Ендопаразитоцидний засіб для місцевого застосування

1. Ендопаразитоцидний засіб, що містить: як активну речовину циклічний депсипептид та/або празіквантел, розчинник на основі піролідону, терпеновий вуглеводень як агент, що сприяє проникненню. C2 2 85574 1 3 85574 можуть містити розчинник на основі піролідону, інший розчинник та активну речовину для боротьби з паразитами. У великому списку активних речовин серед іншого вказаний також празіквантел. [ЕР-А-1 308 163 (Wyeth)] описує засоби для боротьби з ендопаразитами у гелеподібній формі, які містять моксідектин, празіквантел, бензиловий спирт, етанол, колоїдний діоксид кремнію, поверхнево-активну речовину та масло. [WO 95/23590 (Воmас Laboratories)] описує складний спосіб одержання антигельмінтних засобів для термального застосування. Засоби містять носій, емульгатор, масло та розріджувач. Як активні речовини передусім застосовують бензімідазоли, серед яких слід назвати також макроциклічні лактони та празіквантел. [WO 02/094288] описує лікарський засіб для тварин, що містить похідну авермектин-оксиму, зокрема селамектин, у комбінації з празіквантелем. Тут також запропоноване місцеве застосування засобу, відповідні композиції містять моно(С1-4-алкіловий) етер ди(С2-4-гліколю) та, в разі необхідності, розчинник, що не подразнює шкіру. Циклічний депсипептид PF 1022 та його активність у боротьби з ендопаразитами відомі з [ЕРА382 173]. Інші циклічні депсипептиди та їх активність проти ендопаразитів є об'єктом німецьких заявок на патент [ЕР-А 626 376; ЕР-А 626 375; ЕР-А 644 883]. Засоби, застосовувані у боротьбі з ендопаразитами, що містять празіквантел або епсипрантел та циклічні und депсипептиди, описані в [ЕР 662 326]. Об'єктом [WO 96/38165] є засоби, застосовувані у боротьби з ендопаразитами, які містять авермектин, івермектин, мілбеміцин у комбінації з циклічними депсипептидами, а також, в разі необхідності, празіквантел або епсипрантел. Засоби для трансдермального застосування, що містять циклічні депсипептиди, призначені для боротьби з ендопаразитами, описані в [WO 01/62268]. Так звані агенти, що сприяють проникненню, які покращують трансдермальне застосування лікарських засобів, в принципі відомі з рівня техніки, [див., наприклад, Sinha та інш. Drug Development and Industrial Pharmacy, 26(11), 11311140 (2000); Clarys та інш. European Jounal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics 46 (1998), 279283 та главу 6 дерматофармацевтики (Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH Stuttgart 2001)]. Однак розмір впливу та/або тривалість впливу відомих засобів не в усіх сферах застосування є задовільними, особливо у випадку певних тваринхазяїнів, проти певних організмів та/або при низьких витратних концентраціях. Через різноманітні вимоги до сучасних лікарських засобів, наприклад, щодо розміру їх впливу (концентрація плазми активної речовини), тривалості впливу, спектру впливу, спектру застосування, токсичності, комбінацій активних речовин, комбінацій з допоміжними речовинами, та через можливий розвиток стійкості по відношенню до 4 певного засобу процес розробки нових лікарських засобів ніколи не буде вважатися завершеним, тому постійно існує висока потреба у нових засобах, які принаймні в деяких аспектах мають певні переваги порівняно з відомими засобами. З метою якомога більшого спрощення застосування засобів для боротьби з ендопаразитами для власників тварин, бажано виготовляти придатні для трансдермального застосування засоби. Як відомо з літературних джерел, молекули, молекулярна вага яких >1000од., при місцевому застосуванні значно гірше проникають через шкіру. Особливо погано проникають пептиди або білки з великою молекулярною вагою [Cevc та інш., Ad vanced Drug Delivery Reviews 18 (1996) 349-378; Bauer та інш. Pharmazeutische Technologie, 1993, S.364, Thieme Verlag; Gumy та інш. Dermal and Transdermal Drug Delivery, 1993, S.131, Wissenschaftliche Vehagsgesellschaft]. Проникнення є основною передумовою застосування активних речовин для боротьби з ендопаразитами, оскільки вони починають діяти в кишково-шлунковому тракті. Хоча у рівні техніки було запропоноване місцеве застосування празіквантелу або циклічних депсипептидів, фахівцям відомо, що ці активні речовини майже непридатні для цього, тому відомі композиції не є повністю задовільними, зокрема, наприклад, у випадку