Лікарський препарат для місцевого застосування у вигляді пластиру, що містить збудник алергічної реакції уповільненого типу, і способи його застосування

1. Лікарський препарат збудника алергічної реакції уповільненого типу для місцевого застосування у вигляді пластиру, що включає в себе: клейку гелеву композицію, що містить збудник алергічної реакції уповільненого типу, а також водорозчинний полімерний гель, воду і водоутримувальний агент; і носій. 2. Лікарський препарат для місцевого застосування у вигляді пластиру за п. 1, який відрізняється тим, що збудником алергічної реакції уповільненого типу є 1-хлор-2,4-динітробензол (DNCB). 3. Лікарський препарат для місцевого застосування у вигляді пластиру за п. 2, який відрізняється тим, що DNCB присутній в згаданій клейкій гелевій композиції в кількості від приблизно 0,01% (мас.) до приблизно 10% (мас.). 4. Лікарський препарат для місцевого застосування у вигляді пластиру за п. 1, який відрізняється тим, що вода присутня в кількості від приблизно 10% (мас.) до приблизно 80% (мас.). 5. Лікарський препарат для місцевого застосування у вигляді пластиру за п. 1, який відрізняється тим, що клейка гелева композиція має pH в межах від приблизно 4,0 до приблизно 7,0. 6. Лікарський препарат для місцевого застосування у вигляді пластиру за п. 1, який відрізняється тим, що клейка гелева композиція додатково містить органічний розчинник. 7. Лікарський препарат для місцевого застосування у вигляді пластиру за п. 6, який відрізняється тим, що органічний розчинник вибраний із групи, 2 (19) 1 3 79587 (а) клейку гелеву композицію, що має pH в межах від приблизно 4,0 до приблизно 6,0 і містить: (і) DNCB в кількості від приблизно 0,2% (мас.) до приблизно 3,0% (мас.); (іі) водорозчинний полімерний гель; (ііі) воду в кількості від приблизно 30% (мас.) до приблизно 60% (мас.); (iv) водо утримувальний агент; і (v) органічний співрозчинник, вибраний із групи, що включає н-метил-2-піролідон, поліетиленгліколь і кротамітон і їхні комбінації; і (b) основу. 17. Спосіб доставки збудника алергічної реакції уповільненого типу в організм пацієнта, що включає: (a) накладення лікарського препарату для місцевого застосування у вигляді пластиру, що включає в себе: (і) клейку гелеву композицію, що містить згаданий збудник алергічної реакції уповільненого типу, а також водорозчинний полімерний гель, воду і водоутримувальний агент; і (іі) носій; на поверхню шкіри згаданого пацієнта; і (b) утримання згаданого лікарського препарату для місцевого застосування у вигляді пластиру на поверхні шкіри протягом періоду часу, достатнього для доставки згаданого збудника алергічної реакції уповільненого типу в організм згаданого пацієнта. 18. Спосіб за п. 17, який відрізняється тим, що збудником алергічної реакції уповільненого типу є DNCB. 19. Спосіб за п. 18, який відрізняється тим, що DNCB присутній в згаданій клейкій гелевій композиції в кількості від приблизно 0,01% (мас.) до приблизно 10% (мас.). 20. Спосіб за п. 17, який відрізняється тим, що згадана клейка гелева композиція додатково містить органічний розчинник. 21. Спосіб за п. 20, який відрізняється тим, що згаданий органічний розчинник вибраний із групи, що включає в себе н-метил-2-піролідон, поліетиленгліколь і кротамітон і їхні комбінації. 22. Спосіб за п. 17, який відрізняється тим, що він є способом лікування захворювання, що компрометує імунну систему. 23. Спосіб лікування пацієнта, що страждає на захворювання, що компрометує імунну систему, який включає: (а) накладення лікарського препарату для місцевого застосування у вигляді пластиру, що включає в себе: (і) клейку гелеву композицію, що містить ефективну кількість збудника алергічної реакції уповільненого типу, а також водорозчинний полімерний гель, воду і водоутримувальний агент; і (іі) носій; на поверхню шкіри згаданого пацієнта; і (b) утримання згаданого лікарського препарату для місцевого застосування у вигляді пластиру на згаданій поверхні шкіри протягом періоду часу, достатнього для доставки згаданої ефективної 4 кількості збудника алергічної реакції уповільненого типу в організм згаданого пацієнта. 24. Спосіб за п. 23, який відрізняється тим, що збудником алергічної реакції уповільненого типу є DNCB. 25. Спосіб за п. 24, який відрізняється тим, що DNCB присутній у згаданій клейкій гелевій композиції в кількості від приблизно 0,01% (мас.) до приблизно 10% (мас.). 26. Спосіб за п. 23, який відрізняється тим, що клейка гелева композиція додатково містить органічний розчинник. 27. Спосіб за п. 26, який відрізняється тим, що згаданий органічний розчинник вибраний із групи, що включає в себе н-метил-2-піролідон, поліетиленгліколь і кротамітон і їхні комбінації. 28. Спосіб за п. 23, де згаданим захворюванням, що компрометує імунну систему, є ВІЛ-інфекція. 29. Спосіб лікування пацієнта, що страждає на ВІЛ-інфекцією, який включає: (a) накладення лікарського препарату для місцевого застосування у вигляді пластиру, що включає в себе: (і) клейку гелеву композицію, що містить ефективну кількість DNCB, а також водорозчинний полімерний гель, воду і водоутримувальний агент; і (іі) носій; на поверхню шкіри згаданого пацієнта; і (b) втримання згаданого лікарського препарату для місцевого застосування у вигляді пластиру на згаданій поверхні шкіри. 