Композиція, що містить циклоспорин, спосіб одержання желатинових капсул, що містять циклоспорин, та спосіб лікування станів чи симптомів з його використанням

1 Гомогенна, вільна від спирту композиція циклоспорину, яка є чистою, прозорою, стабільною, вільнотекучою в межах температур від 15° до 45°С, яку можна легко відмірювати, та яка містить циклоспорин в середовищі гідрофільного носія, до складу якого входять пропіленгліколь, продукт трансетерифікацм тригл іцериду натуральної рослинної олії та поліалкіленполюлю, полюксіетиленпдрована касторова олія і гліцерилтриацетат або триацетин при такому ВМІСТІ інгредієнтів, мас % циклоспорин пропіленгліколь продукт трансетерифікацм тригліцериду натуральної рослинної олії та поліалкіленполюлю 1-25 10-50 5-30 полюксіетиленпдрована касторова олія 30-60 триацетин 0,1-30 2 Композиція за П 1, яка відрізняється тим, що містить вказані інгредієнти при такому їх співвідношенні, мас % циклоспорин 5-15 пропіленгліколь 15-45 продукт трансетерифікацм тригліцериду натуральної рослинної олм та поліалкіленполюлю 7-20 полюксіетиленпдрована касторова 35-55 олія триацетин 1-10 3 Композиція за П 1, яка відрізняється тим, що містить вказані інгредієнти при такому їх співвідношенні, мас % циклоспорин 8-12 пропіленгліколь 20-40 продукт трансетерифікацм тригліцериду натуральної рослинної олм та поліалкіленполюлю 10-15 полюксіетиленпдрована касторова олія 40-50 триацетин 2-5 4 Композиція за П 1, яка відрізняється тим, що при розбавленні м у водному середовищі вона дає розчин циклоспорину, який сприяє його абсорбції 5 Композиція за П 1, яка відрізняється тим, що являє собою розчин для пиття 6 Композиція за П 1, яка відрізняється тим, що додатково містить олеїнову кислоту 7 Композиція за п 6, яка відрізняється тим, що містить олеїнову кислоту в межах 0-10 мас % 8 Спосіб одержання м'яких желатинових капсул, які включають циклоспорин як активний інгредієнт в середовищі носія, до складу якого входять пропіленгліколь, продукт трансетерифікацм тригліцериду натуральної рослинної олм та поліалкіленполюлю, полюксіетиленпдрована касторова олія і гліцерилтриацетат або триацетин при такому ВМІСТІ інгредієнтів, мас % циклоспорин 1-25 пропіленгліколь 10-50 продукт трансетерифікацм тригліцериду натуральної рослинної олм та поліалкіленполюлю 5-30 полюксіетиленпдрована касторова олія 30-60 триацетин 0,1-30 в якому до вказаної композиції додають 10-25 %мас надлишку носія, що компенсує таким чином втрату ваги внаслідок міграції вільних гідроксильних груп в оболонку капсули і перешкоджає осадженню активного інгредієнта внаслідок втрати розчинника, та зменшують на 1025 %мас вміст полюлів в оболонці капсули, таких О ю 1 ю 57725 як сорбітол і гліцерин, які використовують як пластифікатори 9 Спосіб лікування станів чи симптомів з використанням циклоспорину з меншими побічними ефектами та при менших дозах циклоспорину, який відрізняється тим, що вводять ефективну КІЛЬКІСТЬ гомогенної композиції циклоспорину, до складу якої не входить спирт і яка є чистою, прозорою, стабільною, вільнотекучою в межах температур від 15° до 45°С, та яку можна легко відмірювати, причому вона включає циклоспорин в середовищі гідрофільного носія, до складу якого входять пропіленгліколь, продукт трансетерифікацм тригл іцериду натуральної рослинної олії та поліалкіленполюлю , полюксіетиленпдрована касторова олія і гліцерилтриацетат або триацетин при такому ВМІСТІ інгредієнтів, мас % циклоспорин 1-25 пропіленгліколь 10-50 продукт трансетерифікацм тригліцериду натуральної рослинної олії та поліалкіленполюлю 5-30 полюксіетиленпдрована касторова олія 30-60 триацетин 0,1-30 Даний винахід відноситься до нової гомогенної, вільнотекучої, чистої і прозорої фармацевтичної композиції, до складу якої не входить спирт, та яка містить циклоспорин як активний інгредієнт Нова композиція відрізняється підвищеною біологічною доступністю, коли медичний препарат випускають у вигляді розчинної системи, крім того така композиція легко піддається технологічній обробці в умовах звичайного промислового виробництва Циклоспорини відносяться до класу структурно ВІДМІННИХ, циклічних, полі-Мметильованих ендекапептидів, які відрізняються фармакологічною, зокрема імунодепресивною, противозапальною і/або антимікробною активністю Першим з циклоспоринів, який виділили, був природний грибковий метаболіт циклоспорин (Ciclosponn або Cyclosporme), також відомий як циклоспорин А, декілька різновидів якого випускається промисловістю Циклоспорин (Ciclosponn) являє собою циклоспорин (Cyclosporm) формули А Таким чином, першою сферою КЛІНІЧНИХ досліджень циклоспорину було дослідження його як імунодепресивного агента, зокрема у реципієнтів органів-трансплантатів, таких як серця, легенів, серця-легенів у комбінації, печінки, нирок, підшлункової залози, кісткового мозку, шкіри і корнеальних трансплантатів і, зокрема, алогенних органів-трансплантатів У цій сфері використання циклоспорину досягло значного успіху В той же час циклосіюрин широко використовували для лікування різноманітних аутоімунних захворювань та запальних станів, зокрема, запальних станів з етіологією, включаючи аутоімунний компонент, таких як артрит (наприклад, ревматоїдний артрит, ревматоїдний прогресуючий хронічний та деформуючий артрит), ревматизм, причому в медичній літературі є багато матеріалів про результати досліджень in vitro, експериментів на тваринах та КЛІНІЧНИХ досліджень Аутоімунні захворювання, для яких пропонували використовувати, чи використовували циклоспорин, включають