так званих дозозалежних глистів, таких як власоглав Trichuris vulpis та/або ціп'як Таепіа canis. Таким чином задача даного винаходу полягає у вигото вленні придатного для місцевого застосування засобу для боротьби з ендопаразитами, який характеризується такими властивостями: - проявляє вигідну трансдермальну дію у випадку різних тварин-хазяїв, зокрема собак, навіть при застосуванні проти дозозалежних глистів (наприклад, Trichuris vulpis, Таепіа canis), - не подразнює шкіру, - стабільнийпротягом тривалого часу, - зручний для застосування. Об'єктом даного винаходу є: засіб, що містить: - як активну речовину циклічний депсипептидів та/або празіквантел, - розчинник на основі піролідону, - агент, що сприяє проникненню, на основі терпену та/або аліфатичн у жирну кислоту, яка проявляє активність агенту, що сприяє проникненню, та/або аліфатичний жирний спирт, який проявляє активність агенту, що сприяє проникненню. Об'єктом даного винаходу є також одержання зазначених ви ще засобів, а також їх застосування для боротьби з ендопаразитами. Депсипептиди подібні до пептидів та відрізняються від них тим, що один або кілька структурних елементів α-амінокисоти замінені структурними елементами а-гідроксикарбонової кислоти. Переважними циклічними депсипептидами є такі, які містять від 18 до 24 кільцевих атомів, зокрема 24 кільцевих атоми. До депсипептидів, що містять 18 кільцевих атомів, належать сполуки загальної формули (І): 5 85574 (I) в якій R1, R3 та R5 незалежно один від одного означають водень, нерозгалужений або розгалужений алкіл, що містить до 8 атомів вуглецю, гідроксиалкіл, алканоїлоксиалкіл, алкоксиалкіл, арилоксиалкіл, меркаптоалкіл, алкілтіоалкіл, алкілсульфінілалкіл, алкілсульфонілалкіл, карбоксиалкіл, алкоксикарбонілалкіл, арилалкоксикарбонілалкіл, карбамоїлалкіл, аміноалкіл, алкіламіноалкіл, діалкіламіноалкіл, гуанідиноалкіл, що, в разі необхідності, може бути заміщений одним або двома бензилоксикарбонільними залишками або одним, двома, трьома або чотирма алкільними залишками, алкоксикарбоніламіноалкіл, 9фторенілметоксикарбоніл(Fmос)аміноалкіл, алкеніл, циклоалкіл, циклоалкілалкіл, а також, в разі необхідності, заміщений арилалкіл, причому як замісники застосовують галоген, гідрокси, алкіл та алкокси, R2, R4 та R6 незалежно один від одного означають водень, нерозгалужений або розгалужений алкіл, що містить до 8 атомів вуглецю, гідроксиалкіл, меркаптоалкіл, алканоїлоксиалкіл, алкоксиалкіл, арилоксиалкіл, алкілтіоалкіл, алкілсульфінілалкіл, алкілсульфонілалкіл, карбоксиалкіл, алкоксикарбонілалкіл, арилалкоксикарбонілалкіл, карбамоїлалкіл, аміноалкіл, алкіламіноалкіл, діалкіламіноалкіл, алкоксикарбоніламіноалкіл, алкеніл, циклоалкіл, циклоалкілалкіл, в разі необхідності, заміщений арил або арилалкіл, причому як замісники застосовують галоген, гідрокси, алкіл, алкокси, а також їх оптичні ізомери та рацемати. Перевагу надають сполукам формули (І), (I) в якій R1, R3 та R5 незалежно один від одного означають нерозгалужений або розгалужений С 1-С8алкіл, зокрема метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, ізобутил, в-бутил, трет-бутил, пентил, ізопентил, в-пентил, гексил, ізогексил, в-гексил, гептил, ізогептил, в-гептил, трет-гептил, октил, ізооктил, воктил, гідрокси-С 1-С6-алкіл, зокрема гідроксиметил, 1-гідроксиетил, С1-С4-алканоїлокси-С 1-С6алкіл, зокрема ацетоксиметил, 1-ацетоксиетил, С1С4-алкокси-С 1-С6-алкіл, зокрема метоксиметил, 1метоксиетил, арил-С1-С4-алкілокси-С 1-С6-алкіл, зокрема бензилоксиметил, 1-бензилоксиетил, меркапто-С1-С6-алкіл, зокрема меркаптометил, С1-С4алкілтіо-С 1-С6-алкіл, зокрема метилтіоетил, С1-С4 6 алкілсульфініл-С 1-С6-алкіл, зокрема метилсульфінілетил, С1-С4-алкілсульфоніл-С 1-С6-алкіл, зокрема метил сульфонілетил, карбокси-С 1-С6-алкіл, зокрема карбоксиметил, карбоксиетил, С1-С4алкоксикарбоніл-С 1-С6-алкіл, зокрема метоксикарбонілметил, етоксикарбонілетил, С1-С4арилалкоксикарбоніл-С 1-С6-алкіл, зокрема бензилоксикарбонілметил, карбамоїл-С 1-С6-алкіл, зокрема карбамоїлметил, карбамоїлетил, аміно-С1С6-алкіл; зокрема амінопропіл, амінобутил, С1-С4алкіламіно-С1-С6-алкіл, зокрема метиламінопропіл, метиламінобутил, С1-С4-діалкіламіно-С 1-С6-алкіл, зокрема диметиламінопропіл, диметиламінобутил, гуанідо-С 1-С6-алкіл, зокрема гуанідопропіл, С1-С4алкоксикарбоніламіно-С 1-С6-алкіл, зокрема