30. Спосіб за п. 29, який відрізняється тим, що DNCB присутній в згаданій клейкій гелевій композиції в кількості від приблизно 0,01% (мас.) до приблизно 10% (мас.). 31. Спосіб за п. 29, який відрізняється тим, що клейка гелева композиція додатково містить органічний розчинник. 32. Спосіб за п. 31, який відрізняється тим, що органічний розчинник вибраний із групи, що включає в себе н-метил-2-піролідон, поліетиленгліколь і кротамітон і їхні комбінації. 33. Комплект для застосування при черезшкірній доставці збудника алергічної реакції уповільненого типу в організм пацієнта, що потребує такого збудника, який включає в себе: (a) лікарський препарат для місцевого застосування у вигляді пластиру, що включає в себе: (і) клейку гелеву композицію, що містить ефективну кількість збудника алергічної реакції уповільненого типу, а також водорозчинний полімерний гель, воду і водоутримувальний агент; і (іі) носій; і (b) інструкцію щодо застосування згаданого лікарського препарату. 34. Комплект за п. 33, що включає в себе декілька згаданих лікарських препаратів для місцевого застосування у вигляді пластиру. 35. Комплект за п. 34, де згадані декілька лікарських препаратів для місцевого застосування у вигляді пластиру знаходяться в окремих контейнерах. 36. Комплект за п. 35, де згадані окремі контейнери є герметизованими пакетами. 5 79587 Згідно з 35 Зведенням законів США, параграф 119 (є), щодо цієї заявки заявлений пріоритет за датою подачі попередньої заявки на [патент США №60/275,213, поданої 12 березня 2001p.], інформація за якою включена до цієї заявки посиланням. Цей винахід відноситься до агентів, що викликають алергічну реакцію уповільненого типу. Чисельність хворих, уражених вірусом імунодефіциту людини (ВІЛ), в світовому масштабі в останні роки швидко зростає, і повідомляється, що вона становить приблизно 33 мільйони людей [ВООЗ, дані на кінець 1998p.]. Швидке поширення захворювання спричиняє посилене прагнення до розробки вакцини проти ВІЛ. Однак, в зв'язку, зокрема, з мутацією конфігурації вірусу після зараження, яка є характерною рисою ВІЛ, ефективну вакцину на сьогодні ще не вдалося одержати. Крім того, хоч розроблені численні терапевтичні засоби для лікування ВІЛ, жодний з них не забезпечує повного вилікування. Далі, сучасні лікарські засоби проти СНІД (інгібітори протеази, ненуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази, нуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази тощо) вимагають застосування складних схем лікування. Тривале вживання цих засобів спричиняє у пацієнтів виникнення стійких негативних побічних ефектів, наприклад, анемії, периферичного невриту, панкреатиту, н удоти і головних болів. Крім того, при тривалому застосуванні лікарських засобів не виключена можливість розвитку резистентності до них. Ще одним недоліком сучасних способів лікування є їх висока вартість, оскільки наявні терапевтичні засоби проти ВІЛ надзвичайно дорого коштують, і лікування одного хворого часто обходиться в 15000-20000 доларів на рік, що неминуче обмежує доступність лікування для пацієнтів. Одним із типів лікарських засобів, що є ефективною альтернативою існуючим засобам лікування ВІЛ, є збудник алергічної реакції уповільненого типу (DTH); цей тип лікарського агента, згідно з дослідженнями, є імуномодулятором, що стимулює імунологічну реакцію у хворих ВІЛ шляхом підвищення активності клітин імунної системи організму. Збудниками алергічної реакції уповільненого типу є речовини, які при контакті з людською шкірою викликають алергічну реакцію типу 4; до них відносяться тринітробензолсульфокислота, пікрилхлорид (PC), 2,4-динітрофторбензол (DNFB) і 1-хлор-2,4-динітробензол (DNCB). Серед цих речовин широке застосування при лікуванні ВІЛ і в імунологічних дослідженнях знаходить DNCB, і цей винахід у багатьох варіантах його здійснення, детально описаних нижче, зосереджений на застосуванні DNCB як збудника DTH. DNCB був відкритий в Німеччині перед Другою світовою війною. Дослідження, проведені в США в 1950-і роки, показали, що DNCB не є канцерогеном. Пізніше, в 1970-х роках, безпека речовини була досліджена на різних видах тварин. DNCB є 6 загальновідомим сильним подразником шкіри, що викликає алергічну реакцію уповільненого типу у людей, і використовується, зокрема, при імунологічних тестах на шкірні захворювання. Дослідження терапії хворих на ВІЛ із застосуванням DNCB поступово розвивалися, починаючи із середини 1980-х років, а в першій половині 1990-х років було виконане дослідження щодо лікуванню хворих на ВІЛ із застосуванням DNCB, виходячи з результатів якого було заявлено, що DNCB є ефективним засобом лікування ВІЛ. Однак ця заява не була підтверджена. У другій половині 1990-х років, у міру розвитку технології аналізу методом полімеразної ланцюгової реакції (PCR), ефективність застосування DNCB для лікування ВІЛ почала підтверджуватися. Крім того, DNCB був раніше досліджений як потенційний агент