Способи та композиції для створення антиандрогенного ефекту

1. Фармацевтична композиція бікалутаміду модифікованого вивільнення для створення антиандрогенного ефекту у ссавця, який цього потребує, що включає: і) компонент негайного вивільнення, який включає бікалутамід у кількості від 20 % до 80 % від загальної дози, та; іі) компонент уповільненого вивільнення, який включає бікалутамід у кількості від 80 % до 20 % від загальної дози, вкритий одним або кількома полімерами, вибраними з групи, до якої належать целюлози, вінілпіролідонові полімери, алкіленоксидні гомополімери, полімери-супердезінтегратори, полімери акрилової кислоти та смоли природного або синтетичного походження; причому бікалутамід міститься у кількості від приблизно 150 мг до приблизно 600 мг у композиції. 2. Фармацевтична композиція модифікованого вивільнення за п. 1, яка відрізняється тим, що композиція передбачає режим дозування, вибраний з групи, до якої належать введення дози тричі на тиждень, введення дози двічі на тиждень та введення дози раз на тиждень. 3. Фармацевтична композиція модифікованого вивільнення за п. 1, яка відрізняється тим, що є рецептованою у формі гранул, таблеток, багатошарових таблеток, мінітаблеток та пігулок або капсул. 4. Фармацевтична композиція модифікованого вивільнення за п. 1, яка відрізняється тим, що ця композиція є пероральною композицією пульсуючого вивільнення, яка включає щонайменше 2 (19) 1 3 92233 плазмі у стійкому стані, з наступним щотижневим льної дози. введенням такої самої композиції як підтримува Цей винахід належить до галузі фармацевтики. Він стосується способів та композиції бікалутаміду, нестероїдної антиандрогенної сполуки. Андрогени є природними або синтетичними сполуками, як правило, стероїдними гормонами, які стимулюють і контролюють розвиток та підтримання чоловічих характеристик через зв'язування з рецепторами андрогену. Відомо, що вони, як анаболічні стероїди, стимулюють ріст певних тканин, таких, як тканини передміхурової залози та інші периферичні тканини, включаючи клітини первинних або метастатичних пухлин передміхурової залози. Андрогени, такі, як тестостерон та дигідротестостерон, справляють свій вплив на функції клітин шляхом зв'язування з рецепторами андрогену. Висока швидкість реакції на "андрогендеприваційну терапію" першої лінії та присутність рецепторів андрогену в клітинах первинних та метастатичних пухлин передміхурової залози підтверджують думку про те, що рецептор є важливим посередником розвитку та росту клітин раку передміхурової залози. Карциноми передміхурової залози є андрогензалежними; таким чином, різні методики лікування зосереджуються на запереченні ролі андрогенів (наприклад, тестостерону та дигідротестостерону) у рості пухлини передміхурової залози. Ці методики лікування включають застосування аналогів гормону вивільнення лютеїнізуючого гормону ("LHRH") для пригнічення продукування тестикулярного андрогену (хімічної кастрації) або орхіектомії (хірургічної кастрації) для припинення продукування андрогену. В останні роки клас медикаментів, відомих як антиандрогени, широко застосовується для лікування від раку передміхурової залози. Біологічна активність андрогенів опосередковується через утворення нековалентного комплексу рецептора андрогену - стероїду. Антиандрогени інгібують утворення цього комплексу і, таким чином, заперечують роль ендогенних стероїдів в андрогензалежному рості передміхурової залози. Комбінації вищезгаданих методик також досліджували у багатьох випадках для визначення відносної ефективності та переваг виживаності. Комбінація антиандрогенних медикаментів з кастрацією (хімічною або хірургічною) перешкоджає дії тестостерону, виробленого не лише яєчками, але й малої, або важливої кількості, яка продукується іншими залозами, тобто, наднирковими залозами. Таку терапію іноді називають повною або максимальною блокадою андрогену (CAB або МАВ). При запущеній хворобі застосовують комбінацію аналога LHRH (наприклад, гозереліну, лейпроліду) (який зазвичай вводять як довгодіючі імплантати або засоби уповільненого вивільнення) та нестероїдного антиандрогену (наприклад, бікалутаміду, який вводять як пероральні таблетки). Клінічні дослідження виявляють, що чоловіки, які отримували таку комбіновану терапію, можуть жити довше, ніж ті, що отримують лише аналог LHRH. Комбінована 4 терапія іноді також може застосовуватися перед хірургічною операцією або радіотерапією (неоад'ювант) для зменшення розміру пухлини. Бікалутамід, ациланілід, є нестероїдним антиандрогеном, антиандрогеном "другого покоління", який має кращі властивості, ніж інші відомі антиандрогени, такі, як флутамід або нілутамід. (див., наприклад, Schellhammer PF et al., Urology, 50: 330-6, (1997); та McLeod DG, Oncologist, 2: 18-27, (1997)). Продуктом серійного виробництва від AstraZeneca є CASODEX(TM), і його