Спосіб одержання бензотіофенів

Цей винахід має відношення до галузі фармацевтичної хімії і надає переважний спосіб одержання групи бензотіофенів з діалкоксиацетофенонів. Згаданий спосіб забезпечує одержання необхідних сполук з надзвичайно високим виходом у великому масштабі. Одержання бензотіофенів через діалкоксибензотіофенову проміжну сполуку було попередньо описано у патенті США №4380635, розкриття якого наведено у цьому описі як посилання. За згаданим патентом, a-(3метоксифенілтіо)-4-метоксиацетофенон піддається внутрішньомолекулярній циклізації у присутності поліфосфорної кислоти (РРА). Внаслідок нагрівання ацетофенонового вихідного матеріалу у РРА при температурі приблизно 85°С впродовж приблизно 1 години, одержують суміш (приблизно, 3:1) двох ізомерів, 6-метокси-2-(4-метоксифеніл)бензо[b]тіофену та 4-метокси-2-(4-метоксифеніл)бензо[b]тіофену. Однак, у разі здійснення цієї реакції у промисловому масштабі, згадані ізомерні бензотіофени випадають до осаду і утворюють густу пасту, відповідний рівень перемішування якої у традиційному промисловому обладнанні забезпечити неможливо. Спробу застосування розчиннику за іншою реакційною схемою для полегшення згаданої проблеми, викликаної утворенням пасти, було зроблено Гаєм (Guy) та іншими, Synthesis, 222 (1980). Однак, у разі застосування згаданого підходу до запропонованої схеми, наслідком додання розчиннику є неповна циклізація вихідного ацетофенону, неповне перегрупування 6-метокси-3-(4-метоксифеніл)бензо[b]тіофену та різке підвищення тривалості реакції. Таким чином, існує необхідність у поліпшеному способі, у якому застосовуються різні каталізатори для перетворення діалкоксиацетофенонових похідних на бензотіофени з прийнятним виходом та прийнятною тривалістю реакції. Цей винахід надає спосіб одержання бензотіофенів з застосуванням катіонообмінної смоли. Цей спосіб полягає у внутрішньомолекулярній циклізації діалкоксиацетофенонової похідної з виходом бензотіофену. Таким чином, цей винахід надає спосіб одержання сполуки формули І І де групи R є однаковими або різними і представляють собою C1-С6 алкіл; який включає циклізацію сполуки формули II IІ де визначення груп R було наведено перед тим, у присутності катіонообмінної смоли. Бензотіофен є ключовою проміжною сполукою у синтезі ралоксифену, вибіркового модулятору рецепторів естрогену або SERM. На додаток до забезпечення поліпшеного способу одержання цієї проміжної сполуки, цей винахід додатково надає поліпшений спосіб одержання сполуки формули III IIІ де: R1 та R2, незалежно, C1-С6 алкіл або поєднуються з азотом, з яким вони зв'язані, з утворенням піперидиніл, піролідиніл, метилпіролідиніл, диметилпіролідиніл або гексаметиленіміно, або їх фармацевтично прийнятних солей або сольватів; який включає циклізацію сполуки формули II IІ де групи R є однаковими або різними і представляють собою C1-С6 алкіл, у присутності катіонообмінної смоли. Багато вихідних матеріалів та сполук, одержаних за способом за цим винаходом, додатково надаються у патентах США №№4133814 та 4380635, розкриття яких включено до цього опису як посилання. Усі значення температури у цьому документі будуть наведені у градусах за Цельсієм. Усі кількості, співвідношення, концентрації, пропорції і т.