Фармацевтичний склад, спосіб його одержання, спосіб лікування психотичних станів та гіперактивності

1 Фармацевтический состав замедленного выделения, включающий гелеобразующий агент и 11-[4-[2-(2-гидроксиэтокси)этил]-1пиперазинил]дибензо[Ь,1][1,4]тиазепин или его фармацевтически приемлемую соль, вместе с одним или более фармацевтически приемлемыми наполнителями 2 Фармацевтический состав замедленного выделения по п 1, отличающийся тем, что гелеобразующий агент является гидроксипропилметилцеллюлозой 3 Фармацевтический состав замедленного выделения по п 2, отличающийся тем, что включает приблизительно от 5 до 50% вес гидроксипропил метил целлюлозы, выбранной из группы, состоящей из (а) гидроксипропилметилцеллюлозы, имеющей вязкость приблизительно от 40 до 60 сантипуаз, с содержанием метоксигрупп приблизительно от 28% до 30% вес и содержанием гидроксипропоксигрупп приблизительно от 7 до менее, чем 9% вес, (Ь) гидроксипропилметилцеллюлозы, имеющей вязкость приблизительно от 3500 до 5600 сантипуаз, с содержанием метоксигрупп приблизительно от 28 до 30% вес и содержанием гидроксипропоксигрупп приблизительно от 7 до 12% вес , (с) гидроксипропилметилцеллюлозы, имеющей вязкость приблизительно от 80 до 120 сантипуаз, с содержанием метоксигрупп приблизительно от 19 до 24% вес и содержанием гидроксипропоксигрупп приблизительно от 7 до менее, чем 9% вес и (d) гидроксипропилметилцеллюлозы, имеющей вязкость приблизительно от 3500 до 5600 сантипуаз, с содержанием метоксигрупп приблизительно от 19 до 24% вес и содержанием гидроксипропоксигрупп приблизительно от 7 до 12% вес , или их смесей при условии, что, если фармацевтический состав содержит гидроксипропилметилцеллюлозу, описанную выше под (d), то общее количество гидроксипропилметилцеллюлозы, присутствующей в фармацевтическом составе, должно быть больше, чем 25,8% вес 4 Фармацевтический состав замедленного выделения по п 3, отличающийся тем, что включает приблизительно от 5 до 40% вес гидроксипропилметилцеллюлозы, выбранной из группы, состоящей из гидроксипропилметилцеллюлозы (а) (d) или их смесей 5 Фармацевтический состав замедленного выделения по п 4, отличающийся тем, что включает приблизительно от 8 до 35% вес гидроксипропилметилцеллюлозы, выбранной из группы, состоящей из гидроксипропилметилцеллюлозы (а) (d) или их смесей 6 Фармацевтический состав по п 5, отличающийся тем, что включает приблизительно от 10 до 30% вес гидроксипропилметилцеллюлозы, выбранной из группы, состоящей из гидроксипропилметилцеллюлозы (а) - (d) или их смесей 7 Фармацевтический состав по п 6, отличающийся тем, что включает приблизительно от 15 до 30% вес гидроксипропилметилцеллюлозы, выбранной из группы, состоящей из гидроксипропилметилцеллюлозы (а) - (d) или их смесей 8 Фармацевтический состав по любому из пунктов 1 - 7, отличающийся тем, что один или более фармацевтически приемлемых наполнителей выбирают из группы, состоящей из микрокристаллической целлюлозы, лактозы, стеарата магния, цитрата натрия и повидона 9 Фармацевтический состав по п 8, отличающийся тем, что один или более фармацевтически приемлемых наполнителей выбирают из группы, состоящей из (а) приблизительно от 4 до 20% вес микрокристаллической целлюлозы, (Ь) приблизительно от 5 до 20% вес лактозы, (с) приблизительно от 1 до 3% вес стеарата магния, (d) приблизительно от 10 до 30% вес цитрата натрия и (e) приблизительно от 1 до 15% вес повидона 10 Фармацевтический состав по п 1 , отличающийся тем, что 11-[4-[2-(2-гидроксиэтокси)этил]-1 О 1 о ю 50772 пиперазинил]дибензо[Ь,1][1,4]тиазепин находится в форме гемифумарата 11 Фармацевтический состав по любому из пунктов 1 - 7, отличающийся тем, что один или более фармацевтически приемлемых наполнителей является модификатором рН 12 Фармацевтический состав по п 11, отличающийся тем, что модификатором рН является цитрат натрия 13 Способ лечения психотических состояний или гиперактивности у теплокровного животного, включающий введение указанному теплокровному животному эффективного количества фармацевтического состава по любому из пунктов 1-12 14 Способ получения фармацевтического состава по любому из пунктов 1 или 2, включающий сме шивание 11-[4-[2-(2-гидроксиэтокси)этил]-1пиперазинил]дибензо[Ь,1][1,4]тиазепина или его фармацевтически приемлемой соли, гелеобразующего агента и других наполнителей 15 Способ по п 14, отличающийся тем, что включает следующие стадии смешивание 11-[4-[2-(2-гидроксиэтокси)этил]-1пиперазинил]дибензо[Ь,1][1,4]тиазепина или его фармацевтически приемлемой соли, гелеобразующего агента и других наполнителей, мокрое гранулирование смешанных компонентов, высушивание смеси, измельчение высушенной смеси, смешение смеси со смазывающим агентом и прессование смеси для получения таблеток Настоящее изобретение относится к фармацевтическому составу, в частности, к фармацевтическому составу замедленного выделения , включающему 11 -[4-[2-(2-гидроксиэтокси)этил]-1 пиперазинил]дибензо[Ь,1][1,4]тиазепин или его фармацевтически приемлемую соль При лечении ряда заболеваний как терапевтически, так и профилактически желательно, чтобы активный фармацевтический ингредиент был замедленного выделения Желательно, чтобы замедленное выделение в основном обеспечивало одинаковую и постоянную скорость выделения в течение длительного периода времени, за который достигается стабильный и желаемый уровень активного ингредиента в плазме крови без необходимости частого приема лекарства Несмотря на то, что известно много составов замедленного выделения, в которых используют гелеобразующие агенты, такие как гидроксипропил метил целлюлоза, было обнаружено, что по нескольким причинам трудно получить составы замедленного выделения из растворимых лекарств и гелеобразующих агентов, таких как гидроксипропил метил целлюлоза Прежде всего, активные ингредиенты, которые растворимы в воде, склонны вырабатывать продукт замедленного выделения, который чувствителен к явлению, известному как "сброс" дозы То есть действие активного ингредиента задерживается в течение некоторого времени, но в определенный момент выделение начинается, причем скорость выделения очень высока Более того, склонны возникать флуктуации концентрации активного ингредиента в плазме крови, которые повышают вероятность токсичности Кроме того, также была обнаружена некоторая степень ежедневного отклонения концентрации активного ингредиента в плазме крови Наконец, было обнаружено, что трудно достигнуть желаемых профилей растворения или контролировать скорость выделения растворимого