для лікування раку: проводилися випробування, при яких DNCB застосовувався місцево для викликання алергічної реакції уповільненого типу і використання таким чином його здатності до індукування імунітету. Ці дослідження, однак, не були доведені до практичного застосування. Крім того, DNCB застосовували, нарівні з іншими агентами, для лікування бородавок. Спосіб застосування DNCB при лікуванні хворих на ВІЛ, який використовується в останні роки, включає розчинення DNCB в ацетоні, імпрегнування тканини типу марлі отриманим розчином і накладення цієї тканини на шкіру. Потім цю лікарську форму для місцевого застосування висушують, покривають пов'язкою і залишають на декілька годин (в типовому випадку на 8год). Цей тривалий період аплікації означає, що хворий на ВІЛ повинен бути обмежений в поведінці протягом принаймні 8год, що перешкоджає веденню способу життя, аналогічного життю здорових людей. Тому значний інтерес викликає розробка композиції для місцевого застосування, що містить збудник DTH, яка забезпечувала б ефективну доставку в організм хворого ефективної кількості агента, що викликає DTH, протягом короткого часу. До робіт, що становлять інтерес, відносяться: [Стриккер і інші, "Дендритні клітини і динітрохлорбензол (DNCB): новий підхід до лікування СНІД" (Strieker et al. Dendritic cells and dinitrochlorobenzene (DNCB): A new treatment approach to AIDS. Immunol. Letters 1991; 29:191196); Стриккер і інші, "Пілотне дослідження місцевого застосування динітрохлорбензолу (DNCB) при інфекції вірусом імунодефіциту людини" (Strieker et al. Pilot study of topical dinitrochlorobenzene (DNCB) in human immuno deficiency virys infection. Immunol. Letters 1993; 36:1-6); Стриккер і інші, "Місцеве застосування динітрохлорбензолу при захворюванні ВІЛ" (Strieker et al. Topical dinitrochlorobenzene in HIV disease. J. Am. Acad. Dermatol 1993; 28:796-797); Стриккер і інші, "Клінічна і імунологічна оцінка стану ВІЛ-інфікованих пацієнтів при місцевому ліку 7 79587 ванні динітрохлорбензолом (DNCB)" (Strieker et al. Clinical and immunologic evaluation of HTV-infected patient treated with dinitrochlorobenzene (DNCB). J. Am. Acad. Dermatol. 1994; 31:462-466); Стриккер, Гольдберг, Міллз, Епштейн, "Уточнені результати шкірної проби на алергічну реакцію уповільненого типу у ВІЛ-інфікованих пацієнтів при лікуванні місцево застосовуваним динітрохлорбензолом (DNCB)" (Strieker R.В., Goldberg В., Mills L.B., Epstein W.L. Improved results of delayed-type hypersensitivity skin testing in HIV-infected patients treated with topical dinitrochlorobenzene (DNCB). J. Am. Acad. Dermatol. 1995; 33:608-611); Стриккер і Гольдберг, "Безпека місцевого застосування динітрохлорбензолу" (Strieker & Goldberg Safety of topical dinitrochlorobenzene. Lancet 1995; 346:1293); Стриккер і інші, "Уточнені результати шкірної проби на алергічну реакцію уповільненого типу у ВІЛінфікованих пацієнтів при лікуванні місцево застосовуваним динітрохлорбензолом" (Strieker et al. Improved results of delayed-type hypersensitivity skin testing in HIV-infected patients treated with topical dimtrochlorobenzene. J. Am. Acad. Dermatol. 1996; 35:491-493); Стриккер і інші, "Пониження концентрації вірусу, пов'язане з місцевим лікуванням динітрохлорбензолом при захворюванні ВІЛ" (Strieker et al. Decrease in viral load associated with topical dimtrochlorobenzene therapy in HIV disease. Res. Virol. 1997; 148:343-348); Трауб і інші, "Місцева імуномодуляція динітрохлорбензолом (DNCB) при захворюванні ВІЛ: контрольна проба із Бразілії" (Traub et al. Topical immune modulation with dimtrochlorobenzene (DNCB) in HIV disease: A controlled trial from Brasil. Dermatology 1997; 195:369-373); Стриккер і інші "Місцева імуномодуляція (ТІМ): новий підхід до імунотерапії системних захворювань" (Strieker et al. Topical immune modulation (TIM): A no vel approach to the immunotherapy of systemic disease. Immunol. Letters 1997; 59:145-150); Орасьон і інші, "Лікування ВІЛінфікованих пацієнтів DNCB призводить до позитивних імунологічний результатів, пониження концентрації вірусу і підвищення якості життя" (Oracion et al. DNCB treatment of HIV-infected patients leads to beneficial immunologic outcomes, reduced viral load, and improved measures of qualityof-life. J. In vest. Dermatol. 1998; 110:476)]. Пропонуються лікарські препарати для місцевого застосування у вигляді пластиру, що містять збудник алергічної реакції уповільненого типу, наприклад, 1-хлор-2,4-динітробензол (DNCB), і способи їх застосування. Лікарські форми для місцевого застосування у вигляді пластиру відповідно до винаходу виготовлені із клейкої гелевої композиції, нанесеної на носій, причому згадана клейка гелева композиція містить збудник алергічної реакції уповільненого типу, водорозчинний полімерний гель, воду і водоутримувальний агент. При застосуванні лікарських препаратів для місцевого застосування у ви гляді пластиру відповідно до винаходу, згадані пластири накладають на поверхню шкіри пацієнта і утримують на місці накладення протягом часу, достатнього для введення в організм пацієнта ефективної кількості