Фармацевтична композиція, що містить гранульований пантопразол

1. Фармацевтична композиція, яка містить пантопразол як активний інгредієнт, що має форму пігулки, яка включає: (а) ядро, що містить активний інгредієнт, підлужуючу речовину, наповнювач і розпушувач, (б) необов'язковий водорозчинний розділовий шар або підкладку; і (в) ентеросолюбильне покриття, яка відрізняється тим, що пантопразол представлений у формі частинок, що мають середній розмір частинок в діапазоні від 60 мкм до 250 мкм і тим, що шар ентеросолюбильного покриття має товщину від 85 мкм до 150 мкм. 2. Фармацевтична композиція за п. 1, де частинки пантопразолу мають середній розмір частинок в діапазоні від 100 мкм до 250 мкм. 3. Композиція за п. 1 або 2, де частинки пантопразолу мають середній розмір частинок в діапазоні від 125 мкм до 230 мкм. 4. Композиція за будь-яким із пп. 1-3, де частинки пантопразолу мають середній розмір частинок в діапазоні від 140 мкм до 200 мкм. 5. Композиція за будь-яким із пп. 1-5, де пантопразол присутній у формі натрієвої солі. 6. Композиція за п. 5, де пантопразол присутній у формі пантопразолу натрію сесквігідрату. 7. Фармацевтична композиція за п. 1, що містить від 20 до 40 міліграмів пантопразолу у формі на 2 (19) 1 3 86541 4 олії, парафіну або стеарату лужного або лужнозе22. Композиція за п. 1, яка відрізняється тим, що мельного металу, алюмінію стеарату, натрію стеавивільнює більше ніж 50 % активного інгредієнту рилфумарату або суміші з двох або більше цих протягом 45 хвилин і більше ніж 80 % активного сполук, переважно магнію або кальцію стеарату, інгредієнту протягом 60 хвилин, згідно визначенню більш переважно магнію стеарату. у фосфатному буфері з рН 6,4, за допомогою Апа17. Композиція за будь-яким із пп. 1-16, де ядро рату 1 згідно Фармакопеї США (USP), при 100 додатково містить зв'язуючу речовину, вибрану з об/хв, після 1 години зберігання в 0,1 М розчині мікрокристалічної целюлози, гідроксипропілметилНСl з рН 1. целюлози, полівінілпіролідону або суміші з двох 23. Спосіб отримання пантопразолу, що має сереабо більше цих сполук. дній розмір частинок в діапазоні від 60 мкм до 250 18. Композиція за будь-яким із пп. 1-17, де ядро мкм, що включає стадії зволоження пантопразолу містить водою в мішалці з великими зрушувальними зувід 15 до 50 мас. % активного інгредієнту, силлями, пропускання вологого пантопразолу чевід 2 до 25 мас. % підлужуючої речовини, рез сито, що має розмір комірки в діапазоні від 0,8 від 10 до 50 мас. % наповнювача, і до 2 мм, і висушування маси в сушарці з псевдовід 10 до 50 мас. % розпушувача. зрідженим шаром, причому порядок виконання 19. Композиція за будь-яким із пп. 1-18, де необостадій просіювання і висушування може варіював'язковий розділовий шар містить водорозчинну ти. плівкоутворюючу речовину, переважно гідроксип24. Спосіб за п. 23, де висушування здійснюють ропілметилцелюлозу. при температурі продукту від 35 до 50 °С. 20. Композиція за будь-яким із пп. 1-19, де необо25. Спосіб за будь-яким із пп. 23 і 24, де масу вив'язковий розділовий шар має товщину, що станосушують до залишкового вмісту вологи, що становить від 20 мкм до 120 мкм. вить менше 1 мас. %. 21. Композиція за будь-яким із пп. 1-20, де кишко26. Спосіб за будь-яким із пп. 23-25, де вода, що ворозчинне покриття містить плівкоутворюючі ревикористовується для зволоження, має значення човини, переважно ацетатфталатцелюлозу, полірН, що становить від 10 до 12. вінілацетатфталат, фталат 27. Продукт, одержаний за допомогою способу за гідроксипропілметилцелюлози, гідроксипропілмебудь-яким із пп. 23-26. тилцелюлози ацетатсукцинат, співполімер етилак28. Продукт за п. 27, який відрізняється тим, що рилату і метакрилової кислоти, співполімер мевивільнює більше ніж 50 % активного інгредієнту тилметакрилату і метакрилової кислоти, шелак, протягом 45 хвилин і більше ніж 80 % активного переважно співполімери метакрилової кислоти і інгредієнту протягом 60 хвилин, згідно визначенню складних ефірів метакрилової кислоти, такі як аніу фосфатному буфері з рН 6,4, за допомогою Апаонний полімер метакрилової кислоти і метакриларату 1 згідно Фармакопеї США (USP), при 100 тів з -СООН групами. об/хв, після 1 години зберігання в 0,1 М розчині НСl з рН 1. Даний винахід відноситься до фармацевтичних композицій, які містять гранульований пантопразол як активний інгредієнт, і до способу отримання гранульованого пантопразолу. Передумови створення винаходу Пантопразол (5-(дифторометокси)-2{(3,4диметокси-2-піридиніл)-метил]-сульфініл}-Нбензимідазол) є інгібітором протонного насосу, що належить до групи бензимідазолу. Ця сполука інгібує утворення кислоти шлункового соку, і внаслідок цього вона є дуже ефективною для лікування виразок шлунку і дванадцятипалої кишки, шлунково-стравохідного рефлюксу і тому подібних захворювань. Вона інгібує секрецію кислоти шлункового соку шляхом інгібування активності H+-K+ АТФази (аденозинтрифосфатази) (активності протонного насосу). Пантопразол і його фізіологічно прийнятні солі відомі з ЕР 0 166 287 і Kohl et al., The Journal