аутоімунний гематологічний розлад (наприклад, гемолітична анемія, ппопластична анемія, еритроцитна анемія та ідюпатична тромбоцитопенія), системна червона вовчанка, поліхондрит, склеродома, грануламатоз Вегенера, дерматоміозит, хронічний активний гепатит, міастенія, псоріаз, синдром Стівена-Джонсона, ідюпатична спру, аутоімунне запалення травного тракту (включаючи, наприклад, неспецифічний виразковий коліт та хворобу Крона), ендокринна офтальмопатія, хвороба Грейвса, саркоідоз, розсіяний склероз біліарний цироз печінки в початковій стадії, ювенільний діабет (цукровий діабет типу І), увеїт (передній та задній), керакон'юктивіт sicca та весняний керакон'юктивіт, штерстиціальний пневмофіброз, псоріатичний артрит і гломерулонефрит (з чи без нефротичного синдрому, наприклад, включаючи ідюпатичний нефтотичний синдром чи мінімальні зміни при нефропатії) Інші сфери досліджень відносяться до потенційного використання циклоспорину як антимікробного засобу, наприклад, як антипротозойного засобу з можливістю використання для лікування малярії, (А) ML. де MeBmt - являє собою г\І-метил-(4Р)-4-бут-2Е-ен1-іл-4-метил-(І_) треоніловий залишок формули В СН» (В) СН: HO (R) ,СН dH (R) --N--CH—СО(S) де -х-у- це ~СН=СН—(транс) 57725 кокцид юмікозу та шистосомозу, а останні дослідження були направлені на використання його як агента для збереження чи нейтралізації дії противопухлинного агента в пухлинах і т п Опубліковані фундаментальні роботи про різновиди природних і напівсинтетичних циклоспоринів, їх класифікація, номенклатура і т п [Traber et al 1, Helv Chim Acta 60, 1247-1255 (1977), Traberetal 2, Helv Chim Acta (65 No 162, 1655-1667 (1982), Kobel et al , Europ J Applied Microbiology and Biotechnology 14, 273-240 (1982), von Wartburg et al , Progress in Allergy, 38, 28-45 (1986), пат США №4108985, 4210581 та 4220641, патенти ЄПВ №0034567 та 0056782, опублікована міжнародна заявка № WO 86/02080, Wenger 1, Transp Proc 15, Suppl 1 2230 (1983), Wenger 2, Angew Chem Int Ed, 24, 77 (1985), Wenger 3, Progress in Chemistry of Organic Natural Products 50, 123 (1986)] Серед всіх циклоспоринів, циклоспорин А (відомий також як Cyclosporme чи Ciclosporm) знайшов використання при трансплантації органів та лікуванні аутоімунних захворювань Хоча циклоспорин використовують більш широко в порівнянні з іншими імунодепресантами, недоліком його є невисокий рівень біологічної доступності Дозовані форми для орального прийому, які з'явились останнім часом на ринку (наприклад ті, в яких використовують етанол, оливкову олію як ноем в комбінації з поверхнево-активним агентом Лабрафіл (Labrafil) (пат США №4388307), випускають у вигляді галенових форм з неприємним смаком Рівень біологічної доступності цих дозованих форм низький і він змінюється в широкому діапазоні, що обумовлено ЗОВНІШНІМИ і внутрішніми факторами Такі дозовані форми в середньому забезпечують середній рівень абсолютної біологічної доступності приблизно 30% Коливання рівня біологічної доступності між об'єктами, про що вже є повідомлення, відбуваються в межах від кількох процентів для деяких пацієнтів до 90% чи більше для інших Також часто спостерігається зміна рівня біологічної доступності для окремих пацієнтів в залежності від часу Для досягнення потрібного терапевтичного ефекту вміст циклоспорину в крові повинен знаходититись на належному рівні Цей рівень змінюється в залежності від КЛІНІЧНОГО стану пацієнта Внаслідок слабкої та змінної біологічної доступності, дози добового прийому циклоспорину, які необхідні для досягнення потрібного рівня вмісту циклоспорину в крові, треба змінювати в широких межах в залежності від наявних дозованих форм циклоспорину при постійному моніторінгу рівня циклоспорину в крові Це призводить до додаткових витрат Для того, щоб поліпшити біологічну доступність циклоспорину, були запропоновані удосконалені композиції, до складу яких входить циклоспорин В патенті США №4388307 запропоновано спосіб одержання розчину для пиття, який містить циклоспорин в основі, до складу якої входять Лабрафіл, Міглюл, етанол, кукурудзяна та оливкова олія Однак, недоліком такої композиції є те, що и випускають тільки у вигляді рідини, яку треба розводити в питній воді чи ІНШІЙ рідині перед використанням, бо без цього дуже важко 6 встановити потрібний рівень Рівень біологічної доступності, який досягають при використанні такої системи, дуже низький, і, крім того, він змінюється в широких межах між хворими, в залежності від типу хворого, і навіть для окремого хворого в залежності від часу прийому на протязі курсу терапії В патенті на ім'я Хан Гуа (Патент КНР №94191895 5) описано активну сполуку циклоспорину, цукрового ефіру жирної кислоти та розбавлювача, яка відрізняється хорошою біологічною доступністю Однак, недоліком цієї сполуки є те, що розбавлювач деградує внаслідок гігроскопічності цукрового ефіру, і стабільність цієї сполуки не відповідає потрібним стандартам ( див також Pharmaceutical Research, Volume 6, No 11, 1989, P958, "Solid Surfactant Solution of active Ingredients in Sugar Ester", International Journal of Pharmaceutics, Vol 92, 1993, P 197", Application of sucrose laurate a new pharmaceutical excipient, in Peroral Formulation of Cyclosporm А") В патенті КНР №9419189 5, аналогом якого є патент ЄПВ №0702562, описана дозована форма у вигляді порошку, яка має відносно високий рівень стабільності і до деякої міри - біологічної доступності, якщо порівняти її з раніше відомими композиціями Там описано адсорбцію циклоспорину А з прийнятними