Спосіб отримання циклоалкомедів (8-beta)-1алкіл-6-(заміщеного) ерголіну або їх фармацевтично придатних кислотно-адитивних солей

Изобретение относится к г е т е р о циклическим соединениям, в частности к получению циклоалкііпамидов (8(&) -1 -алкил-6~(замещенного) эрголина ф-лы I Изобретение к а с а е т с я способа получения новых амидов эрголина, а именно циклоалкиламидов I 8 Р>)-1 -алкил-6-(замещенного) эрголина общей формулы где Ri-C(~Г4-алкил; R^-C(-С^с прямой цепью; R^-H ш ш ^1 -С4--алкил с прямой цепью; R^~H, С(-С4-алкил, оксигруппа или С^-С^-алкоксигруппа, m = 0,1 или 2 при условии, что когда R)-1 -изопропил-6-метиларголин-82G карбоновой кислоты и 10,0 г , (6,03 ммоль) транс-4-метоксициклогек -__. силамина. Т.пл. выше 230°С. Вычислено, %: С 7 3 , 7 2 ; Н 8,80; : N 9,92. , \ . ,, : . . ,.•••;•:,;„•• 25 Найдено, %: С 7 3 , 9 7 ; Н 8 , 5 9 ; N 9,93. m/e = 423; (Ы.) $ Ь = -79,6284. Следуя общей процедуре, изложенной в примере 4 , получают соединения по примерам 6-8. П р и м е р 6. Малеат (8рО~цис-Ы-(4-метоксициклогексил)-1,6-диметилэрголин-8-карбоновой кислоты, т . п л . 144-146°С. Вычислено, %: С 6 5 , 7 3 ; Н 7 , 2 9 ; N 8,21. . • - • ' • . , Найдено, N 8 , 0 5 . л . С 65,46; Z: . .., ,j -• , , v Н 7,27; . J ; ;, • . П р и м е р 7. Малеат С8р)-цис—N—(4—метокснциклогексил)—1-этил-6метилэрголин-8-карбоксамида, т . п л . 133-136°С. Вычислено, %: С 66,26; Н 7,48; N 7,99. Найдено, %: С 6 6 , 4 9 ; Н 7 , 5 0 ; N 8,16. П р и м е р 8 . (8p-)-N-IlHKnoreKсил-1,6-диметилэрголин-8-карбоксамид т.пл.260-261°С. Вычислено, N 11,50. Найдено, N11,75. %: С 7 5 , 5 8 ; Н 8 , 5 5 ; %: С 7 5 , 7 2 ; Н 8 , 7 3 . 3Q А П р и м е р 9. (8р)-Ц-Циклопентил-1 -изопропил-6-метнлэрголин-8-карбоксамид. . , К раствору 3,26 г (0,01 моль) (8£>)-1-изопропил-6-метилэрголин-8гидразида в 25 мл хлористоводородной кислоты и 100 мл воды при температуре около 5 а С добавляют 25 мл 0,2 н. нитрата натрия по каплям в течение примерно 5 мин. Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре около 5 мин и в нее по каплям добавляют достаточно насыщенный раствор бикарбоната натрия до тех пор, пока рН смеси не станет щелочным. Смесь экстрагируют тремя порциями диэтилового эфира по 200 мл каждая. Органические экстракты смешивают, сушат над безводный сульфатом магния и фильтруют. К полученному фильтрату добавляют раствор 2,55 г (0,03 моль) циклопентиламина в 50 мл диметилформамида. Полученную смесь оставляют на ночь при 5°С. Растворитель сливают с полученного масла. Масло суспендируют в ацетонитриле и растворитель снова сливают; Полученное твердое вещество кристаллизуют из ацетонитрила и получают 1,23 г соединения, га/е~379. Вычислено, %: С 7 5 , 9 5 ; Н 8,76; N 11,09. Найдено, %: С 7 6 , 2 1 ; Н 8,54; -• N 10,68. 35 Следуя процедуре, описанной в примере 9, синтезируют соединение по примеру 10. П р и м е р ю . (8р)-Ы-Циклогек40 сил-1-этил-6-метилэрголин-8-карбокси~ амид, тп/е = 379. Вычислено, %: С 75,55; Н 8,76; N 11,07. Найдено, %: С 75,68; Н 8,46; /^ • N 10,98. П р и м е р 1 1 . (8[b)-TpaHc-N-(4-Оксициклогексил)-1-и:юпропил-6~ме- . тилэрголин-8-карбоксамид. 50 Смесь 3,12 г (0,01 моль) ( 8 р ) - 1 иэопропил-6-метилэрголин-8-карбоновой кислоты, 6,0 г (0,04 моль) гидрохлорида 4-аминоциклогексанола, 4,44 г (6,0 мл, 0,04 моль) триэтиламина и 55 3,0 г (0,012 моль) N-этоксикарбонил-2-этоксиН,2-дигидрохинолина в 100 мл дихлорметана нагревают при 75°С около 4 ч . Смесь охлаждают. Органическую фазу отделяют и концентрируют в ваку4 5 1597103 уме. Полученный остаток суспендируют в горячем ацетонитриле и нерастворенные твердые фракции собирают вакуумной фильтрацией. Собранное твердое в е щество перекристаллиэуют^ - из смеси растворителя, состоящей из 75 мл м е танола и 45 мл воды, и получают 1,18 г соединения, т / е = 409* Вычислено, %: С 7 3 , 3 1 ; Н 8 , 6 1 ; .л N 10,26. ко избирательными в своем действии. У млекопитающих гипертония может быть опосредована через 5НТедосееБа Редактор Н.Киштулинец Техред и.дидык Корректор О.Кравцова Заказ 2919 Тираж 317 Подписное ВНИИШ1 Государственного коміпег.і по изобретениям н сокрытиям при ГКНТ СССР І М и Г і , Москп.і, /Ь-V), Раушская н а б . , д . 4/5 Производственно-ичд.іт.'.іьскии комОпнат "Патент", г.Ужгород, ул. Гагарина, 101