Застосування ротиготину для лікування депресії

1. Застосування ротиготину [(-)-5,6,7,8тетрагідро-6-[пропіл[2-(2-тієніл)етил]аміно]-1нафтолу] та його проліків та фізіологічно прийнятних солей для виробництва фармацевтичного засобу для лікування депресії, де проліками є естер, карбамат, карбонат, кеталь, ацетат, фосфат, фосфонат, сульфат або сульфонат. 2. Застосування за п. 1, де депресією є уніполярна депресія [головна депресія] або депресивний напад маніакально-депресивного розладу. C2 2 (19) 1 3 83493 4 Агоністам допаміну праміпексолу та ропініролу зняти антидепресивну та неспецифічну стимулябула нещодавно приписана антидепресивна ефеторну дію активного інгредієнту з цієї моделі. ктивність, і ця дія була продемонстрована у клінічПоказано, що ротиготин виявляє конкретно антиних дослідженнях [Ostow, Μ., Am J Psychiatry. 2002 депресивну дію у низьких дозах, що приблизно Feb; 159(2): 320-1]. Однак, тут все ще неясно відвідповідає дії антидепресанту іміпраміну, котра носно якого внеску агонізму допаміну та який внепризводить до фактично повного пригнічення індусок можливої іншої дії досліджених агоністів допакованої видаленням цибулин локомоторної гіперміну робиться, і як це також конкретно впливає на активності. При вищих концентраціях ротиготину, з інші речовини нейротрансмітерних систем. іншого боку, стимуляторна допамін-агоністична дія Несподівано виявлено, що ротиготин, описапревалює. ний як агоніст допаміну [Metman, Clinical NeuroМожна було б відтак ясно показати, що підшкіpharmacol. 24, 2001, 163], приєднується до рецепрно застосований ротиготин несподівано має знаторів а2 та до рецептору 5НТ1А. Незважаючи на чну антидепресивну дію в усі х трьох теста х. те, що ротиготин діє антагоністично на рецептори Фіг.1 показує, що ротиготин призводить до чіта2, він виявляє агоністичну активність на рецептокого зменшення періоду нерухомості у "тесті прири 5НТ1А. мусового купання". За цим профілем, зокрема, стосовно несподіФіг.2 показує, що тварини, ліковані суспензією ваної агоністичної активності 5НТ1А, ротиготин [(депо ротиготину (Втілення 2) у "тесті набутої без)-5,6,7,8-тетрагідро-6-[пропіл[2-(2надійності" виявляють нормалізовану навчальну тієніл)етил]аміно]-1-нафтол] є кандидатом для поведінку (NHC), залежно від дози, у порівнянні з застосування як антидепресанту. контрольною групою (НС), лікованою тільки ексциПридатність ротиготину як антидепресанту бупієнтом. ла продемонстрована у трьох різних, затверджеФіг.3 показує, що ротиготин у низьких дозах у них тваринних моделях. щурів, в яких видалено нюхову цибулину (Втілення «Тест примусового купання" є тваринною мо3) значно зменшує моторну гіперактивність та тоделлю, де депресивні приступи викликають гостму виявляє чітку антидепресивну дію. У вищих рим стресом. У цьому випадку щурів примушують дозах, з іншого боку, неспецифічна активація лоплавати в обмеженому проміжку. Після початкових комоторної активності домінує та відбувається у спроб врятуватися тварини впадають у безнадійтварин, в яких видалено нюхову цибулину, а також ність і у нерухомість. У повторному експерименті у контрольних тварин. тварини залишаються нерухомими від початку Ці попередні клінічні дані свідчать, що можуть експерименту. У випадку попередньої обробки бути доступними нові ефективні фармацевтичні антидепресантами період нерухомості у повторзасоби для лікування депресії ротиготином, його ному експерименті є скороченим; тварини загалом біологічно активними метаболітами та відповіднипочинають пошуки та уникають руха тися безпосеми проліками та солями. редньо після переносу у резервуар з водою (PorОб'єктом винаходу є тому застосування ротиsolt, BiomediciH 30, 1979, 139). Ротиготин призвоготину, його проліків та солей для виробництва дить до значного скорочення періоду нерухомості. фармацевтичного засобу для лікування депресії. У "тесті набутої безнадійності", щурів повторно Термін "лікування" у