Композиції, які включають сполуки модафінілу, способи їх одержання та способи лікування

1. Неводна фармацевтично прийнятна композиція, що включає (a) сполуку модафінілу; (b) щонайменше один органічний розчинник, вибраний з групи, що складається з гліцерину, пропіленгліколю, етилового ефіру діетиленгліколю, пропіленкарбонату, моногліцериду з ланцюгом середньої довжини або поліетиленгліколю, і (c) щонайменше одну поверхнево-активну речовину, вибрану з групи, що складається з ефіру жирної кислоти поліоксіетиленсорбіту, простого ефіру поліетиленгліколю, насиченого поліглікозильованого гліцериду, ефіру жирної кислоти поліетиленгліколю, тетрагліколю, моногліцериду з середньою довжиною ланцюга, ефіру жирної кислоти з середньою довжиною ланцюга, сукцинату d-αтокоферилполіетиленгліколю, співполімеру поліетилен/пропіленгліколю, блокспівполімерів оксиду етилену і оксиду пропілену, поліоксилстеарату, етоксильованої касторової олії або етоксильованої гідроксистеаринової кислоти, де вказана композиція являє собою систему доставки лікарського засобу, що самоемульгується, яка утворює некристалічні частинки, що включа 2 (19) 1 3 75372 4 гліцерилмонокаприлат або поліетоксильована(40) 35. Композиція за будь-яким з пунктів 1, 19, 21-23 стеаринова кислота; другою поверхнево-активною або 28, де сполука модафінілу являє собою (-) речовиною є монолаурат сорбіту і органічним розбензгідрилсульфінілацетамід. чинником є ПЕГ-300 або ПЕГ-400. 36. Спосіб одержання композиції некристалічних 15. Композиція за п.14, де композиція включає частинок, в якій частинки містять сполуку модафі90% мас. ПЕГ-400, 5% мас. монолаурату сорбіту, нілу, що включає контактування композиції мода5% мас. гліцерилкаприлату/капрату. фінілу за п.1 з водним середовищем. 16. Композиція за п. 14, де композиція включає 37. Спосіб за п.36, де композиція за п.1 контактує з 90% мас. ПЕГ-400, 5% мас. монолаурату сорбіту, водним середовищем in vitro. 5% мас. гліцерилмонокаприлату. 38. Спосіб за п.36, де композиція за п. 1 контактує 17. Композиція за п.14, де композиція включає з водним середовищем in vivo. 90% мас. ПЕГ-400, 5% мас. монолаурату сорбіту, 39. Спосіб за п.36, де сполукою модафінілу є мо5% мас. поліетоксильованої(40) стеаринової кисдафініл. лоти. 40. Спосіб одержання композиції некриcталічних 18. Композиція за п.13, де першою поверхневочастинок, в якій частинки включають сполуку моактивною речовиною є гліцерилкаприлат/капрат, дафінілу, що включає: гліцерилмонокаприлат, поліетоксильована(40) (a) розчинення сполуки модафінілу в рідині, що стеаринова кислота або суміш поліоксіетиленглівключає щонайменше одну поверхнево-активну церилкаприлату і поліоксіетиленгліцерилкапроату; речовину в кількості приблизно від 1% мас. до другою поверхнево-активною речовиною є монооприблизно 50% мас., з утворенням композиції за леат поліоксіетилен(80)сорбіту і органічним розп.1 і чинником є ПЕГ-300 або ПЕГ-400. (b) контактування композиції з водним середови19. Композиція за п.18, де композиція включає щем з утворенням композиції некристалічних час70% мас. ПЕГ-400, 15% мас. моноолеату поліоксітинок. етилен(80)сорбіту, 15% мас. гліцерилкаприла41. Спосіб за п.40, де сполукою модафінілу є моту/капрату. дафініл. 20. Композиція за п.18, де композиція включає 42. Спосіб лікування захворювання або порушення 70% мас. ПЕГ-400, 15% мас. моноолеату поліоксіу суб'єкта, що включає введення суб'єкту терапеветилен(80)сорбіту, 15% мас. гліцерилмонокапритично ефективної кількості композиції за п.1. лату. 43. Спосіб лікування захворювання або порушення 21. Композиція за п.18, де композиція включає у суб'єкта, що включає: 70% мас. ПЕГ-400, 15% мас. моноолеату поліоксі(a) контактування композиції за п.1 з водним сереетилен(80)сорбіту, 15% мас. поліетоксильовадовищем, з утворенням за допомогою цього комної(40) стеаринової кислоти. позиції некристалічних частинок, де частинки 22. Композиція за п.18, де композиція включає включають сполуку модафінілу, і 70% мас. ПЕГ-400, 15% мас. моноолеату поліоксі(b) введення терапевтично ефективної кількості етилен(80)сорбіту, 15% мас. суміші поліоксіетилекомпозиції некристалічних частинок суб'єкту. нгліцерилкаприлату і поліоксіетиленгліцерилкап44. Спосіб за п.42 або 43, де сполукою модафінілу роату. є модафініл. 23. Композиція за п.1, де композиція включає полі45. Спосіб за п.42 або 43, де композицію вводять сорбат 80, гліцерилкаприлат/капрат і суміш гліцепацієнту, який потребує цього, для лікування сонрилтрикапрату і гліцерилтрикаприлату. ливості, стомлюваності, хвороби Паркінсона, це24. Композиція за п.1, що включає одну або більребральної ішемії, удару, приступів апное у сні, ше стандартних доз сполуки модафінілу. порушень апетиту, дефіциту уваги, пов'язаного з 25. Композиція за п.24, що включає одну стандаргіперактивністю, порушення пізнавальної функції тну дозу сполуки модафінілу. або втомлювання або для стимуляції неспання, 26. Композиція за п.25, де стандартна доза вклюстимуляції апетиту або стимуляції збільшення мачає 200мг сполуки модафінілу. си тіла. 27. Композиція за п.25, де стандартна доза вклю46. Спосіб за п.41, де сполука модафінілу являє чає 100мг сполуки модафінілу. собою (-) бензгідрилсульфінілацетамід. 