збудника алергічної реакції уповільненого типу, причому цей 8 період утримання, як правило, не перевищує приблизно 60хв. Цей винахід знаходить застосування в різних випадках, коли бажано введення в організм збудника алергічної реакції уповільненого типу, і, зокрема, придатний для використання при лікуванні хворобливих станів, пов'язаних із ВІЛ, наприклад, СНІД. На Фіг.1 зображений поперечний розріз лікарського препарату для місцевого застосування у вигляді пластиру відповідно до винаходу. На Фіг.2 і Фіг.3 схематично зображений процес виготовлення лікарських препаратів для місцевого застосування у ви гляді пластиру відповідно до винаходу. Пропонуються лікарські препарати для місцевого застосування у вигляді пластиру, що містять збудник алергічної реакції уповільненого типу, наприклад, 1-хлор-2,4-динітробензол (DNCB), і способи їхнього застосування. Лікарські препарати для місцевого застосування у вигляді пластиру відповідно до винаходу виготовлені із клейкої гелевої композиції, нанесеної на носій, причому згадана клейка гелева композиція містить збудник алергічної реакції уповільненого типу, водорозчинний полімерний гель, воду і водоутримувальний агент. При застосуванні лікарських препаратів для місцевого застосування у вигляді пластиру відповідно до винаходу, згадані пластири накладають на поверхню шкіри пацієнта і втримують на місці накладення протягом часу, достатнього для введення в організм пацієнта ефективної кількості збудника алергічної реакції уповільненого типу, причому цей період утримання, як правило, не перевищує приблизно 60хв. Цей винахід знаходить застосування в різних випадках, коли бажано введення в організм збудника алергічної реакції уповільненого типу, і, зокрема, придатний для використання при лікуванні хворобливих станів, пов'язаних із ВІЛ, наприклад, СНІД. У нижченаведеному описі винаходу спочатку більш детально описані лікарські препарати для місцевого застосування у вигляді пластиру, а потім наведений огляд типових випадків, в яких знаходять застосування лікарські препарати для місцевого застосування у вигляді пластиру відповідно до винаходу. Перед докладним описом винаходу потрібно зазначити, що цей винахід не обмежений конкретними варіантами його здійснення, описаними нижче, оскільки в конкретні варіанти здійснення можливо внесення змін, які не вийдуть за межі обсягу прикладених пунктів формули винаходу. Крім того, потрібно мати на увазі, що термінологія, використовувана для цілей опису конкретних варіантів здійснення винаходу, не має обмежувального характеру. Навпаки, обсяг домагань цього винаходу визначається прикладеними пунктами формули винаходу. У цьому описі і прикладених пунктах формули винаходу терміни, вжиті в однині, охоплюють також множину, якщо з контексту однозначно не випливає інше. Якщо не обумовлене супротивне, всі технічні і наукові терміни, вжиті в цьому документі, мають загальноприйняті значення, зрозумілі для фа хівця в галузі, до якої відноситься винахід. 9 79587 Лікарські препарати для місцевого застосування у вигляді пластиру Як стисло вказано вище, цей винахід відноситься до лікарських препаратів для місцевого застосування у вигляді пластиру, що містять збудники алергічної реакції уповільненого типу. Лікарські препарати для місцевого застосування у вигляді пластиру відповідно до цього винаходу відрізняються тим, що вони містять ефективну кількість збудників алергічної реакції уповільненого типу в клейкій гелевій основі. На Фіг.1 зображений описуваний лікарський препарат для місцевого застосування у вигляді пластиру відповідно до винаходу. Як видно з Фіг.1, типовий лікарський препарат для місцевого застосування у вигляді пластиру 10 включає в себе клейку гелеву основу 12, нанесену на носій 14. Нижче більш детально описаний кожний із цих компонентів. Клейка гелева основа, яка служить шаром, що втримує збудник алергічної реакції уповільненого типу, виготовлена зі збудника алергічної реакції уповільненого типу, що міститься в ній, наприклад, розчиненого або диспергованого, і клейкої гелевої основи. Термін "збудник алергічної реакції уповільненого типу (DTH)" означає імуномодулятор, який стимулює імунологічну реакцію у пацієнта, наприклад, у ВІЛ-ін фікованої особи, шляхом підвищення активності клітин імунної системи організму. Збудниками алергічної реакції уповільненого типу є речовини, які при контакті з людською шкірою викликають алергічну реакцію типу 4; до них відносяться тринітробензолсульфокислота, пікрилхлорид (PC), 2,4-динітрофторбензол (DNFB) і 1хлор-2,4-динітробензол (DNCB) (але не тільки вказані сполуки). У багатьох варіантах здійснення винаходу збудником алергічної реакції уповільненого типу є DNCB. Кількість збудника DTH, що міститься в клейкій гелевій основі, є достатньою для введення в організм пацієнта ефективної кількості згаданого агента при накладенні на шкіру пацієнта, як більш детально описано нижче. У багатьох варіантах здійснення винаходу кількість збудника DTH, що міститься в клейкій гелевій основі, лежить в межах від приблизно 0,01% (мас.) до 10% (мас), іноді від приблизно 0,05% (мас.) до 10% (мас), звичайно