Застосування віцинального дитіогліколю для попередження виникнення або розвитку алкоголізму та/або залежності від прийому речовин, що мають адиктивний потенціал

1. Застосування принаймні одного віцинального дитіогліколю загальної формули R1CH(SH)CH(SH)R 2 , (1) в якій R1 може позначати радикали: (-Н) або (СООН), або (-SO3H), R2 може позначати радикали: (-Н) або (-СООН), або (-ОН), або (-СН2-СООН), або (-CH2-SO3H), або (-CH2-O-CH2-SO3H), або солі їх похідних, що містять солетвірні групи (-ОН) або (СООН) або (-SO3H), у формі, придатній для перорального чи назального введення, для попередження виникнення та/або попередження розвитку та/або зниження швидкості розвитку патологічних процесів, викликуваних уживанням алкогольвмісних напоїв та/або речовин, що мають адиктивний потенціал. 2. Застосування за п. 1, яке відрізняється тим, що речовиною, що має адиктивний потенціал, є наркотичний засіб. 3. Застосування за будь-яким з пп. 1, 2, яке відрізняється тим, що щонайменше один віцинальний дитіогліколь загальної формули (1) застосовується для досягнення хоча б одного ефекту, вибраного із групи, що включає: - зменшення швидкості формування залежності, - зменшення швидкості формування синдрому скасування, - блокування або інгібування соматовегетативних симптомів абстинентного синдрому, - блокування або інгібування психоневрологічних симптомів абстинентного синдрому, 2 (19) 1 3 82701 4 порожнини рота, при цьому вищевказаний носій придатній для перорального чи назального ввевключає інгредієнт, вибраний із групи, що склададення, який має здатність блокувати або інгібува ти ється зі смакового агента, вуглеводу, акації, трагаутворення тетрагідроізохінолінів (ТГІХ), для пригоканту, желатину, гліцерину та їхні х сумішей. тування лікарських засобів, призначених для бло7. Застосування за п. 4, яке відрізняється тим, що кування та/або попередження розвитку та/або застосовувана форма виконана у формі, що є зниження швидкості розвитку патологічних процепридатною для назального введення, при цьому сів, викликуваних уживанням алкогольвмісних навищевказаний носій включає інгредієнт, вибраний поїв та/або речовин, що мають адиктивний потеніз групи, що складається з диспергуючого агента, ціал. солюбілізуючого агента, суспендуючого агента або 18. Застосування зазначених сполук за п. 17, яке їхні х сумішей. відрізняє ться тим, що вони застосовуються для 8. Застосування за п. 4, яке відрізняється тим, що досягнення щонайменше одного ефекту, вибранозастосовувана форма виконана у формі, що є го із групи, що включає: придатною для введення шляхом інгаляції, при - зменшення швидкості формування залежності, цьому вищевказаний носій включає пропелент. - зменшення швидкості формування синдрому 9. Застосування за будь-яким з попередніх пунктів, скасування, яке відрізняє ться тим, що в застосовуваній формі - блокування або інгібування соматовегетативних кількість віцинального дитіогліколю загальної фосимптомів абстинентного синдрому, рмули (1) складає від приблизно 5 мг до приблиз- блокування або інгібування психоневрологічних но 10 г за добу. симптомів абстинентного синдрому, 10. Застосування за п. 9, яке відрізняється тим, - блокування або інгібування формування патолощо зазначена кількість складає від приблизно 50 гічного потягу до алкоголю та/або ПАР, мг до приблизно 2 г за добу. - блокування або інгібування формування симпто11. Застосування за п. 10, яке відрізняється тим, му втрати кількісного контролю, що зазначена кількість складає від приблизно 100 - гальмування розвитку толерантності, мг до приблизно 1000 мг за добу. - гальмування розвитку органних патологій на тлі 12. Застосування за будь-яким з пп. 1-11, яке відвисокої толерантності, різняється тим, що застосовувана форма додат- гальмування розвитку соматоневрологічних розково містить щонайменше одне джерело іонів меладів на тлі високої толерантності, талу. - гальмування розвитку вегетативно-судинних, 13. Застосування за п. 12, яке відрізняється тим, вегетативно-астенічних розладів на тлі високої що зазначене джерело іонів металу включене для толерантності, підтримання водно-електролітного балансу та/або - гальмування розвитку психопатоподібних або нормального рівня ферментативної активності психічних розладів на тлі високої толерантності, та/або систем нейрорегуляції та передачі пору- зниження підкріплювальних властивостей етаношення або гальмування. лу та/або інших уживаних П АР, 14. Застосування за п. 12, яке відрізняється тим, - зниження швидкості розвитку органних патологій, що зазначеним металом є двовалентний метал, зокрема, патологій мозку, печінки, міокарда, такий як кальцій, магній, марганець та ін. - зниження швидкості розвитку соматоневрологіч15. Застосування за будь-яким з пп. 1-14, яке відних порушень, різняється тим, що застосовувана форма додат- гальмування розвитку психопатоподібних або ково містить щонайменше один інгредієнт, вибрапсихічних розладів, ний із групи, що складається з вітаміну, - зменшення швидкості зниження когнітивнопопередника вітаміну, похідного вітаміну, органічмнеcтичних функцій, зокрема попередження появи ної кислоти, похідного органічної кислоти, ліпіду, алкогольної амнезії. фізіологічно активного пептиду, амінокислоти, по19. Застосування за п. 17 або п. 18, при якому віхідного амінокислоти, ферменту, похідного ферцинальний дитіогліколь є Унітіолом. менту, попередника ферменту, коферменту, по хі20. Застосування щонайменше одного віцинальнодного коферменту, попередника коферменту, го дитіогліколю загальної формули (1) за п. 1 у вуглеводу, білка та їхніх сумішей. формі, придатній для перорального чи назального 16. Застосування за будь-яким з пп. 1-15, яке відвведення, як агента, що попереджує виникнення різняється тим, що застосовувана форма признаабо розвиток алкоголізму та/або залежності від чена для профілактичних або лікувальноприйому речовин, що мають адиктивний потенціпрофілактичних цілей при стані, при якому можлиал. ве виникнення або розвиток алкоголізму та/або 21. Застосування за п. 20, при якому віцинальний залежності від психоактивних речовин. дитіогліколь є Унітіолом. 