розчинниками на адсорбенті разом з неюногенним поверхневоактивним агентом Кінцевий продукт не містить розчинника, бо він випаровується в процесі одержання Таким чином, цей продукт не страждає від недоліків, пов'язаних з випаровуванням розчинника в процесі зберігання композиції та проблем, що мають відношення до стабільності Різноманітні фармацевтичні поверхнево-активні агенти, багатоатомні спирти і розчинники добре ВІДОМІ з рівня техніки Як адсорбент використовували колоїдний дюксид кремнію Вміст активного інгредієнту в крові, який є результатом такого продукту, порівнювали з стандартними композиціями по патенту США №4388307, причому було досягнуто значного підвищення рівня біологічної доступності Однак, в порівнянні з композиціями у вигляді емульсій, недоліком таких сполук є те, що активну речовину адсорбують на твердій поверхні, і їй потрібен додатковий час для розчинення перед тим, як вона стане біологічно доступною Також описано вплив лаурату цукрози на абсорбцію циклоспорину в шлунковокишковому тракті (Lerk-PC, Sucker-H, International Journal of Pharmaceutics, 1993, 92, (May 3), 197202) Було виявлено, що дозовані форми з лауратом цукрози підвищують абсорбцію циклоспорину in vitro при використанні звичайної епітеліальної тканини та пейєрових бляшок морських свинок В порівнянні із звичайним розчином для пиття, абсорбція підвищилась в 10 разів Надлишок поверхнево-активного агенту знижував абсорбцію активної речовини Незважаючи на великий надлишок лаурату цукрози, абсорбція циклоспорину була вищою, ніж розчину для пиття Було виявляно, що холешова кислота також підвищує абсорбцію в 5-6 разів Порівняння рівнів абсорбції звичайною епітеліальною тканиною і пейєровими бляшками показало, що абсорбція ендоцитозом не вносить 57725 значного вкладу в загальний рівень абсорбції циклоспорину На основі попередніх експериментів було зроблено висновок, що тверді дозовані форми для орального прийому можна одержати з використанням лаурату цукрози як наповнювача Повідомлено також про одержання і дослідження in vitro, а також на собаках, кількох композицій циклоспорину (Abdallah-HY, Mayersohn-M Pharmaceutical Research, 1991, 8 (Apr), 518-522 Композицію у формі таблетки вибрали для порівняльного дослідження з відомим олійним розчином в м'якій желатиновій капсулі, яке проводили у формі випадкового і перехресного дослідження В порівнянні з внутрішньовенним уведенням препарату, абсолютна біологічна доступність для капсул і таблеток складала ВІДПОВІДНО 46+11,1 та 45+9,9% Максимальна концентрація, час, необхідний для досягнення максимальної концентрації і середня тривалість процесу абсорбції для двох композицій не дуже відрізнялись Було зроблено висновок, що композиція циклоспорину у формі таблетки при дослідженнях на собаках еквівалентна ВІДОМІЙ дозованій формі в м'яких желатинових капсулах В патенті США №5051402 показано, що циклоспорин можна перетворити на більш розчинний шляхом уведення його разом з а-циклодекстрином, причому його можна уводити один за одним або одночасно, а ще краще - в суміші В патенті США №4990337 описана композиція,яка містить циклоспорин в суміші з принаймні одним моно- чи дигліцеридом Сб-Сю жирною кислотою в КІЛЬКОСТІ достатній для розчинення циклоспорину Одержаний розчин можна потім додавати у воду, або водну рідину для одержання емульсії Висушена шляхом заморожування ліпосомна суміш, що містить циклоспорин, описана в патенті США №4963362 Цей винахід пропонує висушену шляхом заморожування перспективну ліпосомну суміш, яка включає амфіпатичний ЛІПІД та циклоспорин або його похідну для того, щоб використати ліпосому як можливий засіб доставки циклоспорину в клітини Також описано спосіб одержання висушеної заморожуванням суміші У процесі відновлення з виходом ліпосом у водне середовище, весь циклоспорин, який є у висушеній заморожуванням суміші, шкапсулюється в ліпосомах Інші ВІДОМІ З рівня техніки удосконалення галенових форм, які були зроблені в композиціях циклоспорину у вигляді емульсій, відносяться до використання похідних токоферолу (пат ЄПВ №0724452), токоферил поліетиленгліколь ефіру карбонової кислоти (пат СПВ №0712631), диметилізосорбіду (пат ЄПВ №0711550, пат ЄПВ №0650721), простого чи складного алкіленполіефіру (WO 9423733), композицій у формі емульсій (пат ЄПВ №0694308), безводного манніт олеїлефіру, лактогліцериду, цитрогліцеридів (пат ЄПВ №6562212), фосфатідил етаноламшу (пат ЄПВ №0651995) як поверхнево-активних агентів та стабілізаторів і т п В трьох заявках на видачу патентів, зокрема, в заявках на видачу патентів ЄПВ №94110184 2, №95117171 9 та міжнародній заявці РСТ/ЕР95/04187 описано використання диметилізосорбіду як поверхнево-активного агента 8 спільної дії, чи гідрофільної фази разом з іншими інгредієнтами для підвищення рівня абсорбції циклоспорину Одна із найбільш значних спроб підвищити біологічну доступність циклоспорину при виділенні його з дозованої форми описана в патенті №5342625 В цьому патенті описано використання мікроемульсм концентрату для наступного розведення, яка складається з трьох фазових систем (1) гідрофільного фазового компоненту, (2) ліпофільного фазового компоненту, (3) поверхнево-активного агента Така композиція як основний інгредієнт містить спирт, і при розведенні її водою перетворюється на мікроемульсію типу масло у воді з середнім розміром частинок менше 1000А0 Підвищена таким чином питома поверхня забезпечує підвищення рівня біологічної доступності циклоспорину в порівнянні із звичайними дозованими формами Порівняння рівня біологічної