третбутоксикарбоніламінопропіл, третбутоксикарбоніламінобутил, 9фторенілметоксикарбоніл-(Fmос)аміно-С 1-С6алкіл, зокрема 9фторенілметоксикарбоніл(Fmос)амінопропіл, 9фторенілметоксикарбоніл(Fmос)амінобутил, С2-С8алкеніл, зокрема вініл, аліл, бутеніл, С3-С7циклоалкіл, зокрема циклопентил, циклогексил, циклогептил, С3-С7-циклоалкіл-С 1-С4-алкіл, зокрема циклопентилметил, циклогексил метил, циклогептил метил, феніл-С 1-С4-алкіл, зокрема фенілметил, який може бути заміщений залишками із ряду, що включає галоген, зокрема фтор, хлор, бром або йод, гідрокси, С1-С4-алкокси, зокрема метокси або етокси, С1-С4-алкіл, зокрема метил, R2, R4 та R6 незалежно один від одного означають нерозгалужений або розгалужений С 1-С6алкіл, зокрема метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, ізобутил, в-бутил, трет-бутил, пентил, ізопентил, в-пентил, гексил, ізогексил, в-гексил, гептил, ізогептил, в-гептил, трет-гептил, октил, ізооктил, воктил, гідрокси-С 1-С6-алкіл, зокрема гідроксиметил, 1-гідроксиетил, С1-С4-алканоїлокси-С 1-С6алкіл, зокрема ацетоксиметил, 1-ацетоксиетил, С1С4-алкокси-С 1-С6-алкіл, зокрема метоксиметил, 1метоксиетил, арил-С1-С4-алкілокси-С 1-С6-алкіл, зокрема бензилоксиметил, 1-бензилоксиетил, меркапто-С1-С6-алкіл, зокрема меркаптометил, С1-С4алкілтіо-С 1-С6-алкіл, зокрема метилтіоетил, С1-С4алкілсульфініл-С 1-С6-алкіл, зокрема метилсульфінілетил, С1-С4-алкілсульфоніл-С 1-С6-алкіл, зокрема метилсульфонілетил, карбокси-С 1-С6-алкіл, зокрема карбоксиметил, карбоксиетил, С1-С4алкоксикарбоніл-С 1-С6-алкіл, зокрема метоксикарбонілметил, етоксикарбонілетил, С1-С4арилалкоксикарбоніл-С 1-С6-алкіл, зокрема бензилоксикарбонілметил, карбамоїл-С 1-С6-алкіл, зокрема карбамоїлметил, карбамоїлетил, аміно-С1С6-алкіл, зокрема амінопропіл, амінобутил, С1-С4алкіламіно-С1-С6-алкіл, зокрема метиламінопропіл, метиламінобутил, С1-С4-діалкіламіно-С 1-С6-алкіл, зокрема диметиламінопропіл, диметиламінобутил, С1-С6-алкеніл, зокрема вініл, аліл, бутеніл, С3-С7циклоалкіл, зокрема циклопентил, циклогексил, циклогептил, С3-С7-циклоалкіл-С 1-С4-алкіл, зокрема циклопентилметил, циклогексилметил, циклогептилметил, феніл, феніл-С 1-С4-алкіл, зокрема фенілметил, що, в разі необхідності, може бути заміщений залишками з ряду, що включає галоген, зокрема фтор, хлор, бром або йод, гідрокси, С1-С4 7 85574 алкокси, зокрема метокси або етокси, С1-С4-алкіл, зокрема метил, а також їх оптичні ізомери та рацемати. Особливо переважними є сполуки формули (І), в якій R1, R3 та R5 незалежно один від одного означають нерозгалужений або розгалужений С 1-С8алкіл, зокрема метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, ізобутил, в-бутил, пентил, ізопентил, впентил, гексил, ізогексил, в-гексил, гептил, ізогептил, в-гептил, октил, ізооктил, в-октил, гідрокси-С 1С6-алкіл, зокрема гідроксиметил, 1-гідроксиетил, С1-С4-алканоїлокси-С 1-С6-алкіл, зокрема ацетоксиметил, 1-ацетоксиетил, С1-С4-алкокси-С 1-С6алкіл, зокрема метоксиметил, 1-метоксиетил, арил-С 1-С4алкілокси-С 1-С6-алкіл, зокрема бензилоксиметил, 1-бензилоксиетил, С1-С4алкоксикарбоніламіно-С 1-С6-алкіл, зокрема третбутоксикарбоніламінопропіл, третбутоксикарбоніламінобутил, С2-С8-алкеніл, зокрема вініл, аліл, С3-С7-циклоалкіл, зокрема циклопентил, циклогексил, циклогептил, С3-С7-циклоалкілС1-С4-алкіл, зокрема циклопентилметил, циклогексилметил, циклогептилметил, феніл-С 1-С4-алкіл, зокрема фенілметил, що, в разі необхідності, може бути заміщений одним або кількома однаковими або різними зазначеними вище залишками, R2, R4 та R6 незалежно один від одного означають нерозгалужений або розгалужений С 1-С8алкіл, зокрема метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, ізобутил, в-бутил, трет-бутил, пентил, ізопентил, в-пентил, гексил, ізогексил, в-гексил, гептил, ізогептил, в-гептил, трет-гептил, октил, ізооктил, воктил, гідрокси-С 1-С6-алкіл, зокрема гідроксиметил, арил-С 1-С4-алкілокси-С 1-С6-алкіл, зокрема бензилоксиметил, 1-бензилоксиетил, карбокси-С 1С6-алкіл, зокрема карбоксиметил, карбоксиетил, С1-С4-алкоксикарбоніл-С 1-С6-алкіл, зокрема метоксикарбонілметил, етоксикарбонілетил, С1-С4арилалкоксикарбоніл-С 1-С6-алкіл, зокрема бензилоксикарбонілметил, С1-С4-алкіламіно-С 1-С6-алкіл, зокрема метиламінопропіл, метиламінобутил, С1С4-діалкіламіно-С 1-С6-алкіл, зокрема диметиламінопропіл, диметиламінобутил, С2-С8-алкеніл, зок 8 рема вініл, аліл, бутеніл, С3-С7-циклоалкіл, зокрема