28. Композиція за п.2, де після введення компози47. Водна, оптично ізотропна і термодинамічно ції суб'єкту, який потребує цього, модафініл має стабільна композиція, що містить некристалічні рівень в сироватці крові цього суб'єкта приблизно частинки, де частинки включають: від 0,05 до приблизно 30мкг/мл. (a) сполуку модафінілу; 29. Композиція за п. 28, де рівень в сироватці крові (b) щонайменше один органічний розчинник, вибприблизно від 1 до приблизно 20мкг/мл. раний з групи, що складається з гліцерину, пропі30. Композиція за п.1, де композиція є придатною ленгліколю, етилового ефіру діетиленгліколю, для перорального введення суб'єкту. пропіленкарбонату, моногліцериду з ланцюгом 31. Композиція за п.30, де композиція інкапсульосередньої довжини або поліетиленгліколю, і вана в капсулу. (c) щонайменше одну поверхнево-активну речови32. Композиція за п.31, де капсула є м'якою желану, вибрану з групи, що складається з ефіру жиртиновою капсулою. ної кислоти поліоксіетиленсорбіту, простого ефіру 33. Композиція за п.31, де капсула є твердою капполіетиленгліколю, насиченого поліглікозильовасулою. ного гліцериду, ефіру жирної кислоти поліетиленг34. Композиція за будь-яким з пунктів 13-23, де ліколю, тетрагліколю, моногліцериду з середньою сполука модафінілу являє собою модафініл. довжиною ланцюга, ефіру жирної кислоти з серед 5 75372 6 ньою довжиною ланцюга, сукцинату d-α50. Композиція за п.48, де капсула є твердою каптокоферилполіетиленгліколю, співполімеру поліесулою. тилен/пропіленгліколю, блокспівполімерів оксиду 51. Композиція за п.48, де композиція є сиропом, етилену і оксиду пропілену, поліоксилстеарату, еліксиром або емульсією. етоксильованої касторової олії або етоксильованої 52. Композиція за 47, де сполука модафінілу являє гідроксистеаринової кислоти. собою модафініл. 48. Композиція за п.47, де композиція є придатною 53. Композиція за 47, де сполука модафінілу являє для перорального введення суб'єкту. собою (-) бензгідрилсульфінілацетамід. 49. Композиція за п.48, де композиція інкапсульована в капсулу. Винахід відноситься до композицій, які утворюють частинки, які включають сполуку модафінілу. Винахід відноситься також до композицій суспендованих частинок, які утворюються, коли композиції, які утворюють частинки, контактують з водним середовищем. Винахід далі відноситься до способів одержання композицій і використання композицій при лікуванні захворювань у суб'єкта, який цього потребує. Модафініл (C15H15NO2S) є 2(бензгідрилсульфініл)ацетамідом, відомим також як 2-[(дифенілметил)сульфініл]ацетаміду. Модафініл описаний як такий, що володіє «нейропсихофармакологічним спектром, що характеризується наявністю збудження з гіперактивністю і гіпермотильністю і відсутністю стереотипії (за винятком високих доз) і потенціювання дій апоморфіну і амфетаміну» ([патент США 4177290]; надалі «патент 290», який включений сюди як посилання в повному об'ємі). Одиничне введення модафінілу приводить до підвищеної локомоторної активності у мишей і підвищеної нічної активності у мавп [Duteil et al., Eur. J.Pharmacol. 180:49 (1990)]. Модафініл успішно випробували на людях для лікування ідіопатичної гіперсомнії і нарколепсії [Bastuji et al., Prog. Neuro-Psych. Biol. Psych. 12:695 (1988)]. Запропоновані інші використання модафінілу. У [патенті США 5180745], включеному сюди як посилання в повному об'ємі, описане використання модафінілу для забезпечення нейрозахисної дії у людей і, особливо, для лікування хвороби Паркінсона. Лівообертальна форма модафінілу, тобто ()-бензгідрилсульфінілацетамід, може мати потенційну користь для лікування депресії, гіперсомнії і хвороби Альцгеймера [патент США 4927855], включений сюди в повному об'ємі як посилання). В опублікованій Європейський [заявці 547952] (опублікована 23 червня 1993) описано використання модафінілу як антиішемічного агента. В опублікованій [Європейській заявці 594507] (опублікована 27 квітня 1994) описане використання модафінілу для лікування нетримання сечі. Одержання модафінілу, що має певний розмір твердих частинок, описано в [патенті США № 5618845], включеному сюди в повному об'ємі як посилання, і одержання лівообертального ізомеру модафінілу описано в [патенті США № 4927855]. Гетероциклічні похідні модафінілу описані в заявці на [патент США № 60/204789], включеній сюди в повному об'ємі як посилання. Модафініл схвалений в США для введення людям у вигляді 100мг і 200мг твердих стандартних лікарських форм. Бажане також виготовлення модафінілу у вигляді рідких композицій. Помічено, що модафініл має дуже низьку розчинність у воді і ліпідах, отже, важко розчинити модафініл у фармацевтично прийнятних композиціях. Загальноприйняті тверді і рідкі готові препаративні форми, які включають модафініл, описані в [патенті '290]. Рідкі суспензії або емульсії модафінілу згадані в [патенті США № 5618845]. Суспензія модафінілу описана в [патенті США № 5180745]. Водний циклодекстриновий розчин модафінілу описаний в [Rambert, F.A., et al. Neuropsychopharmacology, 10(3S), Part 2 (May 1994)]. Спосіб, нещодавно розроблений для виготовлення рідких фармацевтичних композицій для агентів, які мають дуже низьку розчинність у воді, включає систему доставки лікарського засобу, яка самоемультується, відому як «SBDDS». Ці системи доставки лікарського засобу є ізотропними сумішами ліпідів або ліпідорозчинних сполук і поверхнево-активної речовини, які швидко утворюють термодинамічно стабільні мікрочастинки при контакті з водою. Див., наприклад, публікацію [Shah et al., International Journal of Pharmaceutics (Netherlands), 106:15-22 (1994)], включену сюди в повному об'ємі як посилання. Незважаючи на низьку розчинність модафінілу в ліпідах, було виявлено, що модафініл можна виготувати так, щоб одержати композиції, які утворюють частинки, де композиції здатні утворювати частинки, що включають сполуку модафінілу, при контакті з водою. Виявлено, що ці композиції ефективно солюбілізують модафініл у водному компоненті і забезпечують