доступності циклоспорину, який входить до складу дозованої форми у вигляді мікроемульсм (композиція І ПО патенту США №5342625), із звичайною дозованою формою на основі етанолу та олії (композиція по патенту США №5342625), про яку раніше було повідомлено в патенті США №4388307, проводили на здорових добровольцях, а про результати цього дослідження було повідомлено в патенті США №5342625 Рівень біологічної доступності для композиції І становив149,0% (±48) в порівнянні з композицією X (для якої рівень біологічної доступності було взято за 100%) Середні рівні ППК (площі ПІД кривою) для композиції І були вище на 40% в порівнянні з композицією X, але все ще мали високу варіантність, яка становила 20% Спирт є невід'ємною складовою частиною композиції, причому з продуктів, які є на ринку (Sandimun [пат США №4388307] та Neoral [пат США №5342625]), видно, що кожна з вищевказаних композицій включає спирт Недоліком таких композицій є нестабільність, яка має місце внаслідок випаровування розчинника з низькою температурою кипіння, такого як спирт Це вірно тому, що продукти використовують в кімнатних умовах, і тому точно контролювати температуру неможливо Хоча дуже дорогий та незручний спосіб (наприклад, з використанням упаковок типу алюміній/алюмінієва капсула для збереження холоду) дозволяє захищати ці продукти, однак проблема нестабільності повністю ще не вирішена Про проблеми стабільності говорять інструкції про умови зберігання та використання, які викладені на етикетках чи вкладках до розчинів для пиття та капсул Sandimun і Neoral, які випускаються промисловістю Приклади цих інструкцій наведено нижче 1 Продукт необхідно зберігати при температурі нижче 30°С, в той же час використовувати холодильник не дозволяється Це означає те, що хворий, який живе в тропічній країні, повинен мати повітряний кондиціонер у себе вдома Це являє собою не тільки фактор, який стримує використання цього продукту, але є ще і недоліком з економічної точки зору, так як неможливо, щоб кожна людина, яка використовує цей продукт, мала б у себе вдома кондиціонер 57725 Іноді такі фактори, як відсутність електроенергії, механічні та електричні пошкодження в робочій системі повітряного кондиціонера, можуть стати причиною виникнення проблеми нестабільності для цих продуктів, що робить їх непридатними для використання 2 У вкладці до упаковок розчинів для пиття Sandimun та Neoral є таке застереження "розчин Sandimun Neoral необхідно використати протягом 2 МІСЯЦІВ після відкриття флакона, вміст флакону потрібно зберігати при температурі 1530°С, переважно при температурі не нижче 20°С протягом тривалого періоду у зв'язку з тим, що препарат містить ОЛІЙНІ компоненти природного походження, які мають тенденцію до загуснення при низьких температурах Процес загуснення може відбуватись при температурі нижче 20°С, однак він є оборотним при температурах до 30°С Можна спостерігати незначне помутніння, або випадіння в осад Ці явища не впливають на ефективність та безпечність продукту, при цьому слід бути обережними при дозуванні препарату з використанням піпетки Це вказує на виникнення проблем, що відносяться до нестабільності В патенті США №5639724 описані фармацевтичні композиції, що містять циклоспорин, продукт транс-етерифікацм природної рослинної олії гліцеролом, приклад якого наведено в описі під назвою Маїзин (MAISIN) (продукт трансетерифікацм кукурудзяної олії та гліцеролу), який являє собою суттєву ознаку композиції Необхідною умовою одержання композиції є змішування продукту транс-етерифікацм природної рослинної олії з гліцеролом Така композиція непридатна для пиття внаслідок загуснення, бо продукт транс-етерифікацм при кімнатній температурі являє собою субстанцію гелевидної консистенції В такій композиції слід також переважно використовувати спирт Біологічну доступність цієї композиції порівнюють з біологічною доступністю застарілих композицій нижчої якості по патенту США №4388307 і не порівнюють з біологічною доступністю більш сучасних композицій (NEORAL), що наведені в патенті США №5342625 Технологія одержання емульсії, а також мікроемульсм має притаманні їй проблеми, що пов'язані з термодинамічною нестабільністю Такі проблеми можна частково розв'язати шляхом випуску препарату у вигляді заздалегідь приготовленого концентрату мікроемульсм, де процес формування мікроемульсм відбувається тільки in vivo Однак, для таких композицій характерні проблеми зміни їх властивостей в залежності від індивідуальних особливостей шлунково-кишкового тракту пацієнтів Будь-який спеціаліст в данній галузі техніки, якщо він не буде використовувати спирт та не буде проводити інтенсивні експерименти та вивчати речовини, які він додає до циклоспорину, одержить надто в'язкі композиції, які будуть утворювати згустки при звичайній кімнатній температурі Недоліком таких композицій є не тільки їх фізична нестабільність, але і те, що їх неможливо випускати у формі рідини, яку можна відміряти у звичайних умовах Важливою проблемою є точне відмірювання дози циклоспорину, що є дуже важливим внаслідок 10 вузьких меж терапевтичної дії препарату, тобто нижче нижньої межі відбувається відторгнення органу-трансплантату, а вище - надто висока доза препарату призводить до виникнення токсичних реакцій Жоден з вищевказаних винаходів не описує процес розчинення циклоспорину А (який являє собою гідрофобний препарат, який не розчиняється у воді) у гідрофільному середовищі Це виглядає неможливим і жоден спеціаліст в даній галузі техніки не ставив перед собою