лекарства пиперазинил]дибензо[Ь,1][1,4]тиазепин или фармацевтически приемлемая соль, которые преодолеют или, по крайней мере, облегчат (снизят) одну или более из описанных выше трудностей, и которые, кроме того, обеспечат благоприятное свойство сделают возможным прием (назначение) активного лекарства менее частым, например, один раз в день, при достижении уровней активного ингредиента в плазме крови, сходных с уровнями, которых добиваются при назначении меньших доз лекарства более часто, например, два или более раз в день Фиг 1 показывает профили выделения (растворения) составов замедленного выделения примеров 8, 9 и 10, которые получают путем погружения подходящей таблетки в 750мл 0 1 N раствора соляной кислоты на 2 часа при 37°С и при перемешивании со скоростью 100 оборотов в минуту и затем путем добавления 250мл 0,2М буферного раствора фосфата натрия к среде растворения с тем, чтобы получить рН6,2 Фиг 2 показывает профили концентрации активного ингредиента в плазме крови от времени для составов замедленного выделения примеров 1 и 2 и для состава мгновенного выделения примера 12 Соединение 11-[4-[2-(2-гидроксиэтокси)этил]1 -пиперази-нил]дибензо[Ь,1][1,4]тиазепин (смотри формулу 1) и его фармацевтически приемлемые соли показывают антидоламинергическую активность и могут быть использованы, например, в качестве антипсихотического агента (например, для "управления" проявлений психотических расстройств) или для лечения гиперактивности Это соединение представляет особый интерес, поскольку оно может быть использовано в качестве антипсихотического агента с существенным снижением возможности вызывать побочные эффекты, такие как острая дистония, острая дискинезия, псевдо-Паркинсонизм и поздняя дискинезия, которые могут возникать при использовании других антипсихотических или нейролептических средств Таким образом, существует необходимость в составах замедленного выделения на основе растворимых лекарств, таких как 11 -[4-[2-(2гидроксиэтокси)этил]-1 50772 CH2GH2OCH2CH2OH (1) Получение, физические свойства и полезные фармакологические свойства 11 -[4-[2-(2гидроксиэтокси)этил]-1-пиперазинил]дибензо[Ь^][1,4]тиазепина и его фармацевтически приемлемых солей описаны в опубликованных Европейских Патентах ЕР 240,228 и 282,236, а также в Патенте США 4,879,288, полное содержание которых включено в описание в качестве ссылки Согласно настоящему изобретению, обеспечивается состав замедленного выделения, включающий гелеобразующий агент, предпочтительно гидроксипропилметилцеллюлозу, и 11-[4-[2-(2гидроксиэтокси)этил]-1пиперазинил]дибензо[Ь,1][1,4]тиазепин или его фармацевтически приемлемую соль вместе с одним или более фармацевтически приемлемыми наполнителями Предпочтительно, чтобы состав замедленного выделения включал гидрофильную матрицу, содержащую гелеобразующий агент, предпочтительно гидроксипропилметилцеллюлозу, и 11 -[4-[2-(2-гидрокси-этокси)этил]-1 пиперазинил]дибензо[Ь,1][1,4]тиазепин или его фармацевтически приемлемую соль вместе с одним или более фармацевтически приемлемыми наполнителями Термин "гелеобразующий агент" означает любое вещество, особенно гидрофильное вещество, которое образует гель при контакте с водой и, следовательно, включает такие вещества, как гид роксипропил метил целлюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксиметилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза, гидроксипропилэтилцеллюлоза, метилцеллюлоза, этилцеллюлоза, карбоксиэтил целлюлоза, карбоксиметил гид роксиэтил целлюлоза, карбомер, карбоксиметил целлюлоза натрия, поливинилпирролидон и тому подобные, или их смеси Гелеобразующий агент-это предпочтительно гид роксипропил метил целлюлоза Количество гелеобразующего агента, предпочтительно гид-роксипропил метил целлюлозы, выбирают предпочтительно такое, что, когда активный ингредиент выделяется из состава лекарственного средства регулируемым образом в течение периода времени 4 часа или более, предпочтительно за период времени 8 часов или более и, особенно предпочтительно, за период времени между 8 и 24 часами, то в конце этого периода выделяется, по крайней мере, 60% активного ингредиента Гелеобразующий агент, предпочтительно гидроксипропилметилцеллюлоза, присутствует в количестве приблизительно от 5 до 50% вес , более предпочтительно приблизительно от 5 до 40%, наиболее предпочтительно приблизительно от 8 до 35% и в особенности предпочтительно прибли зительно от 10 до 35% Вообще предпочтительно, чтобы гелеобразующий агент, предпочтительно гидроксипропилметшщеллюлоза, присутствовал в количестве приблизительно от 10 до 30%, более предпочтительно от приблизительно 15 до 30% Гид роксипропил метил целлюлоза может содержать более одного "сорта" полимера и коммерчески доступна под несколькими товарными знаками, например, METHOCEL®E, F, J и К от Dow Chemical Co , США, и METALOSE ™ SH от ShinEtsu, Ltd , Япония Различные сорта, доступные под данными товарными знаками, имеют различия в содержании метокси-и гидроксип-ропоксигрупп, а также отличаются по вязкости Содержание метоксигрупп варьируется от 16,5 до 30% вес, содержание гидроксипропоксигрупп варьируется от 4 до 32% вес , и вязкость 2%-ного водного раствора при 20°С варьируется от 3 сантипуаз до 100000 сантипуаз Например, гид роксипропил метил целлюлоза предпочтительно включает (а) полимер с вязкостью приблизительно от 40 до 60 сантипуаз (в особенности предпочтительно около 50сантипуаз) с содержанием метоксигрупп приблизительно от 28 до 30% вес и содержанием гидроксипропоксигрупп приблизительно от 7 до менее, чем 9% вес, или (Ь) полимер с вязкостью приблизительно от 3500 до 5600 сантипуаз(особенно предпочтительно около 4000 сантипуаз) с содержанием метоксигрупп приблизительно от 28 до 30% вес и содержанием гидроксипропоксигрупп приблизительно от 7 до 12% вес , или (с) полимер с вязкостью приблизительно от 80 до 120 сантипуаз (особенно предпочтительно около 100 сантипуаз) с содержанием метоксигрупп приблизительно от 19 до 24% вес и содержанием гидроксипропоксигрупп приблизительно от 7 до менее, чем 9% вес , или (d) полимер с вязкостью приблизительно от 3500 до 5600 сантипуаз (особенно предпочтительно около 4000 сантипуаз) с содержанием метоксигрупп приблизительно от 19 до 24% вес , и содержанием гидроксипропоксигрупп приблизительно от 7 до 12% вес , нили смеси этого Болем предпочтительно, чтобы гидроксипропилметилцеллюлозу выбирали из группы, состоящей из полимеров (a)-(d) или их смесей, описанных выше, с условием, что, если фармацевтический состав содержит