17. Застосування щонайменше одного віцинального дитіогліколю загальної формули (1) у формі, Винахід належить до області медицини і стосується лікарських засобів, використовуваних у наркологічній практиці, а також у профілактичних цілях. 5 82701 6 Поширення алкогольної та наркотичної залежсті розвитку патологічних процесів, викликуваних ності є серйозною соціальною загрозою та предяк однократним, так і кількаразовим, зокрема, триставляє на сьогоднішній день комплекс медиковалим, систематичним уживанням алкогольних соціальних проблем. За даними ВООЗ, з числа напоїв, уживанням алкоголю побутового рівня, осіб, що вживають алкоголь, близько 6% стають уживанням речовин, що мають адиктивний потенхворими, і тільки 5-6% з них згодом виліковуються. ціал. Кількість осіб, що допускають немедичне вжиПоставлена задача вирішується засобом для вання власне наркотичних засобів, вимірюється перорального або назального введення, який мільйонами. Високий рівень побутового вживання представляє собою, щонайменше, один віцинальетанолу, фактори соціального та економічного ний дитіогліколь загальної формули (1), при необхарактеру, звичаї середовища приводять до того, хідності введений у фармацевтично прийнятний що десятки мільйонів людей епізодично або сисносій. Віцинальним дитіогліколем називають речотематично зловживають алкоголем, що є основвини загальної формули ною передумовою для придбання тих чи інших ознак синдрому залежності. R1CH(SH)CH(SH)R 2 (1) Відомо, що лікування хворих із синдромом алкогольної або наркотичної залежності є малоефеку якій R1 позначає радикали: (-H) або (-СООН), тивним, оскільки ремісію тривалістю більше одного або (-SO3H), R2 позначає радикали: (-H), або (року після лікування в медичному стаціонарі реСООН), або (-OH), або (-CH2-COOH), або (-CH2єструють лише у декількох відсотків хворих. Тому SO3H), або (-CH2-O-CH2-SO3H), або солі їхніх похідоцільно більше уваги приділяти розробці засобів і дних, що містять солетвірні групи (-OH) або (методів лікування (впливу), спрямованих на проСООН), або (-SO3H). філактику захворювань, пов'язаних із залежністю, Сполуки загальної формули (1) відомі з рівня або спрямованих на зниження чи блокування тих техніки. їхній опис, шляхи синтезу наведені, нафармакологічних ефектів введення етанолу чи приклад, в ["Хімічній енциклопедії" («Химическая психоактивних речовин, внаслідок дії яких формуэнциклопедия» в 5-й томах, M.: Советская Энцикється залежність. Мова йде про вплив на патогелопедия, 1990, т.2, с.91-92]. нетичні механізми розвитку алкогольної залежносДо віцинальних дитіогліколів належать, зокреті або іншої залежності від психоактивних речовин. ма: Даний винахід спрямований на розробку засо1. Дитіогліцерин («Дикаптол», БАЛ-Бритіш Анбів для рішення проблем у цій області. тилюїзит), що має формулу: На сьогодні розроблені та пропонуються до використання різні медикаментозні засоби для лікування та профілактики алкоголізму, наркоманії, а також різних патологій, пов'язаних з ними. Одним із засобів для боротьби із залежністю 2. 2,3-димеркаптопропансульфонат Na («Унівід алкоголю чи інших токсичних речовин є гомеотіол», «Димавал»), що має формулу: патичний препарат, одержуваний шляхом відповідних розведень самої токсичної речовини [патент RU 2148993 С1, 2000p.]. Відомо також використання препаратів на основі лікарських рослин, наприклад, препарату «наркотон», що проявляє тонізуючу, очищувальну 3. 2,3-Димеркаптобурштинова кислота («Сукта психосоматичну дію при прийманні [патент RU цимер»), що має формулу: 2142289 С1, 1999 p.], а також антиоксидантів, наприклад, мексидолу [патент RU 2145855 С1, 2000p.], а також засобів, що купірують інтоксикацію, наприклад, комплексу пікамелону, ліпоєвої кислоти, піридоксину та пантенолу [патент RU 4. 2-(2,3-димеркаптопропоксі)етансульфонат 2165759 С1, 2001p.]. Na («Оксатіол»), що має формулу: Відомий препарат для зняття наркотичної залежності та інтоксикації хімічними речовинами на основі сірковмісних сполук, який включає тіосульфат натрію, вітамін C, сульфат магнію та бікарбонат натрію [патент RU 2108101 С1, 1998]. Перелічені вище засоби є різноплановими за Віцинальні дитіогліколі застосовують як лікарсвоєю хімічною природою і здебільшого призначеські засоби радіопротекторної дії, а також як антині для зняття тих чи інших симптомів, що виникадоти при отруєнні важкими металами та їхніми ють при прийманні токсичних речовин, алкоголю, сполуками, зокрема, отруєннях миш'яком, свинпсихоактивних речовин. Однак, вони не запобігацем, ртуттю [Машковский М.