задачу, яка б виходила за межі одержання емульсії і/або мікроемульсм Всі зроблені раніше спроби, направлені на підвищення біологічної доступності циклоспорину, передбачали одержання препарату у вигляді емульсії (патент США №4388307), аба збільшення питомої поверхні шляхом перетворення препарату у мікроемульсію (патент США №5342625) МАЗИН (MASINE) являє собою жирну речовину, яка проявляє тенденцію до загуснення не тільки в комбінації з циклоспорином, а навіть в комбінації з сполукою Лабрафіл (Labrafil) разом з циклоспорином В описі патенту США №5639724 Лабрафіл описано як найкращий інгредієнт для уведення до складу композиції з циклоспорином, а МАЗИН - для розчину для пиття Однак цей патент не пояснює проблему утворення згустків внаслідок присутності МАЗИНУ, хоча до композиції додавали Лабрафіл Наша спроба має відношення до підвищення розчинності циклоспорину в гідрофільному середовищі шляхом використання міцелярної концепції поверхнево-активної речовини та поверхневоактивної речовини, що використовують в комбінації таким чином, що такі композиції зовсім не містять жирних речовин і, таким чином, їм не властиві недоліки, пов'язані з жирними речовинами Наша композиція при розбавленні водою чи при уведенні у водне середовище зберігає ліпофільний циклоспорин у розчинній формі Це, таким чином, робить медичний препарат біологічно доступним в терапевтичних концентраціях та здатним до відтворення Найбільш вдалим є одержання композицій циклоспорину таким чином, щоб препарат перетворювався би в розчинну систему при його розчиненні in vivo Композиція ЗГІДНО даного винаходу при уведенні орально у формі розчину для пиття чи м'яких желатинових капсул розчиняється в рідині шлунково-кишкового тракту з утворенням міцелярного розчину таким чином, що гідрофільний кінець поверхнево-активної речовини та поверхнево-активної речовини, яку використовують у комбінації, орієнтуються в напрямку гідрофільного середовища рідини шлунково-кишкового тракту, а молекули активного інгредієнту утримуються в гідрофобних ділянках міцел поверхнево-активної речовини Такі міцелярні розчинні системи при вступі в контакт зі слизовою оболонкою шлунково-кишкового тракту вивільняють активний інгредієнт, що призводить до абсорбції і, таким чином, забезпечує підвищену і менш варіантну біологічну доступність Такі системи є більш однорідними і біологічно доступними в порівнянні з мікроемульсіями, в яких активний інгредієнт повинен ВІДДІЛЯТИСЬ ВІД ліпофільної фази для наступної абсорбції Крім 57725 12 11 того, винахідники провели ретельне дослідження гідроксильними групами в оболонку капсули, що типу продуктів, які одержують шляхом призводить до осадження активного інгредієнту використання способів, що базуються на внаслідок втрати розчинника В даному винаході ця технології мікроемульсій Продукти, які присутні на проблема була вирішена шляхом додаткового ринку, можна розділити на два типи в залежності уведення надлишку 10-25% "середовища носія", від форми їх орального дозування Перший тип - це що компенсує втрату ваги внаслідок міграції В той концентрований розчин для орального прийому, же час вміст пластифікаторів в оболонці капсули який перед прийомом треба розріджувати Такі знижено на величину, еквівалентну надлишку форми забезпечують більшу гнучкість при середовища носія, що додають в капсулу Термін встановленні дози прийому для досягнення "основа" чи "середовище носія" означає будь-яку оптимальних терапевтичних концентрацій за речовину, яку додають в композиції за винятком бажанням лікаря Другий тип дозованих форм - це активного інгредієнту Композицію уводять в разові дозовані форми, наприклад, капсули, які капсулу звичайними методами, які описані в головним чином випускають у формі м'яких літературі ("The theory and practice of Industrial желатинових капсул Такі типи дозованих форм Pharmacy" by Leon Lachman et al Third edition, LEA використовують при тривалому курсі терапії, коли AND FEBIGER, USA) М'які желатинові капсули дози прийому встановляють заздалегідь мають очевидну перевагу, що стосується їх Винахідники шляхом ретельно проведених транспортування та уведення в порівнянні з експериментів та напруженої розумової праці розчинами для орального прийому Ці дозовані змогли розробити композицію, в якій гідрофобний форми займають значний сегмент ринку медичних активний інгредієнт, такий як циклоспорин, може препаратів Даний винахід має відношення до розчинятись в гідрофільному середовищі шляхом способу одержання композицій циклоспорину, де ретельного підбору гідрофільного середовища, активний інгредієнт присутній в розчинних поверхнево-активних речовин, а також способу їх системах міцел поверхнево-активної речовини, сполучення, що забезпечує розчинення стабілізованих в придатній гідрофільній гідрофобного активного інгредієнта в оточенні фазі Згідно даного винаходу пропонується молекул поверхнево-активної речовини, які були прозора композиція циклоспорину, до складу якої підібрані таким чином, щоб їх гідрофільні ділянки не входить спирт, яка є чистою, стабільною, були орієнтовані назовні, тобто в напрямку до вільнотекучою і яку можна легко відмірювати в гідрофільного середовища, що дає змогу широкому температурному діапазоні від 15° до одержати прозорі і стабільні розчини Такі 45°, що включає циклоспорин в середовищі продукти при уведенні в контакт з біологічною гідрофільного носія, який включає пропіленгліколь, рідиною забезпечують повне розчинення продукт трансетерифікацм тригліцериду циклоспорину на молекулярному рівні, що