гидроксипропилметилцеллюлозу, описанную выше под (d), общее количество гидроксипропилметилцеллюлозы присутствующей в смеси, должно быть более, чем 25,8% вес В одном варианте настоящего изобретения гидроксипропилметилцеллюлоза включает от 8 до 12% полимера, имеющего вязкость около 4000 сантипуаз, и предпочтительно приблизительно от 5 до 10% полимера В другом варианте настояного изобретения гид роксипропил метицеллюлоза включает от 10 до 35% полимера, имеющего вязкость около 50 сантипуаз, и предпочтительно приблизительно от 10 до 15% полимера В предпочтительном варианте настоящего изобретения гидроксипропилметилцеллюлоза включает 15% поли мера, имеющего вязкость около 50 сантипуаз, и предпочтительно приблизительно от 10 до 15% полимера В предпочтительном варианте настоящего 50772 изобретения гид роксипропил метил целлюлоза включает 15% полимера, имеющего вязкость около 50 сантипуаз, и необязательно около 5% полимера гидроксипропилметилцеллюлозы, имеющего вязкость около 4000 сантипуаз В частности, 11-[4-[2-(2-гидроксиэтокси) этил]Іпиперазинил] дибензо[Ь^][1,4] тиазепин или его фармацевтически приемлемая соль (предпочтительно гемифумарат) присутствует в количестве приблизительно от 10 до 90% вес, предпочтительно приблизительно от 20 до 80% вес , более предпочтительно приблизительно от 35 до 65% вес , наиболее предпочтительно приблизительно от 40 до 60% вес , и особенно предпочтительно приблизительно от 43,2 до 57,6% вес В общем состав будет содержать один или более наполнителей Такие наполнители будут включать разбавители такие, как лактоза, микрокристаллическая целлюлоза, декстроза, маннит, сахароза, сорбит, желатин, смола акации, дикальцийфосфат, трикальцийфосфат, фосфат монокальция, фосфат натрия, карбонат натрия и тому подобное, предпочтительно лактоза и микрокристаллическая целлюлоза, смазочные вещества такие, как стеариновая кислота, стеарат цинка, кальция или магния и тому подобное, предпочтительно стеарат магния, связывающие вещества такие, как сахароза, полиэтиленгликоль, повидон (поливинилпирролидон), кукурузный или маисовый крахмал, предварительно желатинизированный крахмал и тому подобное, предпочтительно повидон (поливинилпирролидон), красящие вещества такие, как оксиды железа, FD&C красители, краски и тому подобное, корригенты, регуляторы рН, которые включают подходящие органические кислоты или соли щелочных металлов (например, лития, натрия или калия) на основе этих кислот таких, как бензойная кислота, лимонная кислота, винная кислота, сукциновая (янтарная) кислота, адипиновая кислота и тому подобные или их соответствующие соли щелочных металлов, предпочтительно соли щелочных металлов на основе таких кислот и, в частности, натриевая соль лимонной кислоты (те цитрат натрия) Наполнитель (и) в общем будет (будут) присутствовать в количестве приблизительно от 10 до 90% вес, предпочтительно приблизительно от 20 до 80% вес , более предпочтительно приблизительно от 20 до 45% вес , наиболее предпочтительно приблизительно от 20 до 40% вес и особенно предпочтительно приблизительно от 22,4 до 36,8% вес Фармацевтический состав предпочтительно может содержать один или более фармацевтически приемлемых наполнителей, выбранных из группы, состоящей из микрокристаллической целлюлозы, лактозы стеарата магния, цитрата натрия и повидона В частности, состав лекарственного средства может содержать один или более из следующих наполнителей (а) микрокристаллическую целлюлозу, предпочтительно в количестве приблизительно от 4 до 20% вес, (Ь) лактозу, предпочтительно в количестве приблизительно от 5 до 20% вес , (с) стеарат магния, предпочтительно в количестве приблизительно от 1 до 3% вес , (d) цитрат натрия в количестве приблизительно от 10 до 30% вес, предпочтительно в количестве 8 приблизительно от 12,5 до 25% вес и в особенности предпочтительно в количестве около 12,5% вес , и (е) повидон (поливинилпирролидон) в количестве приблизительно от 1 до 15% вес , предпочтительно в количестве приблизительно от 4 до 6 % вес и особенно предпочтительно в количестве около 5% вес Согласно настоящему изобретению, также обеспечивается фармацевтический состав замедленного выделения, включающий гелеобразующий агент, предпочтительно гид роксипропил метилцеллюлозу и 11-[4-[2-(2-гидроксиэтокси)этил]1-пиперазинил]дибензо[Ь,^[1,4]тиазепин или его фармацевтически приемлемую соль вместе с одним или более фармацевтически приемлемыми наполнителями, где один из наполнителей является рН модификатором (регулятором) Согласно настоящему изобретению, также обеспечивается состав лекарственного средства замедленного выделения, включающий 11-[4-[2-(2гидроксиэтокси)этил]-1пиперазинил]дибензо[Ь,1][1,4]тиазепин или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного ингредиента, и от 5 до 40% гидроксипропилметилцеллюлозы вместе с одним или более фармацевтически приемлемыми наполнителями Согласно настоящему изобретению, также обеспечивается состав лекарственного средства замедленного выделения, включающий приблизительно от 35 до 65% 11-[4-[2-(2гидроксизтокси)зтил-1-пиперазинил] дибензо[Ь,1][1,4]тиазепина или его фармацевтически приемлемой соли в качестве активного ингредиента и приблизительно от 5 до 40% вес гидроксипропилметилцеллюлозы вместе с одним или более фармацевтически приемлемыми наполнителями Согласно настоящему изобретению, также обеспечивается состав лекарственного средства замедленного выделения, включающий приблизительно от 35 до 65% 11-[4-[2-(2гидроксиэтокси)этил]-1пиперазинил]дибензо[Ь,1][1,4]тиазепина или его фармацевтически приемлемой соли в качестве активного ингредиента и приблизительно от 15 до 30% гидроксипропилметилцеллюлозы вместе с приблизительно от 20 до 45% одного или более фармацевтически приемлемых наполнителей Согласно настоящему изобретению, также обеспечивается состав лекарственного средства замедленного выделения, включающий приблизительно от 35 до 65% 11-[4-[2-(2гидроксиэтокси)этил]-1пиперазинил]дибензо[Ь,1][1,4]тиазепина в качестве активного ингредиента или его фармацевтически приемлемой соли, приблизительно от 5 до 40% вес гидроксипропилметилцеллюлозы, приблизительно от 4 до 12% микрокристаллической целлюлозы, приблизительно от 8 до 20% лактозы и остаток, представляющий собой один или более дополнительных фармацевтически приемлемых наполнителей Такие дополнительные наполнители могут включать компоненты, которые действуют как смазывающие агенты (например, стеарат магния) во время изготовления фармацевтическо 50772 го состава или изготовления