Капсула для інгаляції, що містить тіотропій

1. Капсула для інгаляції, яка як інгаляційний порошок містить тіотропій у суміші з фізіологічно нешкідливою допоміжною речовиною, яка відрізняється тим, що матеріал капсули має знижений вологовміст, що визначається за допомогою приладу фірми TEWS або аналізатора з галогенною сушаркою та становить менше 15%. 2. Капсула для інгаляції за п.1, яка відрізняється тим, що матеріал капсули вибраний із групи, яка включає желатин, похідні целюлози, крохмаль, похідні крохмалю, хітозан і синтетичні полімерні матеріали. 3. Капсула для інгаляції за п.2, яка відрізняється тим, що матеріалом капсули є желатин у суміші з іншими добавками, вибраними з групи, яка включає поліетиленгліколь (ПЕГ), переважно ПЕГ 3350, гліцерин, сорбіт, пропіленгліколь, блокспівполімери поліетиленоксиду-поліпропіленоксиду й інші багатоатомні спирти, а також прості поліефіри. 4. Капсула для інгаляції за п.3, яка відрізняється тим, що матеріал капсули разом з желатином містить ПЕГ у кількості від 1 до 10мас.%, переважно від 3 до 8мас.%. 5. Капсула для інгаляції за п.3 або 4, яка відрізняється тим, що вологовміст матеріалу капсули, що визначається за допомогою приладу фірми TEWS або аналізатора з галогенною сушаркою, становить менше 12%, найбільш переважно менше або дорівнює 10%. 6. Капсула для інгаляції за п.2, яка відрізняється тим, що матеріал капсули вибраний із групи похідних целюлози, яка включає гідроксипропілметил 2 (19) 1 3 75659 4 хронічного обструктивного захворювання легень допомогою приладу фірми TEWS або аналізатора (ХОЗЛ). з галогенною сушаркою, для виготовлення капсули 16. Застосування порожньої капсули, вологовміст для інгаляції, яка містить тіотропій, за будь-яким з якої становить менше 15%, що визначається за пп.1-13. Даний винахід стосується капсул для інгаляції (інгалеток) з матеріалу, який має особливі властивості, який містить діючу речовину тіотропій у вигляді порошкових складів і які відрізняються підвищеною стабільністю. Тіотропійбромід відомий із [заявки ЕР 418716 А1] і має таку хімічну структуру: Тіотропійбромід є високоефективним антихолінергічним засобом з дією, яка тривало зберігається, який можна використовувати для терапевтичного лікування захворювань дихальних шляхів, насамперед для лікування хронічного обструктивного захворювання легень (ХОЗЛ) і астми. Під тіотропієм мається на увазі вільний катіон амонію. Для лікування вказаних вище захворювань діючу речовину найбільш доцільно вводити інгаляцією. Крім інгаляційного введення сполук, які мають бронхолітичну дію, у вигляді дозованих аерозолів або розчинів для інгаляції особливе значення має також інгаляційне введення таких діючих речовин у вигляді порошків для інгаляції, які їх містять. При застосуванні діючих речовин, які мають особливо високу активність, для досягнення необхідного терапевтичного ефекту разова доза повинна містити діючу речовину лише в невеликій кількості. У подібних випадках для одержання інгаляційного порошку діючу речовину, яка входить до його складу, необхідно розбавляти придатними для цієї мети допоміжними речовинами. При цьому найбільш важливою умовою, що забезпечує введення в організм діючих речовин, які мають високу активність, у постійно відтворюваній незмінній кількості, є одержання лікарського засобу у формі, яка має високу стабільність. При відсутності в лікарського засобу подібної високої стабільності забезпечити введення діючої речовини, яка міститься в ньому, в організм у постійному дозуванні неможливо. В основу даного винаходу була покладена задача розробити капсулу для інгаляції, яка заповнюється інгаляційним порошком, який містить тіотропій, яка забезпечувала б досить високий ступінь стабільності діючої речовини. Ще одна задача винаходу полягала в розробці капсули для інгаляції, яка завдяки стабільності її матеріалу забезпечувала б вивільнення з неї діючої речовини у високоточному дозуванні (що стосується розфасованого в кожну капсулу для інгаляції на підприємстві-виготовлювачі кількості діючої речовини і порошкової суміші, а також кіль кості діючої речовини, яка виходить назовні з кожної капсули для інгаляції в процесі інгаляції і безпосередньо попадає в дихальні шляхи і легені). Задача даного винаходу полягала також у розробці капсули для інгаляції, яка забезпечувала б введення в організм діючої речовини за рахунок ефективного її спорожнювання. Ще одна задача винаходу полягала в розробці капсул для інгаляції, які при високій стабільності і малій крихкості її матеріалу мали б легку проколюваність і тим самим не створювали б проблем при їх використанні в інгаляторах, придатних для застосування інгалеток. При створенні винаходу несподівано було встановлено, що вказані вище задачі дозволяють вирішити запропоновані у винаході капсули для інгаляції (інгалетки), які більш докладно описані нижче. Під запропонованими у винаході капсулами для інгаляції (інгалетками) маються на увазі капсули, які як інгаляційний порошок містять тіотропій у суміші з фізіологічно нешкідливою допоміжною речовиною і які відрізняються тим, що матеріал капсули має знижений вологовміст. Поняття "знижений вологовміст" у контексті даного винаходу трактується як еквівалентне значенню вологості, яке визначається за допомогою приладу фірми TEWS, що дорівнює менше 15%. Під поняттям "вологість, яка визначається за допомогою приладу фірми TEWS", у контексті даного винаходу мається на увазі вологість, яку можна визначити за допомогою вологоміра моделі MW 2200 фірми TEWS. Метод вимірювання, на якому заснований принцип роботи цього приладу, є непрямим методом визначення вологовмісту. Цей метод полягає у визначенні дії, яка здійснюється присутньою в аналізованому зразку водою на вимірюваний параметр (поглинання НВЧвипромінювання