ефективну біологічно доступну доставку модафінілу в організм суб'єкта, який потребує цього. Відповідно до цього одним об'єктом даного винаходу є надання композицій, які утворюють частинки, що включають сполуку модафінілу. Зокрема, композиції даного винаходу, які утворюють частинки, є неводними і необов'язково включають, щонайменше, одну поверхнево-активну речовину в кількості, достатній для забезпечення можливості утворення композиції частинок при контакті композиції, яка утворює частинки, з водним середовищем. Іншим об'єктом винаходу є надання композицій частинок у водному середовищі, де частинки включають сполуку модафінілу. Композиції части 7 75372 8 нок, переважно, включають стабільну суспензію, в Частинки, переважно, включають сполуку модафіякій суспендовані частинки включають сполуку нілу і, більш переважно, включають модафініл. модафінілу. Термін «композиція частинок», що використоЯк композиції, що утворюють частинки, так і вується тут, відноситься до композиції, що вклюкомпозиції частинок, де частинки включають спочає частинки, де частинки включають сполуку молуку модафінілу, переважно, є фармацевтично дафінілу. прийнятними композиціями і забезпечують можлиТермін «стабільна суспензія», що використовість біологічно доступної доставки сполуки модавується тут, відноситься до суміші частинок, які фінілу при пероральному введенні суб'єкту, який залишаються інтактними і диспергованими в рідпотребує цього. кому середовищі, так що суспензію можна зберігаІншим об'єктом винаходу є надання способу ти і вводити фармацевтично прийнятним спосоодержання композиції частинок у водному середобом. вищі, який включає контактування композицій, які Термін «сполука модафінілу» і подібні, що виутворюють частинки, що включають сполуку мокористовується тут, відноситься до модафінілу, дафінілу, з водним середовищем. його рацемічних сумішей, індивідуальних ізомерів, Іншим об'єктом винаходу є надання способу кислотно-адитивних солей, таких як сіль модафінілікування захворювання або порушення у суб'єкта, лу з метаболевою кислотою, бензгідрилсульфініякий включає введення суб'єкту терапевтично лоцтовими кислотами і його сульфонових форм, ефективної кількості будь-якої з композицій даного гідроксильованих форм, поліморфних форм, анавинаходу. логів, похідних, когенерів і його проліків. Проліки Ці та інші об'єкти, які стануть очевидними з відомі в даній області як сполуки, які перетворюподальшого докладного опису, досягнуті завдяки ються в активний агент (сполука модафінілу) в тілі відкриттю того, що, незважаючи на погану розчинсуб'єкта. У деяких переважних прикладах здійсність у воді і ліпідах, сполуку модафінілу можна нення сполука модафінілу є модафінілом. виготувати так, щоб забезпечити ефективну біолоТермін «біологічно доступний», що використогічну доступність при введенні суб'єкту, який потвується тут, призначається для позначення частиребує цього. ни введеної дози, яка вбирається в кровотоці і яку Таким чином, в першому варіанті здійснення можна легко визначити способами, відомими в даний винахід відноситься до композиції, яка утводаній області, такими як, наприклад, вимірювання рює частинки, що включає сполуку модафінілу. рівня сполуки в сироватці крові. Композиція, яка утворює частинки, переважно, є Термін «фармацевтично прийнятний», що виневодною. Композиція, яка утворює частинки, пекористовується тут, відноситься до тих сполук, реважно, включає, щонайменше, одну поверхнематеріалів, композицій і/або лікарських форм, які во-активну речовину. Композиція, яка утворює знаходяться в межах об'єму надійної медичної частинки, переважно, включає модафініл. оцінки і є прийнятними для контактування з тканиУ другому варіанті здійснення даний винахід нами людини і тварин без надмірної токсичності, відноситься до композиції частинок у водному сеподразнення, алергічної реакції або інших проредовищі, де частинки включають сполуку модаблемних ускладнень, пропорційних з прийнятним фінілу. Композиція частинок, переважно, включає, співвідношенням користь/ризик. щонайменше, одну поверхнево-активну речовину. Термін «суб'єкт», що використовується тут, віКомпозиція частинок, переважно, включає модадноситься до теплокровної тварини, такої як ссафініл. Композиція частинок, переважно, являє совець, переважно, людина або дитина людини, яка бою стабільну суспензію. уражена або має можливість бути ураженою одУ деяких переважних варіантах здійснення ним або декількома описаними тут захворюваннякомпозиції є фармацевтично прийнятними. ми і станами. Термін «композиції», що використовується тут, Термін «терапевтично ефективна кількість», відноситься, загалом, до композицій, які утворющо використовується тут, відноситься до кількості, ють частинки, і композицій частинок, де частинки яка ефективна для ослаблення, усунення, лікувключають сполуку модафінілу. вання, профілактики або придушення симптомів Термін «неводна композиція», що використоописаних тут захворювань і станів. Передбачаєтьвується тут, відноситься до композиції, яка містить ся, що термін «придушення» відноситься до всіх 0-10мас.