хімічною формулою є 4-ціано-3-трифторометил-N-(3-рфторофенілсульфоніл-2-гідрокси-2метилпропіоніл)анілін. Цю сполуку було описано у таких патентах, як Патент США №4636505 та Європейський патент №100172. Її антиандрогенна активність майже виключно зумовлюється (R) бікалутамідом, і лише незначною мірою - (S) - бікалутамідом, який часто не має жодного впливу. її застосовують у дозі 50мг раз на день у комбінації з аналогом гормону вивільнення лютеїнізуючого гормону або з хірургічною кастрацією для лікування від запущеного раку передміхурової залози. її також вводять у дозі 150мг раз на день як монотерапію для лікування від раннього (локалізованого або місцево поширеного) неметастатичного раку передміхурової залози. Вона має тривалий термін зберігання приблизно у 5,8 днів і час до досягнення пікової концентрації у плазмі приблизно 31 годину. Згідно з повідомленнями про бікалутамід, після щоденного введення бікалутаміду пацієнтам зв'язок між концентрацією у стійкому стані (Css) та дозою є лінійним лише між 10 та 50мг/день і відхиляється від лінійності при дозах від 100 до 200мг на день зі збільшенням відхилення від лінійності при 300 мг/день. Після 300мг, зокрема, при дослідженні доз 450 та 600мг, подальшого збільшення Css не спостерігається. Ця нелінійність та плато у показнику Css при вищій дозі пояснюється зниженою абсорбцією лікарського засобу та насичуваним перенесенням через шлунково-кишковий тракт. Див. Tyrell CJ et al., Eur Urol 33:39-53, (1998). Раку передміхурової залози найчастіше прогресує дуже повільно, і багато пацієнтів часто не мають ніяких симптомів, особливо, на ранніх стадіях. Більшість чоловіків з раком передміхурової залози живуть зі своєю хворобою протягом багатьох років. Таким чином, важливо зважати на їх вибір, коли йдеться про вищезгадану андрогендеприваційну терапію. Наприклад, див. публікацію Nyman, et al., BJU International, 96: 1014 - 1018, (2005), у якій описується здійснюване у Швеції дослідження 150 пацієнтів для визначення їх вибору між трьома засобами андроген-деприваційної терапії: бікалутамідом, аналогом GnRH та орхіектомією. Більшість чоловіків віддавала перевагу пероральним таблеткам антиандрогенного бікалутаміду, але вони також виявляли незадоволення; однією з головних його причин була потреба у щоденному прийманні ліків. Бікалутамід часто засто 5 92233 6 совують від кількох місяців до кількох років поспорівняно з загальною дозою, яку вводять протяпіль. Таким чином, у подібних ситуаціях виникають гом інтервалу при традиційній терапії з введенням труднощі зі щоденним прийманням ліків, і існує раз на день, має застосовуватися вища одноразопотреба у терапії, яка зменшує частоту дозування, ва доза, порівняно з традиційною дозою, яка ввотаким чином, збільшуючи зручність для пацієнта диться раз на день. Ця доза може складати 150мг та дотримання ним режиму. або більше, тобто, бути вищою за одиничну дозу У заявці США №2004067257 описуються твердля введення раз на день. Однак, як відомо, при ді дисперсії бікалутаміду з ентеросолюбільними високих дозах бікалутамід демонструє нелінійну полімерами, які мають рКа від 3 до 6 для підвикінетику, можливо, через його насичувану абсорбщення біодоступності медикаменту, для зниження цію. (Див. також Kolvenbag et al., Prostate, 34:61розбіжностей показників концентрації бікалутаміду 72, (1998). Отже, включення таких доз в результаті у плазмі серед пацієнтів; або для лікування та/або може призводити до неповної абсорбції, що веде зниження ризику раку передміхурової залози у до субоптимального рівня медикаменту у плазмі. пацієнта. Пацієнт має приймати фармацевтичну Крім того, при високих дозах спостерігалися високі дозу щодня. коливання показників серед пацієнтів у фармакокіУ Міжнародній публікації WO 2006069098 опинетиці бікалутаміду. суються наночастинкові композиції бікалутаміду, Таким чином, у галузі існує потреба у способі які мають частинки бікалутаміду з ефективним створення антиандрогенного ефекту у ссавців, які середнім розміром частинок, меншим, ніж приблицього потребують, який би дозволив розв'язати зно 2000нм, і містять поверхневі стабілізатори, вищезгадані та інші проблеми. призначені для збільшення біодоступності медиАвторами було виявлено, що, незважаючи на каменту. У публікації йдеться про композиції, які очікуване насичення абсорбції бікалутаміду, існує можуть бути рецептовані для парентеральних ін'єможливість введення бікалутаміду у більш високих кцій (наприклад, внутрішньовенних, внутрішньодозах, таким чином, щоб терапевтично ефективм'язових або підшкірних), перорального введення ний рівень медикаменту у плазмі підтримувався в у твердій, рідкій або аерозольній формі, вагінальорганізмі протягом тривалого періоду часу. ного, назального, ректального, очного, місцевого Спосіб та композиція згідно з даним винахо(порошки, мазі або краплі), букального, інтрацисдом