін, хоча цей показник і підвищився, проте достовірних відмінностей відносно позитивного контролю не реєстрували. При застосуванні супозиторіїв Гемороль час скипання крові був значно нижчим, ніж у інтактного контролю та у групі тварин, яким вводили супозиторії Естан. Таким чином, аналіз проведеного гематологічного дослідження підтверджує протизапальну дію супозиторіїв Естан (кількість лейкоцитів), свідчить про їх реологічні властивості (час скипання крові) та про позитивний вплив на імунну систему (рівень лімфоцитів). За впливом на рівень лейкоцитів та час скипання крові супозиторії Естан дещо перевершують препарати порівняння Геморрон та Ауробін та значно - супозиторії Гемороль. За здатністю впливати на лімфоцити заявляємий засіб не поступається мазі Геморрон та супозиторіям Гемороль і перевершує активність мазі Ауробін. За результатами біохімічних показників на тлі експериментального формалінового проктиту у щурів підтверджені антиоксидантні, мембраностабілізуючі та протизапальні властивості супозиторіїв Естан, що за ефективністю перевершують Препарати порівняння Геморрон і Гемороль та не поступаються дії мазі Ауробін (таблиця 5). Таблиця 5 Вплив супозиторіїв Естан та препаратів порівняння на біохімічні показники на тлі експериментального формалінового проктиту на 15-й день лікування (n = 6) Сироватка крові Групи Тварин Інтактний контроль Позитивний контроль загальний білокг/л Сечовина ммоль/л 65,34 1,19 5,62 0,11 0,56 0,02 0,66 0,05 63,83 2,71 9,19 0,55* 0,67 0,05* 0,97 0,04* АлАТ ммоль/гл АсАТ ммоль/гл Гомогенат печінки ТБК-активні ВГ, мкмоль/г продукти, мкмоль/г 10,77 0,34 32,27 2,72 9,08 0,34* 54,92 4,28* 19 48575 20 Продовження таблиці 5 Сироватка крові Групи Тварин загальний білокг/л Супозиторії Естан, 75,71 3,11*/** 0,9 г/кг Мазь Геморрон,0,9 77,03 3,33*/** г/кг Мазь Ауробін, 0,9 73,78 1,2 г/кг Супозиторії Гемо72,59 2,4 роль, 0,12 г/кг Сечовина ммоль/л АлАТ ммоль/гл АсАТ ммоль/гл Гомогенат печінки ТБК-активні ВГ, мкмоль/г продукти, мкмоль/г 6,67 0,35** 0,52 0,02** 0,70 0,02** 10,82 0,10** 32,05 3,16** 7,95 0,53* 0,57 0,02 0,77 0,04** 11,80 0,71** 37,18 7,5 6,37 0,б5** 0,61 0,01 0,68 0,03** 10,95 0,33*^ 34,40 7,16** 7,67 0,46* 0,66 0,02*/*** 0,85 0,04*/**/*** 10,80 0,09** 38,68 4,95** Примітки: 1. * - відхилення достовірне щодо інтактного контролю (ANOVA, критерій Ньюмана-Кейлса), р 0,05; 2. ** - відхилення дос говірне щодо позитивного контролю (ANOVA, критерій Ньюмана-Кейлса), р 0,05; 3. ***- відхилення достовірне щодо супозиторіїв Естан (ANOVA, критерій Ньюмана-Кейлса), р 0,05. 4. ВГ - відновлений глутатіон. Результати провезених досліджень свідчать, що динаміка клінічних, гематологічних іа біохімічних показників при лікуванні фенолового проктиту у щурів супозиторіями Естан були кращою, ніж результати, отримані при лікуванні мазями Геморрон і Ауробін та супозиторіями Гемороль (таблиці 3-5). Проведене морфологічне дослідження підтвердило більш виразну фармакотерапевтичну дію супозиторіїв Естан у порівнянні з референтними препаратами. Таким чином, наведена фармако динаміка є підставою для використання супозиторіїв Естан при проктологічних захворюваннях, що цілком відповідає необхідному фармакологічному профілю препарату, який може забезпечити необхідну ефективність лікування. Доклінічне вивчення заявляемого засобу також показало, що тривале його введення тваринам у зазначених терапевтичних дозах не викликає негативного впливу на функціональний стан їх Комп’ютерна верстка А. Крижанівський життєво важливих органів та систем. Заявляємий засіб не проявляє місцевоподразнюючої, алергізуючої дії, шкідливого впливу на імунну систему тварин. При патоморфологічному дослідженні внутрішніх органів дослідних тварин не знайдено змін, обумовлених токсичною дією досліджуваного засобу. Таким чином, проведені дослідження підтвердили, що заявляємий лікарський засіб має широкий спектр і високий рівень специфічної фармакологічної активності, не викликає побічних явищ, має оптимальний склад допоміжних речовин, що цілком підтверджує виконання поставленого у корисній моделі завдання - створення комбінованого засобу у формі супозиторіїв для лікування проктологічних захворювань, зокрема, геморою, тромбофлебіту вен аноректальної області, анальних тріщин, проктиту тощо. Підписне Тираж 26 прим. Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601