Спосіб одержання порошкової композиції для інгаляції

1. Спосіб одержання порошків для інгаляції, який відрізняється тим, що N+m приблизно рівних порцій речовини, представленої у вигляді частинок більшого розміру допоміжної речовини, і N рівних порцій речовини, представленої у вигляді частинок меншого розміру діючої речовини, по черзі і пошарово подають у відповідний змішувальний резервуар і після завершення такої подачі 2N+m шарів обох компонентів перемішують за допомогою відповідного змішувача або мішалки, при цьому першою у змішувальний резервуар подають порцію речовини з більшим розміром частинок, причому N являє собою ціле число більше 0, переважно більше 5, a m являє собою число 0 або 1. 2. Спосіб за п.1, який відрізняється тим, що пошарову подачу окремих фракцій здійснюють через відповідний грохот. C2 2 75375 1 3 75375 4 мети допоміжними речовинами. Властивості поного ефекту, а саме, високого ступеня гомогенносрошку для інгаляції через високий вміст у ньому ті суміші порошків з погляду рівномірності розподідопоміжної речовини в значній мірі залежать від лу в ній її компонентів, вдається досягти вже при вибору відповідної допоміжної речовини. меншому значенні N. У принципі ж відповідно до У технології приготування сумішей порошків винаходу переважно, щоб значення N становило звичайно використовуються методи змішування, принаймні 10 або більше, найбільш переважно 20 засновані на розведенні одного компонента суміші або більше, особливо переважно ЗО або більше. У іншим компонентом. При цьому спочатку у відповіцілому чим більше значення N і тим самим чим дний змішувач завантажують усю передбачену більша загальна кількість шарів, утворених фраккількість діючої речовини, після чого до неї додаціями порошків з різним розміром частинок, тим ють допоміжну речовину, наприклад у пропорції вище ступінь гомогенності отриманої суміші поро1:1, 1:2 або 1:4, і перемішують. До отриманої ташків з погляду розподілу в ній її компонентів. ким шляхом суміші потім додають наступну порцію Число m відповідно до запропонованого у видопоміжної речовини в порівнянній пропорції і знонаході способу може мати значення 0 або 1. Якщо ву перемішують. Подібну операцію звичайно цикm дорівнює 0, то останньою фракцією, яку подалічно повторюють до примішування всієї передбають пошарово у відповідний змішувач, переважно ченої рецептурою кількості допоміжної речовини. просіюванням або грохоченням, є остання порція Один з недоліків, властивих подібній технології, речовини, представленої у вигляді частинок менполягає у виникненні за певних умов проблем, шого розміру. І навпаки, якщо m дорівнює 1, то пов'язаних з неоднорідністю суміші порошків. Такі останньою фракцією, яку подають пошарово у проблеми виникають насамперед при приготуванні відповідний змішувач, переважно просіюванням сумішей, у яких гранулометричний склад одного з або грохоченням, є остання порція речовини, її компонентів істотно відрізняється від грануломепредставленої у вигляді частинок більшого розмітричного складу іншого компонента. Найбільш ру. Останній варіант слід розглядати як більш пеявно подібна неоднорідність виявляється в суміреважний, оскільки при m, що дорівнює 1, при пошей порошків, у яких (сумішах) на частку речовини дачі в змішувач останньої порції речовини з з меншим розміром частинок, звичайно діючої речастинками більшого розміру, тобто допоміжної човини, припадає лише дуже мала частина від речовини, вона може захоплювати можливо ще усієї кількості порошку. присутні в грохоті залишки останньої фракції реВиходячи з вищевикладеного, в основу даного човини з частинками меншого розміру і тим самим винаходу була покладена задача розробити спосіб примусово проштовхувати такі частинки в змішуодержання порошків для інгаляції з високим стувач. пенем гомогенності з погляду рівномірності розпоЗгідно із даним винаходом речовиною з менділу в таких порошках їх компонентів. шим розміром частинок, яка представлена у виПри створенні винаходу несподівано було гляді порошку тонкого помелу і на частку якої привстановлено, що вказану вище задачу вдається падає лише дуже мала частина від загальної маси вирішити за допомогою способу, при здійсненні отриманої порошкової композиції, є, якщо не вкаякого речовину, представлену у вигляді частинок зано інше, діюча речовина. Відповідно речовиною меншого розміру, нашаровують методом пошароз більшим розміром частинок, яка представлена у вого змішування на речовину, представлену у вивигляді порошку великого помелу і на частку якої гляді частинок більшого розміру.