лекарственных форм Согласно настоящему изобретению, также обеспечивается состав лекарственного средства замедленного выделения, включающий приблизительно от 5 до 40% вес, гид рокси пропил метилцеллюлозы, выбранной из группы, состоящей из (a) гид роксипропил метил целлюлозы, имеющей вязкость приблизительно от 40 до 60 сантипуаз, с содержанием метоксигрупп приблизительно от 28 до 30% вес и содержанием гидроксипропоксигрупп приблизительно от 7 до менее, чем 9% вес , (b) гид роксипропил ме-тил целлюлозы, имеющей вязкость приблизительно от 3500 до 5600 сантипуаз, с содержанием метоксигрупп приблизительно от 28 до 30% вес, и содержанием гидроксипропоксигрупп приблизительно от 7 до 12% вес , (с) гид роксипропил метил целлюлозы, имеющей вязкость приблизительно от 80 до 120 сантипуаз, с содержанием метоксигрупп приблизительно от 19 до 24% вес , и содержанием гидроксипропоксигрупп приблизительно от 7 до менее, чем 9% вес и (d) гид роксипропил метил целлюлозы, имеющей вязкость приблизительно от 3500 до 5600 сантипуаз, с содержанием метоксигрупп приблизительно от 19 до 24% вес и содержанием гидроксипропоксигрупп приблизительно от 7 до 12% вес или их смесей, приблизительно от 35 до 65% вес 11[4-[2-(2-гидроксиэтокси) этил]-1-пиперазинил] дибензо[Ь,1]-[1,4] тиазепина или его фармацевтически приемлемой соли, и приблизительно от 20 до 45% вес одного или более одного фармацевтически приемлемых наполнителей, приусловии, что, если состав содержит гидроксипропилметилцеллюлозу, описанню выше nofl(d), то общее количество гид роксипропил метил целлюлозы, присутствующей в составе, должно быть более, чем 25,8% вес Другие фармацевтические составы в пределах указанной последней группы-это составы, включающие приблизительно от 8 до 35% вес гид роксипропил метил целлюлозы, выбранной из группы, состоящей из (а) гид роксипропил метилцеллюлозы, имеющей вязкость около 40-60 сантипуаз, с содержанием метоксигрупп приблизительно от 28 до 30% вес и содержанием гидроксипропоксигрупп приблизительно от 7 до менее, чем 9% вес , (Ь) гидроксипропилметилцеллюлозы, имеющей вязкость приблизительно от 3500 до 5600 сантипуаз, с содержанием метоксигрупп приблизительно от 28 до 30% вес и содержанием гидроксипропоксигрупп приблизительно от 7 до 12% вес ,(с) гидроксипропилметилцеллюлозы, имеющей вязкость приблизительно от 80 до 120 сантипуаз, с содержанием метоксигрупп приблизительно от 19 до 24% вес и содержанием гидроксипропоксигрупп приблизительно от 7 до менее 9% вес и (d) гидроксипропилметилцелюллозы, имеющей вязкость приблизительно от 3500 до 5600 сантипуаз с содержанием метоксигрупп приблизительно от 19 до 24% вес и содержанием гидроксипропоксигрупп приблизительно от 7 до 12% вес или их смесей, приблизительно от 35 до 65% вес 11-[4-[2-(2-гидроксиэтокси) этил]-1пиперазинил] дибензо[Ь,1][1,4] тиазепина или его фармацевтически приемлевой соли, и приблизительно от 20 до 45% вес одного или более одного 10 фармацевтически приемлемых наполнителей Другие фармацевтические составы в пределах этой последней группы представляют собой составы, включающие приблизительно от 10 до 30% вес гид роксипропил метил целлюлозы, выбранной из группы, состоящей из соединений (а) (d) или их смесей, как описано выше, приблизительно от 40 до 60% вес 11-[4-[2-(2гидроксиэтокси)этил]-1-пиперазинил]дибензо[Ь,1][1,4]тиазепина или его фармацевтически приемлемой соли и приблизительно от 20 до 40% вес одного или более одного фармацевтически приемлемых наполнителей Предпочтительными фармацевтическими составами в пределах этой последней группы являются составы, включающие приблизительно от 15 до 30% вес гидроксипропил метил целлюлозы, выбранной из групп (а) - (d) или их смесей, описанных выше, приблизительно от 43,2 до 57,6% вес 11 -[4-[2-(2-гидроксиэтокси)этил]-1 пиперазинил]дибензо[Ь,1][1,4]тиазепина или его фармацевтически приемлемой соли и приблизительно от 22,4 до 36,8% вес одного или более одного фармацевтически приемлемых наполнителей Особенно предпочтительными фармацевтическими составами в пределах этой последней группы являются составы, включающие приблизительно от 15 до 30% вес гидроксипропилметилцеллюлозы, выбранной из групп (а) - (d) или их смесей, описанных выше, приблизительно от 43,2 до 57,6% вес 11-[4-[2-(2-гидроксиэтокси)этил]-1пиперазинил]дибензо[Ь,1]-[1,4]тиазепина или его фармацевтически приемлемой соли и приблизительно от 22,4 до 36,8% вес одного или более одного фармацевтически приемлемых наполнителей, выбранных из группы, состоящей из (а) приблизительно от 4 до 12% вес микрокристаллической целлюлозы, (Ь) приблизительно от 5 до 20% вес лактозы, (с) приблизительно от 1 до 3% вес стеарата магния, (d) приблизительно от 10 до 30% вес цитрата натрия и (е) приблизительно от 1 до 15% вес повидона (поливинилпирролидона) В вышеописанных фармацевтических составах 11 -[4-[2-(2-гидроксиэтокси)этил]-1 пиперазинил]дибензо[Ь,1][1,4]тиазепин находится предпочтительно в виде гемифумаратной соли, которая имеет равновесную растворимость в воде 3,29мг/мл при 20°С Фармацевтические составы, представляющие особый интерес, включают составы, описанные в Примерах, и, таким образом составы, определенные в Примерах, по существу обеспечивают дополнительный признак настоящего изобретения Как указано выше, соединение 11 -[4-[2-(2гидроксиэтокси)этил]-1пиперазинил]дибензо[Ь,1][1,4]тиазепин и его фармацевтически приемлемые соли показывают антидопаминергическую активность и могут быть использованы, например, в качестве антипсихотического агента (например, для "управления" проявлениями психотических расстройств) или для лечения гиперактивности Таким образом, настоящее изобретение также обеспечивает способ лечения психотических состояний, например, психоз у теплокровного животного, как например, у 12 11 50772 человека, который включает введение эффективполиэтиленгликоля, диоксида титана и гидроксиного количества фармацевтического состава напропилметилцеллюлозы, и тому подобное стоящего изобретения указанному теплокровному Такое свойство, как замедленное выделение животному фармацевтического состава настоящего изобретения может быть продемонстрировано путем Настоящее изобретение также обеспечивает наблюдения за растворением активного ингредиспособ лечения гиперактивности у теплокровного ента Растворение активного ингредиента можно животного, который включает введение указаннопроконтролировать, используя стандартные метому теплокровному животному эффективного колидики, хорошо известные специалистам данной чества фармацевтического состава