of Medicinal Chemistry; 1992, 35 №6, 1049-1057. Пантопразол, як відомо, є чутливим до нагрівання і нестабільним в кислому середовищі, а також у присутності вологи і органічних розчинників. Таким чином, фармацевтичні композиції, що містять цей лікарський засіб, а також способи його виготовлення слід розробляти так, щоб захищати лікарський засіб від вологи і кислих умов. Через швидку деградацію лікарського засобу, яка відбувається в кислому середовищі шлункового соку, такі склади звичайно містять ентеросолюбильне покриття. Проблеми стабільності, пов'язані із сполуками бензимідазолу, добре відомі з рівня техніки, в якому описані різні заходи для отримання стабільних складів, що містять сполуки бензимідазолу. Найбільш поширеним підходом є використання лужного ядра, розділового шару і ентеросолюбильного покриття. Шляхом використання лужної речовини усередині ядра сполуку бензимідазолу можна захистити від розкладання в кислому середовищі. В ЕР 0 244 380 описані фармацевтичні препарати, що містять нестійкі до кислот сполуки. Препарати складаються з ядра, що містить активний інгредієнт разом із сполукою, що дає лужну реакцію, або лужну сіль активного інгредієнту, одного або більше водорозчинного шару підкладки, який може також містити лужний компонент, і шару ентеросолюбильного покриття. Згідно WO 92/22284, деякі інгредієнти, такі як лактоза, мікрокристалічна целюлоза і гідроксипро 5 86541 6 пілцелюлоза, присутні в композиціях за ЕР 0 244 ням, наприклад, пристрою Malvern-Mastersizer Ap380, прискорюють розкладання пантопразолу. paratus MS 2000. Розміри частинок визначають Вважають, що стабільніші препарати можна одервимірюванням кутового розподілу лазерного вижати шляхом використання полівінілпіролідону промінювання, розсіяного гомогенною суспензією і/або гідроксипропілметилцелюлози як зв'язуючої частинок. Розподіл розмірів визначають, виходячи речовини і маніт як необов'язковий інертний напоз даних розсіювання випромінювання з викорисвнювач в ядрі пігулки. танням теорії розсіювання світла, розробленої З іншого боку, в WO 2005/051348 описано, що Густавом Мі. гігроскопічні полімерні зв'язуючі речовини, такі як Крім пантопразолу, частинки пантопразолу полівінілпіролідон, погіршують вивільнення активможуть містити додаткові добавки, але переважно, ного інгредієнту після зберігання унаслідок абсорщоб вони по суті, а переважніше повністю, склабції вологи. Виявлено, що завдяки використанню далися з пантопразолу або його фармацевтично належним чином підібраних ексципієнтів, сумісних прийнятної солі. з активним інгредієнтом, можна уникнути застосуКомпозиції згідно винаходу містять як активвання полімерного зв'язуючого агента. У даному ний інгредієнт пантопразол, переважно, у формі документі описано використання ядер пігулок, що його фармацевтично прийнятної солі, такий як містять пантопразол як активний інгредієнт, висунатрієва сіль пантопразолу, переважніше, сесквігішений за допомогою розпорошуючої сушки або драт натрієвої солі пантопразолу. гранульований маніт, що має середній розмір часКомпозиції, переважно, мають форму пігулки, тинок від 100 мкм до 500 мкм, подлужуюча речояка містить вина, розпушувач і змащуючий агент. Активний (а) ядро, що містить активний інгредієнт, поінгредієнт можна гранулювати за допомогою воддлужуючу речовину, наповнювач і розпушувач; ного розчину маніту, щоб поліпшити його текучість. (б) необов'язковий водорозчинний розділовий Відомо, що висушування гранулятів, заснованих шар або підкладку; і на цукрових спиртах, утруднено і є тривалим за (в) ентеросолюбильне покриття. часом, а також вимагає значної витрати енергії. На шар ентеросолюбильного покриття можна Крім того, тривалий час висушування є недоліком нанести додатковий водорозчинний захисний шар. зважаючи на термочутливість пантопразолу. Пігулки згідно винаходу містять як подлужуюМетою даного винаходу є розробка пігулок, що чий агент, переважно, гідроксид лужного або лужмістять пантопразол як активний інгредієнт, які є ноземельного металу, карбонат лужного або лужстабільними і які можна одержати способом пряноземельного металу, гідрокарбонат лужного або мого пресування. Додатковою метою даного виналужноземельного металу, фосфат лужного метаходу є розробка способу гранулювання пантопралу, такий як натрію фосфат, глюкозамін або суміш золу, який не вимагає зайвого нагрівання. з двох або більше цих сполук, переважно, натрію Авторами даного винаходу було виявлено, що гідроксид, натрію карбонат, натрію гідрокарбонат, даної мети можна досягти завдяки використанню або суміш з двох або більше цих компонентів, пепантопразолу у формі частинок, що мають середреважніше, натрію карбонат. ній розмір частинок від 60 до 250 мкм, переважно, Як наповнювач, пігулки, переважно, містять від 100 до 250 мкм, переважніше, від 125 до 250 лактозу або цукровий спирт, такий як маніт, сорбіт, мкм, ще переважніше, від 125 до 230 мкм, і найпемальтит, еритрит, або суміш з двох або більше з реважніше, від 140 до 200 мкм. Коли пантопразол, цих компонентів. Найбільш переважними наповщо має