припадає переважна частина від загальної маси Відповідно до цього запропонований у винаотриманої порошкової композиції, згідно із даним ході спосіб одержання порошків для інгаляції відрівинаходом є, якщо не вказано інше, допоміжна зняється тим, що N+m приблизно рівних порцій речовина. речовини, представленої у вигляді частинок більУ даному винаході пропонується насамперед шого розміру, і N рівних порцій речовини, предстаспосіб одержання порошків для інгаляції, які місвленої у вигляді частинок меншого розміру, по тять менше 5%, переважно менше 2%, найбільш черзі пошарово подають у відповідний змішувальпереважно менше 1%, діючої речовини в суміші з ний резервуар і після завершення такої подачі фізіологічно сумісною допоміжною речовиною. 2N+m шарів обох компонентів перемішують за Відповідно до винаходу переважним є спосіб одедопомогою відповідного змішувача або мішалки, ржання порошків для інгаляції, які містять від 0,04 при цьому першою у змішувальний резервуар подо 0,8%, більш переважно від 0,08 до 0,64%, найдають порцію речовини з більшим розміром часбільш переважно від 0,16 до 0,4%, діючої речовитинок, причому N являє собою ціле число більше ни в суміші з фізіологічно прийнятною (нешкідли0, переважно більше 5, a m являє собою число 0 вою) допоміжною речовиною. або 1. Середній розмір частинок використовуваної Пошарову подачу окремих фракцій переважно діючої речовини становить відповідно до винаходу здійснювати через відповідний просіювальний від 0,5 до 10мкм, переважно від 1 до 6мкм, найпристрій або грохот. Після завершення процесу більш переважно від 2 до 5мкм. Середній розмір змішування всю отриману суміш порошків можна частинок допоміжної речовини, яка використовупри необхідності додатково піддавати грохоченню ється при здійсненні запропонованого у винаході або просіюванню в одну або кілька стадій. Очевиспособу, переважно становить від 10 до 100мкм, дно, що в запропонованому у винаході способі більш переважно від 15 до 80мкм, найбільш перевеличина N залежить крім іншого від загальної важно від 17 до 50мкм. Найбільш переважним є кількості одержуваної суміші порошків. При одервідповідно до винаходу спосіб одержання порошжанні суміші порошків меншими партіями потрібків для інгаляції, у яких середній розмір частинок 5 75375 6 допоміжної речовини, що входять до їх складу, помогою лазерного дифрактометра методом сухостановить від 20 до 30мкм. Обидва компоненти го диспергування. При використанні суміші допосуміші переважно подавати в змішувач через симіжних речовин, одна з яких представлена у витовий гранулятор із ситами, розмір комірок яких гляді компонента з частинками більшого розміру, а становить від 0,1 до 2мм, більш переважно від 0,3 інша - у вигляді компонента з частинками меншого до 1мм, найбільш переважно від 0,3 до 0,6мм. розміру, запропонованим у винаході способом Першою в змішувач переважно завантажувати переважно одержувати порошки для інгаляції, у першу з N+m порцій допоміжної речовини і лише яких на частку допоміжної речовини, представлепотім подавати до нього першу з N порцій діючої ної у вигляді частинок меншого розміру, припадає речовини. Незважаючи на те, що відповідно до від 3 до 15%, найбільш переважно від 5 до 10%, запропонованого у винаході способу кожний з від загальної кількості суміші допоміжних речовин. окремих компонентів звичайно подають у змішувач У контексті даного винаходу вказані у відсотприблизно рівними порціями, проте за певних ках дані являють собою у всіх випадках масові умов може виявитися переважним, щоб перша з відсотки (мас.%). N+m порцій допоміжної речовини, що завантажуЯкщо як допоміжну речовину передбачається ється в змішувач першим, мала більший об'єм у використовувати одну з описаних вище сумішей, порівнянні з наступними її порціями, які подають у яка складається з допоміжної речовини з частинзмішувач. Обидва компоненти суміші переважно ками більшого розміру і допоміжної речовини з подавати в змішувач через грохот по черзі і пошачастинками меншого розміру, то таку суміш допорово більше ніж 20, переважно більше ніж 25, осоміжних речовин відповідно до винаходу також добливо переважно більше ніж ЗО шарами. Так, націльно одержувати запропонованим у ньому споприклад, для одержання партії готового порошку собом з N приблизно рівних порцій фракції загальною масою 30-35кг із вмістом діючої речодопоміжної речовини з частинками меншого розвини, наприклад, 0,3-0,5% із застосуванням траміру і N+m приблизно рівних порцій фракції доподиційної допоміжної речовини кількість шарів кожміжної речовини з частинками більшого розміру. У ного з обох компонентів, що подають у змішувач цьому випадку рекомендується спочатку готувати просіюванням або грохоченням, може становити вказану вище суміш