Спосіб лікування психозів (варіанти) і фармацевтична композиція

Цей винахід має відношення до галузі фармакології, медицини та клінічної біохімії і надає антипсихотичні способи та композиції. Психози є серйозними психічними хворобами, які характеризуються розладом або втратою контакту з реальністю. Психотичні пацієнти можуть також страждати на галюцинації та марення, які становлять частину їхньої хвороби. Психози є величезним емоційним та економічним тягарем для хворих, їхніх родин та суспільства у цілому. Механізми, які лежать у основі цих різноманітних хворобливих станів, є погано вивченими, проте нещодавно розроблені лікарські засоби надають нову надію для лікування психотичних пацієнтів. Успіхів у лікуванні психотичних станів було досягнуто завдяки введенню нових атипових антипсихотичних лікарських засобів. Поки що побічні ефекти цих атипових антипсихотичних препаратів набагато перевищують відповідні показники традиційних лікарських засобів, зокрема, приріст ваги є побічним ефектом, який спостерігається у пацієнтів, яких піддають лікуванню атиповими антипсихотичними лікарськими засобами. Ці нові лікарські засоби, надаючи перспективу суттєвого поліпшення життя психотичних пацієнтів, можуть виявитись недостатніми для лікування кожного хворого на психоз. Оскільки психотичні стани мають складну етіологію, деякі хворі на шизофренію, у яких під час хвороби бувають депресивні напади, або особи з депресією, які також мають транзиторні психози, можуть не одержати полегшення у разі використання тільки атипового антипсихотичного лікарського засобу. Цей винахід надає спосіб лікування пацієнту, який страждає на або є сприйнятливим до психозів, гострих маніакальних синдромів, легких станів тривоги або депресії у поєднанні з транзиторними психозами, який включає введення згаданому пацієнту ефективної кількості першого компоненту, яким є атиповий антипсихотичний засіб, у поєднанні з ефективною кількістю другого компоненту, яким є інгібітор повторного поглинання серотоніну. Цей винахід також надає фармацевтичну композицію, яка містить перший компонент, яким є оланзапін, і другий компонент, яким є флуоксетину гідрохлорид. У цьому документі усі температури вказано у градусах за Цельсієм, усі кількості, співвідношення кількостей та концентрації, у разі відсутності інших вказівок, наведено у масових одиницях. Сполуки У загальному розумінні цього винаходу, згаданою першою сполукою є сполука, яка діє як атиповий антипсихотичний лікарський засіб. Головною особливістю атипового антипсихотичного лікарського засобу є пом'якшені екстрапірамідальні симптоми, зокрема, дистонії, пов'язані з застосуванням лікарського засобу, у порівнянні із типовим антипсихотичним лікарським з засобом, наприклад, галоперидолом. Клозапін, прототипний атиповий антипсихотичний лікарський засіб, відрізняється від типових антипсихотичних лікарських засобів наведеними далі властивостями: (1) підвищена ефективність при лікуванні загальної психопатології у пацієнтів з шизофренією, які не реагують на типові антипсихотичні лікарські засоби; (2) підвищена ефективність при лікуванні негативних симптомів шизофренії; та (3) більш рідкі та кількісно зменшені підвищення концентрації пролактину у сироватці, пов'язані з застосуванням лікарського засобу (Біслі (Beasley) та інші, Neuropsvchopharmacology, 14 (2), 111-123, (1996)). До атипових антипсихотичних лікарських засобів належать, але ними не обмежуються: Оланзапін, 2-метил-4-(4-метил-1-піперазиніл)-10Н-тієно[2,3-b][1,5]бензодіазепін, який є відомою сполукою, опис якої наведено у патенті США №5229382, як такої, що є придатною для лікування шизофренії, розладів, які нагадують шизофренію, гострих маніакальних синдромів, станів легкої безпредметної тривоги та психозів. Патент США №5229382 включено до цього опису у повному об'ємі як посилання; Клозапін, 8-хлор-11-(4-метил-1-піперазиніл)-5Н-дибензо[b,е][1,4]діазепін, описано у патенті США №3539573, який включено до цього опису у повному об'ємі як посилання. Описано клінічну ефективність цього засобу при лікуванні шизофренії (Гейне (Hanes) та інші, Psvchopharmacol. Bull.. 24, 62 (1988)); Рисперидон, 3-[2-[4-(6-фтор-1,2-бензізоксазол-3-іл)піперидино]етил]-2-метил-6,7,8,9-тетрагідро-4Нпіридо-[1,2-а]піримідин-4-он, та його застосування при лікуванні психотичних хвороб описано у патенті США №4804663, який включено до цього опису у повному об'ємі як посилання; Сертиндол, 1-[2-[4-[5-хлор-1-(4-фторфеніл)-1Н-індол-3-іл]-1-піперидиніл]етил]імідазолідин-2-он, описано у патенті США №4710500. Його застосування при лікуванні шизофренії описано у патентах США №№5112838 та 5238945. Патенти США №№4710500; 5112838 та 5238945 включено до цього опису у повному об'ємі як посилання; Кветіапін, 5-[2-(4-дибензо[b,f][1,4]тіазепін-11-іл-1-піперазиніл)етокси]етанол, та його активність у пробах, які демонструють придатність до лікування шизофренії, описано у патенті США №4879288, який включено до цього опису у повному об'ємі як посилання. Кветіапін у типовому варіанті вводять у формі його (Е)-2бутендіоатної (2:1) солі; та Ципразідон, 5-[2-[4-(1,2-бензоізотіазол-3-іл)-1-піперазиніл]етил]-6-хлор-1,3-дигідро-2Н-індол-2-он, у типовому випадку вводять у формі моногідрату гідрохлориду. Опис згаданої сполуки наведено у патентах США №№4831031 та 5312925. Її активність у пробах, які демонструють придатність до лікування шизофренії, описано у патенті США № 4831031. Патенти США №№4831031 та 5312925 включено до цього опису у повному об'ємі як посилання. Подібним же чином, коли винахід розглядається у більш широкому значенні, другою згаданою складовою сполукою є сполука, яка функціонує, як інгібітор повторного поглинання серотоніну. Визначення активності сполуки за цим призначенням є зараз стандартною фармакологічною пробою. Уонг (Wong) та інші, Neuropsvchopharmacology 8, 337-344 (1993). Багато сполук, у тому числі і ті, які було обговорено перед тим, мають таку активність, і, безсумнівно, набагато більше їх буде ідентифіковано у майбутньому. Практичним втіленням згаданого винаходу передбачається включення інгібітору повторного поглинання серотоніну, який має 50% ефективні концентрації, які дорівнюють, приблизно, 1000нм або менше, до протоколу, опис якого наведено Уонгом у роботі, згаданій перед тим. До інгібіторів повторного поглинання серотоніну належать, але ними не обмежуються: Флуоксетин, N-метил-3-(р-трифторметилфенокси)-3-фенілпропіламін, який є доступним на ринку у формі хлористоводневої солі і представляє собою рацемічну суміш двох його енантіомерів. Вперше ця сполука згадується у патенті США №4314081. Робертсон (Robertson) та інші, J. Med. Chem. 31, 1412 (1988) розкрили відокремлення R та S енантіомерів флуоксетину та показали, що вони мають взаємоподібну активність, як інгібітори повторного поглинання серотоніну. У цьому документі згаданий термін "флуоксетин" буде означати будь-яку сіль, одержану доданням кислоти, або вільну основу, та включати рацемічну суміш або будь-який з R та S енантіомерів; Дулоксетин, N-метил-3-(1-нафталенілокси)-3-(2-тієніл)пропанамін, вводять, звичайно, у формі хлористоводневої солі та як (+) енантіомер. Вперше цю сполуку було згадано у патенті США №4956388, який розкривав її високу ефективність. У цьому описі згаданий термін "дулоксетин" буде означати будь-яку сіль, одержану доданням кислоти, або вільну основу згаданої молекули; Венлафаксин є відомим у літературних джерелах; спосіб його синтезування та активність, як інгібітору повторного поглинання серотоніну та норепінефрину, розкрито у патенті США №4761501. У згаданому патенті венлафаксин ідентифіковано як сполуку А. Мілнаципран, (N,N-діетил-2-амінометил-1-фенілциклопропанкарбоксамід) розкрито у патенті США №4478836, у якому мілнаципран одержують у Прикладі 4. Згаданий патент описує його сполуки, як антидепресанти. Море (Moret) та інші, Neuropharmacology 24. 