середній розмір частинок в діапазоні від 60 нювачами є маніт і сорбіт, та їхні суміші. Переваждо 250 мкм, змішують з іншими інгредієнтами, тано, щоб наповнювач мав середній розмір частикими як подлужуючі речовини, наповнювачі і рознок, що становить від 30 до 500 мкм, переважніше, пушувачі, суміш можна легко формувати в ядра середній розмір частинок, що становить від 250 до пігулок шляхом її прямого пресування без дода500 мкм. Маніт відомий відсутністю гігроскопічносвання води. Комерційно доступний пантопразол ті, тоді як сорбіт, який є ізомером маніту, є гігроможе мати навіть такий малий середній розмір скопічним. Виявилось, що суміші маніту і сорбіту є частинок, як 25 мкм. особливо відповідними як наповнювачі. Це відЦе відкриття є несподіваним, оскільки пантокриття є несподіваним, оскільки вважають, що гігпразол проявляє фізичні властивості, не відповідні роскопічні добавки погіршують вивільнення пантодля прямого пресування. Крім того, ядра пігулок празолу після зберігання. Пігулки, приготовлені звичайно містять від 20 до 50 мас.%, переважно, відповідно даного винаходу, не показали значного від 25 до 30 мас.% пантопразолу. Зважаючи на зменшення розчинності активного інгредієнту після порівняно високий вміст активного інгредієнту, зберігання, навіть якщо використовували єдиний додавання інших ексципієнтів, які краще підходять наповнювач сорбіт. Переважно використовувати для прямого пресування, обмежено. Якщо розмір суміші, що містять 1 масову частину маніту і від 1 ядер пігулок перевищує певну масу, дезінтеграція до 5 масових частин сорбіту, переважніше, від 2 пігулок в тонкому кишечнику затримується, і фардо 4 масових частин сорбіту, і найпереважніше, від макологічний ефект активного інгредієнту зменшу2,8 до 3,8 масових частин сорбіту. ється. Переважними розпушувачами є кросповідон, Термін «середній розмір частинок», що виконатрій-крохмаль гліколят, поперечно-зв'язані карристовується в даному описі, відноситься до об'боксильовані метилцелюлози, такі як натрійємного середнього діаметру частинок. Об'ємний кроскармелоза, натрій-карбоксиметилкрохмаль, середній діаметр можна визначити шляхом розсінатрій-карбоксиметилцелюлоза, калійювання лазерного випромінювання з використанкарбоксиметилцелюлоза або суміш з двох або 7 86541 8 більше цих компонентів. Найбільш переважним рююча речовина є гідроксипропілметилцелюлорозпушувачем є кросповідон. Кросповідон предзою, узятою окремо або в комбінації з іншими воставляє собою поперечно-зшитий полівінілпіролідорозчинними полімерами, такими як дон. полівінілпіролідон. Окрім плівкоутворюючого поліПігулки, що містять пантопразол, повинні швимеру, у складі покриття можна використовувати дко дезінтегруватися на виході зі шлунку, досяганеобов'язкові додаткові допоміжні агенти, такі як ючи верхньої частини кишечника, де фізіологічне пластифікатори, наприклад, поліетиленгліколь, значення рН піднімається до значень вище, ніж пропіленгліколь, діоксид титану і тальк. Підкладку 5,5, і де розчиняється полімер ентеросолюбильновикористовують для того, щоб відокремити пого покриття. Несподівано, було встановлено, що криття, стійке до дії шлункового соку, від прямого дезінтеграцію покритих пігулок можна поліпшити, контакту з ядром пігулки. використовуючи розпушувач, що має певний розПідкладку переважно наносять в кількості від 2 мір частинок. Використовуючи комбінацію розпудо 20 мас.%, переважно від 5 до 15 мас.% (щодо шувача з середнім розміром частинок, що складає загальної маси композиції). від 10 до 60 мкм (Тип А), переважно, кросповідону, Необов'язковий розділовий шар має, переваі розпушувача з середнім розміром частинок, що жно, товщину, рівну від 20 до 120 мкм, переважніскладає від 80 до 200 мкм (Тип В), переважно, ше, від 50 до 90 мкм. кросповідону, можна значно зменшити час дезінШар ентеросолюбильного покриття переважно теграції. Суміші, що містять 1 масову частину розмістить плівкоутворюючі речовини, такі як ацетатпушувача типу А і від 1 до 5 масових частин розфталатцелюлозу, полівінілацетатфталат, фталат пушувача типу В, переважно, від 2 до 4 масових гідроксипропілметилцелюлози, гідроксипропілмечастин розпушувача типу В, виявилися особливо тилцелюлози ацетатсукцинат, сополімер етилакпереважними. рилату і метакрилової кислоти, сополімер метилКомпозиції за даним винаходом переважно метакрилату і метакрилової кислоти, шелак, вивільнюють більше 50% активного інгредієнту переважніше, сополімери метакрилової кислоти і протягом 45 хвилин і більше 80% активного інгрескладних ефірів метакрилової кислоти, такі як анідієнту протягом 60 хвилин, згідно визначенню у онний полімер метакрилової кислоти і метакрилафосфатному буфері з рН 6,4, за допомогою Апатів з -СООН групами, наприклад, L-форми Еудрагірату 1 згідно Фармакопеї США (USP), при 100 тів. Дані полімери можна використовувати у об/хв, після 1 години зберігання в 0,1 Μ розчині вигляді органічних розчинів або, переважно, у виНСІ з рН 1. гляді водних дисперсій, і до них необов'язково Ядра пігулок переважно також містять змащуможуть додавати пластифікатори, наприклад, триючу речовину. Переважні змащуючі речовини є ацетин, поліетиленгліколь (макрогол) або триетистеариновою кислотою, гідрогенізованими рослцитрат, або тальк. Ентеросолюбильне покриття є линними маслами, парафіном або стеаратами нерозчинним в кислому середовищі. Це запобігає лужних або лужноземельних металів, стеарат дезінтеграції пігулок в кислому середовищі шлуналюмінію, натрію стеарилфумарат або суміші двох ку, що викликало б деградацію пантопразолу і згоабо більше цих сполук. Найбільш переважними дом зменшило б терапевтичний ефект такої комзмащуючими агентами є магнію стеарат і кальцію позиції. стеарат. Шар ентеросолюбильного покриття, переважЯдра пігулок можуть також містити зв'язуючу но, наносять в кількості від 8 до 20 мас.