ін. буде вказано у масових одиницях, якщо не зазначено інше, за виключенням співвідношень розчинників, які наведено у об'ємних одиницях. Згаданий термін "кислотний каталізатор", який використано у цьому описі, означає кислоту Льюїса або кислоту Бренстеда. Репрезентативними льюїсовими кислотами є хлорид цинку, йодид цинку, хлорид алюмінію та бромід алюмінію. До репрезентативних бренстедових кислот належать неорганічні кислоти, наприклад, сірчана та фосфорна кислоти, карбонові кислоти, наприклад, оцтова та трифтороцтова кислоти, сульфокислоти, наприклад, метансульфонова, бензолсульфонова, 1-нафталінсульфонова, 1бутансульфонова, етансульфонова, 4-етилбензолсульфонова, 1-гексансульфонова, 1,5нафталіндисульфонова, 1-октансульфонова, камфорсульфонова, трифторметансульфонова та ртолуолсульфонова кислоти. На додаток до цього, згаданий термін "кислотний каталізатор" включає катіонообмінні смоли, які можуть називатись також кислотними каталізаторами на основі смоли. Ці катіонообмінні смоли є, за визначенням, нерозчинними кислотними смолами. До згаданих катіонообмінних смол належать, але ними не обмежуються, катіонообмінники на декстрані, наприклад, CM Sephadex (карбоксиметилсефадекс), SP Sephadex (сульфопропілсефадекс) і т.ін.; катіонообмінники на агарозі, наприклад, CM Sepharose (карбкосиметилсефароза), SP Sepharose (сульфопропілсефароза) і т.ін.; катіонообмінники на целюлозі, наприклад, карбоксиметилцелюлоза, фосфатцелюлоза, сульфоксиетилцелюлоза і т.ін.; катіонообмінники на полістиролі, наприклад, сульфоновані полістироли (які, як правило, відрізняються за загальною кількістю сульфокислотних груп), у тому числі, Amberlyst® XN-1010, Amberlyst® 15, Amberlite®, XE586® і т.ін.; сульфоновані поліфторкарбонові смоли, у тому числі, Nafion-H®; оксицелюлоза; SP Trisacryl®, наприклад, SP Trisacryl Plus Μ® та SP Trisacryl Plus LS®; полі(Nтрис[гідроксиметил]метилметакриламідна смола; і т.ін. Згаданий термін "галоген" означає групи фтору, хлору, брому або йоду. Згаданий термін " C1-С6 алкіл" означає прямий або розгалужений алкільний ланцюг, який включає від одного до шести атомів вуглецю. До типових C1-С6 алкільних груп належать метил, етил, n-пропіл, ізопропіл, n-бутил, ізобутил, вmор-бутил, t-бутил, n-пентил, ізопентил, n-гексил, 2-метилпентил і т.ін. Згаданий-термін " C1-С4 алкіл" означає прямий або розгалужений алкільний; ланцюг, який має від одного до чотирьох атомів вуглецю і включає метил, етил, n-пропіл, ізопропіл, n-бутил, вmop-бутил, i-бутил та t-бутил. У цій галузі техніки є відомими відповідні активуючі ефірні групи. Опис численних реакцій утворення та видалення захисних груп наведено у ряді стандартних робот, у тому числі, наприклад, у Protective Groups in Organic Chemistry, видавництво Plenum Press (Лондон та Нью-Йорк, 1973); Грін Т.В. (Green T.W.), Protective Groups in Organic Synthesis, видавництво Wiley (Нью-Йорк, 1981); та The Peptides, том І, Шрудер (Schrooder) та Любке (Lubke), видавництво Academic Press (Лондон та Нью-Йорк, 1965). У цій галузі є відомими способи нерегіоселективного видалення гідроксильних захисних груп, зокрема, метилових. Сполуки формули III, які попередньо захищались у 6- та 4'-положенні за допомогою метоксильної групи, можуть бути вибірково розщепленими з утворенням сполук формули III з 4'-метоксильною групою. Взагалі, процедура розщеплення метоксильної групи у 4' положенні залучає поєднання 6-, 4'-диметоксильного субстрату з диметилувальним реактивом, який вибирають з групи, до складу якої входить трибромід бору, трихлорид бору або трийодид бору, або з АlСl3 та різними тіоловими реактивами, наприклад, EtSH. Згадану реакцію здійснюють у інертній атмосфері, наприклад, азоту, з одним або декількома молями згаданого реактиву на моль метоксильної групи, яка підлягає