Д., «Лекарственные ють ефективно розвитку алкоголізму та/або залесредства», в 2-х томах, M.: Медицина, 1988, Т.2, жності від наркотичних речовин. с.181-183]. Це низькомолекулярні сполуки із двома Задачею даного винаходу є введення в обіг суміжними меркаптогрупами, завдяки ,чому вони є ефективного засобу, без побічної дії або з мінімагарною пасткою для важких металів, у тому числі льною побічною дією, для попередження виникрадіонуклідів. нення та/або блокування та/або зниження швидко 7 82701 8 У наркологічній практиці відоме використання одного віцинального дитіогліколю як агента, що Унітіолу при алкогольному делірії, гострому алкопопереджає розвиток алкоголізму (синдрому алкогольному отруєнні, наркотичній інтоксикації, як гольної залежності - за термінологією ВООЗ) допоміжного компонента у комплексній терапії та/або залежності від прийому речовин, що мають разом з іншими детоксикуючими засобами [Машадиктивний потенціал, таких як психоактивні речоковский М.Д., Лекарственные средства, M., Медивини. Дане призначення є новим, воно не основацина, 1993]. Відоме застосування Унітіолу при куно на відомих дезінтоксикаційних, антиоксидантпіруванні абстинентного синдрому при проведенні них властивостях ци х речовин. дезінтоксикаційної терапії як однієї зі стадій [«АлНами виявлені нові властивості зазначених коголизм», под ред. Г.В. Морозова, M., Медицина, речовин, завдяки яким проявляється їхня дія за 1985, с.314-321]. За наведеними показниками доновим призначенням. тепер ці сполуки застосовували тільки в ін'єкційній Відомо, що загальною ланкою в механізмі паформі, причому завжди як допоміжний лікарський тогенезу при вживанні етанолу та/або наркотичних засіб. засобів є порушення в системі нейромедіаторної Нами було вперше виявлено, що віцинальні регуляції, зокрема, у катехоламіновій системі. При дитіогліколі при пероральному застосуванні прогострій інтоксикації етанолом зміна функцій являють несподівано більш високий ефект при центральної нервової системи (ЦНС) викликана як зазначених відомих показаннях, а також при більш самим етанолом, так і його метаболітами, насамшироких показаннях, і, більш того, нами було неперед, ацетальдегідом. Вони збільшують вивільсподівано виявлено, що введення, а особливо, нення катехоламінів з адренергічних закінчень. оральне введення, віцинальних дитіогліколів дає Ацетальдегід може вступати в реакцію конденсації новий ефект, що проявляється насамперед в блоз катехоламінами, зокрема, з дофаміном, з утвокуванні та/або інгібуванні розвитку патологічних ренням тетрагідроізохінолінів (ТГІХ). Один з ТГІХ процесів, виникаючих внаслідок уживання етанолсальсолінол, є галюциногеном, що приводить до вмісних напоїв та/або речовин, що мають адиктиврозвитку абстинентного синдрому. Конденсація ний потенціал, таких як психоактивні або психоацетальдегіду із серотоніном приводить до утвотропні речовини. рення гармаліну, також сильного галюциногену. Пропонований засіб викликає такі ефекти, що Накопичення ТГІХ, що діють за типом "несправжпроявляються насамперед у зв'язку із уживанням ніх медіаторів" замість катехоламінів, у мозкових етанолу побутового рівня або зловживанням алконейронах веде до активації опіатних рецепторів, гольвмісними напоями, а також у зв'язку із ужизниження синтезу енкефалінів і до розвитку синдванням психоактивних речовин (ПАР): рому скасування, залежності, алкоголізму. - зменшення швидкості формування залежноВведення, в тому числі, зокрема, профілактисті, чне введення, віцинальних дитіогліколів приведе - зменшення швидкості формування синдрому до блокування або інгібування процесу утворення скасування, ТГІХ і, отже, до такого ж впливу на процес форму- блокування або інгібування розвитку соматовання синдрому скасування і синдрому залежносвегетативних симптомів абстинентного синдрому, ті, а також на інші наслідки появи ТГІХ. - блокування або інгібування розвитку психоДофамінергічна система мозку відіграє важлиневрологічних симптомів абстинентного синдрому, ву роль у генезі різних психічних розладів. Дове- блокування або інгібування формування падено участь дофаміну в контролі підкріплювальних тологічного потягу до алкоголю та/або ПАР, механізмів мозку, зокрема, гіпоталамічних ефектів - блокування або інгібування формування самостимуляції. Доведено також участь кальцію в симптому втрати кількісного контролю, ефектах впливу е танолу на дофамінергічні нейро- гальмування розвитку толерантності, ни. - гальмування розвитку органних патологій на Гострі ефекти етанолу опосредковуються татлі високої толерантності, кож нейромедіаторною системою глутамінової - гальмування розвитку соматоневрологічних кислоти (глутамату), головним чином, через рецерозладів на тлі високої толерантності, птори N-метил-D-аспартату (NMD A). Етанол змі- гальмування розвитку вегетативно-судинних, нює активність глутаматергічної системи, гальмувегетативно-астенічних розладів на тлі високої ючи її активність. NMDA-рецептори беруть участь толерантності, у формуванні слідів пам'яті за рахунок тривалої - гальмування розвитку психопатоподібних або постсинаптичної потенціації синапсів. Рецептор психічних розладів на тлі високої толерантності, NMDA зв'язаний з кальцієвим каналом і його по- зниження підкріплювальних властивостей рушення підвищує проникність клітинної мембрани етанолу та/або інших уживаних ПАР, для іонів кальцію. Етанол навіть у низьких дозах - зниження швидкості розвитку органних патовикликає зменшення іонних струмів і пригнічує логій, зокрема, патологій мозку, печінки, міокарда, стимульоване NMDA захоплення кальцію, а також - зниження швидкості розвитку