%, переваречовину, таку як мікрокристалічна целюлоза, гіджніше, від 10 до 15 мас.% (щодо загальної маси роксипропілметилцелюлоза, полівінілпіролідон композиції). (повідон) або суміші з двох або більше таких споШар кишковорозчинного покриття має, перелук. важно, товщину, рівну від 85 до 150 мкм або більЯдра пігулок переважно містять ше, переважніше, від 90 до 120 мкм. від 15 до 50 мас.%, переважно, від 20 до 30 Пігулки переважно містять від 20 до 40 мімас.%, переважніше, від 25 до 30 мас.% активного ліграм, зокрема, 20 міліграм або 40 міліграм панінгредієнту топразолу, в перерахунку на хімічно чистий пантовід 2 до 25 мас.%, переважно, від 5 до 20 празол. Це означає, що в кожну пігулку включено, мас.%, переважніше, від 5 до 15 мас.% подлужуюнаприклад, 20 міліграм або 40 міліграм хімічно чої речовини чистого пантопразолу. Якщо пантопразол викорисвід 10 до 50 мас.%, переважно, від 20 до 40 товують у формі солі і/або гідрату, фактично масу мас.%, переважніше, від 25 до 35 мас.% наповнюактивного інгредієнту, яку використовують, розравача, і ховують так, щоб вона відповідала від 20 до 40 від 10 до 50 мас.%, переважно, від 20 до 40 міліграм хімічно чистого пантопразолу. Згідно пемас.%, переважніше, від 25 до 40 мас.% розпушуреважному варіанту втілення винаходу, ентеросовача. любильне покриття цих пігулок має однакову товЗгідно переважного варіанта втілення, пігулка щину, навіть якщо пігулки відрізняються по з плівковим покриттям згідно винаходу містить на дозуванню активного інгредієнту, розміру або кільповерхні ядра пігулки підкладку або розділовий костям інгредієнтів. Однакова товщина означає, шар. Необов'язковий водорозчинний розділовий що товщина шару кишковорозчинного покриття шар, нанесений на ядро пігулки, може містити пігулок не відрізняється більше ніж на 5% при виплівкоутворюючі речовини, що звичайно викорисмірюванні за допомогою скануючої електронної товуються для приготування пігулок з плівковим мікроскопії зрізу пігулок. Якщо площа поверхні покриттям. Переважна водорозчинна плівкоутвоядер пігулок неоднакова, то кількість матеріалу 9 86541 10 перфорований дражирувальний казан, відомий з для ентеросолюбильного покриття, який наносять рівня техніки (наприклад, типу Manesty, Accela на ядра, регулюють так, щоб досягти однакової Cota, GS дражирувальний казан або апарат для товщини шару кишковорозчинного покриття. нанесення покриття Glatt) і/або в сушильній камеТовщину шару кишковорозчинного покриття рі. Твердіння, переважно, проводять при темперарізних пігулок можна відрегулювати так, щоб добитурі композиції, рівній від 30 до 50°С, переважнітися однакової функціональності. Функціональше, від 35 до 45°С, і переважний час твердіння ність шарів кишковорозчинного покриття для різскладає від 1 до 16 годин, переважніше, від 2 до 8 них пігулок визначають шляхом порівняння годин. результатів тесту на розчинення активного інгредіЧастинки пантопразолу, що використовуються єнту (% вивільнення пантопразолу в розчині фосдля приготування фармацевтичних композицій, фатного буферу, рН 6,8, Апарат 2 згідно Фармакоможна одержати, наприклад, кристалізацією. Пепеї США, 50 об/хв, при 37°С; пігулки спочатку реважно одержувати частинки шляхом агломерації витримують протягом двох годин в 0,1 Μ розчині більш маленьких частинок, які комерційно доступНСІ, і потім середовище замінюють на розчин фоні. Агломерацію проводять зволоженням пантосфатного буфера з рН 6,8; коефіцієнти подібності празолу водою, пропусканням вологого пантопрадля профілів розчинення різних пігулок потім можзолу через сито, що має розмір комірки в діапазоні на розрахувати і порівняти). Схожість профілів від 0,8 до 2 мм, переважно, від 0,8 до 1,2 мм, перозчинення порівнюють, розраховуючи коефіцієнт реважніше, 1,0 мм, і висушуванням маси в сушарці подібності (згідно керівництву Європейського Агез псевдозрідженим шаром, переважно, при темпентства за оцінкою Медикаментів (ЕМЕА) ратурах продукту від 35 до 50°С. Порядок викоCPMP/QWP/604/96 Note for guidance on quality of нання стадії просіювання і стадії висушування моmodified release products: a: oral dosage forms B: же мінятися. transdermal dosage forms section i (Quality)). Значення рН води переважно доводять до 10 Коефіцієнт подібності визначають таким чи12 шляхом додавання подлужуючого