цій патентній заявці охоплює піддають неконтрольованому стресу. Це викликає лікування існуючої депресії та попереджувальне порушення здатності до навчання у тварини в лікування (профілактику) депресії, наприклад, поостанній ситуації (наприклад, через 48 годин), де вторних депресивних фаз. вони могли б уникати стресу знов. Після субхроніДепресивні розлади поділяють для кращого чного, але не гострого застосування антидепресавитлумачування та для досягнення оптимуму іннтів, здатність до навчання нормалізується знов та дивідуальної терапії на підтипи, часто з розпливтварини навчаються уникати стресу (своєчасно), частими переходами різних підтипів. Депресію [Sherman, Pharmacology Biochemistry & Behavior класифікують - традиційно - згідно з її передбачу16, 1982, 449]. Через кілька діб застосування суваними причинами або - нещодавно - згідно з її спензії ротиготину (Втілення 2) тварини виявляли симптомами [дивись ICD-10 "Інтернаціональна поліпшену навчальну поведінку при низьких констатистична класифікація хвороб та пов'язані процентраціях; однак вищі дози також збільшували блеми здоров'я" ВОЗ]. активність тварин в умовах без тестування. У цій заявці, термін "депресія" означає різні У наступній тваринній моделі (Втілення 3) дотрадиційні підтипи депресії, згадані нижче, та розсліджували, чи можна виявити антидепресивну дію лади під терміном "афективні розлади" у ICD-10, ротиготину за загальним моторним стимулюванкотрі супроводжують депресивні приступи, зокреням. У цьому випадку ротиготин застосовували до ма, депресивні приступи, повторні депресивні розщурів, в яких видалено нюхову цибулину з обох лади, депресивні фази у біполярних афективних боків. Видалення нюхової цибулини призводить у розладах та розладах з тривожністю, адаптаційних необроблюваній контрольній групі до адаптивної розладах та органічних хворобах мозку, котрі сугіперактивності. Відомо з літератури, що хронічно проводжують депресивні симптоми у кожному визастосовувані антидепресанти призводять до змепадку. Відповідну розлади наведено, наприклад, у ншення рухо вої активності тварин у цій моделі, класифікації ICD-10 (Version 2,0, November 2000) незважаючи на те, що стимулятори крім того збіF31, F32, F33, F41, F43, F45Ta F06. льшують моторну активність [van Riezen H et al, Br У звичайному поділенні депресії за причинаJ Pharmacol. 60(4), 1977, 521; Kelly JP et al, Pharми, загалом розрізняють 4 головні класи: macol Ther. 74(3), 1997, 299]. Тому можливо розріІ. Ендогенна депресія 5 83493 6 Жодні легко видимі зовнішні чинники не можна Ротиготин {(-)-5,6,7,8-тетрагідро-6-[пропіл[2-(2ідентифікувати як причини депресії в ендогенній тієніл)етил]аміно]-1-нафтол] та його проліки та депресії. Причинами є можливо розлади нейротсолі є також головним чином придатними для вирансмітерної системи мозку. Перебіг фазового робництва антидепресантів для лікування депретипу, де депресивні приступи можуть відбуватися сивних приступів у маніакально-депресивних паціповторно, є типовим для ендогенної депресії. Енєнтів. Ці депресивні фази у біполярних розладах догенну депресію загалом поділяють на: розглянуті у цій патентній заявці під терміном "де- уніполярну депресію ("глибоку депресію"), де пресія". відбуваються тільки депресивні фази Ротиготин також переважно застосовують для - біполярну депресію ("маніакально-депресивні виробництва фармацевтичного засобу для лікурозлади"), де депресивні приступи чергуються з вання "органічної1" депресії, описаної вище. Оргаманіакальними фазами. нічна депресія відбувається часто, наприклад, у II. Соматогенна депресія хворобі Паркінсона або у цереброваскулярній хвоФізико-органічні розлади є причиною цієї деробі та у деменційних розладах. пресії. Загалом, соматогенну депресію поділяють У лікуванні депресії, котра відбувається як рена: зультат хвороби Паркінсона, із заявленого вина- органічну депресію, на основі захворювання ходу витікає, висновок, котрий