розщепленню. Відповідними розчинниками для згаданої реакції позбавлення захисту є ті розчинники або суміш розчинників, які залишаються інертними впродовж згаданої реакції диметилування. Перевага надається галогенованим розчинникам, наприклад, дихлорметану, 1,2-дихлоретану та хлороформу або ароматичним розчинникам, наприклад, бензолу або толуолу. Температура, яка застосовується у цій реакції, повинна бути достатньою для забезпечення завершення згаданої реакції диметилування. Перевага, однак, надається підтримуванню температури на рівні нижче 0°С з метою доведення до максимуму вибірковості розщеплення 4'-метоксильної групи та запобігання утворенню небажаних побічних продуктів, зокрема, такого продукту, як 6,4'-дигідроксильного аналогу, який утворюється внаслідок надмірного диметилування. За переважних умов реагування, вибірково деалкілований продукт буде утворено після перемішування згаданої реакційної суміші впродовж, приблизно, 1-24 годин. Переважний варіант залучає використання триброміду бору у кількості, приблизно, 1,5 моля з одним молем 6-,4'-диметоксильного субстрату у дихлорметані у атмосфері азоту при температурі -20°С впродовж 1-4 годин. Згадані вихідні матеріали для способів за цим винаходом можуть бути одержані цілим рядом шляхів, у тому числі, тими, опис яких наведено у патентах США №№4133814 та 4380635. Згаданий спосіб одержання сполук формули І за цим винаходом представлено далі на Схемі І: Cyclization - циклізація; А15 resin, toluene - смола А15, толуол; rearrangement: methanesulfonic acid, toluene, heptane — перегрупування: метансульфонова кислота, толуол, гептан. Загальний реакційний процес включає перший етап циклізації та наступний етап перегрупування. Необхідним продуктом є сполука формули І. Реакція циклізації на першому етапі відбувається з різноманітними кислотними каталізаторами і, взагалі, відбувається приблизно у 50-100 разів швидше, аніж наступна реакція перегрупування. У цьому винаході катіонообмінна смола застосовується як кислотний каталізатор. Швидкість згаданої реакції циклізації може бути підвищена шляхом збільшення кількості смоли, застосованої у реакційній суміші. Було досліджено вплив кількості каталізатору на вихід реакції у разі застосування смоли А15, як катіонообмінної смоли. У діапазоні від 5мл до 33мл каталізатору/грам реактиву, впливу на вихід або на рівень утворення деметильованого продукту не спостерігалось. Однак швидкість реакції є прямо пропорційною до кількості каталізатору. На етапі циклізації може бути застосовано будь-яку катіонообмінну смолу або комбінацію катіонообмінних смол. Переважними для практичного втілення цього винаходу є катіонообмінні смоли на основі полістиролу. Особливо переважними є сульфокислотні каталізатори на основі полістиролу. Згадані катіонообмінні смоли можуть легко відокремлюватись від загальної реакційної суміші за допомогою будь-яких засобів, у тому числі, але не обмежуючись ним, фільтрування, та будь-які відновлені смоли можуть бути поновно використаними. Фільтрування може забезпечуватись будь-якими засобами, у тому числі, за допомогою ватманського паперу, сит №100 (0,149мм), 5-20 мікронних фільтрувальних патронів і т.ін. Згадану реакцію, як правило, здійснюють з нагріванням у колбі зі зворотним холодильником з азеотропним відведенням води. Вплив води на активність сульфокислотних смол у деяких реакціях було попередньо обговорено А.Р.Піточеллі (A.R.Pitochelli), Ion Exchange Catalysis and Matrix Effects (брошуру було опубліковано видавництвом Rohm and Haas, Inc., 1975). Див., також, Г.