натуральної рослинної олії і поліалкіленполюлю, підвищує питому поверхню циклоспорину, і полюксиетилен гідровану касторову олію та забезпечують високу біологічну доступність таких гліцеролтриацетат або триацетин при слідуючому розчинних систем циклоспорину Такі композиції ВМІСТІ компонентів, мас % при розчиненні не утворюють емульсій В іншому варіанті реалізації даного винаходу пропонується циклоспорин 1-25 удосконалений спосіб одержання м'яких пропіленгліколь 10-50 желатинових капсул, що містять циклоспорин як продукт трансетерифікацм активний інгредієнт в "середовищі носія",, який тригліцериду і поліалкіленполюлю включає пропіленгліколь, продукт транс натуральної рослинної олм 5-30 етерифікації тригліцериду натуральної рослинної полюксиетилен гідрована касторова олії і поліалкіленполюлю, такого як олія 30-60 поліетиленгліколь 6 ефіри олії кісточок абрикосу, тріацетин 0,1-30 такий як Лабрафіл М 1944 (Labrafil M 1944), Краще, щоб співвідношення інгредієнтів, що полюксіетилен гідрована касторова олія, така як входять до складу композиції, були такими, мас Кремофор RH 40 (Cremophor RH 40) і гліцеролтриацетат або триацетин, при слідуючому циклоспорин 5-15 ВМІСТІ компонентів, мас % пропіленгліколь 15-45 продукт трансетерифікацм тригліцериду і поліалкіленполюлю натуральної циклоспорин 1-25 рослинної олм 7-20 пропіленгліколь 10-50 продукт трансетерифікацм тригліцериду полюксиетилен гідрована касторова і 5-30 олія 35-55 поліалкіленполюлю натуральної тріацетин 1-10 рослинної олії Ще краще, щоб композиції згідно даного винаходу включали інгредієнти при слідуючому полюксиетилен гідрована касторова співвідношенні, мас% олія 30-60 тріацетин 0,1-30 циклоспорин 8-12 Такі дозовані форми в м'яких желатинових пропіленгліколь 20-40 капсулах мають технологічні проблеми, коли продукт трансетерифікацм тригліцериду розчини, які уводять у капсули, є завчасно і поліалкіленполюлю натуральної підготовленими концентратами мікроемульсій рослинної олм 10-15 Спостерігається тенденція до втрати ваги за полюксиетилен гідрована касторова рахунок міграції речовин з вільними олія 40-50 14 13 57725 тріацетин 2-5 винаходу включали інгредієнти при слідуючому Композиції згідно даного винаходу є співвідношенні, мас% однофазовими системами на відміну від циклоспорин 8-12 емульсій/мікроемульсій, де головним чином пропіленгліколь 20-40 ліпофільна фаза є емульгованою чи продукт трансетерифікацм тригліцериду мікроемульгованою гідрофільною фазою завдяки і поліалкіленполюлю натуральної присутності поверхнево-активної речовини Термін рослинної олм 10-15 "однофазова" стосується фази, де активний полюксиетилен гідрована касторова інгредієнт розчиняють в гідрофільній фазі з олія 40-50 використанням придатної поверхнево-активної тріацетин 2-5 речовини(н) / поверхнево-активної речовини(н) в Як один з інгредієнтів, композиція може комбінації Композиції згідно даного винаходу не включати в дуже незначній КІЛЬКОСТІ містять етанолу Це дуже вигідно для країн з антиоксиданти (0,005-0,01) Вміст інгредієнтів у жарким тропічним кліматом, де відсутність Сі 1 5 вищевказаній композиції завжди дорівнює 100% алканолів, таких як етанол, дозволяє вирішити Композиція може бути одержана для розбавлення проблеми, пов'язані з випаровуванням Композиції як розчин для пиття чи уведена в м'які желатинові згідно даного винаходу, які являють собою розчині капсули Термін "яку можна легко відміряти" системи і до складу яких не входить Сі 1 5 використано для позначення характерних рис алканоли, мають перевагу над композиціями, які циклоспорину Циклоспорин потребує точного описані в патенті США №5342625, що стосується виміру дози внаслідок дуже вузького їх виробництва та розповсюдження в тропічних терапевтичного індексу БІЛЬШІСТЬ упаковок країнах Згідно даного винаходу пропонується забезпечені піпеткою чи шприцом для точного гомогенна, прозора композиція циклоспорину, до відмірювання дози Це потребує того, щоб складу якої не входить спирт, яка є чистою, препарат являв собою рідкий розчин, який би стабільною, вільнотекучою і яку можна легко дозволяв легко проводити необхідне відмірювання відміряти в широкому температурному діапазоні дози, а не був би напівгустою масою, крім того, від 15° до 45°, що містить циклоспорин в розчин не повинен включати ніяких частинок, гідрофільному середовищі носія, який включає желеподібних утворень чи будь-якого осаду, який пропіленгліколь, продукт трансетерифікацм міг би викликати неоднорідність дозованого тригл іцериду натуральної рослинної олії і розчину Композиція ЗГІДНО даного винаходу має поліалкіленполюлю, полюксиетилен гідровану всі необхідні властивості і, таким чином, м можна касторову олію та гліцеролтриацетат або легко відміряти, що є необхідною умовою триацетин при слідуючому ВМІСТІ компонентів, встановлення дози Декілька композицій згідно мас % даного винаходу з різним вмістом інгредієнтів були піддані випробуванням на можливість циклоспорин 1-25 промислового виробництва та на стабільність при пропіленгліколь 10-50 зберіганні, і винахідникам пощастило в тому, що продукт трансетерифікацм вони розробили таку композицію, яку можна легко тригл іцериду і поліалкіленполюлю виробляти і яка є стабільною при зберіганні натуральної рослинної олії 5-30 протягом тривалого часу, що підтверджується полюксиетилен гідрована касторова прискореними випробуваннями на олія 30-60 тріацетин 0,1-30 стабільність Крім того, випробування на Краще, щоб такі композиції додатково добровольцях показали, що композиція(ї) згідно включали олеїнову