є значущим для або пошкодження мозку. Такі захворювання або клінічної практики, що звичайне лікування антидепошкодження, котрі є часто супроводжуються зміпресантами та засобами проти хвороби Паркінсоненим метаболізмом мозку, наприклад, пухлини на не є потрібним, коли депресивних пацієнтів з мозку, хвороба Паркінсона, мігрені, епілепсія, пахворобою Паркінсона переводять на ротиготин. раліч мозку, артеріосклероз мозку, травми мозку, Об'єктом винаходу є тому застосування ротименінгіт, інсульт та деменції, як-то, наприклад, готину, його метаболітів, проліків та солей для хвороба Альцгеймера; виробництва фармацевтичного засобу для ліку- симптоматичну депресію, котра часто відбування депресії, асоційованої з хворобою Паркінсовається як результат захворювання або супровона, при цьому можливо, як варіант, застосовува ти джує його симптом, котрий тільки небезпосередйого з іншими антидепресантами. ньо впливає на функції мозку. Це може бути, Ще одним об'єктом винаходу є застосування наприклад, циркуляторне захворювання, гіпотироротиготину, його метаболітів, проліків та солей у їдизм або ще один гормональний розлад, інфеккожному випадку поодинці або у комбінації з іншиційна хвороба, рак або хвороба печінки; ми антидепресантами для лікування органічної - фармакогенну депресію, наприклад, у випаддепресії, котра не асоційована з хворобою Паркінку зловживання спиртом, медикаментами або лісона. Прикладами такої органічної депресії є деками. пресія у сполученні з пухлинами мозку, мігренню, III. Психогенна депресія епілепсією, паралічем мозку, артеріосклерозом Це є часто зверхреакцією на один або більше мозку, травмами мозку, менінгітом, інсультом, девипадків травмування. Це часто поділяють на деменцією, хворобою Альцгеймера або синдромом пресію від виснаження, невротичну депресію та Паркінсона плюс. реактивну депресію на основі конфліктів або подій. Наступним об'єктом винаходу є спосіб лікуIV. Депресія у конкретних випадках вання депресії у ссавця, зокрема, ендогенної, уніПрикладами є післяпологова депресія, вікова полярної депресії ("головної депресії1"), депресивдепресія, дитяча депресія, сезонна депресія та ної фази біполярного розладу, Паркінсонпубертатна депресія. асоційованої депресії або органічної депресії, котРотиготин та його проліки та солі є по суті ра є незалежною від хвороби Паркінсона, застосупридатними для отримання медикаменту для лікуванням терапевтично ефективної кількості ротиговання різних, вищезгаданих форм депресії для тину, метаболіту, проліків або солі до вказаного лікування афективних розладів, зокрема, депресиссавця, зокрема, до людини. вні приступи, повторні депресивні розлади та де"Проліками" ротиготину у цій патентній заявці пресивні фази у біполярних афективних розладах, позначено, зокрема, сполуки, котрі розщеплюютьзгідно з ICD-10. ся, перетворюються або метаболізують в організмі Згідно з винаходом ротиготин переважно залюдини, зокрема, у плазмі або при пропусканні стосовують для виробництва медикаменту для через шкіру або слизову мембран в ефективній лікування депресивних приступи та повторних декількості для утворення ротиготину. пресивних розладів, які відбуваються, наприклад, Прикладом проліків є естери, зокрема, алканоу ендогенній уніполярній депресії ("головній деїл-естери та особливо переважно алканоїл-естери пресії"). з числом атомів карбону до 6. Іншими прикладами Метаболічні розлади клітин мозку, тобто норапроліків є карбамати, карбонати, кеталі, ацеталі, дреналінові, або втрату серотоніну та/або генетифосфа ти, фосфонати, сульфа ти та сульфонати. чну схильність розглядають як причини ендогенОтримання проліків реакцією ротиготину з відної, уніполярної депресії. повідно реакційними попередниками, як-то хлораПозначеним терміном "головна депресія" у цій нгідриди, ангідриди кислот, карбамоїлхлориди, заявці є, зокрема, розлад, як-то, описаний в сульфонілхлориди тощо, відомі фахівцям