Цандел (G.Zundel), Hydration and Intermolecular Interaction Infrared Investigations with Polyelectrolyte Membranes, видавництво Academic Press, Нью-Йорк, 1969, та Г.Цандел (G.Zundel) та інші, Physik. Chem. 59, 225, 1968. Під час здійснення згаданої реакції можуть утворюватись різноманітні деметильовані побічні продукти. На представленій далі Схемі II наведено структуру 4 різних деметильованих побічних продуктів: Ізомери А та В одержують зі сполуки формули Іа', у той час як ізомери С та D одержують зі сполуки формули І. Співвідношення ізомерів A:B:C:D у типовій реакційній суміші дорівнювало, приблизно, 1:1:9:9. Ідентичність ізомерів, у цілому, було підтверджено засобами високоефективної рідинної хроматографії. Згадане співвідношення ізомерів, а, звідси, і кінцевий вихід, визначається кінетично контрольованою реакцією циклізації. У разі застосування катіонообмінної смоли у толуолі, на етапі циклізації було одержано переважне співвідношення ізомерів 88:12 (І/Іа'), порівняно до співвідношення ізомерів 75:25, яке було одержано у разі використання на етапі циклізації поліфосфорної кислоти. Додаткового урівноваження між орто та пара ізомерами впродовж цього процесу не спостерігалось. Згадана реакція перегрупування є термодинамічно контрольованою реакцією. Константи рівноваги для згаданої реакції виглядають таким чином: K 1>100, у той час, як К2, приблизно, 7-9. У разі використання катіонообмінної смоли та толуолу/гептану, як суміші розчинників, сполука формули Іа випадає до осаду по мірі утворення у згаданій реакційній суміші, завдяки чому згадана реакція доводиться до завершення. Згадане перегрупування небажаного ізомеру, сполуки формули Іb', проходило у 3-5 разів швидше, аніж перегрупування потрібного ізомеру, сполуки формули Іb. Розчинники, у тому числі суміші розчинників та співрозчинники, які застосовуються під час практичного втілення цього винаходу, можуть впливати на загальну-реакцію, у тому числі на продукти реакції та загальний вихід. У типовому випадку придатним розчинником є дуже слабка основа. На додаток до цього, згаданий розчинник не повинен сольватувати сульфокислотний протон згаданої смоли. Переважним розчинником для практичного втілення згаданого винаходу є ароматичний розчинник, причому прийнятні результати одержують у разі застосування як аліфатичних, так і хлорованих розчинників. До згаданих розчинників належать, наприклад, толуол, гептан, ксилол, хлорбензол, диметоксиетан та тетрахлоретилен. Переважним для практичного втілення цього винаходу є толуол. Особливо переважним є толуол з доданою метансульфоновою кислотою. Додана метансульфонова кислота полегшує наступну реакцію перегрупування. До толуолу повинна додаватись достатня кількість метансульфонової кислоти таким чином, щоб утворювалась окрема фаза MSA. Гептан є додатковим переважним розчинником, який впливає на кристалізацію бензотіофенових продуктів. Згадана кристалізація спричинює різке зменшення розчинності згаданих продуктів, впливаючи тим самим на рівновагу згаданої реакції. Найкращим варіантом є додання гептану перед досягненням рівноваги згаданою реакційною сумішшю. Відповідно до цього винаходу, згадана реакція циклізації здійснюється у межах температур від, приблизно, 50°С до, приблизно, 110°С, переважно, приблизно, від 75°С до 110°С і, найпереважніше, приблизно, від 80°С до 110°С. Вихід згаданої реакції циклізації є однаковим незалежно від того, здійснюється згадана реакція при температурі перегонки або при 70°С. Значна