допоміжних речовин з їх різприблизно по 30-60 шарів (N=30-60). Обмеження них вищеописаних фракцій і лише потім одержумаксимальної кількості шарів, вказаною верхньою вати з цієї суміші запропонованим у винаході спомежею, що дорівнює 60 шарів, обумовлено лише собом остаточну суміш з діючою речовиною. техніко-економічними причинами. Фактично ж обСуміш допоміжних речовин можна одержувати сяг даного винаходу не обмежується якою-небудь з застосуванням запропонованого у винаході споконкретною максимально допустимою кількістю собу, наприклад, наступним шляхом. Обидва комшарів того чи іншого компонента суміші. Для фахіпоненти, відповідно обидві фракції суміші перевавців у даній галузі очевидно, що для досягнення жно подавати в змішувач через ситовий потрібного ефекту, який полягає в одержанні сугранулятор із ситами, розмір комірок яких станоміші порошків з максимально високою гомогеннісвить від 0,1 до 2мм, більш переважно від 0,3 до тю, N при здійсненні запропонованого у винаході 1мм, найбільш переважно від 0,3 до 0,6мм. Перспособу може бути і більше 60. шою в змішувач переважно завантажувати першу Як допоміжну речовину при необхідності можз N+m порцій тієї фракції допоміжної речовини, яка на також використовувати суміш з допоміжної репредставлена у вигляді частинок більшого розмічовини, представленої у вигляді більш великих ру, а потім подавати в нього першу з N порцій інчастинок із середнім розміром від 15 до 80мкм, і шої фракції допоміжної речовини, яка представледопоміжної речовини, представленої у вигляді на у вигляді частинок меншого розміру діючої більш дрібних частинок із середнім розміром від 1 речовини. Обидва вказані компоненти, відповідно до 9мкм, при цьому на частку допоміжної речовиобидві вказані фракції подають у змішувач по черзі ни, представленої у вигляді більш дрібних частишляхом їх просіювання і нашаровування один на нок, може припадати від 1 до 20% від усієї кількосінший, відповідно одна на іншу. ті допоміжної речовини. Якщо одержувані Після приготування суміші допоміжних речозапропонованим у винаході способом порошки для вин з неї і потрібної діючої речовини з застосуванінгаляції містять допоміжну речовину у вигляді ням запропонованого у винаході способу одержусуміші фракцій, одна з яких представлена у вигляють порошок для інгаляції. При цьому обидва його ді частинок більшого розміру, а інша - у вигляді компоненти переважно подавати в змішувач через частинок меншого розміру, то відповідно до винаситовий гранулятор із ситами, розмір комірок яких ходу переважно одержувати такі порошки для інстановить від 0,1 до 2мм, більш переважно від 0,3 галяції, у яких середній розмір частинок допоміждо 1мм, найбільш переважно від 0,3 до 0,6мм. ної речовини, представленої у вигляді частинок Першою в змішувач переважно завантажувати більшого розміру, становить від 17 до 50мкм, найпершу з N+m порцій суміші допоміжної речовини і більш переважно від 20 до З0мкм, а середній розлише потім подавати в нього першу з N порцій мір частинок допоміжної речовини, представленої діючої речовини. Обидва компоненти переважно у вигляді частинок меншого розміру, становить від подавати в змішувач через грохот по черзі і поша2 до 8мкм, найбільш переважно від 3 до 7мкм. При рово більше ніж 20, переважно більше ніж 25, осоцьому під середнім розміром, відповідно середнім бливо переважно більше ніж ЗО шарами. Так, нарозмірам частинок у контексті даного винаходу, приклад, для одержання партії готового порошку мається на увазі розмір 50% усіх частинок, об'ємзагальною масою 30-35кг із вмістом діючої речоний розподіл яких за розміром вимірювали за довини, наприклад, 0,3-0,5% із застосуванням тра 7 75375 8 диційної допоміжної речовини кількість шарів кожними є сполуки формотерол і салметерол, за певного з обох компонентів, які подаються у змішувач них умов у вигляді їх рацематів, їх енантіомерів, їх просіюванням або грохоченням, може становити діастереомерів, а також за певних умов їх фармаприблизно по 30-60 шарів (N=30-60). Для фахівців кологічно прийнятних кислотно-адитивних солей і у даній галузі очевидно, що для досягнення необгідратів. Відповідно до винаходу переважними хідного ефекту, який полягає в одержанні суміші кислотно-адитивними солями бетаміметиків є солі, порошків з максимально високою гомогенністю, N вибрані з групи, яка включає гідрохлорид, гідробпри здійсненні запропонованого у винаході спосоромід, сульфат, фосфат, фумарат, метансульфобу може бути і більше 60. нат і ксинафоат. У випадку салметеролу переважДо складу одержуваних запропонованим у виними його солями є гідрохлорид, сульфат і наході способом порошків для інгаляції в принципі