соматоневроблокує тривалу потенціацію, викликувану кальцілогічних порушень, єм. - зменшення швидкості зниження когнітивноПідвищення рівня внутрішньоклітинного кальмнестичних функцій, зокрема, попередження поцію (яке може бути опосередковано активністю яви алкогольної амнезії. NMDA-рецептора) також розглядають як модуляОскільки нами виявлені нові властивості споцію активності комплексу «рецептор лук загальної формули (1), ще одним аспектом ГАМК/хлорний канал» (ГАМК - g-аміномасляна даного винаходу є застосування, щонайменше, кислота). Вважається, що ГАМКергічна нейромеді 9 82701 10 аторна система, відповідальна за гальмування брани клітини до зміни плинності при систематичпорушення, також є мішенню токсичної дії етаноній інтоксикації приводить до зменшення ефекту лу. Ці системи модулюються рівнем іонів кальцію. плинності, що є однією зі складових механізмів Відома участь ГАМКергічної системи в механіформування толерантності та залежності, які лезмах формування алкогольної залежності та фежать в основі розвитку алкоголізму та наркоманії. номені скасування етанолу, зокрема, за рахунок В основі токсичного ушкодження біомембран опосередкованого ГАМК стр уму іонів хлору. Злопри інтоксикації алкоголем та/або іншими ПАР вживання етанолом, зокрема, його систематичне лежить механізм вільно-радикального окиснення або хронічне вживання, веде до розрегулювання їхнього ліпідного компонента з одночасним знипровідності в ГАМКергічних нейронах, зміни власженням антиоксидантної резистентності організму. тивостей рецепторів ГАМК та іонних стр умів. Сполуки, що містять SH-групи, разом із сечовою Встановлено відповідальність системи цАМФ (цикислотою, вітамінами E, А, аскорбіновою кислоклічного аденозинмонофосфату) та іонів магнію за тою, належать до категорії основних ендогенних підтримання нормального рівня функціонування антиоксидантів, оскільки саме вони відіграють гоГАМКергічної системи. Встановлена також відполовну роль у захисті біомембран при окисному відальність явищ розрегулювання системи NMDAстресі. Фармакологічні ефекти введення етанолу рецепторів і зв'язаних з нею кальцієвих каналів у та/або ПАР знижують активність природних антигенезі синдрому скасування, підвищенні нервової оксидантів, зокрема, таких, що містять SH-групи, збудливості та інши х неврологічних і психічних токсичні метаболіти швидко виснажують їхній зарозладів. пас, окисний стрес одержує розвиток. Часті, або Відомий також несприятливий вплив етанолу епізодичні, але сильні, інтоксикації приводять до та інших ПАР на систему нейрогормональної регунеоборотної деструкції біомембрани та загибелі ляції. Нейрогормони можуть змінювати ефективклітин, що посилює процес руйнування нервової ність аферентного припливу або сприяти його петканини. Мієлінові оболонки аксонів також постуремиканню з одного на інший канал пово руйнуються за механізмом вільномультисенсорного припливу, тобто, модулюва ти радикального окиснення, що веде до аксонних зміни функціонального стану великих популяцій невропатій, ефектів ефаптичної передачі збуклітин мозку. На цій основі відбувається регуляція дження і наростання психопатологічних процесів і поведінкових процесів, змінюється ефективність невропатології. підкріплювальних систем, регулюються афективні Віцинальні дитіогліколі здатні припиняти простани, процеси навчання і консолідації пам'ятних цес вільно-радикальної деструкції біомембрани, слідів. Вивільнення ряду нейрогормонів є кальційзокрема, вони захищають мієлінові оболонки аксозалежним, а також залежним від стану біомембранів від ушкодження, захищають гепатоцити, судини. ни, структури мозку. На основі вищевказаних влаВплив багатьох інших ПАР на мозок відбувастивостей віцинальних дитіогліколів, їхнє введення ється, зокрема, шляхом взаємодії ПАР та/або їхніх дозволяє блокувати або знижувати рівень шкідлиметаболітів з рецепторними білками біомембран вих впливів на тканину міокарда, підшлункову заклітин нервової тканини, а також іншими мембранлозу, судинну систему та інші органи і системи ними структурами, що грають роль функціональорганізму. них пор для транспорту речовин, у тому числі іоЦі та інші впливи віцинальних дитіогліколів на нів, зокрема, іонів металів. Деякі метали, такі як процеси, пов'язані з фармакологічними ефектами кальцій, магній, відіграють важливу роль у модувведення етанолу та/або інших ПАР, обумовлюляції відгуку нейрона на сигнал. ють наявність тих перелічених вище ефектів, які є Віцинальні дитіогліколі істотно впливають на технічними результатами рішення, що заявляєтьобмін кальцію, полегшуючи транспорт іонів калься. цію через мембрани. Вони впливають також на Токсичні ефекти введення етанолу та багатьох процеси вивільнення та накопичення кальцію у інших психотропних речовин, наприклад, опіоїдних внутрішньоклітинних депо. За рахунок цієї дії ВД речовин, канабіноїдів та ін., проявляються вплиздатні змінювати несприятливий вплив етанолу вом на багато органів і систем організму, тобто, та/або інших П АР на метаболізм кальцію, що приведуть до одночасного запуску або активації ціловодить до впливів на процеси порушення та гальго ряду патологічних процесів. З урахуванням вимування в синапсах, а потім до порушення функцій щевикладених властивостей віцинальних дитіогліЦНС, зокрема, до порушень пам'яті, амнезії та колів можна стверджувати, що вони сприятливо більш важких когнітивно-мнестичних і поведінковпливають на цілий ряд таких