перевага, однак, надається температурі перегонки, оскільки швидкість згаданої реакції за цих умов зростає у 10-20 разів. Застосування підвищених температур під час здійснення згаданої реакції є небажаним, оскільки наслідком цього може бути підвищене утворення деметильованих побічних продуктів. Ацетофеноновий вихідний матеріал нагрівають у присутності катіонообмінної смоли та толуолу впродовж, як мінімум, 30 хвилин, у переважному варіанті, впродовж, приблизно, від 60 хвилин до 180 хвилин. У разі практичного втілення, ацетофенон циклізують при температурі, приблизно, 110°С впродовж, приблизно, 3-5 годин. Після цього початкового періоду нагрівання згадану реакційну суміш охолоджують до температури, приблизно, 50-90°С і шляхом фільтрування видаляють згадану катіонообмінну смолу. У разі, якщо згадану реакційну суміш охолоджено нижче 50°С, може відбутись незначне осадження бензотіофену, що залежить від рівня перегрупування, яке відбулось впродовж етапу циклізації. У типовому випадку впродовж реакції циклізації відбувається 1-7% перегрупування. У типовому випадку згадана реакція перегрупування відбувається у реакційній суміші метансульфонової кислоти та толуолу. Додаткове введення гептану у цей час є факультативним, однак воно може забезпечити підвищений вихід реакції. Після згаданого додання гептану впродовж реакції, підвищення температури з 90°С до 106°С є небажаним внаслідок негативного впливу на вихід. У кінці згаданої реакції перегрупування до згаданої реакційної суміші може бути додатково введено придатний розчинник або суміш розчинників з метою охолодження згаданої реакційної суміші. Прикладом придатного розчиннику може бути, але ним не обмежуватись, ізопропанол (ІРА) і т.ін. Згадане додання розчиннику зменшує розчинність згаданого продукту, а також підвищує його чистоту. Загальний процес може здійснюватись у одній судині, він може бути періодичним, напівперіодичним, безперервним і т.ін. Фахівцю у цій галузі є зрозумілою різниця між цими способами роботи, а також те, яку реакцію слід застосувати для даної мети. Наприклад, у разі напівперіодичної або безперервної роботи, згаданий вихідний матеріал та розчинник завантажують до насадної колонки з твердою кислотною смолою. Відновлення та виділення надлишкової кількості розчиннику та продукту може здійснюватись шляхом дистилювання. На додаток до цього, згадану реакцію, факультативно, здійснюють у присутності органічного розчиннику, який утворює азеотропну суміш з водою, що, тим самим, забезпечує полегшення видалення побічного продукту шляхом азеотропного дистилювання впродовж згаданого реакційного процесу. До прикладів таких розчинників, які можуть бути застосованими, належать ароматичні вуглеводні, наприклад, бензол, толуол, ксилол і т.ін. Згаданий бензотіофеновий продукт може бути виділено стандартною екстрактивною обробкою шляхом додання води, відокремлення утворених шарів, факультативного екстрагування утвореного водного шару проти органічного розчиннику, змішування одержаних органічних шарів та концентрування згаданих змішаних органічних шарів. У разі, якщо згаданим вихідним матеріалом є метоксильна похідна, необхідна 6-алкоксильна сполука кристалізується у згаданому концентрованому розчиннику, у той час, як 4-алкоксильний ізомер залишається у розчиннику. Згадана необхідна 6-алкоксильна сполука може збиратись шляхом фільтрування. У переважному процесі циклізування за цим винаходом, згаданим вихідним матеріалом є a-(3метоксифенілтіо)-4-метоксиацетофенон, який дає, внаслідок обробки