ксинафоат, з яких найбільш переважні сульфати і можуть входити всі ті діючі речовини, введення ксинафоати. Відповідно до винаходу особливо яких шляхом інгаляції є доцільним з терапевтичної переважні салметерол×1/2H2SО4 і ксинафоат салточки зору. Переважно при цьому застосовувати метеролу. У випадку формотеролу переважними діючі речовини, вибрані, наприклад, із групи, яка його солями є гідрохлорид, сульфат і фумарат, з включає бетаміметики, антихолінергічні засоби, яких найбільш переважні гідрохлорид і фумарат. кортикостероїди й агоністи допаміну. Відповідно до винаходу особливо переважний Як бетаміметики при цьому переважно викофумарат формотеролу. ристовувати сполуки, вибрані з групи, яка включає Як антихолінергічні засоби при здійсненні забамбутерол, бітолтерол, карбутерол, кленбутерол, пропонованого у винаході способу переважно вифенотерол, формотерол, гексопреналін, ібутерол, користовувати солі, вибрані з групи, яка включає пірбутерол, прокатерол, репротерол, салметерол, солі тіотропію, солі окситропію і солі іпратропію, з сульфонтерол, тербуталін, толубутерол, мабутеяких найбільш переважні при цьому солі тіотропію рол, 4-гідрокси-7-[2-{[2-{[3-(2і іпратропію. У вказаних вище солях фармакологіфенілетокси)пропіл]сульфоніл}етил]аміно}етил]чно активними компонентами є катіони тіотропій, 2(ЗН)-бензотіазолон, 1-(2-фтор-4-гідроксифеніл)-2окситропій і іпратропій. Під застосовуваними згідно [4-(1-бензимідазоліл)-2-метил-2із даним винаходом солями маються на увазі спобутиламіно]етанол, 1-[3-(4-метоксибензиламіно)-4луки, які крім тіотропію, окситропію або іпратропію гідроксифеніл]-2-[4-(1-бензимідазоліл)-2-метил-2містять як протиіон (аніон) хлорид, бромід, йодид, бутиламіно]етанол, 1-[2Н-5-гідрокси-3-оксо-4Н-1,4сульфат, метансульфонат або парабензоксазин-8-іл]-2-[3-(4-К,К-диметиламінофеніл)толуолсульфонат. Згідно із даним винаходом з 2-метил-2-пропіламіно]етанол, 1-[2Н-5-гідрокси-3переліку всіх солей вказаних вище антихолінергічоксо-4Н-1,4-бензоксазин-8-іл]-2-[3-(4них засобів переважні метансульфонат, хлорид, метоксифеніл)-2-метил-2-пропіламіно]етанол, 1бромід або йодид, при цьому особливо переважні [2Н-5-гідрокси-3-оксо-4Н-1,4-бензоксазин-8-іл]-2метансульфонат або бромід. Найбільш важливе [3-(4-н-бутилоксифеніл)-2-метил-2значення надається відповідно до винаходу антипропіламіно]етанол, 1-[2Н-5-гідрокси-3-оксо-4Нхолінергічним засобам, вибраним із групи, яка 1,4-бензоксазин-8-іл]-2-{4-[3-(4-метоксифеніл)включає тіотропійбромід, окситропійбромід та іп1,2,4-триазол-3-іл]-2-метил-2-бутиламіно}етанол, ратропійбромід. Найбільш переважним при цьому 5-гідрокси-8-(1-гідрокси-2-ізопропіламінобутил)-2Нє тіотропійбромід. Вищевказані антихолінергічні 1,4-бензоксазин-3-(4Н)-он, 1-(4-аміно-3-хлор-5засоби за певних умов можуть бути представлені у трифторметилфеніл)-2-трет-бутиламіно)етанол і вигляді їх сольватів або гідратів. У випадку тіотро1-(4-етоксикарбоніламіно-З-ціано-5-фторфеніл)-2пійброміду особливе значення відповідно до вина(трет-бутиламіно)етанол, за певних умов у вигляді ходу має, наприклад, моногідрат тіотропійброміду. їх рацематів, їх енантіомерів, їх діастереомерів, а У контексті даного винаходу під кортикостеротакож за певних умов їх фармакологічно прийнятїдами маються на увазі сполуки, вибрані з групи, них кислотно-адитивних солей і гідратів. Як бетаяка включає флунісолід, беклометазон, триамциміметики більш переважно застосовувати діючі нолон, будесонід, флутиказон, мометазон, циклеречовини, вибрані з групи, яка включає фенотесонід, рофлепонід, GW 215864, KSR 592, ST-126 і рол, формотерол, салметерол, мабутерол, 1-[3-(4дексаметазон. Переважні згідно із даним винахометоксибензиламіно)-4-гідроксифеніл]-2-[4-(1дом кортикостероїди вибрані з групи, яка включає бензимідазоліл)-2-метил-2-бутиламіно]етанол, 1флунісолід, беклометазон, триамцинолон, будесо[2Н-5-гідрокси-3-оксо-4Н-1,4-бензоксазин-8-іл]-2нід, флутиказон, мометазон, циклесонід і дексаме[3-(4-К,М-диметиламінофеніл)-2-метил-2тазон, серед яких найбільш переважні будесонід, пропіламіно]етанол, 1-[2Н-5-гідрокеи-3-ОКСО-4Нфлутиказон, мометазон і циклесонід, насамперед 1,4-бензоксазин-8-іл]-2-[3-(4-метоксифеніл)-2будесонід і флутиказон. У деяких випадках у даметил-2-пропіламіно]етанол, 1-[2Н-5-гідрокси-3ному описі замість поняття "кортикостероїди" виоксо-4Н-1,4-бензоксазин-8-іл]-2-[3-(4-нкористовується також лише поняття "стероїди". бутилоксифеніл)-2-метил-2-пропіламіно]етанол, 1При згадуванні в даному описі стероїдів маються [2Н-5-гідрокси-3-оксо-4Н-1,4-бензоксазин-8-іл]-2на увазі також солі або похідні, які можуть бути {4-[3-(4-метоксифеніл)-1,2,4-триазол-3-іл]-2-метилутворені