патологічних процевих розладів. Таку ж властивість мають ВД по відсів, але цей вплив може проявлятися або здійснюношенню до іонів магнію, що також дозволяє зниватися, хоча й одночасно, але з різним ступенем зити рівень фармакологічних ефектів введення виразності. Ступінь виразності впливу на конкрететанолу та/або ПАР. ний патологічний процес залежить, насамперед, Багато фармакологічних ефектів введення від стадії його протікання. Виникнення одних проетанолу та/або інших ПАР викликані впливом на цесів може бути блоковано профілактичним ввевластивості та будову біологічної мембрани клітин. денням засобів за винаходом. При цьому інші паМова йде про зміну фізичних і фізико-хімічних влатологічні процеси, що вже почалися, можуть бути стивостей ліпідного бішару, зокрема, підвищення інгібовані прийомом цих засобів. Виразність вплийого плинності. Порушення плинності при гострому ву на конкретний патологічний процес, обумовлевведенні етанолу та/або ПАР порушує нормальний ний токсичними ефектами введення етанолу плин нервових процесів. Процес адаптації мемта/або інших ПАР, залежить також від дози засобу 11 82701 12 за винаходом, соматичних та інших особливостей Фармацевтичні форми, придатні для оральноіндивіда, тактики прийому засобу, токсичного наго введення, можуть бути представлені у вигляді вантаження та інших факторів. дискретних одиниць, таких як таблетки, капсули, Нами виявлено, що зазначені вище фізіологічкрохмальні облатки, причому кожна містить попено сприятливі впливи проявляються, причому осоредньо задану кількість активного інгредієнта, або бливо сильно проявляються, при пероральному у вигляді порошків чи гранул, або у вигляді розчизастосуванні. Гарний ефект є також при місцевому ну, суспензії чи емульсії. Активний інгредієнт може введенні через слизову рота, назальному та інгатакож бути представлений у вигляді болюсу чи ляційному введенні. Очевидно, це пов'язано з випасти або знаходитися в чистому виді, тобто, без сокою швидкістю потрапляння активної речовини носія. Таблетки та капсули для орального прийодо печінки та особливостями взаємодії речовини з му, крім додаткових фізіологічно активних компоферментами печінки. нентів, можуть містити також загальноприйняті Зазначені нами вище ефекти значно розшидобавки, такі як зв'язуючі речовини, наповнювачі, рюють відомі раніше властивості віцинальних дизмащувальні речовини, розпушувачі, зволожуючі тіогліколів. їхня відома детоксикаційна активність речовини. Таблетки можуть бути виготовлені шлявикористовувалася для купірування гострих абсхом пресування або виливання у формі, на вибір, з тинентних станів, тобто, для лікування людей, одним або більше додатковими інгредієнтами. уражених алкоголізмом. Лікування Унітіолом при Пресовані таблетки можуть бути виготовлені шляалкогольному делірії проводиться для хворих, що хом пресування в придатних машинах активного страждають алкоголізмом у термінальній стадії інгредієнта у вільно текучій формі, такій як порозахворювання, для якої характерна наявність важшок чи гранули, на вибір, змішаного зі зв'язуючою кого психічного розладу, Відома антиоксидантна речовиною, змащувальною речовиною, інертним активність також добре доповнює нові можливості розріджувачем, змащувальним агентом, поверхвіцинальних дитіогліколів. Нами була раніше винево-активним або диспергуючим агентом. Литі явлена здатність віцинальних дитіогліколів полегтаблетки можуть бути приготовлені шляхом розшувати тяжкість похмільного стану побутового ливання по формах в придатній машині суміші рівня, під яким розумілися несприятливі наслідки порошкоподібних сполук, змоченої інертним рідвживання етанолу, що наступають в першу добу ким розріджувачем. Таблетки можуть бути покриті після його вживання. Цей ефект обумовлений акоболонкою у відповідності зі способами, добре тивністю речовини по відношенню до карбонільних відомими в даній області виробництва. Рідкі орасполук [патент RU №2157647 С1, 2000p.]. Зараз, льні препарати можуть знаходитися у формі, нана основі знов виявлених в експериментах ефекприклад, водних чи масляних суспензій, розчинів, тів, їхнього теоретичного осмислення, можна емульсій, сиропів чи еліксирів, або можуть бути стверджувати, що ефекти віцинальних дитіоглікопредставлені у вигляді сухи х продуктів для змішулів як активної речовини проявляються при їхньовання з водою чи іншим придатним розчинником му введенні, яке відбувається у відриві від факту перед використанням. Такі рідкі препарати, крім вживання етанолу, наприклад, при профілактичдодатково введених фізіологічно активних компоному введенні за кілька тижнів (курсовий прийом) нентів, також можуть містити загальноприйняті або днів або годин до вживання етанолу, а також добавки, такі як суспендувальні агенти, неводні через добу чи більше після прийому етанолу. Це ж розчинники (які можуть включати харчові масла), стосується інших агентів, що мають адиктивний смакові, ароматичні, барвні агенти або консерванпотенціал. Важливо відзначити, що нами встановти. Перелічені форми можуть на вибір бути виголена дія віцинальних дитіогліколів на загальні лантовлені так, щоб забезпечити повільне або регуки патогенезу залежностей різної етіології, не зв'яльоване виділення активної речовини, що заних із введенням саме етанолу, а тільки лише міститься в них. психоактивної речовини різнорідного походження. Форми для місцевого введення через слизову Таким чином, є всі підстави для висновку про рота, наприклад, трансбукально або сублінгвальсинергізм відомих властивостей віцинальних дитіно, включають коржи, що містять активний інгредіогліколів з їхніми вищевказаними властивостями, єнт у коригентній основі, такій як вуглевод, наприщо дозволяє рекомендувати їхнє застосування за клад, сахароза, акація або трагакант, і пастилки, новим призначенням. що містять активну речовину в такій основі, як жеФармацевтична форма пропонованих засобів латин, гліцерин, вуглевод, акація і т.