забезпечують підтримання терапевтично тернального, внутрішньочеревинного або топічноефективного рівня бікалутаміду у плазмі протягом го введення і т. ін. Винахід стосується підвищення тривалого періоду часу, а отже, дозволяють вворозчинності та біодоступності бікалутаміду. дити дозу з меншою частотою. У Міжнародній публікації WO 2006076533 опиОдин аспект даного винаходу стосується спосуються композиції контрольованого вивільнення собу створення антиандрогенного ефекту у ссавчастинок ациланіліду, зокрема, бікалутаміду, для ця, який цього потребує, шляхом перорального застосування у комбінованій терапії, які призначавведення фармацевтично ефективної кількості ються для доставлення активного інгредієнта при бікалутаміду з меншою частотою введення доз, пульсуючому або дворежимному способі пероранаприклад, тричі на тиждень, двічі на тиждень та льного введення. Композиції є багаточастинковираз на тиждень. ми, і послідовні імпульси досягаються через вкриІнший аспект даного винаходу стосується сповання частинок. Деталей про композицію або собу створення антиандрогенного ефекту у ссавця будь-яких прикладів не представлено. Композиції шляхом перорального введення ссавцеві фармапризначаються для введення раз на день. цевтичної композиції бікалутаміду модифікованого Міжнародна публікація WO 2006090129 стосувивільнення у режимі дозування раз на тиждень. ється способу лікування від метастатичного раку Даний винахід забезпечує композицію для передміхурової залози шляхом введення композивведення раз на тиждень, яка містить бікалутамід, цій бікалутаміду, які забезпечують середній рівень для створення антиандрогенного ефекту у ссавця. R-бікалутаміду у плазмі у стійкому стані принаймні Один аспект даного винаходу також стосуєть40мкг/мл. Приклади, представлені у заявці, здебіся фармацевтично ефективної кількості бікалутальшого стосуються твердих дисперсій та композиміду, яка становить від приблизно 50мг до приблицій R-бікалутаміду, призначених для щоденного зно 1000мг і яка є ефективною для способу згідно введення. з винаходом. Раніше робилися спроби поліпшення абсорбції Інший аспект даного винаходу стосується фата біодоступності бікалутаміду у високих дозах, рмацевтичної композиції бікалутаміду модифікоале все одно існує потреба у розробці та забезпеваного вивільнення, яка має вищу біодоступність і ченні композицій бікалутаміду, які дозволяють дополіпшений фармакокінетичний профіль бікалуталати насичувану абсорбцію і забезпечувати лінійміду. Композиція є пероральною композицією ний зв'язок між концентрацією у стійкому стані та пульсуючого вивільнення, в якій частина дози бідозою у широкому діапазоні доз від приблизно 50 калутаміду вивільнюється практично відразу після до приблизно 600мг. введення, а решта дози вивільнюється після задаТакож існує потреба у способі створення антиного інтервалу часу. Частину негайного вивільненандрогенного ефекту у ссавця через забезпечення ня рецептують у формі принаймні однієї невкритої бікалутаміду зі зменшеною частотою дозування і або вкритої оболонкою таблетки, а частину уповіпідтримання його терапевтично ефективного рівня льненого вивільнення рецептують у формі припротягом тривалого періоду часу. Для такого спонаймні однієї таблетки, вкритої полімерами уповісобу, хоча доза, яка вводиться протягом інтервалу льненого вивільнення. дозування, може бути такою самою або меншою, 7 92233 8 Фіг.1 показує прогнозовану часову залежність ссавцеві бікалутаміду є меншою, ніж раз на день. концентрації у плазмі випробуваних та порівняльТаким чином, наприклад, частота може становити них композицій бікалутаміду на рівні стійкого стану тричі на тиждень, двічі на тиждень або раз на тижпорівняно з прогнозованим еталоном 50мг бікалудень. таміду, який вводили раз на день. Спосіб згідно з даним винаходом в цілому моФіг.2 показує профіль розчинення типової комже бути застосований до ссавця, який потребує позиції бікалутаміду ("випробуваної") за Приклаантиандрогенної терапії. В оптимальному варіанті дом 3. ссавець є людиною, у ще кращому варіанті - чолоДаний винахід стосується способу, в оптимавіком, зокрема, чоловіком, якого було визначено як льному варіанті - перорального способу, створентакого, що страждає від проліферативних поруня антиандрогенного ефекту у ссавця, який цього шень, таких, як рак передміхурової залози, добропотребує. якісна гіперплазія передміхурової залози або, моСпосіб забезпечується шляхом перорального жливо, будь-який інший рак сечостатевої системи. введення ссавцеві фармацевтичної композиції Один аспект способу згідно з даним винахобікалутаміду модифікованого вивільнення, яку дом передбачає введення композиції бікалутаміду вводять у режимі дозування тричі на тиждень, двічі згідно з даним винаходом, окремо, а також у комна тиждень або раз на тиждень. бінації з іншими фармацевтичними засобами, таВ оптимальному варіанті фармацевтичну комкими, як антиестрогени, наприклад тамоксифен; позицію бікалутаміду модифікованого вивільнення інгібітори ароматази, наприклад анастразол; анавводять у режимі дозування раз на тиждень. логи LH-RH, наприклад гозерелін; цитотоксичні Спосіб згідно з винаходом забезпечує подовагенти, такі, як циклофосфамід; та будь-якими жене підтримання терапевтично ефективного рівіншими прийнятними засобами. Композиція також ня бікалутаміду у плазмі в організмі. Частота ввеможе вводитись як додатковий засіб до орхіектодення дози зменшується завдяки забезпеченню мії. фармацевтичної композиції модифікованого вивіІнший аспект способу згідно з даним винахольнення, яка знижує втрати бікалутаміду через дом передбачає введення однієї або кількох удармеханізми насичення абсорбції. Крім того, спосіб них доз бікалутаміду, з наступним введенням комзгідно з даним винаходом забезпечує поліпшене позиції згідно з винаходом як підтримувальної дотримання режиму пацієнтом, оскільки усуваєтьтерапії. Це дозволяє швидко досягати рівня стійкося необхідність щоденного приймання дози. Спого стану з наступним його підтриманням протягом сіб також може забезпечувати зменшення розбіжперіоду терапії. ностей показників серед пацієнтів. Композицію згідно з винаходом вводять як Вжитий авторами термін "бікалутамід" охоподиничну дозу, і одинична доза може становити лює всі форми бікалутаміду, такі, як чиста форма, від приблизно 50мг до приблизно 1000мг бікалубудь-які його фармацевтично прийнятні солі, естетаміду. В оптимальному варіанті вона коливається ри, сольвати, а також рацемат, окремі ізомери Rвід приблизно 150мг до приблизно 600мг, у ще бікалутамід та S-бікалутамід, та їхні фармацевтикращому варіанті - від приблизно 150мг до прибчно прийнятні солі, естери та сольвати. Відповідлизно 400мг бікалутаміду, який вводять у режимі но, бікалутамід застосовують у фармацевтичній дозування тричі на тиждень, двічі на тиждень або композиції згідно з даним винаходом у кількості, раз на тиждень. яка є рівноцінною від приблизно 50мг до приблизФармацевтична композиція модифікованого но 1000мг бікалутаміду. вивільнення згідно з даним винаходом включає Вказаний авторами режим дозування "тричі на бікалутамід та прийнятні наповнювачі. Композиція тиждень" означає, що дозу бікалутаміду вводять може демонструвати будь-який тип профілю мотричі на тиждень, тобто, три рази протягом семидифікованого вивільнення, який забезпечує зменденного періоду, в оптимальному варіанті - в одшення частоти введення дози. Таким чином, пронакові три дні кожного тижневого періоду. філь модифікованого вивільнення згідно з Вказаний авторами режим дозування "двічі на винаходом може являти собою контрольоване тиждень" означає, що дозу бікалутаміду вводять вивільнення, уповільнене вивільнення, подовжене двічі на тиждень, тобто, два рази протягом семививільнення, затримане вивільнення, пульсуюче денного періоду, в оптимальному варіанті - в одвивільнення, подвійне вивільнення, розраховане накові два дні кожного тижневого періоду. за часом вивільнення, сайт-специфічне вивільненВказаний авторами режим дозування "раз на ня та інші, включаючи будь-які їх комбінації. тиждень" означає, що дозу бікалутаміду вводять В одному варіанті втілення винаходу композираз на тиждень, тобто, один раз протягом семиція передбачається у формі перорального продукденного періоду, в оптимальному варіанті - в один ту уповільненого вивільнення, причому після введень кожного тижня. дення вся доза бікалутаміду вивільнюється після Вжитий авторами термін "фармацевтично заданого інтервалу часу, у наступній частині шлунефективна кількість" бікалутаміду означає кількість ково-кишкового тракту. Вивільнення може відбувабікалутаміду, необхідну для введення ссавцеві для тися відразу або уповільнено. досягнення потрібного терапевтичного результату, У варіанті втілення винаходу композиція пезокрема, антиандрогенного ефекту. Доза, яку заредбачається у формі перорального продукту стосовують з вищезгаданою метою, зазвичай стапульсуючого вивільнення, причому частина дози новить від приблизно 50мг до приблизно 1000мг. бікалутаміду вивільнюється практично відразу пісВжитий авторами термін "зменшена частота ля введення, а решта дози вивільнюється після введення дози" означає, що частота введення заданого інтервалу часу. 9 92233 10 В іншому варіанті втілення винаходу композиприблизно 80мг до приблизно 600мг бікалутаміду ція передбачається у формі перорального продуквключають до невкритих мінітаблеток для негайту пульсуючого вивільнення, причому частина доного вивільнення, і від приблизно 60мг до приблизи бікалутаміду вивільнюється практично відразу зно 400мг бікалутаміду включають до вкритих мініпісля введення, а решта дози вивільнюється употаблеток для уповільненого вивільнення. вільнено після заданого інтервалу часу. В альтернативному варіанті композицію рецеКомпозиція згідно з вищезгаданими варіантаптують у формі єдиної таблетки, яка складається з ми втілення можуть включати різні фармацевтично ядра, що містить бікалутамід і є вкритим одним прийнятні наповнювачі, наприклад, розріджувачі, або кількома полімерами, які змінюють швидкість такі, як мікрокристалічна целюлоза, лактоза, цуквивільнення медикаменту. роза, фосфати кальцію; дезінтегратори, такі, як В іншому альтернативному варіанті композикрохмаль, похідні целюлози, смоли, зшиті полімеція може бути рецептована як матриксна композири і т.