з меди[American diagnosis manual 'The Diagnostic та Staчної хімії та це можна знайти у відповідній технічtistic Manual of Mental Disorders - 4th Edition" ній літературі. (American Psychiatric Association, 1994;"DSMIV")]. Прикладами літературних довідок є [Bundgaard: Design of Prodrugs, Elsevier, Amsterdam, 7 83493 8 1985; Higuchi and Stella: Pro-drugs as novel drug мазь, паста, спрей, плівка, пластир або пристрій delivery systems in American Chemical Society, для іонофорезу. Washington DC, 1975, Sloan: Prodrugs - Topical and Ротиготин застосовують переважно, у цьому Ocular Drug Delivery, Ed: M. Dekker, 1992: Roche: випадку у формі пластиру до шкіри пацієнта, актиDesign of biopharmaceutical properties through prodвний інгредієнт переважно уведено у матрицю з rugs and analogs, Washington, DC, 1977]. адгезійного полімеру, наприклад, автоадгезійного Основну придатність похідного ротиготину як полісилоксану (Втілення 1). Приклади придатних проліків можна визначити тим, що відповідну спотрансде-рмальних рецептурних композицій розлуку інкубують у визначених умовах з ферментною криті у [WO 99/49852, WO 02/89777 та WO сумішшю, препаратом клітин, гомогенатом клітин 02/89778]. Препарат цього типу дає по суті постійабо ферментовмісною фракцією клітин та вимірюний рівень у плазмі, який треба підібрати, а тому ють утворення ротиготину. Придатна ферментна постійне допамінергічне стимулювання протягом суміш, наприклад, міститься у препараті печінки інтервалу застосування [WO 02/89778; Metman, S9 від Gentest, Woburn, MA, USA. Для оцінки проClinical Neuropharmacol. 24, 2001, 163]. ліків, котрі можуть розщеплюватися головним чиЯкщо, з іншого боку, є потрібним антидепреном швидко, проліки для тестування можна також сант у формі підшкірного або вну-трішньом'язового інкубувати у плазмі, наприклад, плазмі крові людепо, ротиготин можна суспендувати, наприклад, дини Оптимум швидкості гідролізу проліків залеяк кристал солі, наприклад, як кристалічний гідрожить від мети. Проліки, котрі можуть розщеплювахлорид у гідрофобному безводному середовищі та тися швидко, можуть бути придатними, наприклад, ін'єктувати, як описано у [WO 02/15903] або застодля швидкого виділення, наприклад, у випадку совува ти у формі мікрокапсул, мікрочастинок або назального застосування. Проліки, котрі можуть імплантатів на основі біодеградуючих полімерів, розщеплюватися більш повільно, можуть бути як-то описаних у [WO 02/38646]. придатними, наприклад, для затримки, наприклад, Інші можливі форми застосування ротиготину у випадку трансдермального, парентерального та його проліків є трансслизовими композиціями, або перорального застосування. як-то, сублінгвальні спреї, назальні або ректальні Різні проліки рацемату ротиготину (N-0437) рецептурні композиції або аерозолі для легеневоописані, наприклад, у [Den Haas et al., Naunynго застосування. Schmiedeberg's Arch Pharmacol 342, 1990, 655 та Придатними дозами ротиготину є приблизно Den Haas et al, J. Pharm Parmacol 43, 1991, 11]. між 0,1 та 50мг/доб., з добовими дозами переважIn vi vo, проліки могли б вивільняти стільки роно між 0,2 та 40мг, а особливо між 0,4 та 20мг/доб. тиготину, щоб отримати у плазмі терапевтично Особливо кращими дозами ротиготину є вище ефективну стійку концентрацію ротиготину. Зага0,5мг/доб., де застосування ротиготину не потрелом терапевтично ефективними тут є концентрації бує одночасного лікування моторних розладів хворотиготину між 0,05 та 20нг/мл, переважно між 0,1 роби Паркінсона, такі форми дозування є особлита 10нг/мл, а особливо переважно між 0,2 та во вибраними там, де відмічено антидепресивну 5нг/мл плазми. дію ротиготину, але де неспецифічна стимуляторДля специфічного лікування депресії, однак, на дія ротиготину є такою малою, як можливо. Такі можуть, як варіант, бути адекватними нижчі рівні дози є взагалі нижче 10мг/добу, наприклад, нижче ротиготину у плазмі, наприклад, менше 2нг/мл, 