1211-19 (1985), описують його фармакологічну активність, як інгібітору повторного поглинання серотоніну та норепінефрину; Циталопрам, 1-[3-(диметиламіно)пропіл]-1-(4-фторфеніл)-1,3-дигідро-5-ізобензофуранкарбонітрил, розкрито у патенті США №4136193, як інгібітор повторного поглинання серотоніну. Його фармакологію було розкрито Хрістенсеном (Christensen) та іншими, Eur. J. Pharmacol. 41. 153 (1977); повідомлення про його клінічну ефективність при лікування депресії можна знайти у роботах Дюфура (Dufour) та інших, Int. Clin. Psvchopharmacol. 2. 225 (1987) та Тіммермана (Timmerman) та інших, те ж саме джерело, 239; Флувоксамін, 5-метокси-1-[4-(трифторметил)-феніл]-1-пентанон О-(2-аміноетил)оксим, розкрито у патенті США №4085225. Наукові статті про цей лікарський засіб були опубліковані Клаассеном (Claassen) та іншими, Brit. J. Pharmacol. 60. 505 (1977); де Уільде (De Wilde) та іншими, J. Affective Disord. 4, 249 (1982) та Бенфілдом (Benfield) та іншими, Drugs 32. 313 (1986); Пароксетин, транс-(-)-3-[(1,3-бензодіоксол-5-ілокси)метил]-4-(4-фторфеніл)піперидин, можна знайти у патентах США №№3912743 та 4007196. Повідомлення про активність згаданого лікарського засобу є у роботах Лассена (Lassen), Eur. J. Pharmacol. 47. 351 (1978); Гассана (Hassan) та інших, Brit. J. Clin. Pharmacol. 19. 705 (1985); Ларсена (Laursen) та інших, Acta Psvchiat. Scand. 71. 249 (1985) та Баттегі (Battegay) та інших, Neuropsvchobiology 13. 31 (1985); та Сертралін, (18-цис)-4-(3,4-дихлорфеніл)-1,2,3,4-тетрагідро^-метил-1нафтиламіну гідрохлорид, є інгібітором повторного поглинання серотоніну, який є доступним на ринку, як антидепресант. Він розкривається у патенті США №4536518. Усі патенти США, які було згадано перед тим у зв'язку зі сполуками, які було використано у цьому винаході, включено до цього опису як посилання. Слід розуміти, що, незважаючи на те, що перевага надається застосуванню одного атипового антипсихотичного лікарського засобу, як першої складової сполуки, у разі потреби або бажання комбінації з двох або декількох атипових антипсихотичних лікарських засобів можуть використовуватись, як перша складова сполука. Подібним же чином, незважаючи на те, що перевага надається застосуванню одного інгібітору повторного поглинання серотоніну як другої складової сполуки, у разі потреби або бажання можуть використовуватись комбінації з двох або декількох інгібіторів повторного поглинання серотоніну, як друга складова сполука. Незважаючи на те, що усі комбінації згаданих перших та других складових сполук є придатними та цінними, певні комбінації мають особливу цінність і їм надається перевага, наприклад: оланзапін/флуоксетин оланзапін/венлафаксин оланзапін/цитралопрам оланзапін/флувоксамін оланзапін/пароксетин оланзапін/сертралін оланзапін/мілнаципран оланзапін/дулоксетин клозапін/флуоксетин рисперидон/флуоксетин сертиндол/флуоксетин кветіапін/флуоксетин ципразідон/флуоксетин Взагалі, перевага надається комбінаціям та способам лікування з застосуванням оланзапіну, як першої згаданої складової сполуки. На додаток до цього, перевага надається комбінаціям та способам лікування з застосуванням флуоксетину, як другої згаданої складової сполуки. Особливо переважними є комбінації та способи лікування з застосуванням оланзапіну як першої згаданої складової сполуки та флуоксетину як другої згаданої складової сполуки. У разі, якщо першою згаданою складовою сполукою є оланзапін, особлива перевага надається тому, щоб це був оланзапін, який представляє собою поліморфну модифікацію Форми II і має типову порошкову рентгенограму, яку представлено такими міжплощинними відстанями: d 10,2689 8,577 7,4721 7,125 6,1459 6,071 5,4849 5,2181 5,1251 4,9874 4,7665 4,7158 4,4787 4,3307 4,2294 4,141 3,9873 3,7206 3,5645 3,5366 3,3828 3,2516 3,134 3,0848 3,0638 3,0111 2,8739 2,8102 2,7217 2,6432 2,6007 Типовий приклад порошкової рентгенограми для Форми II наведено далі, де d означає міжплощинну відстань, І/І 