із стероїдів. Як приклад подібних можли2-бутиламіно}етанол, за певних умов у вигляді їх вих солей або похідних можна назвати натрієві рацематів, їх енантіомерів, їх діастереомерів, а солі, сульфобензоати, фосфати, ізонікотинати, також за певних умов їх фармакологічно прийнятацетати, пропіонати, дигідрофосфати, пальмітати, них кислотно-адитивних солей і гідратів. Серед півалати або фуроати. За певних умов кортиковказаних вище бетаміметиків особливо переважстероїди можуть бути також представлені у вигля 9 75375 10 ді їх гідратів. найбільш переважно моногідрату лактози. У контексті даного винаходу під агоністами доІнгаляційні порошки, які можна одержувати паміну маються на увазі сполуки, вибрані з групи, способом за винаходом, характеризуються винятяка включає бромокриптин, каберголін, альфаково високим ступенем гомогенності з погляду дигідроергокриптин, лісурид, перголід, праміпекрівномірності розподілу в них їх компонентів. Цей сол, роксіндол, ропінірол, таліпексол, тергурид і показник становить 8%, переважно 6%, найвіозан. Переважними для застосування згідно із більш переважно 4%. Гомогенність одержуваних даним винаходом агоністами допаміну є праміпекзапропонованим у винаході способом інгаляційних сол, таліпексол і віозан, з яких найбільш переважпорошків з погляду точності разового дозування за ним є праміпексол. Під вказаними вище агоністами певних умов становить навіть 3%, а в деяких видопаміну в контексті даного винаходу маються на падках 2%. Відповідно до цього ще одним об'єкувазі також їх можливі фармакологічно прийнятні том даного винаходу є порошки для інгаляції як кислотно-адитивні солі і за певних умов їх гідрати. такі, які одержують запропонованим у винаході Під фізіологічно сумісними кислотно-адитивними способом. солями, які можуть бути утворені з вищеописаних Одержувані запропонованим у винаході споагоністів допаміну, маються на увазі, наприклад, собом порошки для інгаляції можна вводити, нафармацевтично прийнятні солі, вибрані із солей приклад, за допомогою інгаляторів, у яких разова соляної кислоти, бромистовневої кислоти, сірчаної доза з видаткової ємності видається за допомогою кислоти, фосфорної кислоти, метансульфонової дозувальної камери (наприклад згідно із [US кислоти, оцтової кислоти, фумарової кислоти, ян4570630]) або за допомогою інших пристроїв (натарної кислоти, молочної кислоти, лимонної кислоприклад згідно із [DE 3625685 А]). Однак одержути, винної кислоти і малеїнової кислоти. вані запропонованим у винаході способом порошЗапропонований у винаході спосіб одержання ки для інгаляції переважно поміщати в капсули (з призначених .для інгаляції сумішей порошків може одержанням так званих інгалеток), які застосовувикористовуватися для одержання інгаляційних ються в інгаляторах, описаних, наприклад, у [WO порошків, до складу яких входить одна або декіль94/28958]. Якщо одержувані запропонованим у ка вищевказаних діючих речовин. Так, наприклад, винаході способом порошки для інгаляції з урахупри необхідності одержання інгаляційних порошванням вищевказаного переважного методу їх ків, фармацевтично активними компонентами яких застосування передбачається розфасовувати в є дві різні діючі речовини, такі порошки можна капсули (з одержанням янгалеток), то кожну каподержувати запропонованим у винаході способом, сулу доцільно заповнювати порошком для інгалянаприклад, шляхом пошарової і почергової подачі ції в кількості від 3 до 10мг, переважно від 4 до просіюванням у змішувач N+m приблизно рівних 6мг, при цьому вказані кількості в істотному ступені порцій допоміжної речовини або суміші допоміжможуть залежати від конкретно вибраної для виних речовин, O приблизно рівних порцій однієї з користання діючої речовини. При використанні як діючих речовин і P приблизно рівних порцій іншої діючої речовини тіотропійброміду вміст катіона діючої речовини. При цьому кількість порцій P і O тіотропію в капсулах при заповненні кожної з них кожної з індивідуальних діючих речовин можна, порошком у вказаних вище кількостях становить наприклад, підбирати з таким розрахунком, щоб від 1,2 до 80мкг. При переважному для тіотропійбсумарна кількість таких порцій P+O дорівнювала роміду вмісті порошку для інгаляції в одній капсулі, N. Якщо запропонованим у винаході способом що становить від 4 до 6мг, вміст тіотропію в такій передбачається одержувати інгаляційні порошки, капсулі становить від 1,6 до 48мкг, переважно від які містять, наприклад, дві діючі речовини, то в 3,2 до 38,4мкг, найбільш переважно від 6,4 до цьому випадку як приклад можливої й одночасно 24мкг. При цьому вміст тіотропію, що становить, переважної комбінації діючих