7,5мг або нижче 5, 4, 3, 2 або нижче 1мг/добу та наприклад, між 0,05 та 1нг/мл плазми або між 0,1 зокрема, між 0,5 та 5мг/добу. та 0,5нг/мл плазми. У випадку хвороби Паркінсона, з іншого боку, Ротиготин є S-(-)-енантіомером 5,6,7,8іноді може бути потрібним дозування вище тетрагідро-6-[пропіл[2-(2-тієніл)етил]аміно]-15мг/добу для одночасної терапії моторних розланафтолу. Це означає, що згідно з винаходом вміст дів. Відповідні дози є, наприклад, залежно від віку (R)-енантіомеру у фармацевтичному засобі є нета стану пацієнта, ступеню суворості захворюванвеликим. Вміст (R)-енантіомеру переважно менше ня тощо, іноді значно вище 1мг/добу, наприклад, 10моль %, особливо переважно менше 2моль % зверх 5, 6, 8, 9, 10 або навіть між 10 та 50мг/добу, та найкраще менше 1моль %, від загальної кільконаприклад, між 10 та 25мг/добу. сті ротиготину у антидепресанті. Залежно від вибраного типу застосування , поРотиготин та його проліки можуть бути у фартрібна добова доза може бути регульованою ствомацевтичному засобі як вільні основи або у формі ренням композиції, наприклад, добову дозу трансфізіологічно прийнятних солей, наприклад, у фордермально застосовуваного ротиготину можна мі гідрохлориду. підігнати за швидкістю потоку на одиницю площі "Фізіологічно прийнятні солі" охоплюють нетота/або варіацією розміру пластиру. У цьому випадксичні основно-адитивні солі, зокрема, сполуки ку дозування можна робити повільним підбором, формули (І) у формі вільної основи, з органічними іншими словами, лікування можна, як варіант, поабо неорганічними кислотами, наприклад, НСІ. чинати з низьких доз, котрі є тоді збільшують для Є багато способів застосування ротиготину та підтримування дози. його проліків, котрі можуть вибирати та адаптува ти Об'єктом винаходу є тому форма дозування, фа хівці залежно від необхідності, стану та віку наприклад, пластир або придатна для ін'єкцій репацієнта, потрібного дозування та потрібного інцептурна композиція, котра вивільняє відповідну тервалу застосування. потрібну кількість ротиготину для терапії депресії, Кращим типом застосування ротиготину є наприклад, між 0,5 та 10мг/добу або між 0,5 та трансдермальне застосування. Форму застосуван5мг/добу, як описано вище. ня можна, у принципі, вибрати з групи:, наприклад, 9 83493 10 Фахівцям ясно, що інтервал дозування може застосування та режими застосування, усі є об'єкзалежати від застосованої кількості, типу застосутом винаходу. вання та добової потреби пацієнта. Відтак форму Прикладами антипсихотичних засобів є протрансдермального застосування можна пристосометазин, флуфеназин, перфеназин, левомепровувати, наприклад, для одного разу на добу, для мазин, тіоридазин, перазин, промазин, хлорпротиодного разу на кожні три доби або одного разу на ксен, зуклопентиксол, протипендил, кожні сім діб застосування, незважаючи на те, що флупентиксол, зотепін, бенперидол, папамперон, підшкірні або внутрішньом'язові депо можна ствомелперон, галоперидол, бромперидол, сульпірид, рювати ін'єкціями, наприклад, у однотижневому, клозапін, пімозид, рисперидон, кветіапін, амісульдвотижневому або чотиритижневому ритмі. прид, оланзапін. Ротиготин та його проліки можна застосовуваПрикладами седативних засобів є дифенгідти як монотерапевтичні засоби для лікування дерамін, доксиламін сукцинат, нітразепам, мідазопресії. В одному втіленні винаходу, однак, можуть лам, лорметазепам, флунітразепам, флуразепам, бути представленими інші активні інгредієнти, оксазепам, бромазепам, триазолам, бротіолам, окремо від ротиготину, у формі антидепресивного темазепам, хлораль гідрат, зопіклон, золпідем, терапевтичного засобу. триптофан, залеплон Прикладами цього є інші антидепресанти, котПрикладами анксіолітичних засобів є флузпірі безпосередньо або небезпосередньо впливають рилен, тіоридазин, оксазепам, алпразолам, брона метаболізм серотоніну або норадреналіну. мазепам, лоразепам, празепам, діазепам, клобаПрикладами