водою, яка міститься в аналізованому продукті), з наступною індикацією результату вимірювань у вигляді відповідного значення, яке відображає ступінь поглинання НВЧвипромінювання. Для визначення вологовмісту в масових відсотках необхідне градуювання вимірювального приладу з використанням для цієї мети градуювальних зразків. При наступних вимірюваннях отримана в результаті градуювальна крива використовується вимірювальним приладом для перерахунку однієї величини в іншу. Виміряне значення вологості аналізованого зразка, виражене в %, виводиться на індикатор і зберігається в пам'яті вимірювального приладу. Для градуювання приладу фірми TEWS можна використовувати, наприклад, аналізатор з галогенною сушаркою, як це має місце згідно із даним винаходом. Оскільки для градуювання приладу фірми TEWS використовується аналізатор з галогенною сушаркою, вираз "вологість, яка визначається за допомогою приладу фірми TEWS", слід 5 75659 6 розглядати в контексті даного винаходу як еквіваза допомогою приладу фірми TEWS або аналізалентний виразу "вологість, яка визначається за тора з галогенною сушаркою переважно становить допомогою аналізатора з галогенною сушаркою". менше 12%, найбільш переважно 10%. Так, наприклад, значення вологості, що дорівнює Переважними похідними целюлози при їх за15%, яке визначається за допомогою приладу фістосуванні як матеріалу капсули є гідроксипропілрми TEWS, відповідає відповідно до даного винаметилцелюлоза, гідроксипропілцелюлоза, метилходу значенню вологості, яка визначається за доцелюлоза, гідроксиметилцелюлоза і помогою аналізатора з галогенною сушаркою, що гідроксиетилцелюлоза. Найбільш переважно в також дорівнює 15%. На відміну від приладу фірми цьому випадку використовувати як матеріал капTEWS, принцип роботи якого заснований на відносули гідроксипропілметилцелюлозу (ГПМЦ), пересному методі вимірювання вологовмісту, аналізаважно ГПМЦ 2910. При виготовленні капсул з потор з галогенною сушаркою вимірює вміст вологи в хідних целюлози вологість таких матеріалів, яка матеріалі капсули в абсолютних значеннях. Воловизначається за допомогою приладу фірми TEWS говміст в аналізаторі з галогенною сушаркою виабо аналізатора з галогенною сушаркою, перевазначається за зменшенням маси аналізованого жно становить менше 8%, найбільш переважно зразка. При цьому капсули нагрівають, що супроменше 5%. Виготовлені з похідних целюлози капводжується видаленням води з їх матеріалу. Сусули для інгаляції перед їх заповненням інгаляційшіння капсул продовжують до постійної їх маси, ним порошком, який містить тіотропій, переважно після чого знімають отримані аналізатором покапіддавати сушінню до залишкової вологості, яка зання. Різниця між початковим і кінцевим значенвизначається за допомогою приладу фірми TEWS нями маси (у грамах) відповідає вмісту вологи в або аналізатора з галогенною сушаркою, менше матеріалі капсул, і цю різницю можна перерахува4%, найбільш переважно менше 2%. ти в масові відсотки. У приладі ж фірми TEWS ексПри використанні як матеріалу капсули синтепериментально зняті для фактично аналізованих тичних полімерів їх відповідно до винаходу перекапсул криві лише порівнюються при визначенні важно вибирати з групи, яка включає поліетилен, вологовмісту з внутрішніми еталонними кривими. полікарбонат, складні поліефіри, поліпропілен і Ці еталонні криві реєструють шляхом аналізу капполіетилентерефталат. Найбільш переважним сул з визначеним вологовмістом, абсолютний синтетичним полімером як матеріал для виготоввміст вологи в матеріалі яких уже було виміряно лення запропонованих у винаході капсул для інгазаздалегідь за допомогою аналізатора з галогенляції є поліетилен, полікарбонат або поліетиленною сушаркою. Таким шляхом встановлюється терефталат. При виготовленні капсул з взаємозв'язок між відносним методом вимірюванполіетилену, який є одним із переважних відповідня, на основі якого працює прилад фірми TEWS, і но до винаходу матеріалів, переважно застосовуабсолютним методом вимірювання вологовмісту, вати поліетилен із густиною від 900 до 1000кг/м3, який лежить в основі роботи аналізатора з галобільш переважно від 940 до 980кг/м3, найбільш генною сушаркою. переважно 960кг/м3 (поліетилен високої густини). Переважними відповідно до винаходу є капсуПри виготовленні капсул із синтетичних полімерів ли для інгаляції, вологість матеріалу яких, яка вивологість таких матеріалів, яка визначається за значається за допомогою приладу фірми TEWS допомогою приладу фірми TEWS або аналізатора або аналізатора з галогенною сушаркою, станоз галогенною сушаркою, може за певних умов ставить менше 12%, найбільш переважно 10%. новити менше 3%, а в деяких випадках менше 1%. Під матеріалом капсули в контексті даного виЗапропоновані у винаході капсули для інгалянаходу мається на увазі матеріал, з якого виготовції після їх виготовлення у вигляді порожніх капсул лена оболонка капсули для інгаляції. Матеріалом з одного з описаних вище матеріалів у наступному капсули відповідно до винаходу служить матеріал, заповнюють інгаляційним порошком, який містить вибраний із групи, яка включає желатин, похідні тіотропій. При цьому для такого заповнення капсул целюлози, крохмаль, похідні крохмалю, хітозан і інгаляційним порошком можна використовувати синтетичні полімери. будь-який відомий з рівня техніки метод. Так само і При застосуванні як матеріалу капсули желавиготовляти порожні капсули для інгаляції, готові тину його можна використовувати в суміші з іншидля розфасовування в них інгаляційного порошку, ми добавками, вибраними з групи, яка включає можна відомими з рівня техніки методами. Як приполіетиленгліколь (ПЕГ), переважно ПЕГ 3350, клад можливих методів виготовлення капсул можгліцерин, сорбіт, пропіленгліколь, блокспівполімена назвати такі відомі з рівня техніки методи, як ри поліетиленоксиду-поліпропіленоксиду й інші формовані зануренням, видувне формування, багатоатомні спирти, а також прості поліефіри. лиття під тиском, формування екструзією і формуВідповідно до винаходу желатин найбільш перевання глибокою витяжкою. важно використовувати в суміші з ПЕГ, переважно При виготовленні запропонованих у винаході з ПЕГ 3350. У цьому випадку вміст ПЕГ у запропокапсул для інгаляції важливе значення відповідно нованій у винаході желатиновій капсулі переважно до винаходу має сушіння порожніх капсул, якщо становить від 1 до 10% (мас.