після циклізації, 6-метокси-2-(4метоксифеніл)бензо[b]тіофен. Цей матеріал у подальшому може перетворюватись на сполуку формули III, наприклад, 6-гідрокси-2-(4-гідроксифеніл)-3-[4-(2-аміноетокси)бензоїл]бензо[b]тіофен. Перетворення 6алкокси-2-(4-алкоксифеніл)бензо[b]тіофену на сполуки формули III може здійснюватись за реакціями, які надано у патенті США №4380635. Згадані сполуки формули III дуже часто вводять у формі солей, які одержують доданням кислоти. Згадані солі, традиційно, одержують, як прийнято у органічній хімії, шляхом реагування згаданої сполуки, яку було одержано за цим винаходом, з відповідною кислотою. Згадані солі швидко утворюються з високим виходом за помірних температур і їх часто одержують простим виділенням згаданої сполуки з відповідних кислих промивних вод, які застосовують під час кислування,як завершувального етапу згаданої реакції. Солі, наприклад, можуть бути утвореними з неорганічними або органічними кислотами. До типових неорганічних кислот, які використовують для утворення таких солей, належать хлористоводнева, бромистоводнева, йодистоводнева, азотна, сірчана, фосфорна, гіпофосфорна і т.ін. Можна також використовувати солі, які є похідними від органічних кислот, наприклад, аліфатичних моно- та дикарбонових кислот, фенілзаміщених алканових кислот, оксиалканових та оксиалкандіонових кислот, ароматичних кислот, аліфатичних та ароматичних сульфонових кислот. До таких фармацевтично прийнятних солей, таким чином, належать ацетат, фенілацетат, трифторацетат, акрилат, аскорбат, бензоат, хлорбензоат, динітробензоат, гідроксибензоат, метоксибензоат, метилбензоат, о-ацетоксибензоат, нафталін-2-бензоат, бромід, ізобутират, фенілбутират, b-гідроксибутират, бутин-1,4-діоат, гексин-1,6-діоат, капрат, калрилат, хлорид, цинамат, цитрат, форміат, фумарат, гліколят, гептаноат, гіпурат, лактат, малат, малеат, гідроксималеат, малонат, манделат, мезилат, нікотинат, ізонікотинат, нітрат, оксалат, фталат, терефталат, фосфат, моногідрогенфосфат, дигідрогенфосфат, метафосфат, пірофосфат, пропіолат, пропіонат, фенілпропіонат, саліцилат, себацат, сукцинат, суберат, сульфат, бісульфат, піросульфат, сульфіт, бісульфіт, сульфонат, бензолсульфонат, p-бромфенілсульфонат, хлорбензолсульфонат, етансульфонат, 2гідроксиетансульфонат, метансульфонат, нафталін-1-сульфонат, нафталін-2-сульфонат, p-толуолсульфонат, ксилолсульфонат, тартрат і т.ін. Переважною сіллю є хлористоводнева сіль. Наведена далі група сполук надається, як додаткова ілюстрація до загального процесу, розкритого у цьому описі: 6-гідрокси-2-(4-гідроксифеніл)-3-[4-(2-диметиламіноетокси)-бензоїл]бензо[b]тіофен; 3-[4-(2-етоксиметиламіноетокси)бензоїл]-6-гідрокси-2-(4-гідроксифеніл)бензо[b]тіофен; 3-[4-(2-етоксилізопропіламіноетокси)бензоїл]-6-гідрокси-2-(4-гідроксифеніл)бензо[bЬ]тіофен; 3-(4-(2-дибутиламіноетокси)бензоїл]-5-гідрокси-2-(4-гідроксифеніл)бензо[b]тіофен; 3-[4-(2-(1-метилпропіл)метиламіноетокси]-бензоїл]-6-гідрокси-2-(4-гідроксифеніл)бензо[d]тіофен; 6-гідрокси-2-(4-гідроксифеніл)-3-[4-[2-ди (2-метил-пропіл)аміноетокси]бензоїл]бензо[b]тіофен; 6-гідрокси-2-(4-гідроксифеніл)-3-[4-(2-піролідиноетокси)бензоїл]бензо[b]тіофен; 6-гідрокси-2-(4-гідроксифеніл)-3-[4-(2-пшеридиноетокси)бензоїл]бензо[b]тіофен; 6-гідрокси-2-(4-гідроксифеніл)-3-[4-(2-морфоліноетокси)-бензоїл]бензо[b]тіофен; 3-[4-(2-гексаметиленіміноетокси)бензоїл]-6-гідрокси-2-(4-гідроксифеніл)бензо[b]тіофен; Подальші Приклади наведено для кращого роз'яснення практичного втілення цього винаходу і вони ні у якому разі не повинні тлумачитись, як такі, що обмежують обсяг цього винаходу. Фахівцям у цій .