п. Для інтраможе включати форми, придатні для орального, назального введення вищевказаних активних реназального, місцевого (включаючи трансбукальне і човин можуть використовуватися такі форми, як сублінгвальне) введення через слизову рота або аерозоль чи розпилюваний порошок, або краплі. для введення шляхом інгаляції. Фармацевтичні Краплі можуть бути складені на водній або неводформи можуть бути композиціями, представлениній основі, що містить також один чи більше дисми у вигляді зручних дискретних дозованих одипергувальних агентів, солюбілізувальних агентів ниць, і можуть бути приготовлені будь-якими споабо суспендувальних агентів. Рідкі аерозолі зручсобами, добре відомими в області фармації. Всі ці но одержувати з упаковок під тиском. Для введенфармацевтичні способи включають стадію поєдня шляхом інгаляції сполуки за даним винаходом нання активної речовини з рідкими носіями або зручно одержувати з інсуфляторів, інгаляторних подрібненими твердими носіями або з обома при упаковок під тиском або інших зручних засобів необхідності, а потім, якщо потрібно, формування одержання аерозольних спреїв. Упаковки, що знапродукту в бажаній формі. ходяться під тиском, можуть містити придатний пропелент, такий як дихлордифторметан, трихло 13 82701 14 рфторметан, двоокис вуглецю або інший придатДля досягнення рекомендованих цілей за виний газ. У випадку аерозолю під тиском дозувальнаходом вищевказаний засіб, що містить активний на одиниця може бути обладнана клапаном для інгредієнт в ефективній кількості, може вводитися подачі вимірюваної кількості. орально або іншим зручним шляхом у дозі від 0,1 Альтернативно, для введення шляхом інгалядо 250мг/кг (на один кілограм маси приймаючого) у ції або інсуфляції речовин за винаходом можуть день. Рівень дози для нормальної дорослої людизастосовувати форму сухи х порошкоподібних прони звичайно лежить у межах від приблизно 5мг до писів, наприклад, порошкоподібну суміш активної приблизно 10г за добу, як правило, в ще більш речовини та придатної порошкоподібної основи, вузьких межах від приблизно 50мг до приблизно 2г такої, наприклад, як лактоза, крохмаль, тальк. Поза добу, найкраще, від 100 до 1000мг за добу. рошкоподібна композиція може бути представлена Таблетки або інші форми виготовлення засобу, у формі разової дози, наприклад, у капсулах, карпредставлені у вигляді дискретних одиниць, мотриджах, желатинових або пластирних упаковках, жуть для зручності містити кількість, що є ефектиз яких порошок може вводитися за допомогою інвною при такому дозуванні, або кратну кількість, галятора або інсуфлятора. наприклад, одиниці, що містять від 50мг до 300мг, Якщо треба, можуть бути використані вищезвичайно, близько 100-250мг. описані форми, адаптовані для забезпечення безЗасіб за винаходом краще вводиться орально, перервного виділення активного інгредієнта. при цьому точн у кількість засобу, відповідно, дози Фармацевтичні засоби за даним винаходом речовини, слід приймати відповідно до інструкції із можуть також містити один або кілька інших активзастосування або рекомендацій фахівця. Однак, них інгредієнтів, додавання яких, як правило, слуфактично використовувана доза буде залежати від жить посиленню дії речовини за винаходом, а табагатьох факторів, включаючи ста ть, вік, масу тікож може служити для досягнення синергізму дії ла, фактори ризику, супутні умовам прийому алкоінгредієнтів, що додаються, і сполук за даним виголю та/або ПАР, соматичні та психоневрологічні находом. Активними інгредієнтами, що додаються, особливості індивіда та ін. Фактори цього ж плану можуть бути інгредієнти, обрані із групи, яка вклюповинні прийматися до уваги при визначенні часу чає вітамін, попередник вітаміну, похідне вітаміну, введення та тривалості (частоти) введення засобу. органічну кислоту, похідне органічної кислоти, ліЗасіб може бути рекомендований до введення у під, фізіологічно активний пептид, амінокислоту, вигляді курсу, він може призначатися перед вжипохідне амінокислоти, фермент, похідне ферменванням алкогольного напою та/або ПАР, або через ту, попередник ферменту, кофермент, похідне певний проміжок часу після вживання, або до та коферменту, попередник коферменту, вуглевод, після вживання, або в інших сполученнях з ужибілок та їхні суміші. Наприклад, сприятливим може ванням етанолу чи ПАР. При цьому як перелічені, бути додавання амінокислот, що є нейромедіатотак і інші можливі варіанти, що регламентують зв'язок у часі між моментом (або моментами) вверами, таких як гліцин, g-аміномасляна кислота дення засобу та моментом (моментами) уживання (ГАМК). Сприятливе додавання джерел іонів меетанолу та/або ПАР, можуть частково узгоджуваталів, оскільки введення етанолу та ряду інших ПАР порушує водно-електролітний баланс. При тися між собою. Наведені нижче Приклади ілюструють суть вицьому сприятливо також додавання джерел іонів находу, але не обмежують обсяг формули винаходвовалентних