%), найбільш переватільки вміст вологи в матеріалі капсул перед їх жно від 3 до 8%. Особливо переважними є желазаповненням інгаляційним порошком, який містить тинові капсули із вмістом ПЕГ від 4 до 6%, при діючу речовину, уже не знизився за рахунок їх цьому найбільш переважний вміст ПЕГ становить зберігання або витримування у відповідних умовах відповідно до винаходу близько 5%. При виготовабо за рахунок їх виготовлення за відповідною ленні запропонованих у винаході капсул з желатитехнологією до досить низького рівня. Подібне нвмісних матеріалів їх вологість, яка визначається сушіння продовжують до зниження ступеня воло 7 75659 8 гості матеріалу капсул до відповідних даному вижна речовина може бути представлена у вигляді находу значень, які при визначенні вологості за однорідної з погляду середньої величини її частидопомогою приладу фірми TEWS або аналізатора нок фракції (наприклад у вигляді частинок розміз галогенною сушаркою становлять макром від 15 до 80мкм) або за певних умов може симум 15%. являти собою суміш з допоміжної речовини у виУ контексті даного винаходу поняття "капсула гляді частинок з більшою середньою величиною, для інгаляції" еквівалентно до поняття "інгалетка". яка становить від 15 до 80мкм, і допоміжної речоЩе одним об'єктом даного винаходу є застовини у вигляді частинок з меншою середньою весування капсул, вологість яких, яка визначається личиною, яка становить від 1 до 9мкм. При викоза допомогою приладу фірми TEWS або аналізаристанні суміші допоміжних речовин, одна з яких тора з галогенною сушаркою, становить менше представлена у вигляді частинок більшої величи15%, і які можуть бути виконані з вказаних вище ни, а інша - у вигляді частинок меншої величини, матеріалів, для виготовлення інгалеток (капсул на частку допоміжної речовини, представленої у для інгаляції) з інгаляційним порошком, який місвигляді частинок меншої величини, переважно тить тіотропій. У контексті даного винаходу понятприпадає від 1 до 20% від усієї кількості допоміжтя термін "капсула" стосується порожніх, тобто ще ної речовини. Якщо запропоновані у винаході капне заповнених інгаляційним порошком, капсул для сули для інгаляції заповнюють інгаляційними поінгаляції. рошками, які містять допоміжну речовину у вигляді Переважні відповідно до винаходу капсули суміші фракцій, одна з яких представлена у виглядля інгаляції з інгаляційним порошком, який місді частинок більшої величини, а інша - у вигляді тить від 0,001 до 2% тіотропію. Найбільш перевачастинок меншої величини, то найбільш переважні жні капсули для інгаляції з інгаляційним порошком, такі інгаляційні порошки, у яких середній розмір який містить тіотропій у кількості від 0,04 до 0,8%, частинок допоміжної речовини, представленої у переважно від 0,08 до 0,64%, найбільш переважно вигляді частинок більшої величини, становить від від 0,16 до 0,4%. Дані про процентний вміст тіот17 до 50мкм, найбільш переважно від 20 до 30мкм, ропію в інгаляційному порошку відповідають у кона середній розмір частинок допоміжної речовини, тексті даного винаходу масовим відсоткам у перепредставленої у вигляді частинок меншої величирахунку на всю кількість інгаляційного по-рошку. ни, становить від 2 до 8мкм, найбільш переважно Під тіотропієм мається на увазі вільний катіон від 3 до 7мкм. При цьому під середнім розміром, амонію. Протиіоном (аніоном) можуть служити відповідно середньою величиною частинок у конхлорид, бромід, йодид, метансульфонат, паратексті даного винаходу мається на увазі розмір толуолсульфонат або метилсульфат. З переліку 50% усіх частинок, об'ємний розподіл яких за вецих аніонів переважним є бромід. Відповідно до личиною вимірювали за допомогою лазерного дицього даний винахід стосується переважно інгалефрактометра методом сухого диспергування. При ток з інгаляційним порошком, який містить від виготовленні запропонованих у винаході інгалеток 0,0012 до 2,41% тіотропійброміду. Відповідно до переважно використовувати інгаляційні порошки, у винаходу особливий інтерес представляють інгаяких на частку допоміжної речовини, представлеляційні порошки, які містять від 0,048 до 0,96%, ної у вигляді частинок меншої величини, припадає переважно від 0,096 до 0,77%, найбільш переважвід 3 до 15%, найбільш переважно від 5 до 10%, но від 0,19 до 0,48%, тіотропійброміду. від загальної кількості допоміжної речовини. У конТіотропійбромід, який є відповідно до винахотексті даного винаходу вказані у відсотках дані ду переважним компонентом інгаляційного порошявляють собою у всіх випадках масові відсотки ку, яким заповнюють запропоновані у винаході (мас.