ін.; зв'язувальні речовини, такі, як крохмаль, ція, в якій бікалутамід та прийнятний полімер є желатин, цукри, похідні целюлози, полівінілпіролізмішаними для утворення матриксу, що змінює дон і т.ін.; мастила, такі, як тальк, стеарат магнію, вивільнення бікалутаміду. колоїдний діоксид кремнію, поліетиленгліколь та їх У ще одному варіанті втілення композиція песуміші. редбачається як частина комплекту, який включає Композиція може бути рецептована у формі агенти для комбінованої терапії. Іншими агентами, гранул, таблеток, багатошарових таблеток, мінітаякі можуть бути включені як частина комплекту, є блеток та пігулок або капсул, наповнених порошантиестрогени, наприклад тамоксифен; інгібітори ком, пігулок, мінітаблеток та/або таблеток. Спосоароматази, наприклад анастразол; аналоги LH-RH, би одержання цих композицій є загальновідомими наприклад гозерелін; цитотоксичні агенти, такі, як серед спеціалістів у даній галузі і включаються циклофосфамід; та будь-які інші прийнятні засоби. авторами шляхом посилання. В іншому аспекті композицію комплекту вводять У варіанті втілення бікалутамід та прийнятні щодня, з максимальним терміном у 4 тижні, або до наповнювачі рецептують разом у формі гранул. досягнення стійкого стану, як ударну дозу, з настуГранули пресують для формування мінітаблеток пним щотижневим введенням такої самої компобікалутаміду. Вони можуть бути необов'язково зиції як підтримувальної дози. вкриті оболонкою. Ці мінітаблетки вивільнюють Другий аспект винаходу стосується фармацебікалутамід практично відразу після введення комвтичної композиції бікалутаміду модифікованого позиції. Потім мінітаблетки вкривають прийнятнививільнення. Несподівано було виявлено, що при ми полімерами, які змінюють швидкість та час вирецептуванні композиції як комбінації компонентів вільнення бікалутаміду. Ці полімери зазвичай негайного вивільнення та уповільненого вивільналежать до таких категорій, як целюлози, вінілпінення у певний спосіб відбувається суттєве підвиролідонові полімери, алкіленоксидні гомополімери, щення рівня бікалутаміду у плазмі. Також несподісупердезінтегратори, полімери акрилової кислоти вано було виявлено, що площа під кривою та та смоли рослинного, тваринного, мінерального мінімальний рівень у плазмі для бікалутаміду, який або синтетичного походження. вводили з застосуванням вищезгаданої композиВ оптимальному варіанті полімери затримують ції, були вищими порівняно з подібною дозою, яку вивільнення бікалутаміду до заданого інтервалу вводили у традиційній композиції бікалутаміду. часу. Оптимальними з цієї точки зору є ентеросоКомпозиція є твердою пероральною композилюбільні полімери, такі, як естери целюлози та її цією, в якій компонент негайного вивільнення є похідні, вінілові полімери та співполімери, рНрецептованим як невкрита таблетка або вкрита чутливі співполімери метакрилової кислоти, шелак оболонкою таблетка, яка диспергується для вивіта ін. Прикладами, які можуть застосовуватись у льнення бікалутаміду практично відразу після пекомпозиціях згідно з винаходом, є ацетат фталат рорального введення. Компонент уповільненого целюлози, ацетат сукцинат целюлози, фталат мевивільнення рецептують шляхом вкривання нетилцелюлози, фталат етилгідроксицелюлози, вкритої таблетки полімерами, які затримують вивіфталат полівінілацетату, ацетат полівінілбутирату, льнення бікалутаміду протягом заданого інтервалу співполімер вінілацетату - малеїнового ангідриду, часу. Полімери в оптимальному варіанті є ентероспівполімер стиролу - моноестеру малеїнової киссолюбільними полімерами, вибраними з групи еслоти, співполімер метилакрилату - метакрилової терів целюлози та її похідних, вінілових полімерів і кислоти, співполімер метакрилату - метакрилової співполімерів та рН-чутливих співполімерів метаккислоти - октилакрилату і т.