настоящего области исследований (например, тестовые метоизобретения дики растворения такие как метод вращающейся Фармацевтические составы настоящего изокорзины (Прибор I) или метод гребка (Прибор II, бретения могут быть приготовлены согласно обраскрытые в U S щепринятой технологии, хорошо известной специалистам в данной области исследований, такой Pharmacopeia (USP)) Такие методики вклюкак мокрое гранулирование, непосредственное чают способы, в которых фармацевтический сопрессование, сухое плотное прессование (путем став погружают в водную среду, такую как вода ударов) и тому подобное Так, например, активный или соляная кислота, и в различные моменты ингредиент 11-[4-[2-(2-гидроксиэтокси)этил]-1времени в течение 24 часов равные количества пиперазинил]дибензо[Ь,1][1,4]тиазепин или его среды изымаются Эти равные количества аналифармацевтически приемлемую соль, гелеобразируют, используя жидкостную хроматографию зующий агент, предпочтительно гидроксипропилвысокого давления (HPLC) с УФ детектированием метилцеллюлозу и другие наполнители смешивадля определения концентрации растворенного ют вместе с тем, чтобы получить активного ингредиента при использовании станфармацевтические составы настоящего изобретедартной методики В одном примере таблетку пония Предпочтительно, чтобы активный ингредигружают приблизительно в 900мл воды и опредеент 11-[4-[2-(2-гидроксиэтокси)этил]-1ляют профиль растворения В другом примере пиперазинил]дибензо[Ь,1][1,4]тиазепин или его профиль растворения определяют с помощью фармацевтически приемлемую соль, гелеобраметода вращающейся корзины путем погружения зующий агент, предпочтительно гидроксипропилтаблетки в 750мл 0,1 N раствора соляной кислоты метилцеллюлозу и другие наполнители смешивана 2 часа при вращении со скоростью 100 обороют вместе, чтобы получить смесь, пригодную для тов в минуту и затем добавления к среде раствопрессования в таблетки, которую затем прессуют рения 250мл 0,2М фосфатного буфера для досдля формирования таблеток или которой заполтижения рН 6,2 няют капсулы Фармацевтический состав предпочтительно выделяет активный ингредиент регулируемым Процесс смешивания предпочтительно выобразом в течение 8 часов или более Например, полняют путем смешивания компонентов, мокрого состав, описанный в Примере 2 выделял около гранулирования смешанных компонентов, высу90% активного ингредиента за 16 часов, и состав, шивания смеси, измельчения высушенной смеси, описанный в Примере 1, выделял около 90% аксмешивания смеси со смазывающим агентом, тативного ингредиента за 8 часов ким как стеарат магния, и прессования смеси для формования таблеток, или заполнения капсул Профили концентрации активного ингредиенполученной смесью та в плазме крови от времени, приведенные на фиг 2, были получены с использованием следуюПредпочтительный способ получения фармащей методики Тридцать два пациента были расцевтических составов настоящего изобретения пределены либо в Группу А, либо в Группу Б по 16 включает следующие стадии пациентов в каждой группе После 2-дневного пе(a) смешивание 11-[4-[2-(2риода без принятия лекарств (дни 1 и 2) всем пагидроксиэтокси)этил]-1-пиперазинил]дибензо[Ь,1] циентам давали оральные лозы состава мгновен[1,4]тиазепина или его фармацевтически приемного выделения примера 12 дважды в день в лемой соли, гелеобразующего агента, предпочтитечение 9-дневного периода (дни с 3 по 11) с точтельно гидроксипропилметилцеллюлозы, и других но установленными ступенчатыми увеличениями наполнителей, дозы от 25 до 200мг Начиная с 12-го дня, пациен(b) мокрое гранулирование смешанных компоты начинали следовать выбранному наугад понентов, рядку лечения в пределах их соответственных (c) высушивание смеси, групп (Группа А или Б) Пациенты Группы А сле(d) измельчение высушенной смеси, довали порядку (последовательности) лечения, (e) смешивание смеси со смазывающим агенкоторый включал один из каждых следующих том, таким как стеарат магния, и фармацевтических составов активного ингредиен(f) прессование высушенной смеси для формирота, назначенных согласно выбранной наугад пования таблеток следовательности две таблетки по 100мг состава Дозированные формы могут быть покрыты мгновенного выделения примера 12 натощак приодной или более оболочками, хорошо известными нимали каждые 12 часов (Лечение 1), одну табв данной области, такими как, например, шеллак, летку 400мг состава примера 2 - натощак (Лечезеин, гид роксипропил целлюлоза, гидроксипроние 2) и одну таблетку 400мг состава примера 2 пилметилцеллюлоза, этилцеллюлоза, полиметакво время приема пищи (Лечение 3) Пациентов рилаты, поливнилацетатфталат, ацетатфталат Группы Б подвергали лечению в последовательцеллюлозы, триацетин, дибутил-себацат, смесь 14 13 50772 ности, которая включала один из каждых следуювзяты образцы крови у каждого субъекта непощих составов активного ингредиента, назначенсредственно до приема дозы и через интервалы ных в соответствии с выбранной наугад последовремени, точно определенные от момента неповательностью две таблетки по 100мг состава средственно после приема дозы до момента через мгновенного выделения примера 12 натощак при36 часов после приема дозы Концентрацию акнимали каждые 12 часов (Лечение 1), одну табтивного ингредиента в образцах крови определялетку 400мг состава примера 1 - натощак (Лечели, используя экстракцию жидкость-жидкость и ние 4) и одну таблетку 400мг состава примера 1 жидкостную хроматографию высокого разрешения во время приема пищи (Лечение 5) На 12, 16 и 20 с детектированием ультрафиолетового поглощедни пациентам назначали лечение согласно предния На фиг 2 приведены профили концентрации писанному им порядку лечения Вечером на 13 и активного ингредиента в плазме крови от времени 17 дни пациенты получали 200 мг-овые дозы содля составов примеров 1 (п = 11), 2 (п = 10) и 12 (п става мгновенного выделения примера 12 и на 14, = 10 для Группы А и 12 для Группы Б), и Таблица 15, 18 и 19 дни пациенты получали 200мг-овую А суммирует значения средней площади под кридозу состава мгновенного выделения примера 12 вой (AUC) для 24 часового интервала приема ледважды в день У каждого субъекта были взяты карства дозами и значения среднего максимума образцы крови на 3, 10, 11 14, 15, 18 и 19 дни до концентрации активного ингредиента в крови получения утренней дозы На 12, 16 и 20 дни были (Стах) ДЛЯ КаЖДОГО ИЗ Примеров Таблица А Пример № 1 2 12 Группа А AUCo 2 4 5609 5347 Дозу соединения настоящего изобретения, которую назначают, необходимо будет варьировать