циклопентил, циклогексил, циклогептил, С3-С7циклоалкіл-С 1-С4-алкіл, зокрема циклопентилметил, циклогексил метил, циклогептилметил, феніл, феніл-С 1-С4-алкіл, зокрема фенілметил, що, в разі необхідності, може бути заміщений одним або кількома однаковими або різними зазначеними вище залишками, а також оптичні ізомери та рацемати. Абсолютно переважними є сполуки формули (І), в якій R1, R3 та R5 незалежно один від одного означають нерозгалужений або розгалужений С 1-С6алкіл, зокрема метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, ізобутил, в-бутил, пентил, ізопентил, впентил, гексил, ізогексил, в-гексил, гептил, ізогептил, в-гептил, октил, ізооктил, в-октил С 2-С8алкеніл, зокрема аліл, С3-С7-циклоалкіл-С 1-С4алкіл, зокрема циклогексилметил, феніл-С 1-С4алкіл, зокрема фенілметил, R2, R4 та R6 незалежно один від одного означають нерозгалужений або розгалужений С 1-С8алкіл, зокрема метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, ізобутил, в-бутил, пентил, ізопентил, впентил, гексил, ізогексил, в-гексил, гептил, ізогептил, в-гептил, октил, ізооктил, в-октил, С2-С8алкеніл, зокремавініл, аліл, С3-С7циклоалкіл-С 1С4-алкіл, зокрема циклогексилметил, феніл-С 1-С4алкіл, зокрема фенілметил, що, в разі необхідності, може бути заміщений одним або кількома однаковими або різними зазначеними вище залишками, а також їх оптичні ізомери та рацемати. В рамках даного винаходу можуть бути застосовані всі сполуки загальної формули (І), які можуть існувати у оптично активних стереоізомерних формах або як рацемічні суміші. Однак переважно згідно з винаходом застосовують оптично активні стереоізомерні форми сполук загальної формули (І). Зокрема слід назвати такі сполуки загальної формули (І), в якій залишки R1-R6 мають такі значення: 9 85574 10 Крім того як депсипептид слід назвати відому з [EP-OS 382 173] сполуку PF 1022 такої формули (IIа): (IIc) (IIa) Як депсипептиди слід назвати також відомі з [РСТ-заявки WO 93/19053] сполуки. Зокрема слід назвати відомі з WO 93/19053 сполуки такої формули (lIb): (IIb) в якій Ζ означає N-морфолініл, аміно, моно- або диметиламіно. Крім того слід назвати сполуки такої формули (IIc): в якій R1, R2, R3, R4 незалежно один від одного означають водень, С1-С10-алкіл або арил, зокрема феніл, в разі необхідності, заміщені гідрокси, С1-С10алкокси або галогеном. Сполуки загальної формули (І) є відомими та можуть бути одержані описаними в [ЕР-А-382 173, DE-A 4 317 432, DE-A 4 317 457, DE-A 4 317 458, ЕР-А-634 408, ЕР-А-718*293, ЕР-А-872 481, ЕР-А685 469, ЕР-А-626 375, ЕР-А-664 297, ЕР-А-669 343, ЕР-А-787 141, ЕР-А-865 498, ЕР-А-903 347] способами. До циклічних депсипептидів, що містять 24 кільцевих атоми, належать також сполуки загальної формули (lId) 11 85574 (IId) в якій R1a, R2a , R11a та R12a незалежно один від одного означають С1-8-алкіл, С1-8-галогеналкіл, С3-6циклоалкіл, аралкіл, арил, R3a, RSa , R7a , R9a незалежно один від одного означають водень або нерозгалужений або розгалужений С 1-8-алкіл, що, в разі необхідності, може бути заміщений гідрокси, С1-4-алкокси, карбокси, , карбоксамідом, , імідазолілом, індолілом, гуанідино, -SH або С1-4-алкілтіо, та крім того означають арил або аралкіл, які можуть бути заміщені галогеном, гідрокси, С1-4-алкілом, С1-4алкокси, R4a, R6a, R8a , R10a незалежно один від одного означають водень, нерозгалужений С1-5-алкіл, С2-6алкеніл, С3-7-цикпоалкіл, які, в разі необхідності, можуть бути заміщені гідрокси, С1-4-алкокси, карбокси, карбоксамідом, імідазолілом, індолілом, гуанідино, SH або С1-4-алкілтіо, а також означають арил або аралкіл, які можуть бути заміщені галогеном, гідрокси, С1-4-алкілом, С1-4-алкокси, а також їх оптичні ізомери та рацемати. Переважно застосовують сполуки формули (lІd), в якій R1a, R2a , R11a та R12a незалежно один від одного означають метил, етил, пропіл, ізопропіл, н-, в-, трет-бутил або феніл, в разі необхідності, заміщений галогеном, С1-4-алкілом, ОН, С1-4-алкокси, а також бензил або фенілетил, які, в разі необхідності, можуть бути заміщені вказаними у випадку фенілу залишками; R3a-R10a мають вказані вище значення. Особливо переважними є сполуки формули (lІd), в якій R1a, R2a , R11a та R12a незалежно один від одного означають метил, етил, пропіл, ізопропіл або н-, в-, трет-бутил, R3a, R5a , R7a, R9a означають водень, нерозгалужений або