ін. рилової кислоти. Невкриті або вкриті оболонкою У варіанті втілення тверду желатинову капсулу таблетки та вкриті таблетки уповільненого вивільзаповнюють вкритими мінітаблетками у кількості, нення комбінують для утворення композиції мощо відповідає загальній дозі бікалутаміду, яка має дифікованого вивільнення згідно з винаходом. бути введена, для утворення композиції уповільЦя композиція може застосовуватися для доненого вивільнення згідно з винаходом. сягнення більшої ефективності та поліпшення ліВ оптимальному варіанті втілення тверду жекування місцево поширеного, неметастатичного, а латинову капсулу заповнюють комбінацією нетакож метастатичного раку передміхурової залози. вкритих (або вкритих оболонкою) та вкритих мініДозу та режим дозування відповідним чином витаблеток. Кількість поміщених невкритих та бирають залежно від потреб та стану хвороби павкритих мінітаблеток залежить від кількості бікалуцієнта і залежно від того, чи застосовують її як таміду, який має вивільнюватися негайно і після частину комбінованої терапії, чи як монотерапію. заданого періоду часу з моменту введення. Від 11 92233 12 Варіантом втілення цієї композиції, яка демонгодин у буфері з рН 4,5 протягом приблизно 2 гострує поліпшену біодоступність порівняно з традидини і у штучному кишковому соку протягом решти ційною композицією бікалутаміду, є фармацевтичперіоду часу. на композиція бікалутаміду модифікованого Клінічне дослідження: вивільнення, причому ця композиція є пероральДослідження у невеликій групі добровольців ною композицією пульсуючого вивільнення, рецепризначалося для оцінки фармакокінетики ввептованою як комбінація компонентів негайного дення єдиної дози композиції згідно з винаходом вивільнення та уповільненого вивільнення, яка та порівняння її з фармакокінетикою подібної дози включає бікалутамід у кількості від приблизно 20% Casodex® протягом однотижневого періоду. до приблизно 80% від загальної дози у компоненті План дослідження: Відкрите рандомізоване негайного вивільнення і у кількості від приблизно фармакокінетичне дослідження єдиної дози на80% до приблизно 20% від загальної дози у комтщесерце з застосуванням паралельного плану поненті уповільненого вивільнення. дослідження. Було залучено 12 здорових доброУ конкретному варіанті втілення фармацевтивольців (по 6 добровольців у кожній групі). Випрочна композиція модифікованого вивільнення при бувана композиція включала 250мг бікалутаміду і піддаванні випробуванню на розчинність у прибула рецептована для вивільнення частини дози строї USP І типу з застосуванням способу зміни рН відразу після введення і частини дози після задаз штучним шлунковим соком, рН 1,2, буфером, рН ного інтервалу часу. Порівняльна композиція 4,5, та штучним кишковим соком, рН 6,8, вивільпредставляла п'ять 50мг таблеток Casodex®, які нює бікалутамід згідно з таким профілем розчивводили разом. Зразки крові брали перед введеннення: від 20% до 65% бікалутаміду вивільнюється ням дози і після заданих інтервалів часу протягом у штучному шлунковому соку; від 40% до 75% виодного тижня. Оцінюваними фармакокінетичними вільнюється у буфері з рН 4,5; і не менше, ніж параметрами були Сmах, Тmах, AUCt та AUCinf. 60%, вивільнюється у штучному кишковому соку. Результати: Середовище розчинення включає 1% лаурилсуФармакокінетичні дані, отримані у процесі дольфату натрію, і композиція може випробуватись у слідження, представлено нижче у Таблиці 1: штучному шлунковому соку протягом приблизно 2 Таблиця 1 Продукт N Obs R 6 Τ 6 Параметр Сmах (нг/мл) AUCt (нг.год/мл) AUCinf (нг.год/мл) Сmах (нг/мл) AUCt (нг.год/мл) AUCinf (нг.год/мл) Як видно з таблиці, AUCinf для випробуваного продукту є приблизно в 1,5 рази більшим за AUCinf для порівняльного продукту, що свідчить про поліпшену абсорбцію та біодоступність, яку забезпечувала композиція згідно з даним винаходом. Підвищена абсорбція може бути корисною для прискорення досягнення рівня стійкого стану, додатково до зниження дозування/частоти введення дози. Для прогнозування та порівняння кінетики випробуваних та порівняльних композицій у стійкому стані дані випробування вводили у програму Winnonlin®. Дані прогнозованої часової залежності концентрації у плазмі випробуваних та порівняль N 6 6 6 6 6 6 Середній показник 1774,43 201978,96 325810,62 1928,17 231661,88 489684,23 них композицій на рівні стійкого стану показано на Фіг.1. Як можна побачити на фігурі, спосіб та композиція згідно з винаходом в результаті забезпечують поліпшений профіль бікалутаміду у плазмі порівняно з порівняльним продуктом. Крім того, рівень у плазмі, який підтримується при введенні раз на тиждень протягом одного тижня може бути порівнянним або вищим за прогнозований рівень у плазмі при щоденному введенні 50мг порівняльної композиції. Фармакокінетичні параметри у стійкому стані прогнозували для випробуваних та порівняльних продуктів на 85-й день введення доз. Дані представлено нижче у Таблиці 2. Таблиця 2 Параметр AUC0- (нг-год/мл) Сmах (нг/мл) Сmin (нг/мл) Тmах (год) Т1/2 (год) Коливання (%) Сер. найм. квадрати Випр. Порівн. 437704 320207 3417 2625 1805 1148 32,8 27,7 131 105 67,9 81,1 Співвідн. 1,367 1,302 1,572 1,184 1,251 0,836 90% довірчий інтервал Нижн. Верхн. 