%). інгалетки, може входити до складу таких інгаляПід поняттям, які згадується в даному описі, ційних порошків у вигляді його гідратів. Найбільш "суміш" у контексті даного винаходу у всіх випадпереважно при цьому використовувати кристалічках мається на увазі суміш, отримана змішуванням ний моногідрат тіотропійброміду. Відповідно до між собою заздалегідь точно визначених компонецього даний винахід стосується також інгалеткок з нтів. Відповідно до цього, наприклад, під сумішшю інгаляційним порошком, який містить кристалічний допоміжних речовин, одна з яких представлена у моногідрат тіотропійброміду в кількості від 0,0012 вигляді частинок більшої величини, а інша - у видо 2,5%. Особливий інтерес відповідно до винахогляді частинок меншої величини, маються на увазі ду представляють інгалетки з інгаляційним пороштільки такі суміші, які одержують змішуванням доком, у якому вміст кристалічного моногідрату тіотпоміжної речовини, яка є компонентом з частинкаропійброміду становить від 0,05 до 1%, переважно ми більшої величини, з допоміжною речовиною, від 0,1 до 0,8%, найбільш переважно від 0,2 до яка є компонентом з частинками меншої величини. 0,5%. Компоненти, які служать допоміжними речовиПри згадуванні в даному описі моногідрату тіонами, можуть являти собою хімічно однакові або тропійброміду в контексті даного винаходу перехімічно різні речовини, при цьому переважні інгаважно мається на увазі кристалічний моногідрат ляційні порошки, у яких такі компоненти являють тіотропійброміду, який одержується за методом собою ту саму хімічну сполуку. синтезу, який докладно розглянутий нижче в ексПри використанні як допоміжної речовини супериментальній частині. міші різних фракцій допоміжних речовин, одна з Використовувані в запропонованих у винаході яких представлена у вигляді частинок більшої векапсулах для інгаляції (інгалетках) інгаляційні поличини, а інша - у вигляді частинок меншої велирошки разом з діючою речовиною містять також чини, такі фракції також можуть являти собою хіміпринаймні одну допоміжну речовину. Така допомічно однакові або хімічно різні речовини, при цьому 9 75659 10 переважні інгаляційні порошки, у яких допоміжна для інгаляції, що становить від 4 до 6мг, кількість речовина, представлена у вигляді частинок більтіотропійброміду в ній становить від 1,9 до 57,8мкг, шої величини, і допоміжна речовина, представлепереважно від 3,9 до 46,2мкг, найбільш переважно на у вигляді частинок меншої величини, є тією від 7,7 до 28,9мкг. При цьому вміст тіотропійбромісамою хімічною сполукою. ду, що становить, наприклад, 21,7мкг, відповідає Як приклад фізіологічно сумісних допоміжних вмісту моногідрату тіотропійброміду, рівному приречовин, які можуть використовуватися для одерблизно 22,5мкг. жання інгаляційних порошків, які можуть застосоОтже, капсули для інгаляції, які містять інгалявуються у запропонованих у винаході інгалетках, ційний порошок у кількості від 3 до 10мг, містять можна назвати моносахариди (наприклад глюкозу переважно від 1,5 до 100мкг моногідрату тіотроабо арабінозу), дисахариди (наприклад лактозу, пійброміду. При переважному вмісті інгаляційного сахарозу, мальтозу), оліго- і полісахариди (наприпорошку в одній капсулі для інгаляції, що станоклад декстрани), поліспирти (наприклад сорбіт, вить від 4 до 6мг, кількість моногідрату тіотропійбманіт, ксиліт), солі (наприклад хлорид натрію, карроміду в ній становить від 2 до 60мкг, переважно бонат кальцію) або суміші цих допоміжних речовин від 4 до 48мкг, найбільш переважно від 8 до 30мкг. між собою. Переважно застосовувати моно- або Одна з відмінних рис запропонованих у винадисахариди, при цьому особливо переважно заході капсул для інгаляції полягає відповідно до стосування лактози або глюкози, насамперед, але покладеної в основу даного винаходу задачею в не винятково, у формі їх гідратів. Особливо перетому, що вони забезпечують введення в організм важним відповідно до винаходу є застосування як лікарського препарату, який міститься в них, в оддопоміжної речовини лактози, найбільш переважнократному дозуванні із стабільно високою точнісне застосування моногідрату лактози. тю. При цьому коливання кількостей лікарського Для введення в організм вмісту запропоновапрепарату, які вводяться за один прийом, становних у винаході капсул для інгаляції можна, наприлять менше 8%, переважно менше 6%, найбільш клад, використовувати інгалятори типу тих, які переважно менше 4%. [описані в WO 94/28958]. Для введення в організм Інгаляційні порошки, які переважно використоінгаляційних порошків, які містяться в запропоновуються для заповнення запропонованих у винаваних у винаході інгалетках, найбільш переважно ході капсул для інгаляції, одержують описаним використовувати інгалятор, який показаний на донижче методом. Спочатку в тих випадках, коли як даному до опису кресленні у вигляді поелементнодопоміжну речовину передбачається використовуго зображення. Такий інгалятор (кишеньковий інвати допоміжну речовину у вигляді суміші різних галятор), призначений для інгаляції порошкових фракцій, одна з яких представлена у вигляді часлікарських засобів з капсул для інгаляції, які їх містинок більшої величини, а інша - у вигляді частитять, відрізняється наявністю корпуса 1 із двома нок меншої величини, з вихідних матеріалів, узявіконцями 2, пластинчастої перегородки 3, у якій тих у необхідних мірних кількостях, готують суміш передбачені впускні отвори для повітря і яка з'єддопоміжних речовин. Якщо ж як допоміжна речонана з призначеною для розміщення капсули кавина використовується однорідна з погляду серемерою 6, збоку якої передбачена натискна кнопка дньої величини її частинок фракція (наприклад 9, обладнана двома шліфованими голками 7 і вичастинки величиною від 15 до 80мкм), то вказана конана рухомою проти зусилля пружини 8, а також перша стадія змішування відсутня. Потім з допонаявністю мундштука 12, який виконаний відкидміжної речовини або при необхідності суміші доним с можливістю повороту навколо осі 10, яка поміжних речовин і діючої речовини одержують з'єднує його з корпусом 1, пластинчастою перегоінгаляційний порошок. При цьому запропоновані у родкою 3 і ковпачком 11. Призначена для розмівинаході капсули для інгаляції до їх заповнення щення капсули камера закрита сітчастим фільтром інгаляційним порошком, який містить