согласно принципам, хорошо известным в данной области, принимая во внимание путь введения лекарства, длительность лечения, тяжесть психотического состояния, вес и возраст пациента, эффективность (силу) активного компонента и, кроме того, реакцию пациента Следовательно, эффективное дозированное количество активного компонента можно легко определить клинически после рассмотрения всех критериев и путем применения самого лучшего решения (заключения) в пользу пациента Соединение следует назначать теплокровному животному (такому, как человек) так, чтобы получить эффективную дозу, как правило суточную дозу, в диапазоне от приблизительно 0,01 до приблизительно 40мг/кг веса тела Например, при назначении орально его обычно назначают в диапазоне приблизительно от 0,1 до 40мг/кг веса человека Предпочтительно, соединение настоящего изобретения назначают в количестве около 25, 50, 200, 300 или 400мг Фармацевтический состав настоящего изобретения представлен в виде стандартной дозированной формы, и, в частности, фармацевтический состав представлен в виде таблетки Для специалиста в данной области будет очевидно то, что фармацевтический состав может быть назначен в сочетании с другими терапевтическими или профилактическими агентами и/или лекарствами, с которыми он терапевтически совместим Фармацевтический состав настоящего изобретения обычно не дает какого-либо показания на явную токсичность у лабораторных тестовых животных при получении дозы, превышающей в несколько раз минимальную эффективную дозу активного ингредиента Далее изобретение проиллюстрировано следующими не ограничивающими изобретение При Группа Б Стах 433 703 AUCo 2 4 4886 4818 Стах 565 563 мерами, в которых температуры выражены в градусах Цельсия Соединение 11 -[4-[2-(2гидроксиэтокси)этил]-1пиперазинил]дибензо[Ь,1][1,4]тиазепин и его фармацевтически приемлемые соли могут быть получены так, как описано в опубликованных Европейских Патентах 240,228 или 282,236, а также в Патенте США 4,879,288, полное содержание которых включено в описание в качестве ссылки Пример 1 Для изготовления таблеток, имеющих состав, определенный в Таблице 1, был использован следующий технологический процесс Гемифумарат 11-[4-[2-(2-гидроксиэтокси)этил]1-пиперазинил]дибензо[Ь,1][1,4]тиазепина (3453,8г), лактозу (1144,7г), микрокристаллическую целлюлозу (381,5г) и METHOCEL® E50LV (900г) смешивали в планетарном смесителе (мешалке, миксере) в течение приблизительно 3 минут Смесь была подвергнута мокрому гранулированию в планетарном смесителе с использованием очищенной воды Мокрую массу высушивали в сушильном аппарате с псевдоожиженным слоем при температуре около 65°С до тех пор, пока потеря воды при сушке не составила менее, чем приблизительно 3%, что было измерено по оставшейся влажности Высушенную гранулированную массу измельчали, используя мельницу типа "молот" или подобную мельницу, действующую с высокой скоростью, с ножами, идущими впереди сита (например, от 20 до 40меш ) Через соответствующее сито (например, от 20 до 40меш ) был пропущен стеарат магния Сухой гранулированный материал смешивали в течение приблизительно 3 минут в обычном смесителе (например, Patterson - Kelley с двойной оболочкой (кожухом)) с отсортированным стеара 50772 16 15 том магния вращательного пресса для изготовления таблеток Изготовленная смесь была подвергнута прес(например, Kihan LX-21) сованию в таблетки с использованием обычного Таблица 1 Активный ингредиент (а) Лактоза NF Микрокристаллическая целлюлоза NF METHOCEL®E50LV Premium (b) Очищенная вода (с) Стеарат магния NF (a) Активный ингредиент - это гемифумарат 11-[4-[2-(2-гидроксиэтокси)этил]-1пиперазинил]дибензо[Ь,1][1,4]тиазепина (b) METHOCEL ® E50LV Premium является гидроксипропилметилцеллюлозой с вязкостью 40 60 сантипуаз с содержанием метоксигрупп от 28 до 30% вес и содержанием гидроксипропоксигрупп от 7 до 12% вес , которую можно получить от Dow Chemical Company, Мичиган, США Этот продукт специфицирован для НРМС 2910 USP Необходимо иметь в виду, что METHOCEL® E50LV Premium, используемый в этом примере, имел вязкость 48 сантипуаз, с содержанием метоксиг Мг^аблетка 460,51 152,62 50,87 120,00 q/s 16,00 %л'аблетка 57,6 19,1 6,3 15,0 2,0 рупп 28,9% вес и содержанием гидроксипропоксигрупп менее, чем 9,0% вес (т е 8,0% вес ) (с) Добавлена, но не удержана (не сохранена) Профиль концентрации активного ингредиента в плазме крови в зависимости от времени для фармацевтического состава Примера 1 показан на фиг 2 Пример 2 Технологический процесс, описанный в Примере 1, был воспроизведен с использованием METHOCEL ® E50LV и METHOCEL® E4M вместо METHOCEL® E50LV с тем, чтобы получить таблетки следующего состава Таблица 2 Активный ингредиент (а) Лактоза NF Микрокристаллическая целлюлоза NF METHOCEL ® E50LV Premium (b) METHOCEL ®E4M Premium CR (d) Очищенная вода (с) Стеарат магния NF (a) Активный ингредиент - это гемифумарат 11-[4-[2-(2-гидроксиэтокси)этил]-1пиперазинил]дибензоГЬ,1][1,4]тиазепина (b) METHOCEL ® E50LV Premium является гидроксипропилметилцеллюлозой с вязкостью 40 60 сантипуаз , с содержанием метоксигрупп от 28 до 30% вес и содержанием гидроксипропоксигрупп от 7 до 12% вес , которая может быть приобретена в Dow Chemical Company, Мичиган, США Этот продукт удовлетворяет спецификации для НРМС 2910 USP Необходимо иметь в виду, что METHOCEL® E50LV Premium, используемый в этом примере, имел вязкость 48 сантипуаз, содержание метоксигрупп 28,9% вес и содержание гидроксипропоксигрупп менее, чем 9,0% вес (те 8,0% вес) (c) Добавлена, но не удержана (d) METHOCEL ® Е4М Premium CR является гидроксипропилметилцеллюлозой с вязкостью от Мг^аблетка 460,51 81,74 81,75 120,00 40,00 qs 16,00 % таблетка 57,6 10,2 10,2 15,0 5,0 2,0 3500 до 5600 сантипуаз, с содержанием метоксигрупп от 28 до 30% вес и содержанием гидроксипропоксигрупп от 7 до 12% вес, которая может быть приобретена в Dow Chemical Company, Мичиган, США Этот продукт удовлетворяет спецификациям для НРМС 2910 USP Необходимо иметь в виду, что METHOCEL® E4M Premium CR, использованный в этом примере, имел вязкость 4364 сантипуаз, содержание метоксигрупп 28,6% вес и содержание гидроксипропоксигрупп 7,8% вес Профиль концентрации активного ингредиента в плазме крови от времени для фармацевтического состава Примера 2 показан на фиг 2 Пример 3 Следуя методике проведения, описанной в Примере 1, можно приготовить таблетки следующего состава Таблица 3 Активный ингредиент (а) Лактоза NF Микрокристаллическая целлюлоза NF Мг^аблетка 345,38 49,31 49,31 % таблетка 