агенту, таконом: го як натрію гідроксид, натрію карбонат, тринатрію f2 = 50 x log{[1 + (1/n) Σt=1n (Rt - Tt)2] -0,5 x 100} фосфат, меглюмін або глюкозамін. Змішування, У цьому рівнянні f2 позначає коефіцієнт подібпереважно, здійснюють в мішалці з великими зруності, n позначає кількість тимчасових точок, R(t) шуючими зусиллями. Як початковий матеріал мопозначає середню процентну частку лікарського жна використовувати комерційно доступний панзасобу, що розчинився, наприклад, з поточного топразол, переважно, використовують складу, a T(t) позначає середню процентну частку пантопразол, що має середній розмір частинок, лікарського засобу, що розчинився, наприклад, з рівний щонайменше 25 мкм. Висушування, перемодифікованої композиції. важно, здійснюють при температурі, рівній від 35 Оцінка схожості базується на наступних умодо 50°С. вах (1) мінімум три тимчасові точки, (2) 12 індивіЗгідно способу за даним винаходом, гранулюдуальних значень для кожної тимчасової точки, (3) вання активного інгредієнту можна здійснювати не більше одного середнього значення для > 85% без додавання інших інгредієнтів, таких як цукрові розчинення, (4) стандартне відхилення від середспирти і розпушувачі. Гранулят за даним винахонього повинно бути менше 10%, починаючи від дом можна висушити в значно коротший час, ніж другої і до останньої тимчасової точки. Значення f2 від 50 до 100 дозволяє припустити, що два профілі гранулят, приготовлений згідно відомого рівня розчинення є схожими. техніки, наприклад, з використанням водного розТовщину шару підкладки і ентеросолюбильночину маніту. Гранулят агломерованого пантопраго покриття вимірюють за допомогою скануючої золу натрію сесквігідрату, одержаного згідно даноелектронної мікроскопії зрізу покритих пігулок. го винаходу, можна висушити до залишкового Пігулку з плівковим покриттям згідно винаходу, вмісту вологи менше 1 мас.% протягом менше ніж що містить пантопразол, можна приготувати, як 1 години, тоді як вміст вологи в грануляті, одержаописано далі. Спочатку одержують ядро пігулки ному за допомогою водного розчину маніту, склашляхом змішування активного інгредієнту, розпудає лише менше 3 мас.% після висушування за шувача, наповнювача, подлужуючого агенту і ідентичних умов протягом від 2 до 3 годин. Залишбудь-яких можливих компонентів і пресування гокову вологу визначають за допомогою галогенного могенної суміші до отримання пігулок без додааналізатора вологості (Mettler HR 73; 20 хв при вання води. Змішування, переважно, виконують в 85°С). Таким чином, згідно даного винаходу задвоконусному змішувачі, і пігулки, переважно, фопропонований гранулят, що містить менше вологи, рмують на роторній пігулковій машині. Одержані ніж грануляти згідно відомого рівня техніки, перетаким чином пігулки потім покривають спочатку важно, менше ніж 1 мас.%, і менша кількість проводорозчинним покриттям, потім ентеросолюбидуктів розкладання, оскільки висушування гранульним покриттям, стійким до дії кислоти шлунковолятів згідно відомого рівня техніки до вмісту го соку, і в останню чергу - необов'язковим додатвологи, що становить менше 1 мас.%, неминуче ковим водорозчинним покриттям. приводить до утворення продуктів розкладання. Композиції можна піддати можливій стадії твеКрім того, завдяки зменшеному вмісту вологи, грардіння. Стадію твердіння, переважно, проводять нулят проявляє покращену стабільність під час після нанесення дисперсії нерозчинного в кислоті зберігання. полімеру (покриття, стійке до дії середовища шлуАгломерований лікарський засіб можна виконку). Стадію твердіння, переважно, проводять в ристовувати при приготуванні ядер пігулок шляхом устаткуванні для нанесення покриття, такому як прямого пресування або додаткового гранулюван 11 86541 12 2 ня з ексципієнтами, такими як наповнювачі, стабіполівінілпіролідон (не поперечно-зшитий) лізатори І розпушувачі. Гіпромелозу і Коллідон розчиняли у воді. ДоПриклади давали до розчину пропіленгліколю. Ядра пігулок, Приклад 1: Приготування агломерованого панодержані згідно А), покривали, розпорошуючи розтопразол-натрію полутора-гідрату чин, одержаний згідно Б), на ядра пігулок з вико6,14 кг пантопразолу натрію сесквігідрату пористанням устаткування для нанесення покриття містили в мішалку з великими зрушувальними зутипу Manesty. силлями (Collet Gral 75) і зволожували при переВ) Ентеросолюбильне покриття мішуванні 1,9 кг дистильованої води. Вологу масу перемістили в сушарку з псевдозрідженим шаром (Glatt WSG 5) і висушували при температурі вхідІнгредієнт Кількість ного повітря (60°С) протягом 25 хвилин. Після виЕудрагіт L-30D1 176,0 г2 сушування гранулят просівали через 1,0 мм сито і Триетил цитрат 17,6 г висушували додатково протягом 20 хвилин. ЗалиВода 583,0 г шкова вологість висушеного грануляту складала 1 0,6%, що встановлено за допомогою галогенного аніонний полімер метакрилової кислоти і меаналізатора вологості (Mettler HR 73; 20 хв при такрилатів з -СООН групою 2 85°С). виражено в перерахунку на масу сухої речоСередній розмір частинок продукту визначали вини за допомогою розсіювання