розгалужений С 1-8-алкіл, зокрема метил, етил, пропіл, ізопропіл, н-, в-, трет-бутил, які, в разі необхідності, можуть бути заміщені С1-4алкокси, зокрема метокси, етокси, імідазолілом, індолілом або С1-4-алкілтіо, зокрема метилтіо, етилтіо, крім того означають феніл, бензил або фенетил, які, в разі необхідності, можуть бути заміщені галогеном, зокрема хлором. R4a, R6a, R8a , R10a незалежно один від одного означають водень, метил, етил, н-пропіл, н-бутил, вініл, циклогексил, які, в разі необхідності, можуть бути заміщені метокси, етокси, імідазолілом, індолілом, метилтіо, етилтіо, а також означають ізопропіл, в-бутил та, в разі необхідності, заміщені галогеном феніл, бензил або фенілетил. 12 Сполуки формули (lІd) можуть також бути одержані описаними в [ЕР-А-382 173, DE-А 4 317,432, DE-A 4 317 457, DE-A 4 317 458, ЕР-А-634 408, ЕРА-718 293, ЕР-А-872 481, ЕР-А-685 469, ЕР-А-626 375, ЕР-А-664 297, ЕР-А-669 343, ЕР-А-787 141, ЕР-А-865 498, ЕР-А-903 347] способами. Згідно з винаходом абсолютно переважними депсипептидами є PF 1022 А (див. формулу (IIа) та емодепсид (PF 1022-221, сполука формули (lIb), в якій обидва залишки Ζ означають залишки морфолінілу). INN емодепсид означає сполуку із систематичною назвою: цикло[(R)-лактоїл-N-метил-Lлейцил-(R)-3-(п-морфолінофеніл)лактоїл-N-метилL-лейцил-(R)-лактоїл-N-метил-L-лейцил-(R)-3-(пморфолінофеніл)лактоїл-N-метил-L-лейцил. Празіквантел як активна речовина для боротьби з ендопаразитами вже давно відома [див., наприклад, US 4 001 411], відповідні продукти наявні у продажу, наприклад, під назвою Droncit®. Засоби згідно з винаходом як активну речовину можуть містити один або кілька зазначених вище циклічних депсипептидів або празіквантел. Однак переважною є комбінація, тобто засіб, що містить як циклічний депсипептид, так і празіквантел, а саме емодепсид та празіквантел. Особливі переваги засобів згідно з винаходом більшою частиною залежать від особливо вибраних агентів, що сприяють проникненню. Агентами, що сприяють проникненню, є сполуки, які покращують місцеве трансдермальне застосування фармацевтичних активних речовин. В літературних джерелах описані численні різноманітні сполуки та класи сполук, застосовувані як агенти, що сприяють проникненню. Однак як з'ясувалося, при застосуванні цих агентів залежно від застосовуваних активних речовин та інших допоміжних речовин можуть бути одержані дуже різні результати. Іноді проникнення через шкіру є недостатнім або виникають проблеми, пов'язані з чутливістю шкіри. При проведенні досліджень із застосуванням празіквантелу та/або циклічних депсипептидів виявили, що із великої кількості описаних в літературі агентів, що сприяють проникненню, жоден не може досягти важливих для практичного застосування результатів, в той час як засоби згідно з винаходом, передусім завдяки спеціально вибраним агентам, що сприяють проникненню, досягають відмінних результатів. Агенти, що сприяють проникненню, на основі терпену описані [в главі "дерматофармацевтики" (Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH Stuttgart 2001)], на яку в даному описі існують посилання. Типовими групами агентів, що сприяють проникненню, на основі терпену є терпенові вуглеводні, такі як, наприклад, лімонен, α-пінен або β-карен; терпенові спирти, такі як, наприклад, α-терпінеол, терпінен-4-ол або карвеол; терпенові кетони, такі як, наприклад, карвон, пулегон, піперитон або ментон, та терпенові оксиди, такі як, наприклад, лімоненоксид, α-піненокид, 1,8-цинеол та споріднені сполуки, такі як циклогексеноксид або циклопентеноксид. Переважними з них є терпенові вуглеводні, зокрема лімонен. Споріднені агенти, що сприяють проникненню, на основі терпену, як правило, містять 10 атомів вуглецю в скелеті молекули. 13 85574 Агент, що сприяє проникненню, на основі терпену зазвичай застосовують у кількості до 25ваг.%, переважно від 2 до 20ваг.%, особливо переважно від 5 до 15ваг.