43,2 6,2 6,2 50772 17 Цитрат натрия METHOCEL ® К1OOLV Premium CR(b) METHOCEL ®E4M Premium CR (с) Очищенная вода (d) Стеарат магния NF 18 Продолжение таблицы 3 100,00 200,00 40,00 qs 16,00 12,5 25,0 5,0 2,0 (а) АІСГИВНЬІЙ ингредиент это гемифумарат 11-[4-[2-(2гидроксиэтокси)этил]-1пиперазинил]дибензо[Ь,1][1,4]тиазепина (b) METHOCEL® K100LV Premium CR является гидроксипропилметилцеллюлозой с вязкостью от 80 до 120 сантипуаз, с содержанием метоксигрупп от 19 до 24% вес и содержанием гидроксипропоксигрупп от 7 до 12% вес , которая может быть приобретена в Dow Chemical Company, Мичиган, США Этот продукт удовлетворяет спецификациям для НРМС 2208 USP Необходимо иметь в виду, что METHOCEL ® K100LV Premium CR, используемый в этом примере, должен иметь содержание гидроксипро поксигрупп менее, чем 9,0% вес (c) METHOCEL-®E4M Premium CR является гидроксипропилметилцеллюлозой с вязкостью от 3 500 до 5600 сантипуаз, с содержанием метоксигрупп от 19 до 24% вес и содержанием гидроксипропоксигрупп от 7 до 12% вес , которая может быть приобретена в Dow Chemical Company, Мичиган, США Этот продукт удовлетворяет спецификации НРМС 2208 USP (d) Добавлена, но не сохранена Пример 4 Следуя методике проведения, описанной в Примере 1, можно изготовить таблетки следующего состава Таблица 4 Активный ингредиент (а) Лактоза NF Микрокристаллическая целлюлоза NF Цитрат натрия METHOCEL ® K1 OOLV Premium CR(b) METHOCEL ®E4M Premium CR (с) Очищенная вода (d) Стеарат магния NF (a) Активный ингредиент - это гемифумарат 11-[4-[2-(2-гидроксиэтокси)этил]-1пиперазинил]дибензо[Ь,1][1,4]тиазепина (b) METHOCEL®K100LV Premium CR является гидроксипропилметилцеллюлозой с вязкостью от 80 до 120 сантипуаз, с содержанием метоксигрупп от 19 до 24% вес и содержанием гидроксипропоксигрупп от 7 до 12% вес,, которая может быть приобретена в Dow Chemical Company, Мичиган, США Этот продукт удовлетворяет спецификациям для НРМС 2208 USP Необходимо иметь в виду, что METHOCEL ® K100LV Premium CR, используемый в этом примере, должен иметь содержание гидроксипропоксигрупп менее, чем Мг^аблетка 345,38 89,31 89,31 100,00 120,00 40,00 qs 16,00 % таблетка 43,2 11,1 11,1 12,5 15,0 5,0 2,0 9,0% вес (c) METHOCEL®E4M Premium CR является гидроксипропилметилцеллюлозой с вязкостью от 3500 до 5600 сантипуаз, с содержанием метоксигрупп от 28 до 30% вес и содержанием гидроксипропоксигрупп от 7 до 12% вес, которая может быть приобретена в Dow Chemical Company, Мичиган, США Этот продукт удовлетворяет спецификациям для НРМС 2910 USP (d) Добавлена, но не сохранена Пример 5 Следуя методике проведения, описанной в Примере 1, можно сделать таблетки следующего состава Таблица 5 Активный ингредиент (а) Лактоза NF Микрокристаллическая целлюлоза NF Цитрат натрия METHOCEL ® K1 OOLV Premium CR(b) METHOCEL ®E4M Premium CR (c) Очищенная вода (d) Стеарат магния NF Мг^аблетка 345,38 69,31 69,31 100,00 200,00 40,00 qs 16,00 % таблетка 43,2 8,7 8,7 12,5 25,0 5,0 2,0 19 (a) АІСГИВНЬІЙ ингредиент - это гемифумарат 11-[4-[2-(2-гидроксиэтокси)этил]-1пиперазинил]дибензо[Ь^[1,4]тиазепина (b) METHOCEL®K100LV Premium CR является гидроксипропилметилцеллюлозой с вязкостью от 80 до 120 сантипуаз, с содержанием метоксигрупп от 19 до 24% вес и содержанием гидроксипропоксигрупп от 7 до 12% вес, которая может быть приобретена в Dow Chemical Company, Мичиган, США Этот продукт удовлетворяет спецификаци 50772 20 ям для НРМС 2208 UCP Необходимо иметь в виду, что METHOCEL ® K100LV Premium CR, используемый в этом примере, должен иметь содержание гидроксипропоксигрупп менее, чем 9,0% вес (d) Добавлена, но не сохранена Пример 6 Следуя методике проведения, описанной в Примере 1, можно получить таблетки следующего состава Таблица 6 Активный ингредиент (а) Повидон USP(b) Микрокристаллическая целлюлоза NF Цитрат натрия METHOCEL ® E50LV Premium(c) METHOCEL ®E4M Premium CR (d) Очищенная вода (е) Стеарат магния NF (a) Активный ингредиент - это гемифумарат 11-[4-[2-(2-гидроксиэтокси)этил]-1пиперазинил]дибензо[Ь,1] [1,4]тиазепина (b) Этот реагент является поливинилпирролидоном полимером, имеющим К-значение 29-32, который может быть приобретен в ISP Technologies Inc , Wayne, Нью-Джерси, США, под товарным знаком PLASDONE® К-29/32 Этот продукт удовлетворяет спецификациям для Повидона USP (c) METHOCEL® E50LV Premium является гидроксипропилметилцеллюлозой с вязкостью от 40 до 60 сантипуаз с содержанием метоксигрупп от 28 до 30% вес и содержанием гидроксипропоксигрупп от 7 до 12% вес, которая может быть приобретена в Dow Chemical Company, Мичиган, США Этот продукт удовлетворяет спецификаци Мг^аблетка 345,38 40,00 38,62 200,0 80,00 80,00 qs 16,00 % таблетка 43,2 5,0 4,8 25,0 10,0 10,0 2,0 ям для НРМС 2910 USP Необходимо иметь в виду, что METHOCEL ® E50LV Premium, используемый в этом примере, должен иметь содержание гидроксипропоксигрупп менее, чем 9,0% вес (d) METHOCEL ® E4M Premium CR является гидроксипропилметилцеллюлозой с вязкостью от 3500 до 5600 сантипуаз, с содержанием метоксигрупп от 28 до 30% вес и содержанием гидроксипропоксигрупп от 7 до 12% вес, которая может быть приобретена в Dow Chemical Company, Мичиган, США Этот продукт удовлетворяет спецификациям для НРМС 2910 USP (e) Добавлена, но не сохранена Пример 7 Следуя методике проведения, описанной в Примере 1, можно изготовить таблетки следующего состава Таблица 7 Активный ингредиент (а) Повидон USP(b) Микрокристаллическая целлюлоза NF Цитрат натрия METHOCEL ® E50LV Premium (с) METHOCEL ®E4M Premium CR (d) Очищенная вода (е) Стеарат магния NF (a) Активный ингредиент - это гемифумарат 11-[4-[2-(2-гидроксиэтокси)этил]-1пиперазинил]дибензо[Ь,1][1,4]тиазепина (b) Этот реагент является поливинилпирролидоном, полимером, имеющим К-значение 90, который может быть приобретен в ISP Technologies Inc, Wayne, Нью-Джерси, США, под товарным знаком PLASDONE® K-90 Этот продукт удовлетворяет спецификациям для Повидона USP (c) METHOCEL E50LV Premium является гидроксипропилметилцеллюлозой с вязкостью 40 - 60 Мг^аблетка 345,38 40,00 38,62 200,0 80,00 80,00 qs 16,00 %л'аблетка 43,2 5,0 4,8 25,0 10,0 10,0 2,0 сантипуаз с содержанием метоксигрупп от 28 до 30% вес и содержанием гидроксипропоксигрупп от 7 до 12% вес , которая может быть приобретена в Dow Chemical Company, Мичиган, США Этот продукт удовлетворяет спецификациям для НРМС 2910 USP Необходимо иметь в виду, что METHOCEL ® E50LV Premium, используемый в этом примере, должен иметь содержание гидроксипропоксигрупп менее, чем 9,0% вес (d) METHOCEL ® E4M Premium CR является