тіотропій, 5. У зібраному стані цей фільтр утримується відпіддають сушінню до зниження їх вологості, яка повідним тримачем, жорстко з'єднаним з мундштувизначається за допомогою приладу фірми TEWS ком 12. або аналізатора з галогенною сушаркою, до відпоЗапропоновані у винаході капсули для інгалявідного винаходу максимально припустимого рівції заповнюють інгаляційним порошком у кількості ня. На завершення за відомим з рівня техніки мевід 2 до 50мг, переважно від 4 до 25мг із розрахунтодами виготовляють капсули для інгаляції, які ку на одну капсулу для інгаляції. У цьому випадку містять порошок. вміст у них тіотропію становить від 1,2 до 80мкг. У розглянутих нижче методах одержання інгаПри переважному вмісті інгаляційного порошку в ляційних порошків вказані компоненти застосовуодній капсулі для інгаляції, що становить від 4 до ють у масових кількостях, які відповідають кількос6мг, кількість тіотропію в такій капсулі для інгаляції тям, вказаним вище при описі складів інгаляційних становить від 1,6 до 48мкг, переважно від 3,2 до порошків. 38,4мкг, найбільш переважно від 6,4 до 24мкг. При При використанні як допоміжної речовини суцьому вміст тіотропію, що становить, наприклад, міші, яка складається з допоміжної речовини з 18мкг, відповідає вмісту тіотропійброміду, що дорічастинками більшої величини і допоміжної речовнює приблизно 21,7мкг. вини з частинками меншої величини, ці допоміжні Відповідно до цього капсули для інгаляції, які речовини, представлені у вигляді частинок більшої містять інгаляційний порошок у кількості від 3 до і меншої величини, завантажують у відповідний 10мг, відповідно до винаходу містять переважно змішувач. Обидва ці компоненти переважно подавід 1,4 до 96,3мкг тіотропійброміду. При переважвати в змішувач через ситовий гранулятор з розному вмісті інгаляційного порошку в одній капсулі міром отворів сита від 0,1 до 2мм, більш переваж 11 75659 12 но від 0,3 до 1мм, найбільш переважно від 0,3 до більш переважно протягом 2-5,5год., найбільш 0,6мм. При цьому в змішувач переважно спочатку переважно протягом приблизно 2,5-4,5год., при завантажувати допоміжну речовину з частинками температурі приблизно від 10 до 50°С, переважно більшої величини, а потім подавати в нього доповід 20 до 40°С, найбільш переважно приблизно від міжну речовину з частинками меншої величини. 25 до 35°С, в атмосфері з відносною вологістю При такій технології змішування обидва коммаксимум 30%, переважно максимум 20%, найпоненти суміші переважно подавати окремими більш переважно приблизно 5-15%. Під відносною порціями, завантажуючи в змішувач спочатку часвологістю (ВВ) у контексті даного винаходу маєтьтину допоміжної речовини з частинками більшої ся на увазі відношення пружності водяної пари величини, а потім поперемінно додаючи в нього (парціального тиску водяної пари) до пружності допоміжні речовини, представлені у вигляді частинасиченої водяної пари при тій же температурі. На нок меншої і більшої величини. При одержанні другій стадії (стадія приведення в рівноважний суміші допоміжних речовин найбільш переважним стан), що безпосередньо відбувається за першою є почергове, пошарове просіювання обох компостадією, капсули витримують протягом 0,5-10год., нентів. У цьому випадку обидва компоненти перепереважно протягом 1,5-7год., більш переважно важно просіювати по черзі шарами, кількість яких протягом 2-5,5год., найбільш переважно протягом для кожного компонента становить по 15-45, переприблизно 2,5-4,5год., при температурі приблизно важно по 20-40, шарів. Обидві допоміжні речовини від 10 до 50°С, переважно від 20 до 40°С, найможна змішувати між собою вже в процесі подачі більш переважно приблизно від 25 до 35°С, в атобох цих компонентів у змішувач. Більш переважмосфері з відносною вологістю максимум 35%, но, однак, починати змішування обох компонентів переважно максимум 25%, найбільш переважно суміші тільки після їх пошарового просіювання. приблизно 10-20%. Після цього при необхідності Очевидно, що при використанні допоміжної відбувається стадія охолодження, якщо на поперечовини у вигляді однорідної з погляду величини редніх стадіях температуру встановлювали на його частинок фракції (наприклад у вигляді частизначення, що перевищують кімнатну температуру нок із середньої величиною від 15 до 80мкм), опи(тобто 23°С). На цій стадії охолодження капсули сана вище стадія відсутня. витримують протягом 0,1-6год., переважно протяНа наступній стадії допоміжну речовину або за гом 0,5-4год., більш переважно протягом 0,75певних умов суміш допоміжних речовин і діючу 2,5год., найбільш переважно протягом приблизно речовину завантажують у відповідний змішувач. 1-2год., при температурі порядку 23°С в атмосфері Середня величина частинок використовуваної з відносною вологістю максимум 35%, переважно діючої речовини становить від 0,5 до 10мкм, перемаксимум 25%, найбільш переважно приблизно важно від 1 до 6мкм, найбільш переважно від 2 до 10-20%. В одному з особливо переважних варіан5мкм. Обидва ці компоненти переважно подавати тів відносну вологість, в умовах якої здійснюють в змішувач через ситовий гранулятор з розміром стадію приведення в рівноважний стан і стадію отворів сита від 0,1 до 2мм, більш переважно від охолодження, встановлюють на ідентичні зна0,3 до 1мм, найбільш переважно від 0,3 до 0,6мм. чення. При цьому в змішувач переважно спочатку заванУ контексті даного винаходу під поняттям "дітажувати допоміжну речовину, а потім подавати в юча речовина" мається на увазі тіотропій. При нього діючу речовину. При такій технології змішуцьому щоразу при згадуванні тіотропію, який предвання обидва компоненти суміші переважно подаставляє собою вільний катіон амонію, відповідно вати окремими порціями. При використанні суміші до винаходу маються на