від приблизно 0,1% (мас.) до 5,0% (мас), переважно від приблизно 0,2% (мас.) до 3,0% (мас). Клейка гелева основа, що містить збудник DTH, як описано вище, виготовлена з водорозчинної високомолекулярної речовини, води і водоутримувального агента. У певних варіантах клейка гелева основа може додатково містити співрозчинник, наприклад, органічний співрозчинник. Нижче більш детально описаний кожний із цих компонентів. До водорозчинних високомолекулярних речовин, що становлять інтерес, відносяться водорозчинні полімери, з яких до тих, що становлять інтерес, відносяться: желатин, крохмаль, агар, маннан, альгінова кислота, поліакрилова кислота, поліакрилат, декстрин, метилцелюлоза, натрієва сіль метилцелюлози, гідроксипропілцелюлоза, натрієва сіль карбоксиметилцелюлози, целюлозна камедь, карбоксивіниловий полімер, полівініловий 10 спирт, полівінілпіролідон, аравійська камедь, акацієва камедь, трагантова камедь, карайова камедь і співполімер крохмалю з акрилатом або інші прищеплені співполімери крохмалю з акрилатом натрію, але не тільки вищеперелічені матеріали. Інтерес становлять також солі таких матеріалів із металами, а також продукти їх зшивки за допомогою органічних або неорганічних зшивальних агентів. Ці водорозчинні полімери можуть бути застосовані для модифікування властивостей і характеристик інших ви хідних матеріалів, застосовуваних в складі клейкої гелевої композиції, і можуть використовуватися на практиці окремо або в поєднаннях по два або більш. Кількість водорозчинної високомолекулярної речовини (речовин) в клейкій гелевій основі, як правило, лежить в межах від приблизно 0,5% (мас.) до 20% (мас), звичайно від приблизно 2% (мас.) до 20% (мас). Хоч як водний компонент може бути застосована вода будь-якої відповідної якості, інтерес становить дистильована або демінералізована вода або вода подібної якості, яким і віддається перевага в багатьох варіантах здійснення винаходу. Кількість води, присутньої у клейкій гелевій основі, достатня для надання згаданій клейкій гелевій основі бажаних фізичних властивостей і для сприяння набуханню ороговілого або кератинізованого шару шкіри і, таким чином, підвищення проникності її для збудника (збудників) DTH; кількість води в складі гелю, як правило, лежить в межах від приблизно 10% (мас.) до 80% (мас), звичайно від приблизно 30% (мас.) до 60% (мас). Водоутримувальним агентом клейкої гелевої основи відповідно до винаходу є будь-який агент, здатний щонайменше знизити леткість води, що міститься в клейкій гелевій основі, так щоб вміст води в клейкій гелевій основі підтримувався якщо не на постійному, то на практично постійному рівні протягом зберігання і застосування лікарської форми. У композиціях відповідно до винаходу можуть бути застосовані один або декілька водоутримувальних агентів, при цьому кількість водоутримувального агента в клейкій гелевій основі, як правило, лежить в межах від приблизно 1% (мас) до 70% (мас), у варіанті, якому віддається більша перевага, від приблизно 10% (мас.) до 60% (мас). Необмежувальними прикладами водоутримувальних агентів є: один або декілька типів багатоатомних або багатоосновних цукрів чи багатоатомних або багатоосновних спиртів, наприклад, гліцерин, сорбіт, пропіленгліколь, діетиленгліколь, 1,3бутиленгліколь і етиленгліколь тощо. Крім того, гелеві основи відповідно до винаходу можуть містити співрозчинник, причому він являє собою, як правило, органічний співрозчинник. Необмежувальними прикладами співрозчинників DNCB, що становлять інтерес, є N-метил-2піролідон, кротамітон, етиловий спирт, метиловий спирт, поліетиленгліколь (наприклад, низькомолекулярний поліетиленгліколь, такий як ПЕГ-600 або поліетиленгліколі більш низької молекулярної маси, наприклад, 500, 400, 300, 200, 100 і їхні суміші) і ацетон, причому особливий інтерес становлять N-метил-2-піролідон, поліетиленгліколь і кротамітон. Співрозчинник може являти собою одноком 11 79587 понентний матеріал або поєднання двох або більш компонентів. Далі, в доповнення до вищезазначених інгредієнтів, до складу композиції можуть бути у разі необхідності введені різні домішки, застосовувані в звичайних водорозчинних лікарських препаратах для місцевого застосування у вигляді пластиру, в тому числі неорганічні речовини, наприклад, каолін, бентоніт і діоксид титану; консерванти, наприклад, парабен; аніоноактивні, катіоноактивні і неіоногенні поверхнево-активні речовини; зшивальні агенти на основі сполук алюмінію, наприклад, хлористий алюміній, висушений алюмогель і дигідроксіалюміній-аміноацетат; олії, наприклад, олія ююби і касторова олія; хелатоутворювальні агенти, наприклад, ЕДТА; регулювальники рН, наприклад, яблучна кислота, винна кислота і діізопропаноламін; спирти, наприклад, етанол; вологоутримувальні агенти, наприклад, гіалуронова кислота, екстракт алое і сечовини; а також речовини для надання запаху і барвники. Значення рН складу гелевої основи, як правило, лежить в межах фізіологічно прийнятного діапазону, при цьому рН становить від приблизно 4,0 до 7,0, в більш типових випадках від приблизно 4,0 до 6,0. Як указано вище, клейка гелева композиція, що