кислоту Олеїнова кислота даного винаходу відрізняються доброю може бути присутньою в КІЛЬКОСТІ 0-10% біологічною доступністю циклоспорину і є мас Краще, щоб продукт трансетерифікацм біологічно еквівалентними з промисловими тригл іцериду натуральної рослинної олм і продуктами Результати порівняльного поліалкіленполюлю являв би собою дослідження приведені в Таблицях І та II Далі поліетиленгліколь 6 ефіри олм зерен абрикосу Ще винахід буде описано з посиланням на Приклади, краще, щоб поліетиленгліколь 6 ефір олм зерен які ніяким чином не обмежують суть абрикосу являв би собою Лабрафіл М 1944 винаходу Приклад 1 (з рівня техніки) Краще, щоб полюксиетилен гідрована касторова Компонент КІЛЬКІСТЬ олія являла б собою полюксиетилен 40 гідровану а) циклоспорин 100мг (= приблизно касторову олію, відому під товарним знаком 10,5%) Кремофор RH 40 (Cremohpor RH 40) Краще, щоб б) маїзин 500мг (= приблизно інгредієнти в композиціях, що заявляються, були 57,8%) присутні в таких межах, мас % в) Лабрафіл М 2125 ЗООмг (= приблизно циклоспорин 5-15 33,5%) пропіленгліколь 15-45 ВСЬОГО 950мг продукт трансетерифікацм тригліцериду Одержана суміш при кімнатній температурі і поліалкіленполюлю натуральної являла собою напівтверду масу, яку можна було рослинної олм 7-20 використати тільки для приготування м'яких желатинових капсул Приклад 2 (з рівня техніки) полюксиетилен гідрована касторова олія 35-55 Компонент КІЛЬКІСТЬ тріацетин 1-10 а) циклоспорин 100мг (= приблизно Ще краще, щоб композиції згідно даного 10,5%) 15 б) маїзин в) Лабрафіл М 2125 490мг (= приблизно 52%) ЗООмг (= приблизно 31,5%) г) Кремофор RH 400 60мг (= приблизно 6,3%) ВСЬОГО 950мг Одержана суміш при кімнатній температурі являла собою напівтверду масу, яку можна було використати тільки для приготування м'яких желатинових капсул Приклад 3 (з рівня техніки) Компонент КІЛЬКІСТЬ а) циклоспорин 100мг (= приблизно 10,5%) б) маїзин 850мг (= приблизно 52%) ВСЬОГО 950мг Одержана суміш при кімнатній температурі являла собою напівтверду масу, яку можна було використати тільки для приготування м'яких желатинових капсул Приклад 4 (з рівня техніки) Компонент КІЛЬКІСТЬ а) циклоспорин 100мг б) пропіленгліколь 200мг в) Кремофор RH 40 350мг г) Лабрафіл М 1944 200мг д) маїзин 150мг ВСЬОГО ЮООмг Одержана композиція при температурі 25°30°С являла собою прозору гомогенну рідину, однак при температурах нижче 20°С спостерігались відділення желеподібних утворень Приклад 5 Компонент КІЛЬКІСТЬ а) циклоспорин 200мг б) пропіленгліколь 240мг в) Кремофор RH 40 430мг г) Лабрафіл М 1944 11 Омг д) тріацетин 20мг ВСЬОГО ЮООмг Вищевказана композиція являла собою прозорий, гомогенний розчин, який залишався чистим та стабільним при температурах 15°-45°С, при цьому желеподібні утворення не спостерігались Таким чином, композицію можна використати як розчин для пиття чи для одержання м'яких желатинових капсул Пропіленгліколь змішували з Кремофор RH 40 і нагрівали до 55-60° В одержаній суміші розчиняли циклоспорин В одержаний об'єм додавали Лабрафіл М 1944 і перемішували Потім додавали тріацетин і перемішували Одержану суміш фільтрували Приклад 6 Компонент КІЛЬКІСТЬ а) циклоспорин 200мг б) пропіленгліколь 275мг в) Кремофор RH 40 425мг г) Лабрафіл М 1944 100мг д) тріацетин 18мг ВСЬОГО ЮООмг Вищевказана композиція являла собою прозорий, гомогенний розчин, який залишався чистим та стабільним при температурах 15°-45°С, при цьому желеподібні утворення не спостерігались Таким чином, композицію можна використати як розчин для пиття чи для одержання м'яких желатинових капсул Пропіленгліколь змішували з Кремофор RH 40 і нагрівали до 55-60° В одержаній суміші розчиняли циклоспорин В одержаний об'єм додавали 57725 16 Лабрафіл М 1944 і перемішували Потім додавали тріацетин і перемішували Одержану суміш фільтрували Приклад 7 Компонент КІЛЬКІСТЬ а) циклоспорин 150мг б) пропіленгліколь 260мг в) Кремофор RH 40 460мг г) Лабрафіл М 1944 11 Омг д) тріацетин 20мг ВСЬОГО ЮООмг Вищевказана композиція являла собою прозорий, гомогенний розчин, який залишався чистим та стабільним при температурах 15°-45°С, при цьому желеподібні утворення не спостерігались Таким чином, композицію можна використати як розчин для пиття чи для одержання м'яких желатинових капсул Пропіленгліколь змішували з Кремофор RH 40 і нагрівали до 55-60° В одержаній суміші розчиняли циклоспорин В одержаний об'єм додавали Лабрафіл М 1944 і перемішували Потім додавали тріацетин і перемішували Одержану суміш фільтрували Приклад 8 Компонент КІЛЬКІСТЬ а) циклоспорин 50мг б) пропіленгліколь 350мг в) Кремофор RH 40 420мг г) Лабрафіл М 1944 11 Омг д) тріацетин 20мг є) олеїнова кислота 50мг ВСЬОГО ЮООмг Вищевказана композиція являла собою прозорий, гомогенний розчин, який залишався чистим та стабільним при температурах 15°-45°С, при цьому желеподібні утворення не спостерігались Таким чином, композицію можна використати як розчин для пиття чи для одержання м'яких желатинових капсул Пропіленгліколь змішували з Кремофор RH 40 і нагрівали до 55-60° В одержаній суміші розчиняли циклоспорин В одержаний об'єм додавали Лабрафіл М 1944 і перемішували Потім додавали тріацетин і перемішували Одержану суміш фільтрували Приклад 9 Компонент КІЛЬКІСТЬ а) циклоспорин 10мг б) пропіленгліколь 400мг в) Кремофор RH 40 420мг г) Лабрафіл М 1944 150мг д) тріацетин 20мг ВСЬОГО ЮООмг Вищевказана композиція являла собою прозорий, гомогенний розчин, який залишався чистим та стабільним при температурах 15°-45°С, при цьому желеподібні утворення не спостерігались Таким