цього є селективні інгібітори резам, медазепам, хлор-діазепоксид, дикалій сорбції серотоніну, як-то сертралін, циталопрам, хлоразепат, нордазепам, мепробамат, буспірон, пароксетин або флуоксетин; каваїн, гідроксизин. змішані інгібітори ресорбції серотоніну та ноПрикладами засобів проти мігрені є алмотрипрадреналіну, як-то венлаксафін, мілнаципрам, тан, золмітриптан, ацетилсаліцилова кислота, ерміртазапін та трициклічні антидепресанти, як-то готамін, дигідроерготамін, метилеприд, іпразохамітриптилін та іміпрамін; ром, ібупрофен, суматрип-тан, ризатриптан, селективні інгібітори ресорбції норадреналіну, наратриптан, парацетамол. як-то ребоксетин; Втілення: інгібітори моноаміноксидази, як-то транілципВтілення 1: Пластир з ротиготином рамін або клоргілін; 1,8г ротиготину (вільну основу) розчиняли у Альфа2-рецептори та/або модулятори рецеп2,4г етанолу та додавали до 0,4г колдону 90F тору серотоніну, як-то міртазапін або нефазодон. (розчиненого у 1г етанолу). Цю суміш додавали до Іншими прикладами антидепресантів антагоні74% розчину силіконових полімерів (8,9г BioPSA 7сти аденозину, як-то, наприклад, ST 1535, ліганди 4201 +8,9г ΒΙΟ-PSA 7-4301 [Dow Coming]) у гептасигма-опіоїдного рецептору, NK-антагоністи, як-то ні. Після добавки 2,65г петролейного ефіру суміш GW 597599, саредудант або апрепітант, агоністи перемішували протягом 1 години при 700об./хвил. мелатоніну або модулятори осі гіпоталамумдля отримання гомогенної дисперсії. Після ламінугіпофізнадниркова залоза. вання на поліестері це сушать при 50°С. Маса Залежно від причин та симптомів депресії, пластиру була кінцево 50г/см 2. комбінація препарату може також містити додатВтілення 2: Суспензії депо ротиготину кові антипсихотичні, седативні, анксіолітичні засо(a) 1411,2г Мігліолу 812 зважували у колбі Дюби або засіб проти мігрені або активний інгредієнт, рана. 14,4г імвітору 312 додавали до мігліолу та котрий діє як антидепресивний, антипсихотичний, тоді нагрівали протягом 30 хвилин до 80°С при седативний, анксіолітичний засіб та/або засіб проперемішуванні. Прозорий розчин охолоджували до ти мігрені. кімнатної температури та фільтрували. У процесі життєдіяльності сполука формули І (b) 1188г розчину з (а) переносили скляний або II та додатковий антидепресивний, антипсихолабораторний реактор, додавали 12г ротиготину тичний, седативний, анксіолітичний засіб або засіб та гомогенізували протягом 10 хвилин в атмосфері проти мігрені можуть бути в одній фармацевтичній азоту в апараті Ultraturrax при 10000об./хвил. Сукомпозиції, наприклад, таблетці або у різних одиспензію декантували у коричневі склянки в UIницях застосування, наприклад, у формі двох traturrax при 2000об./хвил. окремих таблеток. Залежно від необхідності, два Втілення 3: активні інгредієнти можна застосовувати одночасДослідження видалення нюхової цибулини но або роздільно у часі. проводили на щурах Sprague-Dawley. Група, котру У комбінованому препараті послідовного заоперували, була контрольною групою, її оперувастосування можна досягти, наприклад, тим, що ли для видалення нюхової цибулини. 14 діб після форма застосування, наприклад, пероральна табоперації, щурів лікували ексципіентами, суспензілетка, має два різні шари з різним профілем вивією депо ротиготину (кожну другу добу) або іміпральнення для різних фармацевтично активних інгміном. На доби тестування щурів переносили у редієнтів. Фахівцям ясно, що у контексті зону та залишали на самоті протягом 3 хвилин. заявленого винаходу є можливими різні форми Локомоторну активність тварин вимірювали тут за допомогою ряду перехресних способів. 11 Комп’ютерна в ерстка Т. Чепелева 83493 Підписне 12 Тираж 26 прим. Міністерство осв іт и і науки України Держав ний департамент інтелектуальної в ласності, вул. Урицького, 45, м. Київ , МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислов ої в ласності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601