містить один або декілька активних інгредієнтів, як правило, знаходиться на носії або підшарі. Носій, як правило, виготовлений із гнучкого матеріалу, здатного повторювати зміни форми людського тіла при рухові; до таких матеріалів відносяться, наприклад, різні неткані і ткані текстильні матеріали, спандекс, фланель або ламінати цих матеріалів із поліетиленовою плівкою, поліетилентерефталатною плівкою, полівінілхлоридною плівкою, плівкою співполімеру етилену з вінілацетатом, поліуретановою плівкою тощо. Крім згаданих клейкої гелевої композиції і шару носія, лікарські препарати для місцевого застосування у вигляді пластиру відповідно до винаходу можуть також містити на поверхні гелевого шару, протилежній носію, розділову плівку 16, яка забезпечує захист гелевого шару від впливу чинників навколишнього середовища. Ця розділова плівка може складатися з будь-якого придатного матеріалу, при цьому до типових прикладів таких матеріалів відносяться складні поліефіри, наприклад, PET або РР, тощо. У багатьох варіантах здійснення винаходу пластир знаходиться в герметичній упаковці. Як правило, ця герметична упаковка виготовлена з пакувального матеріалу, що включає шар, виготовлений із матеріалу, що запобігає проникненню вологи, кисню і інших агентів, тобто упаковка містить матеріал, що служить бар'єром для вологи і кисню. Для цієї мети можуть бути застосовані будь-які придатні бар'єрні матеріали, при цьому інтерес становлять металеві шари, наприклад, алюміній, причому в багатьох варіантах бар'єрним шаром є саме алюмінієвий шар. Цей бар'єрний шар має товщину, достатню для забезпечення бар'єрного ефекту, причому ця товщина, як правило, лежить в межах від приблизно 5мкм до 15мкм, звичайно від приблизно 6мкм до 10мкм. У бага 12 тьох варіантах здійснення винаходу упаковка виконана з ламінату бар'єрного шару в поєднанні з одним або декількома додатковими шарами, наприклад, полімерними, паперовими тощо. Типова упаковка, що містить алюміній, яка може бути застосована для лікарських препаратів у вигляді пластиру відповідно до винаходу, випускається у продаж фірмою "Дайніппон принтинг компані" (Dainippon Printing Co., Ltd., Kyoto, Japan). Лікарські препарати для місцевого застосування у вигляді пластиру можуть бути виготовлені за будь-якій придатною для цього методикою. Один із процесів, придатних для виготовлення пластирів відповідно до винаходу, включає приготування клейкої гелевої пасти шляхом рівномірного змішування вищезазначених інгредієнтів і нанесення цієї пасти на носій, з подальшим розрізанням отриманого напівфабрикату на шматки заданих розмірів для отримання бажаного лікарського препарату для місцевого застосування у вигляді пластиру. Потім отримані лікарські препарати для місцевого застосування у вигляді пластиру упаковують і герметизують гарячим способом, як правило, по декілька штук в упаковці, застосовуючи пакувальний матеріал, що містить алюмінієвий шар, описаний вище, для отримання упакованих пластирів для місцевого застосування. Більш докладний опис методики виготовлення наведений у [патенті США №5,827,529], інформація з якого включена до цього опису посиланням. Згідно з типовою методикою виготовлення, основу, що використовується в цьому винаході, отримують шляхом застосування змішувача для рівномірного змішання вищезазначених інгредієнтів за будь-якою зручною для цього схемою для отримання пасти, яку потім наносять за допомогою намазувальної машини на основу або підшар. Як указано вище, матеріалом носія може бути, наприклад, папір або тканий або нетканий текстильний матеріал, виготовлений із PET або РР або з певних інших складних поліефірних волокон. Потім поверхню напівфабрикату покривають для захисту розділовою плівкою зі складного поліефіру, наприклад, PET або PP. Ці стадії зображені на Фіг.2. Потім отриманий напівфабрикат ріжуть на шматки заданого розміру для отримання бажаного лікарського препарату для місцевого застосування у вигляді пластиру. Форма пластиру може бути різною, до типових форм відносяться квадрат, прямокутник, овал, коло тощо. Розмір пластиру також може бути різним, при цьому в багатьох варіантах здійснення винаходу ця величина лежить в межах від приблизно 1см 2 до 200см 2, а в інших варіантах - від приблизно 10см 2 до 100см 2, звичайно від приблизно 20см 2 до 50см 2, наприклад, 25см 2. Маса основи в готових пластирах для місцевого застосування повинна бути від 300г/м 2 до 1500г/м 2, у варіанті, якому віддається перевага, від 600г/м 2 до 1000г/м 2. Ці водорозчинні лікарські препарати для місцевого застосування потім упаковують в пакувальний матеріал, що включає алюмінієвий шар, і герметизують гарячим способом для отримання готових виробів, як показано на Фіг.3. Потрібно зазначити, що ви щеописані методики виготовлення є лише типовими прикладами. Для 13 79587 виготовлення виробів відповідно до винаходу можна застосувати будь-яку методику, придатну для приготування відповідних лікарських препаратів для місцевого застосування у вигляді пластиру. Способи застосування лікарських препаратів у вигляді пластиру Лікарські препарати для місцевого застосування відповідно