0,921 1,813 0,972 1,631 0,907 2,236 13 92233 Як видно з Таблиці 2 вище, по всіх прогнозованих фармакокінетичних параметрах у стійкому стані випробуваний продукт має вищий показник, ніж у порівнюваного продукту, і випробуваний продукт має менше коливання порівняно з порівняльним продуктом, що свідчить про кращу абсорбцію та біодоступність і подовжений період напіввиведення для випробуваного продукту, а також можливе зниження мінливості. Існує можливість різних модифікацій способу згідно з винаходом без відхилення від сутності та обсягу винаходу. Представлені нижче необмежувальні приклади пояснюють втілення винаходу і не повинні розглядатись як такі, що обмежують обсяг винаходу. Приклад 1 Таблиця 3 Формула (ядро таблетки) № Інгредієнт 1 2 3 4 5 6 7 Бікалутамід Моногідрат лактози Натрій крохмаль гліколят Полівінілпіролідон Очищена вода Натрій крохмаль гліколят Стеарат магнію Кількість (мг/табл.) 250,00 188,00 35,00 7,50 q.s. 17,50 2,00 Таблиця 4 Формула (склад нижнього покриття) № Інгредієнти 1 2 3 4 Гідроксипропілметилцелюлоза Поліетиленгліколь (PEG 6000) Метанол Дихлорометан Кількість (г/кг) 50,00 7,50 628,30 314,20 Таблиця 5 Формула (Склад ентеросолюбільного покриття) № 1 2 3 4 5 6 7 Інгредієнти Кількість (г/кг) Співполімер метакрилової кислоти (співполімер метак53,85 рилової кислоти - метилметакрилату (1:2)) Співполімер метакрилової кислоти (співполімер метак23,07 рилової кислоти - метилметакрилату (1:1)) Триетилцитрат 15,38 Ацетон 276,92 Ізопропіловий спирт 553,07 Очищена вода 39,23 Тальк 38,46 Бікалутамід, натрій крохмаль гліколят (внутрішньогранулярна частина) та моногідрат лактози просіювали і змішували у кількості, згаданій вище 14 у Таблиці 2. Полівінілпіролідон, розчинений у достатній кількості очищеної води, застосовували для гранулювання сухої порошкової суміші. Суміш висушували й просіювали для одержання сухих гранул. Гранули потім змішували з рештою натрій крохмаль гліколяту та стеарату магнію. Змащену суміш пресували у таблетки за допомогою круглих пуансонів. Розчин нижнього покриття приготовляли шляхом розчинення PEG 6000 та гідроксипропілметилцелюлози у суміші метанолу та дихлорометану. Таблетки вкривали, застосовуючи вищезгаданий розчин, доки не досягали збільшення маси таблетки приблизно на 2-3% (маса/маса). Дисперсію ентеросолюбільного покриття приготовляли шляхом змішування ацетону, ізопропанолу та очищеної води і диспергування в них співполімерів метакрилової кислоти, тальку та триетилцитрату. Таблетки з нижнім покриттям вкривали вищезазначеним розчином, доки не досягали збільшення маси таблетки на 10-11% (маса/маса). Приклад 2 Таблиця 6 Формула (ядро таблетки) № Інгредієнт 1 2 3 4 5 6 7 Бікалутамід Моногідрат лактози Натрій крохмаль гліколят Полівінілпіролідон Очищена вода Натрій крохмаль гліколят Стеарат магнію Кількість(мг/табл.) 50,00 37,60 7,00 1,50 q.s. 3,50 0,40 Таблиця 7 Формула (склад нижнього покриття) № Інгредієнти 1 2 3 4 Гідроксипропілметилцелюлоза Поліетиленгліколь (PEG 6000) Метанол Дихлорометан Кількість (г/кг) 50,00 7,50 628,30 314,20 Таблиця 8 Формула (склад ентеросолюбільного покриття) № 1 2 3 4 Інгредієнти Кількість (г/кг) Співполімер метакрилової кислоти (співполімер метак53,85 рилової кислоти - метилметакрилату (1:2)) Співполімер метакрилової кислоти (співполімер метак23,07 рилової кислоти - метилметакрилату (1:1)) Триетилцитрат 15,38 Ацетон 276,92 5 6 7 15 Ізопропіловий спирт Очищена вода Тальк 553,07 39,23 38,46 Процес був таким самим, що и у Прикладі 1. Таблетки, які відповідали загальній дозі 250мг бікалутаміду (тобто, п'ять вкритих таблеток) поміщали у порожню тверду желатинову капсулу. Приклад 3 Таблиця 9 Формула (ядро таблетки) № 1 2 3 4 5 6 7 Інгредієнт Бікалутамід (тонко подрібнений) Моногідрат лактози Натрій крохмаль гліколят Полівінілпіролідон Очищена вода Натрій крохмаль гліколят Стеарат магнію Кількість (мг/табл.) 92233 16 снювали у пристрої USP І типу. Отриманий профіль розчинення зазначено на Фіг.2. Приклад 4 Таблиця 12 Формула (ядро таблетки) № Інгредієнт 1 2 3 4 5 Бікалутамід Моногідрат лактози Полівінілпіролідон Натрій крохмаль гліколят Стеарат магнію Кількість (мг/табл.) 350,00 199,60 18,00 30,00 2,40 Таблиця 13 50,00 61,00 11,20 2,40 q.s. 4,60 0,60 Таблиця 10 Формула (склад нижнього покриття) № 1 2 3 4 Кількість (г/кг) 50,00 7,50 628,30 314,20 Інгредієнти Гідроксипропілметилцелюлоза Поліетиленгліколь Метанол Дихлорометан Формула (склад нижнього покриття) № 1 2 Інгредієнти Кількість (г/кг) Opadry (гіпромелозний вкрива100 ючий порошок) Очищена вода q.s. 900 Таблиця 11 Таблиця 14 Формула (склад ентеросолюбільного покриття) № 1 Формула (склад ентеросолюбільного покриття) № 1 2 3 4 5 6 7 Інгредієнти Кількість (г/кг) Співполімер метакрилової кислоти (співполімер метак53,850 рилової кислоти - метилметакрилату (1:2)) Співполімер метакрилової кислоти (співполімер метак23,078 рилової кислоти - метилметакрилату (1:1)) Триетилцитрат 15,386 Ацетон 276,920 Ізопропіловий спирт 553,077 Очищена