чином, композицію можна використати як розчин для пиття чи для одержання м'яких желатинових капсул Пропіленгліколь змішували з Кремофор RH 40 і нагрівали до 55-60° В одержаній суміші розчиняли циклоспорин В одержаний об'єм додавали Лабрафіл М 1944 і перемішували Потім додавали тріацетин і перемішували Одержану суміш фільтрували Приклад 10 Компонент а) циклоспорин КІЛЬКІСТЬ 100мг 57725 18 17 б) пропіленгліколь 240мг (сорбітол і гліцерин) в складі оболонки капсули на 20% дає змогу одержати м'які желатинові капсули, в) Кремофор RH 40 480мг які при зберіганні досягають рівноваги та г) Лабрафіл М 1 944 160мг залишаються стабільними протягом всього часу д) тріацетин 20мг зберігання, як це показано в Прикладах, що ВСЬОГО ЮООмг наведені нижче КІЛЬКІСТЬ капсул в партії 100000 Пропіленгліколь змішували з Кремофор RH 40 Склад композиції і нагрівали до 55-60° В одержаній суміші розчиняли циклоспорин В одержаний об'єм а) циклоспорин 5кг додавали Лабрафіл М 1944 і перемішували Потім б) середовище носія* 55кг додавали тріацетин і перемішували Одержану "Додатково включає 20% середовища носія суміш фільтрували Приклад 11 Спосіб одержання Склад середовища носія м'яких желатинових капсул циклоспорину і) пропіленгліколь 10,8кг Недоліком відомих з рівня техніки композицій є м) Кремофор RH 40 24,9кг міграція середовища носія, що містить розчинники їм) Лабрафіл М 1944 18,1кг з вільними -ОН групами, зокрема етанол, до iv) тріацетин 1,2кг матеріалу оболонки, що призводить до Склад оболонки капсули осаджування активного інгредієнту в капсулах і) желатин 50кг Якщо спирт видалити, це також призводить до м) сорбітол 8кг осадження активного інгредієнту Для вирішення їм) гліцерин 8кг цієї проблеми ми несподівано виявили в iv) метилпарабен 240г композиції згідно даного винаходу, що підвищення v) пропілпарабен 140г вмісту середовища носія в композиції приблизно vi) вода 45кг на 20% під час уведення композиції в желатинову VII) барвник 400г капсулу і зниження вмісту пластифікаторів Таблиця Концентрація циклоспорину в плазмі (нг/мл) після уведення однієї оральної дози в КІЛЬКОСТІ 2,5МГ/КГ ваги тіла Препарат композиція циклоспорину по Прикладу 10 Концентрація циклоспорину в плазмі (нг/мл) Добровольці "Час (год) 0 1 2 2 3 3 4 6 9 12 24 1 0 507,02 976,15 767,23 583,14 440,50 344,75 166,74 108,50 106,23 42,38 2 0 524,93 685,17 720,42 529,36 532,52 310,85 183,19 118,21 119,25 7,36 3 0 316,14 676,67 752,85 582,94 338,03 209,30 110,32 86,91 32,17 4,53 4 0 339 72 879,30 834,18 984,11 957,49 425,88 376,34 112,71 75,07 10,21 5 0 484,29 509,18 493,70 651,30 950,12 390,23 213,65 84,05 67,94 3,20 6 0 284,79 330,00 358,60 388,54 493,15 152,59 56,52 38,23*7 29,83 0,00 7 0 495,09 540,17 496,83 622,55 610,79 456,25 244,53 81,58 45,21 0,00 8 і 0 323,50 468,40 440,60 314,57 241,05 170,91 125,10 64¥45 38,21 13,92 Макс Конц 976,15 720,42 752,85 984,11 950,12 493,15 622,55 468,54 (нг/мл) Макс Конц 2,00 2,50 2,50 3,00 3,00 3,50 3,00 2,00 (год) ППК 3459,60 3185,80 2543,80 4709,40 3656,3 1717,90 3510,30 2130,60 (0-24) С В' - стандартне відхилення 0 318,47 572,56 513,84 438,30 418,09 110,21 59,42 41,64 33,86 0,00 в середн 0 374,50 654,82 644 59 569,31 528,03 292,16 163,02 84,35 56,21 6,80 0 128 58 207,75 163,99 162,64 215,19, 107,28 85,36 25,61 '28,89 11,63 751,07 572,56 654,82 215Л19 2,50 2,00 2,54 0 48 9 10 11 12 0 233,15 670,99 741,30 652,49 439,72 342517 113,28 73,72 29,34 0,00 0 545,52 1050,17 864,65 615,40 579,65 340,47 112,57 89/2 50,80 0,00 0 121,57 496,62 751,07 468,99 340,29 252,28 194f69 112,75 46,11 0,00 741,30 1050,17 2,50 2,00 2769,1 3294f90 2624,30 1886,10 3024,80 с в' л 1211,20 19 57725 20 Таблиця Концентрація циклоспорину в плазмі (нг/мл) після уведення однієї оральної дози в КІЛЬКОСТІ 2,5МГ/КГ ваги тіла репарат САНДІМУН НЕОРАЛ Виробник САНДОЗ Концентрація циклоспорину в плазмі (нг/мл) Добровольці час (год) 0 1 2 2 3 3 4 6 9 12 24 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 19,20 563,04 973,61 799,31 871,51 663,07 479,11 244,93 173,69 89,20 23,92 0,00 618,39 688,13 648,54 581,19 508,23 219,30 239,76 185,38 55,17 0,00 553,99 695,99 815,39 564,36 785,13 203,31 150,01 138,19 0,00 0,00 301,79 573,50 849,32 654,2 658,20 220/3 315,89 187,56 129,78 0,00 0,00 124,87 252,43 222,23 292,19 83,34 126,02 54,23 45,03 0,00 0,00 136,60 234,67 225,39 147,92 96,44 155,19 100,41 30,4 19,41 54,73 0,00 382,63 600,86 283,25 292,86 180,02 167,99 155,89 213,96 76,61 53,43 0,00 406,81 545,81 581,01 395 61 337,68 258,38 155,50 61,45 94,40 11,0 0 00 317 83 572,20 550,87 389,28 287,32 131,69 73,56 46,26 0,00 0,00 284,23 608,90 1113,9 958,4 650,95 374,63 209,6 135,34 0,00 0,00 312,92 1005,59 975,24 1174,33 413,61 196,3 114,97 12,2 0,00 815,39 849,32 291,19 534,67 600,86 581,01 572,2 1113,9 2,00 2,00 2,50 2,00 2,00 2,00 2,00 313660 4805 00 1000 4 1527 80 2889 20 3056 50 1730 20 Макс Конц 973,61 688,13 (нг/мл) Макс Конц 2,50 2,00 (год) ППК 4887 00 5394 20 (0-24) В с В' 0,00 162,22 609,00 629,65 784,34 476,2 390,79 236,7 98,98 20,6 0,00 середн 0,00 347,21 613,35 586,76 593,24 403,35 301,70 176,01 119,7 54,01 16,55 0,00 166,87 230,13 344,69 306,57 274,51 242,67 76,54 64,31 64,58 24fO5 1174 33 784,34 723,21 278,57 2,0 3,00 2,50 2,0 0,40 3533/0 3364 80 3118 60 3203 6 1364 0 С В' - стандартне відхилення Комп'ютерна верстка О В Кураєв Підписано до друку 05 08 2003 Тираж39 прим Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, Львівська площа, 8, м Київ, МСП, 04655, Україна ТОВ "Міжнародний науковий комітет", вул Артема, 77, м Київ, 04050, Україна