до винаходу знаходять застосування для місцевої доставки збудників DTH, наприклад, DNCB, в організм пацієнта. Термін "місцева доставка" означає доставку лікарського засобу шляхом абсорбції через шкіру. При використанні лікарських препаратів для місцевого застосування у вигляді пластиру відповідно до винаходу для місцевої доставки збудників DTH в організм пацієнта, пластир накладають на поверхню шкіри і втримують на місці накладення на період часу, достатній для введення бажаної кількості збудника DTH в організм пацієнта. Згідно з багатьма варіантами здійснення винаходу, період часу, достатній для введення бажаної кількості збудника, є коротким і, як правило, не перевищує приблизно 60хв, звичайно не перевищує приблизно 30хв, а в багатьох випадках не перевищує приблизно 15хв. Однак період часу, протягом якого лікарський препарат утримують на місці накладення, в багатьох варіантах становить щонайменше 1хв, звичайно щонайменше 3хв, переважно щонайменше 5хв. Пластир можна накладати на будь-яке зручне місце тіла. Місця накладення, що становлять інтерес, включають руки, стегна, торс тощо, але не тільки ці частини тіла. Площа поверхні тіла, що покривається лікарським препаратом для місцевого застосування у вигляді пластиру, після його накладення повинна бути достатньою для забезпечення введення бажаної кількості активної речовини і в багатьох варіантах лежить в межах від приблизно 1см 2 до 200см 2, а в інших варіантах від приблизно 10см 2 до 100см 2, звичайно від приблизно 20см 2 до 50см 2, наприклад, 25см 2. При реалізації способів відповідно до винаходу пластир для місцевого застосування можна накладати однократно або декілька разів за певний період часу, наприклад, протягом існування хворобливого стану, що підлягає лікуванню, при цьому схема дозування при застосуванні декількох пластирів протягом певного періоду часу може будуватися на добовій, тижневій, двотижневій, місячній основі тощо. Корисність Вищеописані пластири і способи знаходять застосування в будь-яких випадках, коли бажано введення в організм пацієнта збудника DTH. Як правило, такими пацієнтами є "ссавці", причому цей термін вживається в широкому значенні слова для позначення організмів, що відносяться до класу ссавців, що включає ряди м'ясоїдних (наприклад, собак і кішок), гризунів (наприклад, мишей, морських свинок і пацюків) і приматів (наприклад, людину, шимпанзе і інших мавп). Згідно з багатьма варіантами, пацієнтами є люди. У багатьох варіантах способи відповідно до винаходу знаходять застосування при лікуванні хворобливих станів. Термін "лікування" означає щонайменше ослаблення симптомів, пов'язаних із 14 патологічним станом, який зазнає пацієнт, причому термін "ослаблення" вживається в широкому значенні слова для позначення щонайменше зменшення величини параметра, наприклад, симптому, пов'язаного з патологічним станом, що піддається лікуванню, наприклад, концентрації вірусу або побічних ефектів, пов'язаних із нею. Поняття лікування охоплює також ситуації, коли згаданий патологічний стан, або щонайменше пов'язані з ним симптоми, повністю приглушені, наприклад, відвернене їхнє виникнення, або припинені, наприклад, купіровані, так що пацієнт більше не страждає від патологічного стану, або щонайменше від симптомів, характерних для цього патологічного стану. Таким чином, поняття "лікування" охоплює як лікування, так і корекцію хворобливого стану. У багатьох варіантах хворобливий стан, що піддається лікуванню способами відповідно до винаходу, є хронічним захворюванням. До хронічних захворювань, що становлять інтерес із точки зору винаходу, відносяться: синдром хронічної втоми, системний червоний вовчак, проказа, лейшманіоз, захворювання, пов'язані із присутністю в організмі внутрішньоклітинних патогенних чинників (наприклад, вірусів, мікробів), наприклад, цитомегаловірусу, грибків роду Candida, криптококів, Penumocystis carinii тощо. Особливий інтерес викликає застосування способів відповідно до винаходу при лікуванні хворобливих станів, пов'язаних із компрометацією імунної системи, і, зокрема, хворобливих станів, пов'язаних із ВІЛ, наприклад, СНІД. Відносно захворювань, пов'язаних із ВІЛ, поняття лікування означає поліпшення якості життя, наприклад, шляхом ослаблення одного або декількох симптомів, виявів випадкових інфекцій тощо. Що стосується кількісних параметрів, пов'язаних із хворобливими станами, викликаними ВІЛ, цей винахід застосовується для зниження концентрації вірусу і/або збільшення кількості природних клітин-кілерів при одночасному варіюванні кількості щонайменше одного з типів клітин CD4 і CD8. Такі зміни кількісних параметрів досягаються при тривалості аплікації, що не перевищує 15хв. Комплекти Пропонуються також комплекти, причому комплекти відповідно до винаходу включають щонайменше одну або декілька вищеописаних лікарських препаратів для місцевого застосування у вигляді пластиру, що містять збудник DTH. Лікарські препарати для місцевого застосування у вигляді пластиру відповідно до винаходу можуть знаходитися в комплекті в упакованому вигляді, як описано вище. Пластири для місцевого застосування