% води. процесів, коли розвиток захворювання і стану, Термін «водне середовище», що використовуописаних тут, можна уповільнити, перервати, зається тут, відноситься до будь-якого середовища, тримати або зупинити, але не обов'язково означає що включає більше ніж 10% води. повне усунення всіх симптомів захворювань і стаТермін «композиція, яка утворює частинки», нів, і передбачається, що він включає профілактищо використовується тут, відноситься до композичне лікування. ції, яка здатна утворювати частинки при контакті з Термін «стандартна доза», що використовуводним середовищем. Композиція, яка утворює ється тут, означає разову дозу, яка придатна для частинки, переважно, є рідким або твердим розчивведення суб'єкту і яку можна легко одержати і ном. упакувати, яка здатна зберігатись як фізично і хіміТермін «частинка» або «частинки», що викочно стабільна стандартна доза, що включає або ристовується тут, відноситься, по суті, до некриссполуку модафінілу, або фармацевтично прийнятталічних структур, переважно, агрегату молекул в ну композицію, що включає сполуку модафінілу. дискретній некристалічній структурі, такій як міцеТермін «нижчий алкіловий спирт», що викорила, мікросфера, крапелька, колоїд або глобула. стовується тут, відноситься до нерозгалуженого 9 75372 10 або розгалуженого алкілового спирту, що містить Поверхнево-активні речовини включають, але від 1 до 6 атомів вуглецю, такого як метанол, етане обмежуються ними, ефіри жирних кислот поліонол, н-пропанол, ізопропанол, н-бутанол, ізобутиксіетиленсорбіту, прості ефіри поліетиленгліколю, ловий спирт, втор-бутиловий спирт, третнасичені полігліколізовані гліцериди, ефіри жирних бутиловий спирт, пентанол, гексанол і т.д.; причокислот поліетиленгліколів, моногліцериди з середму переважні нижчі алкілові спирти включають ньою довжиною ланцюга (жирних кислот), ефіри етанол, пропанол і ізопропанол. жирних кислот з середньою довжиною ланцюга, Термін «арилалкіловий спирт», що використосукцинат d- -токоферилполіетиленгліколю, співвується тут, відноситься до арилзаміщених С1-С6полімери поліетилен/пропіленгліколів, блокспівпоалкілових спиртів, таких як бензиловий спирт, фелімери оксиду етилену і оксиду пропілену, поліокнетиловий спирт, дифенілметиловий спирт (бензсилстерати, етоксильовані касторові олії і гідрол) і т.д.; причому переважні арилалкілові етоксильовані гідроксистеаринові кислоти. Інші спирти включають бензиловий спирт, поверхнево-активні речовини можна знайти в публікації [The Handbook of Pharmaceutical Excipients, фенетиловий спирт і -фенетиловий спирт. 2nd Ed., (The Pharmaceutical Press, London and Термін «антиокислювач», що використовуєтьAmerican Pharmaceutical Association (1994))], загася тут, призначається для позначення будь-якої льний текст в публікації, яка, таким чином, вклюречовини, придатної для уповільнення деструкції чена сюди як посилання в повному об'ємі. окисленням або для інгібування реакцій, промотоЕфіри жирних кислот поліоксіетиленсорбіту ваних киснем або пероксидами. (полісорбати) є неіонними поверхнево-активними Термін «ліпід», що використовується тут, приречовинами (детергентами), які можуть включати значається для позначення жиру, масла, воску, суміш жирних кислот. Комерційно доступними пристерину, простого ефіру гліцерину, тригліцериду кладами є монолаурат поліоксіетилен(20)сорбіту або їх комбінацій. Термін «приблизно», що використовується тут, (такий як Tween 20), монопальмітат поліоксіетивідноситься до діапазону величин 10% вказаної лен(40)сорбіту (такий як Tween 40), моноолеат величини. Наприклад, фраза «приблизно 50%» поліоксіетилен(80)сорбіту (такий як Tween 80) і включає 10% від 50 або від 45 до 55%. монолаурат сорбіту (такий як Span 20). ПереважУ деяких переважних варіантах здійснення ним ефіром жирних кислот поліоксіетиленсорбіту є композиції включають сполуку модафінілу при моноолеат поліоксіетилен(80)сорбіту (особливо, концентрації приблизно від 1 до приблизно Tween 80) і монолаурат сорбіту (особливо, Span 500мг/мл. У деяких більш переважних варіантах 20). Насичені полігліколізовані гліцериди включаздійснення сполука модафінілу присутня в кількосють, наприклад, моно-, ди-або тригліцериди. Діеті приблизно від 1 до приблизно 200мг/мл і, найфіри жирних кислот поліетиленгліколів включають, більш переважно, приблизно від 20 до приблизно наприклад, Gelucire 44/14 (головним чином ефір 80мг/мл. жирної кислоти ПЕГ-1500, доступний від У деяких варіантах здійснення композиції Gattefosse, Saint-Priest, France). Моногліцериди з включають, щонайменше, одну поверхневосередньою довжиною ланцюга, де довжина ланактивну речовину. У інших переважних варіантах цюга складає від 6 до 10 атомів вуглецю, включаздійснення є три поверхнево-активних речовини, і ють, наприклад, гліцерилмонокаприлат (Imwitor інші більш переважні варіанти здійснення включа308), гліцерилмонокапроат (Capmul МСМ С-8), ють одну або дві поверхнево-активних речовини. У гліцерилкаприлат/капрат (Capmul МСМ) і суміш деяких варіантах здійснення поверхнево-активна поліоксіетиленгліцерилкаприлату і поліоксіетиленречовина діє як основний солюбілізуючий агент. У гліцерилкапроату (Labrasol ). Ефіри жирних кислот інших варіантах здійснення композиції включають з ланцюгом середньої довжини включає тригліцеу сумі приблизно від 0,5% до приблизно 50% пориди кислот з ланцюгом середньої довжини, такі верхнево-активних речовин. Більш переважно, як суміш гліцерилтрикапрату і гліцерилтрикаприкількість загальної поверхнево-активної речовини лату (Miglyol 612). Блокспівполімери оксиду етискладає, щонайменше, 5% і менше ніж приблизно лену і оксиду пропілену включають, наприклад, 40%, в залежності від поверхнево-активної речоблокспівполімер поліоксіетилен-поліоксипропілен вини і додаткових компонентів композиції. Відпові(Pluronic F-68). Поліоксилстеарати включають дними поверхнево-активними речовинами є, переполіетоксильовану(40) стеаринову кислоту (Myrj важно, поверхнево-активні речовини, змішування 52). Етоксильована касторова олія включає, наяких зі сполукою модафінілу приводить до одерприклад, поліетоксильовану(60) гідрогенізовану жання