лазерного випромінювання. Від 100 до 800 міліграм частинок диспергували у від 5 до 8 мл рослинної олії (соняшникова Дисперсію Еудрагіту розбавляли водою і дисолія). Не використовували солюбілізатори або пергували триетилцитрат в розбавленій дисперсії сурфактанти. Потім в одержаній суспензії визнаЕудрагіту. Цю дисперсію для нанесення покриття, чали розмір частинок (Malvern Mastersizer MS що містить Еудрагіт L-30D, триетилцитрат і воду, 2000). Згідно інформації від виробника, прилад розпорошували на покриті пігулки, одержані згідно Malvern Mastersizer дозволяє вимірювати розподіл Б), з використанням того ж устаткування, що і на розмірів частинок в діапазоні від 20 нм до 2000 стадії Б). мкм, з точністю більше ніж 0,5%. Продукт мав сеПриклад 3: редній розмір частинок, рівний 141 мкм. Цей проА) Ядро пігулки дукт використовували в подальших прикладах. Приклад 2: Інгредієнт Кількість А) Ядро пігулки Пантопразолу натрію сесквігідрат (Приклад 1) 315,7 г Інгредієнт Кількість Натрію карбонат 140,0 г Пантопразолу натрію сесквігідрат Лактоза (висушена розпорошу(Приклад 1) 315,7 г ванням) 153,3 г Натрію карбонат 140,0 г Кросповідон (тип В) 350,0 г Маніт (гранульований) 153,3 г Мікрокристалічна целюлоза (АвіКросповідон (тип А)1 350,0 г цель РН 200) 245,0 г Мікрокристалічна целюлоза (АвіМагнію стеарат 21,0 г цель РН 200) 245,0 г Магнію стеарат 21,0 г Всі інгредієнти змішували в двоконусному змішувачі і пресували в пігулки на роторній пігулковій 1 поперечно-зшитий полівінілпіролідон, середмашині. ній розмір частинок < 60 мкм Б) Розділовий шар Всі інгредієнти змішували в двоконусному змішувачі і пресували в пігулки на роторній пігулковій машині. Б) Розділовий шар Інгредієнт Кількість Гіпромелоза1 3 сП 176,0 г Коллідон К252 4,4 г Пропіленгліколь 44,0 г Вода 1375,0 г 1 гідроксипропілметилцелюлоза сорту 3 сП (сантіпуаз) Інгредієнт Гіпромелоза 3 сП Коллідон К25 Пропіленгліколь Вода Кількість 176,0 г 4,4 г 44,0 г 1375,0 г Гіпромелозу і Коллідон розчиняли у воді. Додавали до розчину пропіленгліколь. Ядра пігулок, одержані згідно А), покривали, розпорошуючи розчин, одержаний згідно Б), на ядра пігулок в устаткуванні для нанесення покриття типу Manesty. В) Ентеросолюбильне покриття 13 86541 Інгредієнт Кількість 1 Еудрагіт L-30D 211,2 г Макрогол2 6000 21,1 г Тальк 79,2 г Вода 700,0 г 1 виражено в перерахунку на масу сухої речовини 2 поліетиленгліколь Дисперсію Еудрагіту розбавляли частиною води і розчиняли в частині води, що залишилася, Макрогол. Диспергували тальк в розчині Макроголу і додавали одержану суспензію до розбавленої дисперсії Еудрагіту. Одержану суспензію розпорошували на покриті пігулки, одержані згідно Б), з використанням того ж устаткування, що і на стадії Б). Приклад А: А) Ядро пігулки Інгредієнт Пантопразолунатріюсесквігідрат (Приклад 1) Натрію карбонат безводнний Маніт Кросповідон (тип А)1 Кросповідон (тип В)2 Магнію стеарат Кількість 315,7г 140,0 г 363,3 г 70,0 г 280,0 г 21,0 г 1 поперечно-зшитий полівінілпіролідон, середній розмір частинок 80 мкм Всі інгредієнти змішували в двоконусному змішувачі і пресували в пігулки на роторній пігулковій машині. Втрата в масі при висушуванні суміші для таблетування склала 1,75% (галогенна сушарка Mettler: 85°C 20 хв.) Б) Розділовий шар Інгредієнт Гіпромелоза 3 сП Коллідон К25 Діоксид титану Пропіленгліколь Вода Кількість 176,0 г 4,4 г 3,7 г 44,0 г 1375,0 г Гіпромелозу і Коллідон розчиняли у воді. Додавали до розчину пропіленгліколь. Гомогенно диспергували пігмент в одержаному розчині. Ядра пігулок, одержані згідно А), покривали, розпорошуючи суспензію, одержану згідно Б), на ядра пігулок в устаткуванні для нанесення покриття типу Manesty. В) Ентеросолюбильне покриття Інгредієнт Еудрагіт L-30D Триетилцитрат Макрогол 6000 Тальк Вода Кількість 1 125,4 г 12,5 г 2,6 г 57,4 г 415,8 г 14 1 виражено в перерахунку на масу сухої речовини Дисперсію Еудрагіту розбавляли першою частиною води і розчиняли Макрогол в другій частині води. Диспергували тальк в розчині Макроголу і додавали одержану суспензію до розбавленої дисперсії Еудрагіту. Диспергували триетилцитрат в третій частині води і одержану дисперсію додавали до суспензії. Одержану суспензію для нанесення покриття розпорошували на покриті пігулки, одержані згідно Б), з використанням того ж устаткування, що і на стадії Б). Приклад 5: А) Ядро пігулки Інгредієнт Пантопразолу натрію сесквігідрат (Приклад 1) Натрію карбонат безводнний Магнію карбонат важкий Сорбіт (гранульований) Кросповідон (тип В) Магнію стеарат Кількість 315,7 г 140,0 г 14,0 г 349,3 г 350,0 г 21,0 г Всі інгредієнти змішували в двоконусному змішувачі і пресували в пігулки на роторній пігулковій машині. Б) Розділовий шар Інгредієнт Гіпромелоза 3 сП Коллідон К25 Діоксид титану Пропіленгліколь Вода Кількість 176,0 г 4,4 г 3,7 г 44,0 г 1375,0 г Гіпромелозу і Коллідон розчинили у воді. Додали до розчину пропіленгліколь. Гомогенно диспергували пігмент в одержаному розчині. Ядра пігулок, одержані згідно А), покривали, розпорошуючи суспензію, одержану згідно Б), на ядра пігулок в устаткуванні