увазі і його солі (сіль тіотдопоміжних речовин найбільш переважним є поропію), які містять як протиіон аніон. Під викорисчергове, пошарове просіювання обох компонентів. товуваними згідно із даним винаходом солями У цьому випадку обидва компоненти переважно тіотропію маються на увазі сполуки, які крім тіотпросіювати по черзі шарами, кількість яких для ропію містять як протиіон (аніон) хлорид, бромід, кожного компонента становить по 25-60, переважйодид, метансульфонат, пара-толуолсульфонат но по 30-60, шарів. Суміш допоміжних речовин або метилсульфат. Відповідно до винаходу з усіх можна змішувати з діючою речовиною вже в просолей тіотропію переважним є тіотропійбромід. цесі подачі обох цих компонентів у змішувач. Згідно із даним винаходом при згадуванні тіотроБільш переважно, однак, починати змішування пійброміду завжди маються на увазі і всі його мообох компонентів тільки після їх пошарового прожливі аморфні і кристалічні модифікації. При цьосіювання. Отриману таким шляхом порошкову суму кристалічні структури таких модифікацій міш при необхідності можна повторно одно- або можуть, наприклад, містити молекули розчинника. багатократно пропускати через ситовий грануляСеред усіх кристалічних модифікацій тіотропійбтор і потім кожного разу після чергового просіюроміду переважні відповідно до винаходу ті з них, вання піддавати її подальшому процесу змішудо складу яких входять молекули води (гідрати). вання. Згідно із даним винаходом найбільш переважно Відповідно до ще одного варіанта здійснення використовувати моногідрат тіотропійброміду, винаходу капсули для інгаляції після їх заповнення який одержується відповідно до докладно розгляінгаляційним порошком, який містить тіотропійбнутого нижче методу. ромід, отриманим за описаною вище методикою, Для за пропонованих у винаході капсул для інпіддають описаному нижче процесу сушіння. Загаляції, які містять тіотропій, тіотропій спочатку повнені інгаляційним порошком капсули спочатку необхідно перевести у форму, придатну для фарна першій стадії (стадія сушіння) витримують промацевтичного застосування. З цією метою тіотротягом 0,5-10год., переважно протягом 1,5-7год., пійбромід, який можна одержувати за способом, 13 75659 14 описаному в ЕР 418716 А1, переважно піддають лічний моногідрат тіотропійброміду досліджували кристалізації на наступній стадії. При цьому залеза допомогою ДСК (диференціальна сканувальна жно від вибраних умов проведення реакції й вибкалориметрія). На отриманій ДСК-діаграмі є два раного розчинника тіотропійбромід одержують у характерні сигнали. Перший з них, порівняно ширізних кристалічних модифікаціях. При створенні рокий ендотермічний сигнал, який знаходиться у винаходу було встановлено, що при виготовленні діапазоні від 50 до 120°С, зумовлений зневоднензапропонованих у винаході капсул для інгаляції ням моногідрату тіотропійброміду до безводної найбільш доцільно використовувати кристалічний форми. Другий, порівняно вузький ендотермічний моногідрат тіотропійброміду. пік, який припадає на температуру 230±5°С, зв'яНижче винахід більш докладний розглянуто на заний з розплавленням аналізованої речовини. Ці прикладах, при цьому, однак, обсяг винаходу не дані були отримані за допомогою приладу Mettler обмежений розглянутими в цих прикладах конкреDSC 821, а для обробки використовували пакет тними варіантами його здійснення. програм STAR фірми Mettler. Дані одержували при Вихідні матеріали швидкості нагрівання 10К/хв. У наведених нижче прикладах як допоміжну Характеристики кристалічного моногідрату тіоречовину використовують моногідрат лактози тропійброміду визначали за допомогою ІЧ(200М). Як останню можна використовувати, наспектроскопії. Експериментальні дані одержували приклад, продукт, який випускається фірмою DMV за допомогою ІЧ-спектрометра з фур'єInternational, 5460 Вегель, Голландія, під торговим перетворенням (ІЧФП-спектрометра) фірми Nicolet найменуванням Pharmatose 200M. і обробляли з використанням розробленого фірПри застосуванні сумішей допоміжних речовин мою Nicolet пакета програм OMNIC, версія 3.1. вказаний моногідрат лактози (200М) використовуВимірювання проводили з використанням ють у наведених нижче прикладах також як допо2,5мкмолів моногідрату тіотропійброміду в міжну речовину, представлену у вигляді частинок 300мг KВr. більшої величини. Як таку речовину так само можДані для деяких з основних смуг отриманого на використовувати, наприклад, продукт, який виІЧ-спектра наведені нижче в таблиці. пускається фірмою DMV International, 5460 Вегель, Таблиця Голландія, під торговим найменуванням Pharmatose 200M. Хвильове При застосуванні сумішей допоміжних речовин Належність Тип коливань -1 число (см ) як допоміжну речовину, представлену у вигляді 3570,3410 О-Н валентне коливання зв'язку частинок меншої величини в наведених нижче 3105 арил С-Н валентне коливання зв'язку прикладах використовують моногідрат лактози 1730 С=О валентне коливання зв'язку (5мкм). Його можна одержувати традиційними ме1260 епоксид О валентне коливання зв'язку тодами (мікронізацією) з моногідрату лактози складний 1035 валентне коливання зв'язку 200М. Як моногідрат лактози 200М можна викориефір С-СО стовувати, наприклад, продукт, який випускається позаплощинне коливання 720 тіофен фірмою DMV International 5460, Вегель, Голландія, циклу під торговим найменуванням Pharmatose 200M. Одержання кристалічного моногідрату тіотроЗгідно із даними рентгеноструктурного аналізу пійброміду монокристалів отриманий описаним вище спосоУ реактор заливають 25,7кг води і додають бом кристалічний моногідрат тіотропійброміду має 15,0кг тіотропійброміду. Суміш нагрівають до 80просту моноклінну комірку наступних розмірів: 90°С в перемішують при цій температурі до утвоа=18,0774 Å, b=11,9711 Å, с=9,9321 Å, β=102,691°, рення прозорого розчину. У 4,4кг води суспендуV=2096,96 Å3. Ці дані були отримані за допомогою ють зволожене водою активоване вугілля (0,8кг), колового дифрактометра типу AFC7R-4 (Rigaku) з цю суміш додають до розчину, який містить тіотвикористанням монохроматичного Καропійбромід, і додатково промивають 4,3кг води. випромінювання міді. Для уточнення структурних Отриману таким шляхом суміш перемішують приособливостей і деталізації кристалічної структури наймні протягом 15хв. при 80-90°С і потім подають використовували прямі методи (програма через фільтр, який обігрівається, в апарат із обоSHELXS86) і FMLQ-деталізацію (програма лонкою, попередньо нагрітою до температури TeXsan). 