%. Крім того як агенти, що сприяють проникненню, можуть бути застосовані аліфатичні жирні кислоти, які, наприклад, описані [в главі 6 "дерматофармацевтики" (Wissenschaftliche Venagsgesellschaft mbH Stuttgart 2001)], на яку в даному описі існують посилання. Як правило, вони містять від 5 до 18 атомів вуглецю. Крім того переважними є зокрема рідкі жирні кислоти, наприклад, такі, що мають один або два подвійних зв'язка. Прикладами насичений жирних кислот є валеріанова, капронова, каприлова, капронова, лауринова, міристинова, стеаринова, пеларгонова, ізовалеріанова, неопентанова, неогептанова, неононанова, неодеканова та ізостеаринова кислота. Ненасиченими жирними кислотами є олеїнова, лінолева та ліноленова кислота. Особливо переважними є лінолева та зокрема олеїнова кислота. Поряд з аліфатичними жирними кислотами як агенти, що сприяють проникненню, у засобах згідно з винаходом можуть бути застосовані аліфатичні жирні спирти, також описані [в главі 6 "дерматофармацевтики" (Wissenschaftliche Venagsgesellschaft mbH Stuttgart 2001)], на яку в даному описі існують посилання. Придатні аліфатичні жирні спирти містять переважно від 8 до 18 атомів вуглецю. Як приклади слід назвати каприловий, дециловий, лауриловий, 2-лауриловий, міристиловий, цетиловий, стеариловий, ізостеариловий, олеоїловий, ліноліловий та ліноленіловий спирти. Особливо переважним є ізостеариловий спирт. Алі фатичні жирні кислоти та аліфатичні жирні спирти, як правило, застосовують у кількості до 25ваг.%, переважно від 1 до 20%, особливо переважно від 2 до 15ваг.%. Як агенти, що сприяють проникненню, у засобах згідно з винаходом можуть бути застосовані агенти, що сприяють проникненню, на основі терпену, або аліфатичні жирні кислоти, які проявляють активність агентів, що сприяють проникненню, або аліфатичні жирні спирти, які проявляють активність агентів, що сприяють проникненню. Крім того можуть бути застосовані також комбінації цих типів агентів, що сприяють проникненню. Перевагу надають комбінованому застосуванню агенту, що сприяє проникненню, на основі терпену з аліфатичною жирною кислотою або аліфатичним жирним спиртом, причому спостерігається несподіване збільшення синергічної активності. Абсолютно переважною є комбінація лімонену та олеїнової кислоти. Якщо не зазначено нічого іншого, під показниками в %, використовуваними для позначення кількості окремих компонентів засобів згідно з винаходом, розуміють ваг. %, у перерахунку на загальну вагу готового засобу. Активні речовини повинні входити до складу засобів згідно з винаходом у відносно великих концентраціях, щоб, з одного боку, покращити трансдермальну дію, наприклад, у випадку дозо 14 залежних глистів, таких як Trichuris vulpis, та, з іншого боку, обмежити об'єм оброблюваної ділянки шкіри. Однак при місцевому застосуванні таких високо концентрованих засобів існує небезпека, що активна речовина кристалізується на хутрі або шкірі, що загалом є небажаним та, як правило, погіршує здатність шкіри до проникнення. Несподівано з'ясували, що шля хом додавання аліфатичних жирних кислот вдається запобігти кристалізації активних речовин, тому композиція протягом тривалого часу є придатною для трансдермального застосування. Засоби згідно з винаходом при вигідній токсичності теплокровних тварин є придатними для боротьби з патогенними ендопаразитами, які зустрічаються у людей, а також у скотарстві у сільськогосподарських, племінних, зоологічних, лабораторних, піддослідних та домашніх тварин. При цьому вони є придатними для боротьби з усіма або деякими стадіями розвитку шкідників, а також зі стійкими видами або з видами з нормальною чутливістю. Завдяки боротьбі з патогенними ендопаразитами вдається знизити рівень захворюваності, смертних випадків та погіршення продуктивності (наприклад, у виробництві м'яса, молока, вовни, хутра, шкіри, яєць, меду і т.д.), так що завдяки застосуванню активних речовин утримування тварин стає більш економічним та простим. До патогенних ендопаразитів належать цестоди, трематоди, нематоди, акантоцефали: Празіквантелом можуть бути оброблені передусім такі ендопаразити: З ряду Pseudophyllidea, наприклад, Diphyllobothrium spp., Spirometra spp., Schistocephalus spp., Ligula spp., Bothridium spp., Diphlogonoporus spp.. З ряду C yclophyllidea, наприклад, Mesocestoides spp., Anoplocephala spp., Paranoplopephala spp., Moniezia spp., Thysanosomsa spp., Thysaniezia spp., Avitellina spp., Stilesia spp., Cittotaenia spp., Andyra spp., Bertiella spp., Taenia spp., Echinococcus spp., Hydatigera spp., Davainea spp., Raillietina spp., Hymenolepis spp., Echinolepis spp., Echinocotyle spp., Diorchis spp., Dipylidium spp., Joyeuxiella spp., Diplopylidium spp.. З підкласу Моnоgеnеа, наприклад, Gyrodactylus spp., Dactylogyrus spp., Polystoma spp.. З підкласу Digenea, наприклад, Diplostomum