композицій, які утворюють частинки, і комкасторову олію (Cremophor EL). Етоксильовані позицій частинок і, більш переважно, стабільних гідроксистеаринові кислоти включають, наприклад, суспензій. Фахівець в даній області може легко гідроксистеарат поліетиленгліколю 660 (Solutol визначити відповідну поверхнево-активну речовиHS 15). Деякі поверхнево-активні речовини є тверну або комбінацію поверхнево-активних речовин і дими або напівтвердими при кімнатній температуїх відносні кількості за допомогою використання рі, наприклад, гліцерилмонокаприлат і Gelucire загальноприйнятих методик і визначенням харак44/14. теристик композиції, що утворилась. Можна брати Приклади поверхнево-активних речовин, які є до уваги декілька факторів, що включають, наприособливо ефективними як первинний солюбілізуклад, розчинність сполуки модафінілу в розчині, ючий агент, такі як композиції поверхневоступінь осадження сполуки модафінілу, ступінь активних речовин, де поверхнево-активна речовисолюбілізування або емульгування розчину і стана складає більше ніж 50% композиції, включають більність розчину протягом часу. 11 75372 12 поліетоксильовану(60) гідрогенізовану касторову Corporation з чистотою як харчових, так і фармацевтичних сортів. Переважні ПЕГ-розчинники для олію (таку як Cremophor EL), гідроксистеарат повикористання в даній композиції включають ПЕГліетиленгліколю 660 (такий як Soiutol HS 15), по300, ПЕГ-400 і ПЕГ-1450, причому більш переважліетоксильовану(40) стеаринову кислоту (таку як ними є ПЕГ-300 і ПЕГ-400. Myrj 52) і моноолеат поліоксіетилен(80)сорбіту У деяких варіантах здійснення композиції (такий як Tween 80). включають гліколь і поверхнево-активну речовину. В інших переважних варіантах здійснення Поверхнево-активною речовиною, переважно, є композиції включають більше ніж одну поверхнеетоксильована гідроксистеаринова кислота, особво-активну речовину. У деяких варіантах здійсненливо гідроксистеарат поліетиленгліколю 660. У ня додаткові поверхнево-активні речовини можна деяких переважних варіантах здійснення співвідвибрати з будь-якої з вищезгаданих поверхневоношення гліколю і поверхнево-активної речовини активних речовин. Переважно, додатковою або становить 1:1. другою поверхнево-активною речовиною є ефір В інших переважних варіантах здійснення жирної кислоти поліоксіетиленсорбіту і, більш пекомпозиції включають додатковий або другий розреважно, моноолеат поліоксіетилен(80)сорбіту чинник, який, переважно, є нижчим алкіловим (особливо, Tween 80) і монолаурат сорбіту (особспиртом або алкілариловим спиртом і, більш пеливо, Span 20). реважно, бензиловим спиртом, -фенетиловим В інших варіантах здійснення композиції вклюспиртом або -фенетиловим спиртом. У більш чають ефір жирної кислоти поліоксіетиленсорбіту, переважних варіантах здійснення система розчинпереважно, моноолеат поліоксіетилен(80) сорбіту ників включає суміші поліетиленгліколю і арилал(особливо, Tween 80); моногліцериди з ланцюгом кілового спирту. Більш переважні варіанти здійссередньої довжини, зокрема, гліцерилкапринення включають суміші ПЕГ-400 і бензилового лат/капрат (Capmul MCM), і тригліцериди з ланспирту, ПЕГ-400 і -фенетилового спирту і ПЕГцюгом середньої довжини, такі як суміш гліцерилт400 і -фенетилового спирту. Найбільш переважрикапрату і гліцерилтрикаприлату (особливо, ний варіант здійснення включає суміш 95:5 МіаlуоІ 612). Переважна композиція включає (об./об.) ПЕГ-400:бензиловий спирт. Tween 80, Capmul MCM і Miglyol 612. У деяких переважних варіантах здійснення У деяких варіантах здійснення винаходу комкомпозиції включає сполуку модафінілу або, що позиції включають, щонайменше, один органічний переважно, модафініл, при концентрації приблизрозчинник. У деяких переважних варіантах здійсно від 1 до приблизно 100мг/мл, переважно, прибнення є три розчинники, та інші більш переважні лизно від 1 до приблизно 60мг/мл і, більш переваваріанти здійснення включають один або два розжно, приблизно від 20 до приблизно 50мг/мл; чинники. У деяких переважних варіантах здійсненпершу поверхнево-активну речовину, вибрану з ня кількість будь-яких додаткових розчинників ефіру жирної кислоти поліоксіетиленсорбіту, просскладає приблизно від 0,5% до приблизно 50% того ефіру поліетиленгліколю, насиченого поліглі(об./об.) композиції, більш переважна кількість колізованого гліцериду, ефіру жирної кислоти поскладає приблизно від 1% до приблизно 50% ліетиленгліколю, моногліцериду з середньою (об./об.), і найбільш переважна кількість складає довжиною ланцюга, ефіру жирних кислот з середприблизно від 5% до приблизно 20% (об./об.). ньою довжиною ланцюга, сукцинату d- Відповідним органічним розчинником є, перетокоферилполіетиленгліколю, співполімеру поліеважно, органічний розчинник, який підвищує розтилен/пропіленгліколю, блокспівполімерів оксиду чинність сполуки модафінілу в композиції, яка етилену і оксиду пропілену, поліоксилстеарату, утворює частинки, і не надає несприятливої дії при етоксильованої касторової олії і етоксильованої утворенні суспендованих частинок. гідроксистеаринової кислоти, і можуть додатково У деяких переважних варіантах здійснення включати другу поверхнево-активну речовину, композиції включають, щонайменше, один органівибрану з ефіру жирної кислоти поліоксіетиленсочний розчинник, в тому числі гліцерин, пропіленгрбіту, і можуть далі додатково включати органічліколь, етиловий ефір діетиленгліколю, пропіленний розчинник, вибраний з гліцерину, поліетиленгкарбонат, тетрагліколь (відомий також, як ліколю, етилового ефіру діетиленгліколю, глікофурол), моногліцериди з середньою довжипропіленкарбонату, моногліцериду