вода 39,230 Тальк 38,460 Процес був, таким самим, як у Прикладі 1. Три невкриті таблетки, які відповідали загальній дозі 150мг, і дві вкриті таблетки, які відповідали загальній дозі 100мг, поміщали у тверду желатинову капсулу. Композицію піддавали дослідженню на розчинність з застосуванням способу зміни рН, використовуючи буфери з рН 1,2, 4,5 та 6,8 з 1% лаурилсульфатом натрію (SLS). Дослідження здій 2 3 4 5 6 7 Інгредієнти Кількість (г/кг) Співполімер метакрилової кислоти (співполімер метакрилової кислоти - метилмета80,00 крилату (1:2)) Співполімер метакрилової кислоти (співполімер метакрилової кислоти - метилметакрилату (1:1)) Триетилцитрат Ацетон Ізопропіловий спирт Очищена вода Тальк 6,4 16,80 297,90 515,60 42,40 43,20 Процес виготовлення був подібний до описаного у Прикладі 1. Приклад 5 Таблиця 15 Формула (ядро таблетки) № Інгредієнт 1 2 3 4 5 Бікалутамід Моногідрат лактози Полівінілпіролідон Натрій крохмаль гліколят Стеарат магнію Кількість (мг/табл.) 70,00 39,92 3,60 6,00 0,48 17 92233 18 Таблиця 16 Формула (склад нижнього покриття) № Інгредієнти 1 2 3 4 Гідроксипропілметилцелюлоза Поліетиленгліколь Метанол Дихлорометан Кількість (г/кг) 50,00 7,50 628,30 314,20 Таблиця 17 Формула (Склад ентеросолюбільного покриття) № Інгредієнти Кількість (г/кг) Співполімер метакрилової кислоти (співполімер метакрилової кислоти 80,00 - метилметакрилату (1:2)) Співполімер метакрилової кислоти 2 (співполімер метакрилової кислоти 6,4 - метилметакрилату (1:1)) 3 Триетилцитрат 16,80 4 Ацетон 297,90 5 Ізопропіловий спирт 515,60 6 Очищена вода 42,40 7 Тальк 43,20 Формула та процес були подібними до представлених у Прикладі 1. Таблетки, які відповідали загальній дозі 350мг бікалутаміду (тобто, п'ять вкритих таблеток) поміщали у порожні тверді желатинові капсули. Приклад 6 Таблиця 20 Формула (склад ентеросолюбільного покриття) № 1 2 3 4 5 6 7 Інгредієнти Кількість (г/кг) Співполімер метакрилової кислоти (співполімер метак80,00 рилової кислоти - метилметакрилату (1:2)) Співполімер метакрилової кислоти (співполімер метак6,4 рилової кислоти - метилметакрилату (1:1)) Триетилцитрат 16,80 Ацетон 297,90 Ізопропіловий спирт 515,60 Очищена вода 42,40 Тальк 43,20 1 Бікалутамід, мікрокристалічну целюлозу та гідроксипропілметилцелюлозу просіювали і змішували у кількості, згаданій вище у Таблиці 18. Потім суміш змішували з натрій крохмаль гліколятом і змащували стеаратом магнію. Змащену суміш пресували у таблетки на ротаційній таблетувальній машині. На таблетки наносили нижнє покриття, а потім ентеросолюбільне покриття згідно з процедурою виготовлення, згаданій у Прикладі 1. Таблетки, які відповідали загальній дозі 250мг бікалутамід (тобто, п'ять вкритих таблеток) поміщали у порожні тверді желатинові капсули. Приклад 7 Таблиця 21 Формула (таблетка негайного вивільнення) Таблиця 18 № Формула (ядро таблетки) № Інгредієнт 1 2 3 4 5 Бікалутамід Мікрокристалічна целюлоза Гідроксипропілметилцелюлоза Натрій крохмаль гліколят Стеарат магнію Кількість (мг/табл.) 50,00 36,10 60,00 3,50 0,40 Таблиця 19 Інгредієнт 1 2 3 4 5 6 7 Бікалутамід Моногідрат лактози Натрій крохмаль гліколят Полівінілпіролідон Очищена вода Натрій крохмаль гліколят Стеарат магнію Таблиця 22 Формула (таблетка уповільненого вивільнення) Формула (склад нижнього покриття) № Інгредієнти 1 2 3 4 Гідроксипропілметилцелюлоза Поліетиленгліколь Метанол Дихлорометан Кількість (г/кг) 50,00 7,50 628,30 314,20 Кількість (мг/табл.) 100,00 75,20 14,00 3,00 q.s. 7,00 0,80 № Інгредієнт 1 2 3 4 5 Бікалутамід Мікрокристалічна целюлоза Гідроксипропілметилцелюлоза Натрій крохмаль гліколят Стеарат магнію Кількість (мг/табл.) 250,00 180,50 300,00 17,50 2,00 Таблетка негайного вивільнення: бікалутамід, натрій крохмаль гліколят (внутрішньогранулярна частина) та моногідрат лактози просіювали і змішували у кількості, згаданій вище у Таблиці 20. Полівінілпіролідон, розчинений у достатній кількості очищеної води, застосовували для гранулю 19 92233 20 вання сухої порошкової суміші. Суміш висушували кості, згаданій вище у Таблиці 22. Потім суміш й просіювали для одержання сухих гранул. Гранузмішували з натрій крохмаль гліколятом і змащули потім змішували з рештою кількості натрій кровали стеаратом магнію. Змащену суміш пресували хмаль гліколяту та стеарату магнію. Змащену суу таблетки на ротаційній таблетувальній машині. міш пресували у таблетки за допомогою круглих На таблетки наносили нижнє покриття, а потім пуансонів. ентеросолюбільне покриття згідно з процедурою Таблетка уповільненого вивільнення: бікалувиготовлення, згаданій у Прикладі 1. Обидва типи тамід, мікрокристалічну целюлозу та гідроксипротаблеток за цим прикладом поміщали у порожню пілметилцелюлозу просіювали і змішували у кільтверду желатинову капсулу. Комп’ютерна верстка А. Рябко Підписне Тираж 26 прим. Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601