для нанесення покриття типу Manesty. В) Кишковорозчинне покриття Інгредієнт Еудрагіт L-30D Триетилцитрат Макрогол 6000 Тальк Вода Кількість 146,3 г1 14,6 г 3,1г 67,0 г 485,0 г 1 виражено в перерахунку на масу сухої речовини Дисперсію Еудрагіту розбавили першою частиною води і розчиняли Макрогол в другій частині води. Диспергували тальк в розчині Макроголу і додавали одержану суспензію до розбавленої дисперсії Еудрагіту. Диспергували триетилцитрат в третій частині води і одержану дисперсію додава 15 86541 ли до суспензії. Одержану суспензію для нанесення покриття розпорошували на покриті пігулки, одержані згідно Б), з використанням того ж устаткування, що і на стадії Б). Приклад 6: А) Ядро пігулки Інгредієнт Пантопразолу натрію сесквігідрат (Приклад 1) Натрію карбонат безводнний Сорбіт (гранульований) Кросповідон (тип А) Кросповідон (тип В) Кальцію стеарат Кількість 631,4 г 140,0 г 518,0 г 210,0 г 700,0 г 14,0 г Всі інгредієнти змішували в двоконусному змішувачі і пресували в пігулки на роторній пігулковій машині. Б) Розділовий шар Інгредієнт Гіпромелоза 3 сП Коллідон К25 Діоксид титану Пропіленгліколь Вода Кількість 176,0 г 4,4 г 3,7 г 44,0 г 1375,0 г Гіпромелозу і Коллідон розчиняли у воді. Додавали до розчину пропіленгліколю. Гомогенно диспергували пігмент в одержаному розчині. Ядра пігулок, одержані згідно А), покривали, розпорошуючи суспензію, одержану згідно Б), на ядра пігулок в устаткуванні для нанесення покриття типу Manesty. В) Ентеросолюбильне покриття Інгредієнт Еудрагіт L-30D Макрогол 6000 Тальк Вода Кількість 176,0 г1 17,6 г 66,0 г 583,0 г 1 виражено в перерахунку на масу сухої речовини Дисперсію Еудрагіту розбавляли першою частиною води і розчиняли Макрогол в другій частині води. Диспергували тальк в розчині Макроголу і додавали одержану суспензію до розбавленої дисперсії Еудрагіту. Одержану суспензію для нанесення покриття розпорошували на покриті пігулки, одержані згідно Б), з використанням того ж устаткування, що і на стадії Б). Після того, як суспензію для нанесення покриття розпорошували на покриті пігулки, продукт переміщали в сушильну камеру і витримували при 40°С протягом 8 годин. Приклад 7: А) Ядро пігулки Інгредієнт Пантопразолу натрію сесквігідрат1 Натрію карбонат безводнний Кількість 315,7 г 70,0 г 16 Кросповідон (тип А) Маніт (кристалічний) 1 105,0 г 83,3 г середній розмір частинок 66,0 мкм 0,3 г натрію карбонату безводного розчиняли в 370 г води з отриманням розчину (1). Інгредієнти, перераховані у вищенаведеній таблиці, поміщали в мішалку з великими зрушувальними зусиллями (Collet Grail 10) і до суміші при перемішуванні поволі додавали розчин (1). Замішували масу протягом 1 хв. Вологу масу пропускали через сито з розміром комірки 18 (1,0 мм) і висушували в сушарці-грануляторі з псевдозрідженим шаром (Glatt GPCG-3) до досягнення втрати в масі при висушуванні менше 3%. До висушеного грануляту додавали наступні інгредієнти для отримання суміші для таблетування: Інгредієнт Сорбіт (гранульований) Кросповідон (тип В) Кальцію стеарат Кількість 259,0 г 350,0 г 7,0 г Всі інгредієнти змішували в двоконусному змішувачі і пресували в пігулки на роторній пігулковій машині. Б) Розділовий шар Інгредієнт Гіпромелоза 3 сП Коллідон К25 Діоксид титану Пропіленгліколь Вода Кількість 176,0 г 4,4 г 3,7 г 44,0 г 1375,0 г Гіпромелозу і Коллідон розчиняли у воді. Додавали до розчину пропіленгліколь. У одержаному розчині гомогенно диспергували пігмент. Ядра пігулок, одержані згідно А), покривали, розпорошуючи суспензію, одержану згідно Б), на ядра пігулок в устаткуванні для нанесення покриття типу Manesty. В) Ентеросолюбильне покриття Інгредієнт Еудрагіт L-30D Макрогол 6000 Тальк Вода Кількість 176,0 г1 17,6 г 66,0 г 583,0 г 1 виражено в перерахунку на масу сухої речовини Дисперсію Еудрагіту розбавляли першою частиною води і розчиняли в другій частині води Макрогол. Диспергували тальк в розчині Макроголу і додавали одержану суспензію до розбавленої дисперсії Еудрагіту. Одержану суспензію для нанесення покриття розпорошували на покриті пігулки, одержані згідно Б), з використанням того ж устаткування, що і на стадії Б). Покриті пігулки, одержані на стадії В), потім витримували в устаткуванні 17 86541 18 для нанесення покриття (Manesty XL) при 45°С Всі інгредієнти змішували в двоконусному зміпротягом 4 годин при періодичному повільному шувачі і пресували в пігулки на роторній пігулковій обертанні казана (1 оборот кожні 5 хвилин), щоб машині. зменшити механічний стрес на пігулки і досягти Б) Розділовий шар хорошого розподілу температури усередині маси, пігулки, в казані. Інгредієнт Кількість Приклад 8: Гіпромелоза 3 сП 176,0 г А) Ядро пігулки Коллідон К25 4,4 г Діоксид титану 3,7 г Інгредієнт Кількість Пропіленгліколь 44,0 г Пантопразолу натрію сесквігідрат Вода 1375,0 г (Приклад 1) 315,7 г Натрію карбонат безводний 70,0 г Гіпромелозу і Коллідон розчиняли у воді. ДоКросповідон (тип А) 105,0 г давали до розчину пропіленгліколю. Гомогенно Маніт (кристалічний) 83,3 г диспергували пігмент в одержаному розчині. Ядра