з ланцюгом ною ланцюга, кислоти або поліетиленгліколи. Мосередньої довжини і поліетиленгліколю. У більш ногліцериди з середньою довжиною ланцюга переважних варіантах здійснення композиції є фавключають гліцерилмонокаприлат (Imwitor ), глірмацевтично прийнятними. церилкаприлат/капрат (такий як Capmul ) і поліокУ деяких наступних переважних варіантах сіетиленгліцерилкапроат (такий як Labrasol ). Пездійснення першою поверхнево-активною речовиреважні органічні розчинники включають ною є насичений полігліколізований гліцерид, ефір поліетиленгліколі або «ПЕГ», які відносяться до жирної кислоти поліетиленгліколю або моногліцерідкого або твердого полімеру загальної формули рид з середньою довжиною ланцюга; другою поH(OCH2CH2)nOH, де n дорівнює числу, щонайменверхнево-активною речовиною є ефір жирної кисше, 4. Переважні ПЕГ мають середню молекулярлоти поліоксіетиленсорбіту, і органічним ну масу приблизно від 200 до приблизно 1500, розчинником є поліетиленгліколь. У більш перевакомерційно прийнятні ПЕГ-матеріали включають жних варіантах здійснення першою поверхневоПЕГ-200, ПЕГ-300, ПЕГ-400, ПЕГ-540, ПЕГ-600, активною речовиною є гліцерилкаприлат/капрат, ПЕГ-800, ПЕГ-1000 і ПЕГ-1450. Всі вони є комергліцерилмонокаприлат або поліетоксильована(40) ційно доступними, наприклад, від Union Carbide стеаринова кислота; другою поверхнево-активною 13 75372 14 речовиною є монолаурат сорбіту, і органічним ро(b) контактування композиції, яка утворює часзчинником є ПЕГ-300 або ПЕГ-400. тинки, з водним середовищем з утворенням комУ деяких найбільш переважних варіантах композиції частинок. У переважному варіанті здійспозиції включають 90% ПЕГ-400, 5% монолаурату нення кількість поверхнево-активної речовини сорбіту, 5% гліцерилкаприлату/капрату складає приблизно від 1% до приблизно 50мас.% (мас./мас./мас.) або, особливо, 90% ПЕГ-400, 5% композиції. У переважному варіанті здійснення сполукою модафінілу є модафініл. У іншому переSpan , 20,5% Capmul MCM (мас./мас./мас). В інважному варіанті здійснення композицію частинок ших найбільш переважних варіантах здійснення одержують контактуванням композиції, яка утвокомпозиції включають 90% ПЕГ-400, 5% монолаурює частинки, з водним середовищем in vitro. Ще в рату сорбіту, 5% гліцерилмонокаприлату одному переважному варіанті здійснення компози(мас./мас./мас.) або, особливо, 90% ПЕГ-400, 5% цію частинок одержують контактуванням композиSpan , 20,5% Imwitor 308 (мас./мас./мас). В іншоції, яка утворює частинки, з водним середовищем му найбільш переважному варіанті здійснення in vivo. композиції включають 90% ПЕГ-400, 5% монолауУ наступному варіанті здійснення даний винарату сорбіту, 5% поліетоксильованої(40) стеарихід відноситься до способу лікування захворюваннової кислоти (мас./мас./мас.) або, особливо, 90% ня або порушення у суб'єкта, що включає введенПЕГ-400, 5% Span , 20,5% Myrj 52 ня терапевтично ефективної кількості сполуки (мас./мас./мас). модафінілу або, переважно, модафінілу, у вигляді В інших більш переважних варіантах здійсненкомпозиції, яка утворює частинки, що включає, ня першою поверхнево-активною речовиною є щонайменше, одну поверхнево-активну речовину, гліцерилкаприлат/капрат, гліцерилмонокаприлат, суб'єкту. У переважному варіанті здійснення комполіоксіетильована(40) стеаринова кислота або позиція, яка утворює частинки, контактує з водним суміш поліоксіетиленгліцерилкаприлату і поліоксісередовищем in vivo, тим самим утворюючи кометиленгліцерилкапроату; другою поверхневопозицію, яка є терапевтично ефективною. активною речовиною є моноолеат поліоксіетиЩе в одному переважному варіанті здійснення лен(80)сорбіту, і органічним розчинником є ПЕГданий винахід відноситься до способу лікування 300 або ПЕГ-400. захворювання або порушення у суб'єкта, що вклюВ інших найбільш переважних варіантах здійсчає: нення композиції включають 70% ПЕГ-400, 15% (a) контактування сполуки модафінілу у виглямоноолеату поліоксіетилен(80)сорбіту, 15% гліцеді композиції, яка утворює частинки, що включає, рилкаприлату/капрату (мас./мас./мас), особливо, щонайменше, одну поверхнево-активну речовину, 70% ПЕГ-400, 15% Tween 80, 15% Capmul MCM з водним середовищем, з утворенням композиції (мас./мас./мас). В іншому найбільш переважному частинок, де частинки включають сполуку модафіваріанті здійснення композиції включають 70% нілу; і ПЕГ-400, 15% моноолеату поліоксіети(b) введення терапевтично ефективної кільколен(80)сорбіту, 15% гліцерилмонокаприлату сті композиції частинок суб'єкту. У переважному (мас./мас./мас), особливо, 70% ПЕГ-400, 15% варіанті здійснення сполукою модафінілу є модаTween 80, 15% Imwitor 308 (мас./мас./мас). У фініл. наступному найбільш переважному варіанті здійсВ іншому варіанті здійснення даний винахід вінення композиції включають 70% ПЕГ-400, 15% дноситься до використання сполуки модафінілу моноолеату поліоксіетилен(80)сорбіту, 15% поліеабо, переважно, модафінілу, для одержання фартоксильованої(40) стеаринової кислоти мацевтичних композицій, корисних при лікуванні (мас./мас./мас), особливо, 70% ПЕГ-400, 15% захворювання або порушення. Tween 80, 15% Myrj 52 (мас./мас./мас). У додатУ деяких переважних варіантах здійснення ковому найбільш переважному варіанті здійснення фармацевтичні композиції корисні для лікування композиції включають 70% ПЕГ-400, 15% моноосонливості, такої як надмірна сонливість в денний леату поліоксіетилен(80)сорбіту, 15% суміші поліочас, пов'язана з нарколепсією, або сонливості, ксіетиленгліцерилкаприлату і поліоксіетиленгліцепов'язаної з приступами апное у сні, стомлюваносрилкапроату (мас./мас./мас), особливо, 70% ПЕГті, хвороби Паркінсона, церебральної ішемії, уда400, 15% Tween 80, 15% Labrasol ру, приступів апное у сні, порушень апетиту, дефі(мас./мас./мас). циту уваги, пов'язаного з гіперактивністю, В іншому варіанті здійснення даний винахід віпорушення пізнавальної функції або втоми, такої дноситься до способу одержання композиції часяк втома, що є результатом розсіяного склерозу тинок, де частинки включають сполуку модафінілу, («РС-втома»), і для стимуляції неспання, стимулящо включає контактування композиції, яка утворює ції апетиту або стимуляцій збільшення маси тіла. частинки, сполуки модафінілу з водним середовиУ деяких варіантах здійснення терапевтично щем. Сполукою модафінілу, переважно, є модафіефективну кількість композиції для введення може ніл. легко визначити лікуючий діагност, що є фахівцем Ще в одному варіанті здійснення даний винав даній області, використовуючи загальноприйняті хід відноситься до способу одержання композиції способи і вивчаючи результати, одержані в аналочастинок, де частинки включають сполуку модафігічних обставинах. При визначенні терапевтично нілу, що включає: ефективної кількості лікуючий діагност бере до (a) розчинення сполуки модафінілу в рідині, уваги ряд факторів, що включають, але не обмеяка включає, щонайменше, одну поверхневожуються ними, стать суб'єкта; його розмір, вік і активну речовину, з утворенням композиції, яка загальний стан здоров'я; певне захворювання, що утворює частинки, і 15 75372 16 піддається лікуванню; ступінь ураження або тяжсул, що включають желатин, гідроксипропілметилкість хвороби; реакцію окремого суб'єкта; конкретцелюлозу («целюлоза») або крохмаль. Іншим ну сполуку, що вводиться; спосіб введення, харакбільш переважним варіантом здійснення є форма теристику біологічної доступності препарату, що м'яких желатинових капсул. Зокрема, м'які гелеві вводиться; вибрану схему прийому ліків; викорискапсули включають неводну композицію. У додаттання супутньої лікарської терапії та інші доречні кових переважних варіантах здійснення композиобставини. ція, яку використовують для перорального ввеТерапевтично ефективна кількість сполуки дення, є композицією, яка утворює частинки, що модафінілу буде змінюватись в залежності від включає сполуку модафінілу. У наступному переряду факторів, включаючи дозу лікарського засоважному варіанті здійснення композиція, яку викобу, який треба ввести, хімічні характеристики (наристовують для перорального введення, є водною приклад, гідрофобність) сполук, що використовукомпозицією частинок, де частинки включають ються, ефективність сполуки, тип захворювання, сполуку модафінілу. патологічний стан пацієнта і спосіб введення. ЛікуВ інших варіантах здійснення винаходу комповання звичайно починають з невеликих доз, які зиції можна також одержати в суміші з додатковипотім можуть бути збільшені невеликими інкремеми фармацевтично прийнятними ексципієнтами нтами доти, поки не буде досягнута оптимальна або компонентами для подальшої стимуляції ефенеобхідна дія при даних обставинах. ктивного терапевтичного використання. ЕксципієнУ деяких переважних варіантах здійснення ти можуть включати ліпіди, наприклад, ліпіди, які композиції включають, щонайменше, одну стандапридатні для зміни розміру частинок; антибактеріртну дозу сполуки модафінілу. У деяких більш пеальні агенти, такі як бензиловий спирт або метилреважних варіантах здійснення композиції вклюпарабен; антиокислювачі, такі як аскорбінова кисчають одну стандартну дозу модафінілу. лота, бісульфіт натрію і ефіри жирних кислот Переважні добові дози модафінілу складають аскорбінової кислоти, такі як аскорбілпальмітат; приблизно від 0,01 до 100мг/кг маси тіла. За допохелатуючі агенти, такі як етилендіамінтетраоцтова могою загального керівництва встановлено, що кислота; буфери, такі як ацетати, цитрати або фодобові дози для людини складають приблизно від сфати, і агенти для регулювання токсичності, такі 0,1мг до приблизно 2000мг. Діапазон стандартних як підсолоджувальні агенти і фарбувальні агенти. доз складає, переважно, приблизно від 1 до прибІнші відповідні ексципієнти можуть бути легко вилизно 500мг, що вводяться від одного до чотирьох значені фахівцем в даній області і можуть далі разів на день, і навіть більш переважно, від прибвключати ексципієнти, описані в [The Handboox of лизно 10мг до приблизно 400мг, що вводяться Pharmaceutical Excipients, 2nd Ed., (The один або два рази на день. У деяких переважних Pharmaceutical Press, London and American варіантах здійснення стандартна доза складає від Pharmaceutical Association (1994)]. 100 до 200мг. В інших переважних варіантах здійКомпозиції даного винаходу включають сполуснення стандартна доза є дозою, яка необхідна ки модафінілу, які можуть бути легко одержані для досягнення рівня сполуки в сироватці крові фахівцем в даній області з використанням загальприблизно від 0,05 до 30мкг/мл, і більш переважноприйнятих способів. Способи одержання модано, приблизно від 1 до приблизно 20мкг/мл у суфінілу і різних похідних представлені в [патенті б'єкта. США № 4177290] і способи одержання інших споУ наступному варіанті здійснення даний виналук модафінілу представлені в [патентах США хід відноситься до композицій, що включають спо№№ 4927855, 5719168] і в заявці на [патент США луку модафінілу і, щонайменше, одну поверхнево№ 60/204789]. активну речовину, де після введення будь-якої з Є широкі можливості при виготовленні компокомпозицій суб'єкту сполука модафінілу має рівень зицій даного винаходу. Композиції частинок можна в сироватці крові вказаного суб'єкта приблизно від