речовин слід назвати наприклад, 18мкг, відповідає вмісту тіотропійброкомбінацію одного з вказаних вище антихолінергіміду, що дорівнює приблизно 21,7мкг. чних засобів з одним із вказаних вище кортикостеВідповідно до цього капсули зі вмістом порошроїдів або комбінацію одного з вказаних вище анку для інгаляції від 3 до 10мг відповідно до винатихолінергічних засобів з одним із вказаних вище ходу містять переважно від 1,4 до 96,3мкг тіотробетаміметиків. пійброміду. При переважному вмісті порошку для Як приклад фізіологічно сумісних допоміжних інгаляції в одній капсулі, що становить від 4 до речовин, які можуть застосовуватися при здійс6мг, кількість тіотропійброміду в ній становить від ненні запропонованого у винаході способу, можна 1,9 до 57,8мкг, переважно від 3,9 до 46,2мкг, найназвати моносахариди (наприклад глюкозу або більш переважно від 7,7 до 28,9мкг. При цьому арабінозу), дисахариди (наприклад лактозу, сахавміст, наприклад, 21,7мкг тіотропійброміду відпорозу, мальтозу), оліго- і полісахариди (наприклад відає вмісту моногідрату тіотропійброміду, що додекстрани), багатоатомні спирти (наприклад соррівнює приблизно 22,5мкг. біт, маніт, ксиліт), солі (наприклад хлорид натрію, Отже, капсули зі вмістом порошку для інгаляції карбонат кальцію) або суміші таких допоміжних від 3 до 10мг містять переважно від 1,5 до 100мкг речовин між собою. Переважно при здійсненні моногідрату тіотропійброміду. При переважному запропонованого у винаході способу використовувмісті порошку для інгаляції в одній капсулі, що вати моно- або дисахариди, при цьому особливо становить від 4 до 6мг, кількість моногідрату тіотпереважно застосування лактози або глюкози, ропійброміду в ній становить від 2 до 60мкг, перенасамперед, але не винятково, у вигляді їх гідраважно від 4 до 48мкг, найбільш переважно від 8 до тів. Особливо переважним відповідно до винаходу 30мкг. є застосування як допоміжної речовини лактози, У наведених нижче прикладах розглянутий 11 75375 12 один з можливих варіантів здійснення запропонозначення, при якому 50% частинок, розмір яких ваного у винаході способу на прикладі суміші позадовольняє деякому об'ємному розподілу, мають рошків, які містить моногідрат тіотропійброміду. менший у порівнянні з вказаним значенням або Для фахівців у даній галузі очевидно, що ця розгтой же розмір. Сумарний розподіл частинок за лянута на конкретному прикладі методика може розміром визначають за методом дифракції лазебезпосередньо використовуватися і для одержанрного випромінювання/сухого диспергування. ня порошків для інгаляції, які містять одну або деНижче описана методика визначення середкілька інших діючих речовин з переліку описаних нього розміру частинок різних компонентів запровище. Відповідно до цього представлені нижче понованої у винаході композиції. приклади, які носять лише ілюстративний харакА. Визначення гранулометричного складу тонтер, служать для більш докладного пояснення кодисперсної лактози принципів, які лежать в основі даного винаходу і Вимірювальна апаратура і настроювальні пане обмежують його обсяг описаними нижче конкраметри ретними варіантами його здійснення. З апаратурою працюють відповідно до розроВихідні матеріали бленої виробником інструкції з експлуатації. У наведених нижче прикладах як допоміжну Вимірювальний при- спектрометр типу HELOS речовину, представлену у вигляді частинок більлад: для визначення гранушого розміру, використовують моногідрат лактози лометричного складу за (200М). Як останній можна використовувати, надифракцією лазерного приклад, продукт, що випускається фірмою DMV випромінювання (фірма International, 5460 Вегель, Нідерланди, під торгоSympaTec) вим найменуванням Pharmatose 200M. Диспергатор: диспергатор типу ROУ наведених нижче прикладах як допоміжну DOS для сухого дисперречовину, представлену у вигляді частинок менгування з нутч-фільтром шого розміру, використовують моногідрат лактози (фірма SympaTec) (5мкм). Останній можна одержувати за звичайниМаса зразка: починаючи з 100мг ми методами (мікронізацією) з моногідрату лактози Подача продукту: віброжолоб типу Vibri 200М. Як моногідрат лактози 200М можна викори(фірма SympaTec) стовувати, наприклад, продукт, що випускається Частота вібрацій вібзі зростання від 40 до фірмою DMV International 5460, Вегель, Нідерланрожолоба: 100% ди, під торговим найменуванням Pharmatose Тривалість подачі 1-15с (при масі зразка 200М. продукту: 100мг) Одержання моногідрату тіотропійброміду Фокусна відстань: 100мм (діапазон вимірюУ реактор заливають 25,7кг води і додають вань від 0,9 до 175мкм) 15,0кг тіотропійброміду, який можна одержувати за Тривалість вимірю- приблизно 15с (при масі методом, описаним в [ЕР 418716 AI]. Суміш нагрівань: зразка 100мг) вають до 80-90ºC і перемішують при цій темпераТривалість циклу: 20мс турі до утворення прозорого розчину. У 4,4кг води Пуск/зупинка при: 1% на каналі 28 суспендують зволожене водою активоване вугілля Диспергуючий газ: стиснене повітря (0,8кг), цю суміш додають до розчину, який містить Тиск: 3бари тіотропійбромід, і додатково промивають 4,3кг воРозрідження: максимальне ди. Отриману таким шляхом суміш перемішують Режим обробки: HRLD(дифракція лазерпринаймні протягом 15хв при 80-90ºC і потім поного випромінювання дають через фільтр, що обігрівається, в апарат із високого розділення) оболонкою, попередньо нагрітою до температури Підготовка зразків/подача продукту 70ºC. Фільтр додатково промивають 8,6кг води. Принаймні 100мг аналізованої речовини насиПотім вміст апарата охолоджують зі швидкістю 3пають на гральну карту. За допомогою іншої карти 5ºC/20хв до температури 20-25ºC. Далі апарат подрібнюють всі більш великі агломерати. Потім охолоджують до 10-15ºC за допомогою холодної порошок рівномірним тонким шаром розподіляють води і завершують кристалізацію шляхом наступпо передній половині віброжолоба (починаючи з ного перемішування принаймні протягом однієї відстані приблизно 1см від переднього краю). Пісгодини. Кристалізат відокремлюють пропущенням ля початку вимірювань частоту вібрацій віброжочерез сушарку з нутч-фільтром і потім відділену лоба змінюють від приблизно 40% до 100% (до суспензію кристалів промивають 9л холодної води кінця процесу вимірювань). Тривалість подачі (10-15ºC) і холодним ацетоном (10-15ºC). Отримавсього зразка становить 10-15с. ні кристали сушать при 25ºC впродовж 2год у Б. Визначення гранулометричного складу мострумені азоту. ногідрату тіотропійброміду, мікронізованого Вихід: 13,4кг моногідрату тіотропійброміду Вимірювальна апаратура і настроювальні па(86% від теорії). раметри Отриманий таким шляхом кристалічний моноЗ апаратурою працюють відповідно до розрогідрат тіотропійброміду мікронізують за відомими бленої виробником інструкції з експлуатації. методами з одержанням діючої речовини у вигляді Вимірювальний при- спектрометр типу HELOS частинок, середній розмір яких відповідає вказалад: для визначення грануним у винаході характеристикам. лометричного складу за У контексті даного винаходу під середнім роздифракцією лазерного міром частинок мається на увазі виражене в мкм випромінювання (фірма 13 SympaTec) Диспергатор: диспергатор типу RODOS для сухого диспергування з нутч-фільтром (фірма SympaTec) Маса зразка: 50-400мг Подача продукту: віброжолоб типу Vibri (фірма SympaTec) Частота вібрацій вібзі зростання від 40 до рожолоба: 100% Тривалість подачі 15-25с (при масі зразка продукту: 200мг) Фокусна відстань: 100мм (діапазон вимірювань від 0,9 до 175мкм) Тривалість вимірю- приблизно 15с (при масі вань: зразка 200мг) Тривалість циклу: 20мс Пуск/зупинка при: 1% на каналі 28 Диспергуючий газ: стиснене повітря Тиск: 3бари Розрідження: максимальне Режим обробки: HRLD Підготовка зразків/подача продукту Принаймні 200мг аналізованої речовини насипають на гральну карту. За допомогою іншої карти подрібнюють всі більш великі агломерати. Потім порошок рівномірним тонким шаром розподіляють по передній половині віброжолоба (починаючи з відстані приблизно 1см від переднього краю). Після початку вимірювань частоту вібрацій віброжолоба змінюють від приблизно 40% до 100% (до кінця процесу вимірювань). Подача зразка повинна бути по можливості безперервною. При цьому, однак, маса продукту не повинна бути занадто великою для досягнення потрібного ступеня диспергування. Тривалість подачі всього зразка при його масі 200мг становить, наприклад, приблизно 15-25с. В. Визначення гранулометричного складу лактози 200М Вимірювальна апаратура і настроювальні параметри З апаратурою працюють відповідно до розробленої виробником інструкцією з експлуатації. Вимірювальний при- спектрометр типу HELOS лад: для визначення гранулометричного складу за дифракцією лазерного випромінювання (фірма SympaTec) Диспергатор: диспергатор типу RODOS для сухого диспергування з нутч-фільтром (фірма SympaTec) Маса зразка: 500мг Подача продукту: віброжолоб типу Vibri (фірма SympaTec) Частота вібрацій вібзі зростання від 18 до рожолоба: 100% Фокусна відстань (1): 200мм (діапазон вимірювань від 1,8 до 350мкм) Фокусна відстань (2): 500мм (діапазон вимірювань від 4,5 до 875мкм) Тривалість вимірювання/ тривалість інтервалу між операці10с 75375 14 ями: Тривалість циклу: 10мс Пуск/зупинка при: 1% на каналі 19 Тиск: 3бари Розрідження: максимальне Режим обробки: HRLD Підготовка зразків/подача