металів, оскільки деякі з них, такі як ду. магній, кальцій, марганець, відіграють важливу Приклад 1. Таблетки Унітіолу. роль у ферментативному каталізі та входять до складу коферментів. Дефіцит кальцію, що є модуЗмішують 25г Унітіолу (субстанції в порошку), 5г лактози, 10г аеросилу, 30г крохмалю, 5г натрієлятором ряду процесів, як зазначено вище, а тавої солі гліколяту крохмалю, 5г стеарату магнію, 1г кож токсичне пригнічення його метаболізму прилантотенату кальцію, 7г фолієвої кислоти, 7г аскоскорює розвиток багатьох патологічних процесів. рбінової кислоти, суміш зволожують, ретельно Сприятливими добавками в складі засобів за винаходом можуть бути також джерела ліпідів, зокперемішують, гомогенізують і таблетують, одержуючи таблетки по 0,5г. рема, фосфоліпідів, наприклад, лецитин, гліколіСклад таблеток % мас. мг пидів, інші гепатопротектори, зокрема, вітаміни, Унітіол 30 150мг наприклад, a-токоферол, їхні попередники, їхні Лактоза 5 25мг похідні, фізіологічно активні пептиди, наприклад, Аеросил 10 50мг нейропептиди, а також багато інших відомих фізіКрохмаль кукурудзяний 30 150мг ологічно активних речовин. Натрієва сіль гліколяту крохмалю 5 25мг Слід розуміти, що крім інгредієнтів, частково Стеарат магнію 5 25мг перелічених вище, засоби за даним винаходом Пантотенат кальцію 1 5мг можуть включати інші інгредієнти, агенти, звичайні Фолієва кислота 7 35мг для даної області застосування та застосовувані Аскорбінова кислота 7 35мг для тієї форми засобу, про яку конкретно йде моЗволожуючий агент решта ва. Наприклад, засоби для орального введення Приклад 2. Швидкорозчинні капсули, заповнені можуть містити смакові або структуроутворюючі гранулами, що містять: агенти. Дикаптол 50мг Кращими формами із дробовими дозуваннями Сукцимер 50мг є форми, що містять ефективну дозу активної реУнітіол 100мг човини за винаходом, як описано далі, або придаБурштинова кислота 100мг тну частку зазначеної дози. 15 82701 16 Кальцію цитрат 100мг На Фіг.1 представлені дані у вигляді стовпців, Лецитин 50мг що характеризують рівні перекисів ліпідів у кожній Окис магнію 50мг експериментальній групі тварин при гострій інтокПiридоксину гідрохлорид 20мг сикації морфіном. Гранули отримані за відомою у фармації техНа Фіг.2 представлені дані про виміри рівнів нологією. вітамінів E та А в плазмі крові пацюків кожної групи Можливість використання за вищевказаними в досліді з хронічної інтоксикації морфіном. Порівпризначеннями була випробувана на лабораторняння рівнів для всіх трьох груп тварин показує, них тваринах та у клінічній практиці на добровольщо різке зниження рівня вітамінів А та E відбулося цях. Дослідження профілактичних та протекторних у тварин, які одержували тільки морфін і порожню властивостей віцинальних дитіогліколів (на прикапсулу. Тварини, що одержували Унітіол разом з кладі Унітіолу) були проведені з ініціативи авторів морфіном, зберегли середнє значення вітамінів E разом з Національним науковим центром нарколота А на рівні значень у контрольній групі. Така ж гії Мінздраву РФ і Московським науковокартина спостерігалася в змінах інших ендогенних профілактичним центром профілактики наркоманій антиоксидантів. Комітету охорони здоров'я міста Москви. Активність ферментів, що характеризують Приклад 3. Експериментальна частина роботи ушкодження мембран гепатоцитів (АЛТ - аланінавиконана на пацюках-самцях лінії Wistar-100 з вимінотрансфераза, ACT - аспартатамінотрансферахідною масою 150-250г. Тварин утримували в умоза) також виявилася вірогідно нижчою, ніж у контвах штучного освітлення (12 годин на добу) і порольній групі (без застосування Унітіолу). Виміри стійного доступу до стандартного комбінованого активності аланінамінотрансферази в гомогенатах корму та води. Кожна група тварин складалася з печінки пацюків в експерименті з хронічної інтокси10 особин. кації морфіном показали, що активність АЛТ пацюДля моделювання гострої інтоксикації наркоків, що одержували Унітіол паралельно з морфітичними анальгетиками пацюкам однократно інном, удвічі нижча, ніж у тварин, що одержували траперитонеально вводили морфіну гідрохлорид у морфін і порожню капсулу. дозі 25мг/кг маси тіла. В іншому фрагменті експерименту з хронічного Хронічну інтоксикацію наркотиками моделювведення етанолу вивчалися розбіжності між шлявали введенням тваринам інтраперитонеально хами введення Унітіолу. Одна група хронічно алкоморфіну гідрохлориду протягом 7 днів у рівномірно голізованих пацюків одержала однократно Унітіол зростаючих дозах від 10 до 70мг/кг маси тварини. у капсулі per os (перорально), а інша одержала Контрольним групам (КГ) тварин вводили фізіолооднократно таку ж дозу Унітіолу (25мг/кг маси) гічний розчин в тих же об'ємах. ін'єкційно. Декапітували тварин через 2,5 години Через 20 хвилин після введення тваринам напісля введення Унітіолу. По гомогенатах тканини ркотиків, як в умовах гострого експерименту, так і печінки проводили порівняльне вивчення вмісту при хронічному досліді, тварини першої дослідної перекисів ліпідів (ТБК-позитивних продуктів), тригрупи (ДГ-1) одержували Унітіол перорально в жегліцеридів, активностей ферментівлатиновій капсулі, (15мг/кг маси тіла). Декапітуваамінотрансфераз АЛТ, ACT. Для уніфікації порівли тварин через 2,5 години після гострого введенняння за кожним показником за 100% приймали ня або - в умовах хронічного експерименту - після рівень показника для групи тварин, що одержуваостаннього