галузі буде зрозумілою, можливість внесення різноманітних модифікацій без відхилення від духу та обсягу цього винаходу. Усі публікації та заявки на патенти, згадані у цьому описі, є свідченням рівня фахівців у цій галузі, до якої відноситься цей винахід. Приклади Усі експерименти було здійснено під тиском сухого азоту, який перевищував атмосферний. Усі розчинники та реактиви було використано у тому виді, у якому їх було одержано. Згадані відсотки, у цілому, вираховувались на масовій (w/w) основі, за виключенням розчинників для високоефективної рідинної хроматографії, які вираховувались на об'ємній (ν/ν) основі. Спектри протонного ядерного магнітного резонансу (1Η NMR) та спектри 13С ядерного магнітного резонансу (13С NMR) було одержано на спектрометрі Bruker AC300 FTNMR при 300,135МГц або на спектрометрі GE QE-300 при 300,15МГц. Відгонка у вакуумі на силікагелевій колонці може здійснюватись, як описано Стіллом (Still) та іншими, з застосуванням силікагелю 60 (0,063-0,038мм, компанія Е. Merck). Стілл (Still) та інші, J.Org. Chem., 43, 2923 (1978). Елементний аналіз на вуглець, водень та азот було здійснено на елементному аналізаторі 440 компанії Control Equipment Corporation. Елементний аналіз на сірку було здійснено на колориметричному елементному аналізаторі компанії Brinkman. Температуру розтоплення визначали у відкритих скляних капілярах на апараті для визначення температури розтоплення у бані з гарячим повітрям Галленкампа або за допомогою автоматичного пристрою FP62 компанії Mettler. Автодесорбційні мас-спектри (FDMS) було визначено за допомогою мас-спектрометру VG 70-SE або VG ZAB-3F компанії Varian Instruments. Мас-спектри з бомбардуванням швидкими атомами (FABMS) було визначено за допомогою мас-спектрометру VG Zab-2SE компанії Varian Instruments. Вихід -6-метокси-2-(4-метоксифеніл)бензо[b]тіофену може визначатись засобами високоефективної рідинної хроматографії (HPLC) з порівнянням до автентичного зразку цієї сполуки, яку було одержано за опублікованими реакційними шляхами. Див., наприклад, патент США №4133814. Приклад 1 Циклізація: 40г a-(3-метоксифенілтіо)-4-метоксиацетофенону, 4г сухої смоли Amberlyst® 15 (Α15) (від компанії Rohm & Haas) та 120мл толуолу (від компанії Drum Stock) вносили до 1л тригорлої колби з круглим дном, спорядженої парціальним конденсатором гарячого зрошення та краплевловлювачем Діна-Старка. Згаданий краплевловлювач було або попередньо заповнено толуолом, або до згаданої реакційної судини вносили додаткову кількість розчиннику. Згадану реакційну суміш нагрівали до температури перегонки та перемішували впродовж 3-5 годин з азеотропним видаленням води. Після цього одержану суміш охолоджували до температури 50-70°С. Одержану смолу відфільтровували за допомогою 4,25см лійки Бюхнера та промивали 20мл толуолу. Реєстрували загальну масу фільтрату та вираховували об'єм толуолу, необхідний для промивки з метою переносу одержаного фільтрату до 500мл колби для здійснення реакції перегрупування, [об'єм промивки=(загальний об'єм-161,5)/0,866] [Примітка: цим об'ємом промивки враховуються втрати на випарювання, які відбуваються під час фільтрування гарячого толуолу]. Перегрупування: Одержаний фільтрат переносили до 500мл колби з круглим дном, спорядженої парціальним конденсатором гарячого зрошення. Впродовж 2-5 хвилин за допомогою краплинної лійки додавали 14г мєтансульфонової кислоти (MSA). Одержану суміш промивали 3 мл