продукту Приблизно 500мг аналізованої речовини насипають на гральну карту. За допомогою іншої карти подрібнюють всі більш великі агломерати. Потім порошок переносять у нутч-фільтр віброжолоба. При цьому встановлюють відстань між нутчфільтром і віброжолобом від 1,2 до 1,4мм. Після початку вимірювання амплітуду коливань віброжолоба збільшують з 0 до 40% до досягнення безперервності руху потоку продукту. Після цього амплітуду знижують приблизно до 18%. Наприкінці вимірювання амплітуду підвищують до 100%. Устаткування Для одержання запропонованих у винаході порошків для інгаляції можна застосовувати, наприклад, наступне устаткування: Змішувач, відповідно змішувач для порошків: змішувач Rhönradmischer об'ємом 200л, тип DFW80N-4, виробник: фірма Engelsmann, D-67059 Людвігсхафен. Ситовий гранулятор: Quadro Comil, тип 197-S, виробник: фірма Joisten & Kettenbaum, D-51429 Бергиш-Гладбах. Приклад 1 Потреби у проведенні описаної нижче стадії 1.1 одержання суміші допоміжних речовин також може не бути, що визначається вибором діючої речовини. Якщо передбачається одержання суміші порошків, до складу яких крім діючої речовини входить лише допоміжна речовина однорідного гранулометричного складу, представлена у вигляді частинок більшого розміру, то можна відразу ж перейти до проведення стадії 1.2. 1.1. Суміш допоміжних речовин Як фракцію допоміжної речовини, представленої у вигляді частинок більшого розміру, використовують призначений для інгаляції моногідрат лактози (200М) у кількості 31,82кг. Як фракцію допоміжної речовини, представленої у вигляді частинок меншого розміру, використовують моногідрат лактози (5мкм) у кількості 1,68кг. В отриманій із вказаних компонентів суміші допоміжних речовин у кількості 33,5кг на частку допоміжної речовини, представленої у вигляді частинок меншого розміру, припадає 5%. У відповідний змішувач спочатку через відповідний ситовий гранулятор з розміром отворів сита 0,5мм завантажують приблизно від 0,8 до 1,2кг призначеного для інгаляції моногідрату лактози (200М). Після цього по черзі просіюванням через сито пошарово подають моногідрат лактози (5мкм) порціями приблизно від 0,05 до 0,07кг і призначений для інгаляції моногідрат лактози (200М) порціями від 0,8 до 1,2кг. Кількість шарів, якими подають призначений для інгаляції моногідрат лактози (200М) і моногідрат лактози (5мкм), становить 31 і 32 відповідно (допуск: 6 шарів). Просіяні таким шляхом компоненти потім перемішують у змішувачі з вільним падінням (перемішування: 900 обертів). 15 75375 16 1.2. Суміш порошків, яка містить діючу речоЗ використанням суміші, приготовленої відповину відно до прикладу 1, одержують капсули для інгаДля одержання кінцевої суміші використовуляції (інгалетки) наступного складу: ють 32,87кг суміші допоміжних речовин (зі стадії моногідрат тіотропійброміду: 0,0225мг 1.1) і 0,13кг мікронізованого моногідрату тіотропіймоногідрат лактози (200М): 5,2025мг броміду. В отриманому з вказаних компонентів моногідрат лактози (5мкм): 0,2750мг порошку для інгаляції в кількості 33,0кг на частку твердожелатинова капсула: 49,0мг діючої речовини припадає 0,4%. Всього: 54,5мг У відповідний змішувач спочатку через відпоПриклад З відний ситовий гранулятор з розміром отворів сита Капсула для інгаляції наступного складу: 0,5мм завантажують приблизно від 1,1 до 1,7кг моногідрат тютрошйброміду: 0,0225мг суміші допоміжних речовин (зі стадії 1.1). Після моногідрат лактози (200М): 4,9275мг цього по черзі просіюванням через сито пошарово моногідрат лактози (5мкм): 0,5500мг подають моногідрат тіотропійброміду порціями твердожелатинова капсула: 49,0мг приблизно по 0,003кг і суміш допоміжних речовин Всього: 54,5мг (зі стадії 1.1) порціями від 0,6 до 0,8кг. Кількість Необхідний для одержання капсули порошок шарів, якими подають суміш допоміжних речовин і для інгаляції одержували аналогічно до прикладіючу речовину, становить 46 і 45 відповідно (доду 1. Приклад 4 пуск: 9 шарів). Капсула для інгаляції наступного складу: Просіяні в такий спосіб компоненти порошку моногідрат тіотрошйброміду: 0,0225мг для інгаляції потім перемішують у змішувачі з вімоногідрат лактози (200М): 5,2025мг льним падінням (перемішування: 900 обертів). моногідрат лактози (5мкм): 0,2750мг Отриману кінцеву суміш ще двічі пропускають чеполіетиленова капсула: 100,0мг рез ситовий гранулятор і потім після кожного проВсього: 105,50мг сіювання перемішують (перемішування: 900 обоНеобхідний для одержання капсули порошок ротів). для інгаляції одержували аналогічно до прикладу 1. Приклад 2 Комп’ютерна верстка М. Ломалова Підписне Тираж 26 прим. Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601