гидроксипропилметилцеллюлозой с вязкостью от 50772 22 21 3500 до 5600 сантипуаз, с содержанием метоксигфикациям для НРМС 2910 USP рупп от 28 до 30% вес и содержанием гидрокси(е) Добавлена, но не сохранена пропоксигрупп от 7 до 12% вес, которая может Следуя методике проведения, описанной в быть приобретена в Dow Chemical Company, МиПримере 1, были изготовлены таблетки следуючиган, США Этот продукт удовлетворяет специщих составов Таблица 8 Активный ингредиент (а) Лактоза NF Микрокристаллическая целлюлоза NF Цитрат натрия METHOCEL ® К1OOLV Premium CR(b) METHOCEL ®K4M Premium CR (с) Очищенная вода (d) Стеарат магния NF (a) Активный ингредиент - это гемифумарат 11-[4-[2-(2-гидроксиэтокси)этил]-1пиперазинил]дибензо[Ь,1][1,4]тиазепина (b) METHOCEL® K100LV Premium CR является гидроксипропилметилцеллюлозой с вязкостью от 80 до 120 сантипуаз, с содержанием метоксигрупп от 19 до 24% вес и содержанием гидроксипропоксигрупп от 7 до 12%вес, которая может быть приобретена в Dow Chemical Company, Мичиган, США Этот продукт удовлетворяет спецификациям для НРМС 2208 USP Необходимо иметь в виду, что METHOCEL ® K100LV Premium CR, используемый в этом примере, имел вязкость 90 сантипуаз, с содержанием метоксигрупп 22,7% вес и содержанием гидроксипропоксигрулп 8,5% вес (c) METHOCEL ® K4M Premium CR является гидроксипропилметилцеллюлозой с вязкостью от Пример мг/Т 345,38 109,31 109,31 100,00 120,00 qs 16,00 8 %/Т 43,2 13,7 13,7 12,5 15,0 2,0 Пример 9 мг/Т %/Т 345,38 43,2 69,31 8,7 69,31 8,7 100,00 12,5 200,00 25,0 qs 16,00 2,0 Пример мг/Т 345,38 49,31 49,31 100,00 200,00 40,00 qs 16,00 10 %/Т 43,2 6,2 6,2 12,5 25,0 5,0 2,0 3500 до 5600 сантипуаз, с содержанием метоксигрупп от 19 до 24% вес и содержанием гидроксипропоксигрупп от 7 до 12% вес, которая может быть приобретена в Dow Chemical Company, Мичиган, США Этот продукт удовлетворяет спецификации НРМС 2208 USP Необходимо обратить внимание на то, что METHOCEL ® K4M Premium CR, использованный в этом примере, имел вязкость 4105 сантипуаз, с содержанием метоксигрупп 22,3% вес и содержанием гидроксипропоксигрупп 9,7% вес (d) Добавлена, но не сохранена На фиг 1 показаны профили растворения фармацевтических составов Примеров 8, 9 и 10 Пример 11 Следуя методике проведения, описанной в Примере 1, были приготовлены таблетки следующего состава Таблица 11 Активный ингредиент (а) Повидон USP(b) Микрокристаллическая целлюлоза NF Цитрат натрия METHOCEL ®E4M Premium CR (с) Очищенная вода (d) Стеарат магния NF (a) Активный ингредиент - это гемифумарат 11-[4-[2-(2-гидроксиэтокси)этил]-1пиперазинил]дибензо[Ь,1][1,4]тиазепина (b) Этот реагент является поливинилпирролидоном, полимером, имеющим К-значение 90, который может быть приобретен в ISP Technologies Inc , Wayne, Нью-Джерси, США под товарным знаком PLASDONE® К-90 Этот продукт удовлетворяет спецификациям для Повидона USP (c) METHOCEL® E4M Premium CR является гидроксипропилметилцеллюлозой с вязкостью от 3500 до 5600 сантипуаз, с содержанием метоксиг Мг^аблетка 345,38 80,00 138,62 100,0 120,00 qs 16,00 %л'аблетка 43,2 10,0 17,3 12,5 15,0 2,0 рупп от 28 до 30% вес и содержанием гидроксипропоксигрупп от 7 до 12% вес, которая может быть приобретена в Dow Chemical Company, Мичиган, США Этот продукт удовлетворяет спецификациям для НРМС 2910 USP Необходимо обратить внимание на то, что METHOCEL®E4M Premium CR, использованный в этом примере, имел вязкость 4364 сантипуаз, с содержанием метоксигрупп 28,5% вес и содержанием гидроксипропоксигрупп 7,8% вес (d) Добавлена, но не сохранена Пример 12 23 50772 Ядро 24 мг^аблетка 115,13 8,33 10,00 32,88 8,33 22,33 3,00 qs мг^аблетка 5,00 1,00 0,15 1,85 АІСГИВНЬІЙ ингредиент (а) Повидон USP(b) Дигидрат-фосфат дикальция USP Микрокристаллическая целлюлоза NF Гликолят-крахмал натрия NF Лактоза NF Стеарат магния NF Очищенная вода (с) Оболочка Гидроксипропилметилцеллюлоза 2910 USP(d) Полиэтиленгликоль 400NF Желтый оксид железа NF Диоксид титана USP (a) Активный ингредиент - это гемифумарат 11-[4-[2-(2-гидроксиэтокси)этил]-1пиперазинил]дибензо[Ь,1][1,4]тиазепина (b) Этот реагент является поливинилпирролидоном, полимером, имеющим К-значение 29 - 32, который может быть приобретен в ISP Technologies Inc , Wayne, Нью-Джерси, США под товарным знаком PLASDONE® К-29/32 Этот продукт удовлетворяет спецификации для Повидона USP (c) Добавлена, но не сохранена (d) Гидроксипропилметилцеллюлоза, использованная в этом примере, - это PHARMACOAT® 606, который можно приобрести в Shin-Etsu, Ltd , Япония, и который имеет вязкость в диапазоне от 4,5 до 8,0 сантипуаз, с содержанием метоксигрупп от 28 до 30% вес и содержанием гидроксипропоксигрупп от 7 до 12% вес Вышеописанный состав мгновенного выделения был получен следующим способом активный ингредиент, повидон, дигидрат дикальцийфосфата, части микрокристаллической целлюлозы и крахмалгликолята натрия смешивали в смесителе-грануляторе (например, Littleford MGT) в течение приблизительно 5 минут При перемешивании добавляли очищенную воду до тех пор, пока не получилась подходящая масса Мокрые гранулы пропустили через конусную дробилку, снабженную соответствующим ситом (например, 6,35мм), и затем высушили в сушильном аппарате с псевдоожиженным слоем при установленной впускной температуре приблизительно 65°С до потери при сушке менее, чем 2,5% вес Высушенные гранулы затем пропустили через соответствующую дробилку, снабженную соответствующим ситом (например, 20меш в дробилке типа "молот") Гранулированную массу соединили в смесителе (например, V-смесителе) с лактозой и оставшейся частью микрокристаллической целлюлозы и крахмал гликолята натрия и смешивали в течение приблизительно 5 минут Стеарат магния пропустили через соответствующую дробилку, снабженную подходящим ситом (например, 40меш ), затем добавили к сухому гранулированному материалу и смешивали в течение приблизительно 3 минуты Изготовленную смесь затем подвергли прессованию в таблетки, используя традиционное вращательное прессовочное оборудование Затем таблетки были покрыты пленочной оболочкой с использованием традиционного оборудования для покрытия лекарств водной суспензией пленкообразующих компонентов (т е гидроксипропилметилцеллюлозы, полиэтиленгликоля 400, желтого оксида железа и диоксида титана) при впускной температуре приблизительно 80°С ЦТ, 25 50772 26 ДП «Український інститут промислової власності» (Укрпатент) вул Сім'ї Хохлових, 15, м Київ, 04119, Україна (044) 456 - 20 - 90 ТОВ "Міжнародний науковий комітет" вул Артема, 77, м Київ, 04050, Україна (044)216-32-71