spp., Posthodiplostomum spp., Schistosoma spp., Trichobilharzia spp., Ornithobilharzia spp., Austrobilharzia spp., Gigantobuharzia spp., Leucochloridium spp., Brachylaima spp., Echinostoma spp., Echinoparyphium spp., Echinochasmus spp., Hypoderaeum spp., Fasciola spp., Fasciolides spp., Fasciolopsis spp., Cyclocoelum spp., Typhlocoelum spp., Paramphistomum spp., Calicophoron spp, Cotylophoron spp., Gigantocotyle spp., Fischoedenus spp., Gastrothylacus spp., Notocotylus spp., Catatropis spp., Plagiorchis spp., Prosthogonimus spp., Dicrocoelium spp., Eurytrema spp., Troglotrema spp., Paragonimus spp., Collyriclum spp., 15 85574 Nanophyetus spp., Opisthorchis spp., Clonorchis spp. Metorchis spp., Heterophyes spp., Metagonimus spp.. Циклічними депсипептидами можна бороться зокрема з такими ендопаразитами: З ряду Enoplida, наприклад, Trichuris spp., Capillaria spp., Trichomosoides spp., Trichinella spp.. З ряду Rhabditia, наприклад, Micronema spp., Strongyloides spp.. З ряду Strongylida, наприклад, Stronylus spp., Triodontophorus spp., Oesophagodontus spp., Trichonema spp., Gyalocephalus spp., Cylindropharynx spp., Poteriostomum spp., Cyclococercus spp., Cylicostephanus spp., Oesophagostomum spp., Chabertia spp., Stephanurus spp., Ancylostoma spp., Uncinaria spp., Bunostomum spp., Globocephalus spp., Syngamus spp., Cyathostoma spp., Metastrongylus spp., Dictyocaulus spp., Muellerius spp., protostrongylus spp., Neostrongylus spp., Cystocaulus spp., Pneumostrongylus spp., Spicocaulus spp., Elaphostrongylus spp. Parelaphostrongylus spp., Crenosoma spp., Paracrenosoma spp., Angiostrongylus spp., Aelurostrongylus spp., Filaroides spp., Parafilaroides spp., Trichostrongylus spp., Haemonchus spp., Ostertagia spp., Marshallagia spp., Cooperia spp., Nematodirus spp., Hyostrongylus spp., Obeliscoides spp., Amidostomum spp., Ollulanus spp. З ряду Oxyurida, наприклад, Oxyuris spp., Enterobiusspp., Passalurus spp., Syphacia spp., Aspiculuris spp., Heterakis spp. З ряду Ascaridia, наприклад, Ascaris spp., Toxascaris spp., Toxocara spp., Parascaris spp., Anisakis spp., Ascaridia spp. З ряду Spirurida, наприклад, Gnathostoma spp., Physaloptera spp., Thelazia spp., Gongylonema spp., Habronema spp., Parabronema spp., Draschia spp., Dracunculus spp. З ряду Filariida, наприклад, Stephanofilaria spp., Parafilaria spp., Setaria spp., Loa spp., Diro-fllaria spp., LHomosoides spp., Brugia spp., Wuchereria spp., Onchocerca spp. З ряду Gigantorhynchida, наприклад, Filicollis spp., Moniliformis spp., Macracanthorhynchus spp., Prosthenorchis spp. При застосуванні придатних композицій активних речовин можна покривати весь спектр зазначених ви ще ендопаразитів. До сільськогосподарських та племінних тварин належать ссавці, такі як, наприклад, велика рогата худоба, коні, вівці, свині, кози, верблюди, віслюки, кролики, лані, північні олені, хутрова тварини, такі як, наприклад, норка, шиншила, єнот, птахи, такі як, наприклад, півні, кури, гуси, качки, страуси. До лабораторних та піддослідних тварин належать миші, пацюки, морські свинки, хом'яки, собаки та коти. До домашніх тварин належать собаки та коти. Застосування може бути як профілактичним, так і терапевтичним. Абсолютно переважним є застосування на собаках. Розчинники на основі піролідону є фармацевтично прийнятними розчинниками, похідними від піролідону. Переважно мова йде про піролідон, який може мати один або кілька алкільних замісників, що містять до 4 атомів вуглецю. Особливо 16 переважним розчинником на основі піролідону є 2піролідон, який, в разі необхідності, на кільцевому азоті має один алкільний замісник, що містить від 1 до 4 атомів вуглецю, та, в разі необхідності, в іншому положенні кільця має ще один алкільний замісник, що містить від 1 до 4 атомів вуглецю. Прикладами є 1,5-діетил-2-піролідон, N-етил-2піролідон. Зокрема переважними є 2-піролідони, які, в разі необхідності, мають лише один алкільний замісник, наприклад, 2-піролідон та зокрема Nметилпіролідон. Засоби згідно з винаходом містять розчинник на основі піролідону або їх суміш, як правило, у кількості від 99ваг.% до 20ваг.%, переважно від 96ваг.% до 35ваг.%, особливо переважно від 90ваг.% до 65ваг.