пігулок, одержані згідно А), покривали, розпоро0,3 г натрію карбонату безводного розчиняли в шуючи суспензію, одержану згідно Б), на ядра пі370 г води з отриманням розчину (1). Інгредієнти, гулок в устаткуванні для нанесення покриття типу перераховані у вищенаведеній таблиці, поміщали Manesty. у високошвидкісний змішувач (Collet Grail 10) і до В) Ентеросолюбильне покриття суміші поволі додавали розчин (1) при перемішуванні. Замішували масу протягом 1 хв. Вологу маІнгредієнт Кількість су пропускали через сито з розміром комірки 18 Еудрагіт L-30D 176,0 г1 (1,0 мм) і висушували в сушарці з псевдозріджеМакрогол 6000 17,6 г ним шаром (Glatt GPCG-3) протягом 3 годин до Тальк 66,0 г отримання залишкового вмісту вологи, рівного 3% Вода 583,0 г (галогенний аналізатор вологості Mettler HR 73; 20 1 хв при 85°С). виражено в перерахунку на масу сухої речоДо висушеного грануляту додавали наступні вини інгредієнти з отриманням суміші для таблетування: Інгредієнт Сорбіт (гранульований) Кросповідон (тип В) Кальцію стеарат Кількість 259,0 г 350,0 г 7,0 г Дисперсію Еудрагіту розбавляли першою частиною води і розчиняли Макрогол в другій частині води. Диспергували тальк в розчині Макроголу і додавали одержану суспензію до розбавленої дисперсії Еудрагіту. Одержану суспензію для нанесення покриття розпорошували на покриті пігулки, одержані згідно Б), з використанням того ж устаткування, що і на стадії Б). Приклад 9: А) Ядро пігулки Інгредієнт Пантопразолу натрію сесквігідрат Натрію карбонат безводнний Кросповідон (тип А) Маніт (кристалічний) Кількість для пігулок з дозуванням 20 міліграм 157,85 г 35,00 г 52,50 г 41,65 г Кількість для пігулок з дозуванням 40 міліграм 315,7 г 70,0 г 105,0 г 83,3 г Методика гранулювання є такою ж, що і в Прикладі 7. Інгредієнт Сорбіт (гранульований) Кросповідон (тип В) Кальцію стеарат Кількість для пігулок з дозуванням 20 Кількість для пігулок з міліграм дозуванням 40 міліграм 126,0 г 252,0 г 175,0 г 350,0г 7,0 г 14,0 г Всі інгредієнти змішували в двоконусному змішувачі і пресували в пігулки на роторній пігулковій машині Б) Розділовий шар 19 Інгредієнт Гіпромелоза 3 сП Коллідон К25 Діоксид титану Фарбник Ε172 Пропіленгліколь Вода 86541 20 Кількість для пігулок з дозуванням 20 мг* 56,91 г 1,40 г 1,05 г 0,14 г 14,00 г 444,60 г Кількість для пігулок з дозуванням 40 мг* 113,82 г 2,80 г 2,10 г 0,28 г 28,00 г 889,20 г * використовували покриття надлишок суспензій зважаючи на втрати під час нанесення Гіпромелозу і Коллідон розчиняли у воді. Додавали до розчину пропіленгліколь. Гомогенно диспергували пігмент в одержаному розчині. Ядра пігулок, одержані згідно А), покрили шляхом Інгредієнт Еудрагіт L-30D Макрогол 6000 Тальк Вода 1 2 розпорошування суспензії, одержаної Б), на ядра пігулок в устаткуванні для нанесення покриття типу Manesty. В) Кишковорозчине покриття Кількість для пігулок з дозуванням Кількість для пігулок з дозуванням 20 мг2 40 мг2 70,00 г1 112,00 г1 7,00 г 11,20 г 25,90 г 42,00 г 235,00 г 375,00 г виражено в перерахунку на масу сухої речовини використовували надлишок суспензій зважаючи на покриття втрати під час нанесення Дисперсію Еудрагіту розбавляли першою частиною води і розчиняли Макрогол в другій частині води. Диспергували тальк в розчині Макрогола і додали одержану суспензію до розбавленої дисперсії Еудрагіту. Одержану суспензію для нанесення покриття розпорошували на покриті пігулки, одержані згідно Б), з використанням того ж устаткування, що і на стадії Б). Покриті пігулки, одержані на стадії В), витримували в устаткуванні для нанесення покриття (Manesty XL) при 40°С протягом 4 годин при періодичному повільному обертанні казана (1 оборот кожні 5 хвилин), щоб зменшити механічний стрес на пігулки і досягти хорошого розподілу температури усередині маси, пігулки, в казані. Стійкість до дії кислого середовища шлунку і схожість профілів розчинення пігулок пантопразолу з дозуванням 20 міліграм і 40 міліграм виПігулка Пігулки 40 міліграм Пігулки 20 міліграм значали в 0,1 Μ НСІ, 500 мл, Апарат 1 згідно Фармакопеї США (кошик, що обертається), 100 об/хв, 2 години. Кількісний вміст інтактного пантопразолу в пігулках після 2 годин перебування в 0,1 Μ НСІ визначали за допомогою способу високоефективної рідинної хроматографії (ВЕРХ) і виражали в % від заявленої кількості. Розчинення пантопразолу для розрахунку коефіцієнта подібності на буферній стадії визначали з використанням фосфатного буфера з рН 6,8, 900 мл, Апарат 1 згідно Фармакопеї США (кошик, що обертається), 100 об/хв, після кислотної стадії (0,1 Μ НСІ, 500 мл, Апарат 1 згідно Фармакопеї США (кошик, що обертається), 100 об/хв, 2 години). Процентну частку вивільнення пантопразолу вивчали в експерименті тривалістю 60 хвилин і визначали за допомогою способу ультрафіолетової спектрофотометрії. Стійкість в середовищі шлунку 102-106%; середнє: 104%* 99-104%; середнє: 100%* Коефіцієнт подібності (буферна стадія) 68,1 *середнє значення за 6-ти визначеннями. Комп’ютерна верстка І. Скворцова Підписне Тираж 28 прим. Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601