введення морфіну (7-й день хронічного ли Унітіол peros. експерименту). На Фіг.3 представлені графічні дані порівняння Хронічну алкогольну інтоксикацію моделювали цих показників. Дані показують, що оральне ввешляхом надання тваринам вільного доступу до дення Унітіолу дає істотно кращі значення біохімі12% розчину етанолу (єдиного джерела рідини) чних параметрів, що характеризують ступінь токпротягом 30 днів. Частина тварин (перша дослідна сичного впливу етанолу на тканину печінки, ніж група - ДГ-1), поряд з розчином етанолу одержала ін'єкційне введення. Ці розходження є статистично однократно наприкінці експерименту Унітіол в кізначущими. лькості 25мг/кг маси тварини, друга частина тваДругим фрагментом дослідження профілактирин (друга дослідна група - ДГ-2) - одержала зачних, протекторних та антитоксичних властивосмість Унітіолу порожню капсулу. Контрольна група тей Унітіолу було вивчення його впливу при при(КГ) як джерело рідини мала у вільному доступі йманні «per os» на стан добровольців після питну воду. прийому слабоалкогольного напою (пива). Результати експерименту на тваринах показаПриклад 4. Для експерименту на добровольли, що концентрація кінцевих продуктів перекісноцях були створені 3 групи: одна контрольна та дві го окиснення ліпідів - ТБК-позитивних (за тестом з дослідні. В експерименті брали участь дорослі тіобарбитуровою кислотою) сполук у плазмі крові добровольці обох ста тей, які не мають в анамнезі як хронічно морфінізованих, так і хронічно алкогохронічних захворювань і не зловживають алкоголізованих, набуває значень, які вірогідно відрізняльними напоями. Експеримент тривав два тижні. ються від аналогічної групи без застосування УніАлкогольна інтоксикація створювалася регулярним тіолу в бік зниження. Вміст основних ендогенних (протягом 2 тижнів) щовечірнім прийомом одного антиоксидантів - вітамінів E, А, SH-груп при цьому, літра низькосортного пива, що містить велику кільтобто, при оральному введенні Унітіолу, зберігавкість альдегідів, додатковий прийом піддослідними ся на рівні, близькому до значень у контрольній алкогольних напоїв не обмежувався. Протягом групі. першого тижня перша дослідна група (ДГ-1) одержувала ввечері алкогольне навантаження, зранку 17 82701 18 Унітіол у кількості 250мг перорально у вигляді вованні відзначені для всіх учасників випробувань. дного розчину. Протягом другого тижня замість Для статистичної обробки даних застосовувалися розчину Унітіолу 1-а дослідна група одержувала непараметричні статистичні методи. зранку 250мл питної води, вечірнє алкогольне наВсі біохімічні показники, вимірювані у випробувантаження зберігалося. Друга дослідна група (ДГваннях, для учасників дослідних груп статистично 2), навпаки, при аналогічному вечірньому алкогозначущо погіршувалися при прийманні алкоголю льному навантаженні, одержувала зранку 250мл без Унітіолу. В першій дослідній групі прийом на води в перший тиждень експерименту, а розчин першому тижні Унітіолу на тлі вечірнього вживання Унітіолу - зранку протягом другого тижня. Такий алкоголю не приводив до погіршення біохімічних план експерименту дозволяв виявити профілактипоказників, зате на другому тижні, коли прийом чні можливості Унітіолу при досить високому рівні препарату замінявся прийомом води, показники токсичного алкогольного навантаження. Піддослістатистично значущо погіршувалися. Тижневий дні перебували під щоденним медичним контроприйом алкоголю з наступним тижневим прийомом лем. Також проводилися біохімічні дослідження алкоголю та Унітіолу (ДГ-2) приводив до відновбіологічних рідин піддослідних для оцінки швидколення первісного (базового) рівня біохімічних пості перекісного окиснення ліпідів (ПОЛ) і стану сисказників піддослідних. теми ендогенної антиоксидантної резистентності На Фіг.4 наведені дані з МДА для обох гр уп організму. Вимірювали концентрації продуктів ПОЛ випробуваних. Виміри проводилися по сечі кожні 2 (ТБК-тест) - малонового діальдегиду (МДА), рівень дні протягом двох тижнів експерименту. вітамінів E та А, SH-груп, урату, а також активність На Фіг.5 представлені дані з рівнів активності ферментів-маркерів патології печінки (АЛТ, ACT) і вимірюваних амінотрансфераз (на прикладі ACT) тригліцеридів. для обох груп піддослідних. Виміри проведені триУ випробуваннях виявлено, що пероральне чі: на початку випробувань, через тиждень, через 2 вживання Унітіолу на тлі абстиненції знімає суб'єктижні після початку досліду. тивне відчуття абстиненції через 8-10 хвилин після Одержані дані переконливо свідчать про сисприйому препарату. Прийом питної води стан не темний профілактичний вплив Унітіолу, що проявполегшував. Об'єктивні біохімічні показники також ляється в блокуванні розвитку синдрому скасувансвідчать про вплив препарату на піддослідних. ня, інгібуванні та навіть блокуванні токсичного Статистично значущі розбіжності між одними й впливу на паренхіму печінки, блокуванні перекістими самими показниками на тлі алкогольної інтоних процесів окиснення і, отже, попередженні розксикації без прийому препарату та при його вживитку процесів токсичного впливу етанолу. 19 Комп’ютерна в ерстка О. Гапоненко 82701 Підписне 20 Тираж 26 прим. Міністерство осв іт и і науки України Держав ний департамент інтелектуальної в ласності, вул. Урицького, 45, м. Київ , МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислов ої в ласності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601