%. Особливо у випадку засобів, що містять циклічні депсипептиди, переважним є застосування звичайного антиоксиданту, такого як, наприклад, ВНА, ВНТ або пропілгалат. Засоби згідно з винаходом можуть додатково містити синергісти або інші активні речовини, наприклад, які проявляють активність проти патогенних ендопаразитів. Такими активними речовинами є, наприклад, L-2,3,5,6-тетрагідро-6фенілімідазотіазол, бензімідазолкарбамати, такі як фебантел, а також пирантел, епсипрантел або макроциклічні лактони, такі як, наприклад, авермектин, івермектин або селамектин. Готові до застосування композиції містять активну речовину у концентрації від 0,01 до 25ваг.%, переважно від 0,1 до 20ваг.%. Циклічні депсипептиди застосовують, як правило, у кількості від 0,1 до 8ваг.%, переважно від 1 до 6ваг.%. Празіквантел зазвичай застосовують у кількості від 1 до 25ваг.%, переважно від 5 до 15ваг.%, особливо переважно від 6 до 14ваг.%. Засоби одержують змішуванням компонентів у відповідних кількостях у придатних для цього установках. Переважно спочатку змішують рідкі компоненти, до яких потім додають тверді компоненти та одержують однорідний розчин. Загалом з метою одержання позитивних результатів переважним виявилося застосування суміші згідно з винаходом у розрахунку від приблизно 1 до приблизно 100мг активної речовини на кг ваги тіла на день, особливо переважно від 1 до 10мг активної речовини на кг ваги тіла. Наведені нижче приклади пояснюють винахід, не обмежуючи обсяг його охорони. Приклади Для одержання зазначених нижче композицій спочатку змішують рідкі компоненти, а потім при перемішуванні в них розчиняють тверді компоненти. Всі показники в % означаютьваг.%, у перерахунку на загальну вагу го тової композиції. Приклад 1 4% PF1022, 8% празіквантелу, 79,1% N-метилпіролідону, 4,4% лімонену, 4,4% олеїнової кислоти, 0,1% ВНА Приклад 2 17 85574 4% емодепсиду, 8% празіквантелу, 79,1% N-метилпіролідону, 4,4% лімонену, 4,4% олеїнової кислоти, 0,1% ВНА Приклад З 7% емодепсиду, 14% празіквантелу, 68,9% Nметилпіролідону, 5% лімонену, 5% олеїнової кислоти, 0,1% ВНА Приклад 4 4% емодепсиду, 8% празіквантелу, 72,9% N-метилпіролідону, 5% лімонену, 5% олеїнової кислоти, 5% ізостеарилового спирту, 0,1% ВНА Приклад 5 4% емодепсиду, 8% празіквантелу, 67,9% N-метилпіролідону, 5% лімонену, 5% олеїнової кислоти, 10% ізостеарилового спирту, 0,1% ВНА Приклад 6 4% емодепсиду, 8% празіквантелу, 77,9% N-метилпіролідону, 10% ізостеарилового спирту, 0,1% ВНА Приклад 7 4% емодепсиду, 8% празіквантелу, 67,9% N-метилпіролідону, 20% ізостеарилового спирту, 0,1% ВНА Приклад 8 8% празіквантелу, 87% N-метилпіролідону, 5% олеїнової кислоти Приклад 9 4% емодепсиду, 8% празіквантелу, 70,9% N-метилпіролідону, 5% лімонену, 4,4% олеїнової кислоти 6,5% ізостеарилового спирту, 1,5% каприлової кислоти, 0,1% ВНА Приклад 10 18 8% празіквантелу, 87% N-метилпіролідону, 5% лімонену Приклад 11 8% празіквантелу, 83% N-метилпіролідону, 4% лімонену, 4% олеїнової кислоти Приклад 12 4% емодепсиду, 8% празіквантелу, 72,9% N-метилпіролідону, 15% лімонену, 0,1% ВНА Приклад 13 8% празіквантелу, 77% N-метилпіролідону, 15% лімонену Приклад 14 8% празіквантелу, 72% N-метилпіролідону, 20% лімонену Приклад 15 4% емодепсиду, 8% празіквантелу, 67,9% N-метилпіролідону, 20% лімонену, 0,1% ВНА Приклад 16 8% празіквантелу, 78% N-метилпіролідону, 4,4% лімонену, 4,4% олеїнової кислоти, 5% ізостеарилового спирту Приклад 17 4% емодепсиду, 8% празіквантелу, 72,9% N-метилпіролідону, 5% лімонену, 5% лінолевої кислоти, 5% ізостеарилового спирту, 0,1% ВНА Приклад 18 6% емодепсиду, 12% празіквантелу, 71,9% N-метилпіролідону, 5% лімонену, 5% олеїнової кислоти, 0,1% ВНА Біологічний приклад Розчини із прикладу 2 або 3 наносять на хутро (на спину) інфікованих паразитами тварин. Детальна інформація зазначена нижче в таблиці: Таблиця Композиція Тв арина Прикл. 2 Собака Прикл. 3 Собака Паразит Ancylostoma сапіпит U. stenocephala Т. vulpis Т. canis Taenia sp. D. caninum T. vulpis Кількість оброблених тв арин Дозув ання (на кг ваги тіла) 6 6 6 6 6 6 6 Дія проти нематодів /цестодів 100% 12мг емодепсиду 24мг празіквантелу 24мг празіквантелу 12мг емодепсиду 100% 90% 100% 100% 98% 100% 19 Комп’ютерна в ерстка Т. Чепелев а 85574 Підписне 20 Тираж 28 прим. Міністерство осв іт и і науки України Держав ний департамент інтелектуальної в ласності, вул. Урицького, 45, м. Київ , МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислов ої в ласності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601