70°С. Фільтр додатково промивають 8,6 кг води. Отриманий таким шляхом кристалічний моноПотім вміст апарата охолоджують із швидкістю 3гідрат тіотропійброміду мікронізують за відомими 5°С/20хв. до температури 20-25°С. Далі апарат методами для одержання діючої речовини у виохолоджують до 10-15°С с допомогою холодної гляді частинок, середня величина яких відповідає води і завершують кристалізацію шляхом наступзапропонованим у винаході характеристикам. ного перемішування принаймні протягом однієї Нижче розглянута методика визначення серегодини. Кристалізат відокремлюють пропусканням дньої величини частинок різних компонентів комчерез сушарку з нутч-фільтром і потім відділену позиції, яка міститься в запропонованих у винаході суспензію кристалів промивають 9л холодної води капсулах для інгаляції. (10-15°С) і холодним ацетоном (10-15°С). ОтримаА. Визначення гранулометричного складу тонні кристали сушать при 25°С протягом 2год. у кодисперсної лактози струмені азоту. Вихід: 13,4кг моногідрату тіотроВимірювальна апаратура і настроювальні папійброміду (86% від теорії). раметри Отриманий описаним вище способом кристаЗ апаратурою працюють відповідно до розро 15 бленої виробником інструкцією з експлуатації. Вимірювальний прилад: спектрометр типу HELOS для визначення гранулометричного складу за дифракцією лазерного випромінювання (фірма SympaTec) Диспергатор: диспергатор типу RODOS для сухого диспергування з нутч-фільтром (фірма SympaTec) Маса зразка: починаючи з 100мг Подача продукту: віброжолоб типу Vibri (фірма SympaTec) Частота вібрацій віброжолоба: із зростанням від 40 до 100% Тривалість подачі продукту: 1-15с (при масі зразка 100мг) Фокусна відстань: 100мм (діапазон вимірювань від 0,9 до 175мкм) Тривалість вимі- приблизно 15с (при масі зразка рювань: 100мг) Тривалість циклу: 20мс Пуск/зупинка при: 1% на каналі 28 Диспергуючий газ: стиснене повітря Тиск: 3 бари Розрідження: максимальне Режим обробки: HRLD (дифракція лазерного випромінювання високого розділення) Підготовка зразків/подача продукту Принаймні 100мг аналізованої речовини насипають на гральну карту. Ребром іншої гральної карти подрібнюють усі порівняно великі агломерати. Потім порошок рівномірним тонким шаром розподіляють по передній половині віброжолоба (починаючи з відстані приблизно 1см від переднього краю). Після початку вимірювань частоту вібрацій віброжолоба змінюють від приблизно 40% до 100% (до кінця процесу вимірювання). Тривалість подачі всього зразка становить 10-15с. Б. Визначення гранулометричного складу мікронізованого моногідрату тіотропійброміду Вимірювальна апаратура і настровальні параметри З апаратурою працюють відповідно до розробленої виробником інструкцією з експлуатації. Вимірювальний прилад: Диспергатор: Маса зразка: Подача продукту: спектрометр типу HELOS для визначення гранулометричного складу за дифракцією лазерного випромінювання (фірма SympaTec) диспергатор типу RODOS для сухого диспергування з нутч-фільтром (фірма SympaTec) 50-400мг віброжолоб типу Vibri (фірма SympaTec) Частота вібрацій віброжолоба: із зростанням від 40 до 100% Тривалість подачі продукту: 15-25с (при масі зразка 200мг) Фокусна відстань: 100мм (діапазон вимірювань від 0,9 до 175мкм) Тривалість вимірю- приблизно 15 с (при масі зразка вань: 200 мг) Тривалість циклу: 20 мс Пуск/зупинка при: 1% на каналі 28 Диспергуючий газ: стиснене повітря Тиск: 3 бари Розрідження: максимальне Режим обробки: HRLD 75659 16 Підготовка зразків/подача продукту Принаймні 200мг аналізованої речовини насипають на гральну карту. Ребром іншої гральної карти подрібнюють усі порівняно великі агломерати. Потім порошок рівномірним тонким шаром розподіляють по передній половині віброжолоба (починаючи з відстані приблизно 1см від переднього краю). Після початку вимірювань частоту вібрацій віброжолоба змінюють від приблизно 40% до 100% (до кінця процесу вимірювання). Подача зразка повинна бути по можливості безперервною. При цьому маса продукту не повинна бути занадто великою для досягнення потрібного ступеня диспергування. Тривалість подачі всього зразка при його масі 200мг становить, наприклад, приблизно 15-25с В. Визначення гранулометричного складу лактози 200М Вимірювальна апаратура і настроювальні параметри З апаратурою працюють відповідно до розробленої виробником інструкцією з експлуатації. Вимірювальний при- спектрометр типу HELOS для лад: визначення гранулометричного складу за дифракцією лазерного випромінювання (фірма SympaTec) Диспергатор: диспергатор типу RODOS для сухого диспергування з нутчфільтром (фірма SympaTec) Маса зразка: 500мг Подача продукту: віброжолоб типу Vibri (фірма SympaTec) Частота вібрацій віброжолоба: із зростанням від 18 до 100% Фокусна відстань (1): 200мм (діапазон вимірювань від 1,8 до 350мкм) Фокусна відстань (2): 500мм (діапазон вимірювань від 4,5 до 875мкм) Тривалість вимірювань/тривалість інтервалу між операціями: 10с Тривалість циклу: 10мс Пуск/зупинка при: 1% на каналі 19 Тиск: 3 бари Розрідження: максимальне Режим обробки: HRLD Підготовка зразків/подача