1 - типову відносну інтенсивність рентгенівського випромінювання. d I/I 1 10,2689 100,00 8,577 7,96 7,4721 1,41 7,125 6,50 6,1459 3,12 6,071 5,12 5,4849 0,52 5,2181 6,86 5,1251 2,47 4,9874 7,41 4,7665 4,03 4,7158 6,80 4,4787 14,72 4,3307 1,48 4,2294 23,19 4,141 11,28 3,9873 9,01 3,7206 14,04 3,5645 2,27 3,5366 4,85 3,3828 3,47 3,2516 1,25 3,134 0,81 3,0848 0,45 3,0638 1,34 3,0111 3,51 2,8739 0,79 2,8102 1,47 2,7217 0,20 2,6432 1,26 2,6007 0,77 Наведені у цьому описі порошкові рентгенограми було одержано за допомогою рентгенівського дифрактометру Siemens D5000, який має мідне Кa джерело випромінювання з довжиною хвилі l=1,541А. Перевага, додатково, надається тому, щоб поліморфна модифікація оланзапіну Форми II вводилась у вигляді, по суті, чистої поліморфної модифікації оланзапіну Форми II. Термін "по суті, чистої", який використано у цьому описі, означає Форму II, пов'язану, приблизно, з менше ніж 5% Форми І, у переважному випадку, приблизно, з менше ніж 2% Форми І, і, у більш переважному випадку, приблизно, з менше ніж 1% Форми І. Додатково до складу "по суті, чистої" Форми II буде входити менше ніж приблизно 0,5% споріднених речовин, де термін "споріднені речовини" означає небажані хімічні домішки або залишкові кількості розчиннику або води. Зокрема, до складу "по суті чистої" Форми II повинно входити менше ніж приблизно 0,05% ацетонітрилу, у більш переважному варіанті менше ніж приблизно 0,005% ацетонітрилу. Додатково, у переважному варіанті, до складу згаданої Форми II повинно входити менше ніж 0,5% пов'язаної води. Поліморфна модифікація, яку можна одержати за допомогою способу, опис якого наведено у патенті '382, позначається як Форма І і має, по суті, типову порошкову рентгенограму, яку наведено далі, одержану за допомогою рентгенівського дифрактометру Siemens D5000, де d означає міжплощинну відстань: d 9,9463 8,5579 8,2445 6,8862 6,3787 6,2439 5,5895 5,3055 4,9815 4,8333 4,7255 4,6286 4,533 4,4624 4,2915 4,2346 4,0855 3,8254 3,7489 3,6983 3,5817 3,5064 3,3392 3,2806 3,2138 3,1118 3,0507 2,948 2,8172 2,7589 2,6597 2,6336 2,5956 Типовий приклад порошкової рентгенограми для Форми І наведено далі, де d означає міжплощинну відстань, I/I 1 - типову відносну інтенсивність рентгенівського випромінювання. d I/I 1 9,9463 100,00 8,5579 15,18 8,2445 1,96 6,8862 14,73 6,3787 4,25 6,2439 5,21 5,5895 1,10 5,3055 0,95 4,9815 6,14 4,8333 68,37 4,7255 21,88 4,6286 3,82 4,533 17,83 4,4624 5,02 4,2915 9,19 4,2346 18,88 4,0855 17,29 3,8254 6,49 3,7489 10,64 3,6983 14,65 3,5817 3,04 3,5064 9,23 3,3392 4,67 3,2806 1,96 3,2138 2,52 3,1118 4,81 3,0507 1,96 2,948 2,40 2,8172 2,89 2,7589 2,27 2,6597 1,86 2,6336 1,10 2,5956 1,73 Наведені порошкові рентгенограми було одержано за допомогою мідного К^ джерела випромінювання з довжиною хвилі l=1,541 А. Міжплощинну відстань уколонці з позначкою "d" надано у Ангстремах. Типову відносну інтенсивність рентгенівського випромінювання наведено у колонці з позначкою" I/I 1". Незважаючи на те, що перевага надається оланзапіну Форми II, слід розуміти, що згаданий термін "оланзапін", який використано у цьому описі, охоплює усі сольватні та поліморфні форми, у разі, якщо це конкретно не вказано. Препарат 1 Оланзапін технічної чистоти Проміжна речовина 1 До придатної тригорлої колби додавали таке: Диметилсульфоксид (аналітична чистота): 6 об'ємів Проміжна речовина 1: 75г N-метилпіперазин (хімічна чистота): 6 еквівалентів Проміжну речовину 1 можна одержати за допомогою способів, відомих досвідченому фахівцю. Одержання Проміжної речовини 1 розкривається, наприклад, у патенті '382. Для видалення аміаку, який утворюється під час реакції, було додано підповерхневий азотний барботажний трубопровід. Згадану реакційну суміш нагрівали до 120°С і цю температуру підтримували впродовж проходження згаданої реакції. Проходження реакції контролювали засобами високоефективної рідинної хроматографії, доки непрореагованими залишилось