знаходяться в комплекті, як правило, в індивідуальних пакетах або аналогічних контейнерах для забезпечення незмінності складу пластирів до моменту вживання. Комплекти відповідно до винаходу, як правило, містять також інструкції із застосування пластирів для доставки збудника DTH в організм пацієнта, при цьому інструкції, як правило, включають інформацію про місце накладення пластирів, схеми дозування тощо. У певних варіантах комплекти відповідно до винаходу включають вказівки по застосуванню пластирів при лікуванні 15 79587 конкретного хворобливого стану із застосуванням збудника DTH. Інструкції, як правило, записані на придатному носії інформації. Наприклад, інструкції можуть бути надруковані на носії, наприклад, на папері, пластиці тощо. Інстр укції можуть знаходитися в комплектах у вигляді вкладиша в упаковку, у вигляді частини маркування контейнера комплекту або його складових (тобто пов'язані із загальною упаковкою або упаковками компонентів) тощо. Згідно з іншими варіантами, згадані інструкції можуть бути подані у вигляді електронного файла даних, записаного на відповідному носії інформації і зчитуваного за допомогою комп'ютера, наприклад, на компакт-диску (CD-ROM), гн учкому диску тощо. Нижченаведені практичні і порівняльні приклади є ілюстративними і не мають обмежувального характеру. Приклади Нижче наведені практичний і порівняльний приклади, однак спосіб виготовлення не обмежений ними. І. Виготовлення пластирів для місцевого застосування Практичний приклад - лікарський препарат для місцевого застосування у вигляді пластиру на основі водорозчинного полімеру, де DNCB міститься в кількості 2%. 2% DNCB розчиняють в N-метил-2піролідоні, після чого інгредієнти перемішують до досягнення однорідності і перетворюють у пасту, яку наносять на нетканий матеріал із PET до маси 850г/м 2; отриманий напівфабрикат ламінують плівкою РР, а потім розрізають на квадрати зі стороною 5см. Нарешті, кожний індивідуальний пластир із DNCB герметизують гарячим способом в пакувальному матеріалі, що містить алюмінієву фольгу, для отримання готової продукції. Дивись Фіг.2 і Фіг.3. Плацебо - лікарський препарат для місцевого застосування у вигляді пластиру на основі водорозчинного полімеру, що містить воду замість DNCB, застосованого в практичному прикладі. 16 Інгредієнти перемішують до досягнення однорідності і перетворюють у пасту, яку наносять на нетканий матеріал із PET до маси 850г/м 2; отриманий напівфабрикат ламінують плівкою РР, а потім розрізають на квадрати зі стороною 5см. Нарешті, кожний індивідуальний пластир із плацебо герметизують гарячим способом у пакувальному матеріалі, що містить алюмінієву фольгу, для отримання готової продукції. Дивись Фіг.2 і Фіг.3. Склади практичної композиції і плацебо вказані в Таблиці 1. Таблиця 1 Вихідний матеріал DNCB Вода ЕДТА Метилпарабен Винна кислота Поліакрилат натрію Поліакрилова кислота N-метил-2-піролідон Касторова олія Гідроксид алюмінію Целюлозна камедь Гліцерин Сорбіт Каолін Разом рН Практичний приклад 2,0 49,525 0,1 0,15 0,7 5,0 4,0 2,0 2,0 0,025 4,0 20,0 10,0 0,5 100,000 4,5-5,0 Плацебо 51,525 0,1 0,15 0,7 5,0 4,0 2,0 2,0 0,025 4,0 20,0 10,0 0,5 100,000 4,5-5,0 *Всі значення виражені в процентах (мас). II. Характеристики стабільності Дані зі стабільності вмісту DNCB у практичному прикладі. Експеримент проводили при 25°С і відносній вологості 60%. Результати в зіставленні з початковим значенням, прийнятим за 100%, подані в Таблиці 2. Таблиця 2 Вміст DNCB Початковий 100% Через 1 місяць 99,5% Через 3 місяці 99,2% III. Випробування на зміну кольору Вимірювався ступінь зміни кольору як показника стабільності водорозчинного лікарського препарату DNCB для місцевого застосування відповідно до практичного прикладу. Експеримент проводили при 25°С і відносній вологості 60%. Результати, виражені через ступінь зміни Через 6 місяців 99,0% Через 9 місяців 99,1% кольору в порівнянні з початковим станом, подані в Таблиці 3. Значна різниця: 3+ Помітна різниця: 2+ Незначна різниця: + Відсутність змін: Таблиця 3 Ступінь зміни кольору Початковий Через 1 місяць + IV. Проба на активність Ми випробовували водорозчинний лікарський препарат DNCB для місцевого застосування у ви Через3 місяці + Через 6 місяців Через 9 місяців + + гляді пластиру згідно із практичним прикладом на ВІЛ-інфікованих добровольцях із метою дослідження його ефективності у відношенні ВІЛ. Для 17 79587 порівняння застосовували водорозчинний лікарський препарат для місцевого застосування у вигляді пластиру із плацебо. Пластири накладали на верхні кінцівки 5 добровольців на 8год (1 пацієнт), 4год (1 пацієнт) і 18 15хв (3 пацієнти), і через тиждень відбирали і аналізували їхню кров. Концентрацію вірусу (VL) вимірювали за допомогою надчутливого аналізу ДНК ВІЛ-1 методом PCR. Результати подані нижче в Таблиці 4. Таблиця 4 Пацієнт 1 Пацієнт 2 Пацієнт 3 Пацієнт 4 Пацієнт 5 Час накла- Подразнення дення шкіри 8год G4 4год G3 15мін GO 15мін GO 15мін GO До 110 257 107 253 14 CD4 Після 129 248 199 226 6 CD8 До Після 622 632 1379 1562 426 637 747 767 826 303 NK До 60 70 67 24 14 VL Після До Після 32 45930 71676 74