продукту Приблизно 500мг аналізованої речовини насипають на гральну карту. Ребром іншої гральної карти подрібнюють усі порівняно великі агломерати. Потім порошок переносять у нутч-фільтр віброжолоба. При цьому нутч-фільтр розташовують на відстані 1,2-1,4мм від віброжолоба. Після початку вимірювань амплітуду коливань віброжолоба збільшують з 0 до 40% до досягнення безперервності руху потоку продукту. Після цього амплітуду знижують приблизно до 18%. Наприкінці вимірювання амплітуду підвищують до 100% Устаткування Для одержання інгаляційних порошків можна застосовувати, наприклад, таке устаткування: Змішувач, відповідно змішувач для порошків: змішувач з ренським колесом об'ємом 200л, тип 17 75659 18 DFW80N-4, виробник: фірма Engelsmann, D-67059 Просіяні таким шляхом компоненти потім пеЛюдвігсхафен. ремішують у змішувачі (перемішування: 900 оберСитовий гранулятор: Quadro Соmil, тип 197-S, тів). виробник: фірма Joisten & Kettenbaum, D-51429 1.2: Кінцева суміш Бергиш-Гладбах. Для одержання кінцевої суміші використовуПриладом фірми TEWS для визначення волоють 32,87кг суміші допоміжних речовин (із стадії гості служить вказаний нижче вологомір, з яким 1.1) і 0,13кг мікронізованого моногідрату тіотропійпрацюють відповідно до розробленої виготовлюброміду. В отриманому з вказаних компонентів вачем інструкцією з експлуатації. інгаляційному порошку в кількості 33,0кг на частку Прилад фірми TEWS для визначення водіючої речовини припадає 0,4%. логості Якщо як допоміжну речовину застосовують однорідну з погляду середньої величини її частиВиготовлювач: фірма TEWS Elektronik, Гамбург нок фракцію, то відповідно використовують тільки Тип: MW 2200 моногідрат лактози (200М) у кількості 32,87кг. У Діапазон вимірювань: від 1%-ноїдо 85%-ної вологості цьому випадку, як очевидно, стадія 1.1 відсутня. Точність вимірювань: у межах 1% від кінцевого знаУ відповідний змішувач спочатку через відпочення в вибраному діапазоні відний ситовий гранулятор з розміром отворів сита вимірювань 0,5мм завантажують приблизно 1,1-1,7кг допоміжЕлектроживлення: від мережі змінного струму наної речовини або суміші допоміжних речовин (із пругою 220 В±10%, 50-60Гц стадії 1.1). Після цього поперемінно просіюванням через сито почергово подають моногідрат тіотроАналізатором з галогенною сушаркою для випійброміду порціями приблизно по 0,003кг і допозначення вологості, призначеним також для переміжну речовину або суміш допоміжних речовин (із вірки придатності приладу фірми TEWS для викостадії 1.1) порціями по 0,6-0,8кг. Кількість шарів, ристання в передбачених даним винаходом цілях, якими подають допоміжну речовину або суміш служить вказаний нижче прилад, з яким працюють допоміжних речовин і діючу речовину, становить відповідно до розробленої виготовлювачем інстру47 і 45 шарів відповідно (допуск: ±9 шарів). кцією з експлуатації. Просіяні в такий спосіб компоненти інгаляційАналізатор з галогенною сушаркою для визнаного порошку потім перемішують у змішувачі (печення вологості ремішування: 900 обертів). Отриману кінцеву суАналізатор з галогенною сушаркою Mettler HR міш ще двічі пропускають через ситовий 73, виготовлювач: фірма Mettler-Toledo, D-35396 гранулятор і потім після кожного просіювання пеГісен. ремішують (перемішування: 900 обертів). Для заповнення порожніх капсул інгаляційним Приклад 2 порошком, який містить тіотропій, використовують З використанням суміші, приготовленої відповказане нижче устаткування. відно до прикладу 1, виготовляють капсули для Машина для заповнення капсул: інгаляції (інгалетки) наступного складу: MG2, тип G100, виробник: фірма MG2 S.r.l, Iмоногідрат тіотропійброміду: 0,0225мг 40065 Піан ді Масіна ді Піаноро (Болонья) (Ріаn di моногідрат лактози (200М): 5,2025мг Macina di Pianoro (ВО)), Італія. моногідрат лактози (5мкм): 0,2750мг Приклад 1 твердожелатинова капсула (5% ПЕГ 1.1. Суміш допоміжних речовин 3350, вологість, яка визначається за Як допоміжну речовину, представлену у видопомогою приладу фірми TEWS, гляді частинок більшої величини, використовують 9%): 49,0мг призначений для використання в інгаляційних ціВсього: 54,5мг лях моногідрат лактози (200М) у кількості 31,82кг. Приклад 3 Як допоміжну речовину, представлену у вигляді Капсули для інгаляції наступного частинок меншої величини, використовують моноскладу: гідрат лактози (5мкм) у кількості 1,68кг. В отримамоногідрат тіотропійброміду: 0,0225мг ній із вказаних компонентів суміші допоміжних ремоногідрат лактози (200М): 4,9275мг човин у кількості 33,5кг на частку допоміжної моногідрат лактози (5 мкм): 0,5500мг речовини, представленої у вигляді частинок ментвердожелатинова капсула (5% ПЕГ шої величини, припадає 5%. 3350, вологість, яка визначається за У відповідний змішувач спочатку через відподопомогою приладу фірми TEWS, відний ситовий гранулятор з розміром отворів сита 9%): 49,0мг 0,5мм завантажують приблизно від 0,8 до 1,2кг Всього: 54,5мг призначеного для використання в інгаляційних Інгаляційний порошок, необхідний для виготоцілях моногідрату лактози (200М). Після цього повлення капсул для інгаляції, одержували аналогічперемінно просіюванням через сито пошарово но до прикладу 1. подають моногідрат лактози (5мкм) порціями приПриклад 4 близно по 0,05-0,07кг і призначений для викорисКапсули для інгаляції наступного складу: тання в інгаляційних цілях моногідрат лактози моногідрат тіотропійброміду: 0,0225мг (200М) порціями по 0,8-1,2кг. Кількість шарів, якимоногідрат лактози (200М): 5,2025мг ми подають призначений для використанняв інгамоногідрат лактози (5мкм): 0,2750мг ляційних цілях моногідрат лактози (200М) і моногіГПМЦ (вологість, яка визначається драт лактози (5мкм), становить 31 і 32 шари за допомогою приладу фірми 49,0мг відповідно (допуск: ±6 шарів). 19 75659 20 TEWS,