толуолу та перемішували при температурі 30°С впродовж 3-5 годин. Впродовж 5-20 хвилин додавали 56мл гептану (компанія Dram Stock). Після цього одержану суміш перемішували при температурі 90°С впродовж 1 години та при температурі 80°С впродовж 34 годин. Впродовж 5-20 хвилин додавали 98мл ізопропанолу (ІРА) (компанія Drum Stock), після чого нагрівали з перегонкою при температурі, приблизно, 83°С впродовж 30 хвилин. Після цього одержану суміш охолоджували до температури 0°С зі швидкістю, яка не перевищувала 50°С на годину. Після цього згадану суміш перемішували впродовж, як мінімум, 1 години при температурі 0°С, фільтрували, двічі промивали 75мл суміші толуолу/ІРА (70/30) та сушили при температурі 60°С під повним вакуумом. Вихід=77-80,4%; 100% ефективність; 0,1% деметильованого продукту; 0,1% сполуки D; 0,3% загальних пов'язаних речовин. Приклад 2 Наведену далі реакцію було здійснено на експериментальній установці. Циклізацію та перегрупування здійснювали у 50-галонових (189,266л) реакційних судинах Hastelloy С. Якщо не вказується інше, умови проведення згаданої реакції відповідають наведеним у Прикладі 1. Циклізація: a-(3-метоксифенілтіо)-4-метоксиацетофенон: 14кг Смола А15: 1,4кг Толуол: 42 літри Тривалість реакції циклізації при температурі перегонки: 2,5 години Промивка А15 толуолом: 6 літрів Температура фільтрування смоли А15: 60°С Перегрупування: MSA: 4,9 кг Об'єм суміші MSA/толуол для промивки: 1 літр Тривалість перемішування при температурі 90°С перед доданням гептану: З години Тривалість перемішування при температурі 90°С після додання гептану: 1 година Тривалість перемішування при температурі 80°С після додання гептану: 3 години Гептан: 20 літрів Тривалість додавання гептану: 20 хвилин Кількість ІРА, яку було застосовано для охолодження реакційної суміші: 34 літри Тривалість додавання ІРА: 17 хвилин Тривалість нагрівання при температурі перегонки після додання ІРА: 30 хвилин Швидкість охолодження: 50°С на годину Кінцева температура перед відфільтровуванням продукту: 0°С Промивка фільтр-пресного коржику: 2x26 літрів суміші 70/30 толуолу/ІРА Було одержано наведені далі результати: 77,5% вихід 100,1% ефективність 0,21% пов'язаних речовин 0,08% деметильованої речовини Приклад 6 Реакційні умови, які було застосовано у цьому прикладі, були ідентичними до умов, які було застосовано у Прикладі 2, за виключенням наступних змінних: замість 50-галонових реакційних судин Hastelloy було використано 50-галонові реакційні судини зі скляним облицюванням; тривалість переміщування при температурі 90°С перед додаванням гептану було підвищено до 4 годин; тривалість перемішування при температурі 80°С після додавання гептану було підвищено до 4 годин. Було одержано наведені далі результати: 55% вихід 99,5% ефективність 0,30% пов'язаних речовин 0,09% деметильованої речовини Приклад 4 Наведену далі реакцію було здійснено на експериментальній установці. Циклізацію та перегрупування здійснювали у 50-галонових реакційних судинах зі скляним облицюванням. Якщо не вказується інше, умови проведення згаданої реакції відповідають наведеним у Прикладі 1. Кількість a-(3-метоксифенілтіо)-4метоксиацетофенону було підвищено до 16,5кг і усі інші засипки було відповідним чином перераховано. Внаслідок цього було підвищено загальний вміст реакційної судини. Перемішування одержаної реакційної суміші було підвищено з 95об/хв до 115об/хв. Було одержано наведені далі результати: 79,6% вихід 100,6% ефективність 0,25% пов'язаних речовин 0,08% деметильованої речовини.