утворювати контактуванням композицій, які утво0,05 до приблизно 30мкг/мл. У переважному варірюють частинки, що включають сполуку модафініанті здійснення сполука модафінілу має рівень в лу, з водним середовищем in vitro, тобто піддавати сироватці крові суб'єкта приблизно від 1 до прибпопередньому розведенню перед прийомом вселизно 20мкг/мл. В іншому переважному варіанті редину суб'єктом, або in vivo, наприклад, контакт з здійснення композиція, яку вводять для досягненводним вмісним шлунково-кишковим складом суня необхідних рівнів в сироватці крові, є композиб'єкта. Якщо композицію заздалегідь розбавляють, цією, яка утворює частинки, що включає сполуку переважна ступінь розбавлення складає приблизмодафінілу. У наступному переважному варіанті но від 1:1000 (1 частина готової препаративної здійснення композиція, яку вводять для досягненформи до 999 частин водного середовища) до ня необхідних рівнів в сироватці крові, є водною приблизно 1:2 (1 частина готової препаративної композицією частинок, де частинки включають форми до 1 частини водного середовища). Більш сполуку модафінілу. У більш переважних варіанпереважно, ступінь розбавлення складає приблизтах здійснення сполукою модафінілу є модафініл. но від 1:500 (1 частина готової препаративної фоУ наступному варіанті здійснення даний винарми до 499 частин водного середовища) до прибхід відноситься до композицій, які є відповідними лизно 1:3 (1 частина готової препаративної форми для перорального введення суб'єкту. Пероральне до 2 частин водного середовища). За допомогою введення включає прийом всередину у формі рідзагального керівництва встановлено, що для ввекої композиції, такої як сироп, еліксир, емульсія дення людині придатним ступенем є приблизно або капсула. Переважним варіантом здійснення є 1:250, який приблизно відповідає 1мл стандартної форма капсули і, більш переважно, твердих капдози, диспергованої у водній рідині в скляній посу 17 75372 18 дині на 8 унцій. тверда готова препаративна форма є відповідною У деяких переважних варіантах здійснення, для виготовлення стандартних доз сполуки модаколи композиція, яка утворює частинки, контактує фінілу у формі капсул, в тому числі як твердих з водним середовищем, утворюється гомогенна, желатинових, так і м'яких желатинових капсул, і стабільна композиція, що включає суспендовані таблеток. Коли рідка або тверда готова препарачастинки. Частинки, переважно, включають сполутивна форма контактує з водним середовищем, ку модафінілу. У типовому випадку частинки є наприклад, шлунково-кишковими рідинами, готова термодинамічно стабільними і утворюються мимопрепаративна форма диспергує на суспендовані вільно при змішуванні без зовнішнього механічночастинки, в яких сполука модафінілу є біологічно го перемішування. Частинки, переважно, мають доступною. діапазон розміру мікрочастинок з діаметром прибКомпозиції, де інертні або неактивні компоненлизно від 1 до приблизно 1000нм. Більш переважти якої (тобто компоненти, інші, ніж модафініл), всі, но, частинки мають діаметр приблизно від 1 до є рідкими при кімнатній температурі, можна одерприблизно 400нм і, найбільш переважно, приблизжати простим змішуванням компонентів без нагріно від 1 до приблизно 100нм. вання. Потрібну кількість сполуки модафінілу можХарактерною рисою цих переважних композина зважити і розчинити в суміші інертних цій є те, що вони є прозорими і оптично ізотропникомпонентів без нагрівання. Для прискорення повми. Придатним критерієм розміру частинок є стуного змішування інертних компонентів, прискоренпінь оптичної прозорості даного об'єму води, що ня розчинення сполуки модафінілу або того та включає дану кількість готової препаративної фоіншого можна застосовувати помірне нагрівання, рми. Це є результатом розсіювання видимого світпереважно, менше ніж 60 С. ла частинками, причому частинки більшого розміОдержання композицій, що включають один ру спричиняють більше розсіювання. Загалом, чим або декілька компонентів, які є твердими при кімвище оптична прозорість, тим менше розмір часнатній температурі, проводять при помірно підвитинок. Висока оптична прозорість, тобто невидима щеній температурі, переважно, нижче ніж 60 С. або майже невидима голубувата затуманеність, Хоча помірне нагрівання може бути корисним, вказує на розмір частинок менше ніж 100нм. Виранадмірне нагрівання може викликати розкладання зна голубувата затуманеність звичайно вказує на одного або декількох компонентів готової препарарозмір частинок приблизно від 100нм до приблизтивної форми. Наприклад, розкладання полісорбано 400нм. Без наміру бути пов'язаними з теорією ту 50 може мати місце при температурах вище зазначають, що розмір частинок має тенденцію 60 С. Розкладання полісорбату 80 може мати місбути, по суті, постійним для даної готової препараце, якщо його витримують при 90 С протягом бітивної форми незалежно від ступеня розведення. льше ніж однієї години. Як буде зрозуміло фахівЯкщо частинки не утворюються, для стимуляції цеві в даній області, будь-які ефекти погіршення утворення частинок можна використати підвищенякості через нагрівання акумулюються згодом. ня ступеня розбавлення або регулювання кількості Отже, коли застосовують нагрівання, час і темпеі типу поверхнево-активної речовини. ратуру звичайно балансують відносно один одноДодатковою характерною ознакою цих перего. важних композицій є те, що вони залишаються Мається на увазі, що матеріали, способи і прифізично стабільними, що забезпечує можливість клади, представлені тут, є ілюстративними і не бажаного і ефективного використання композицій тлумачаться як такі, що обмежують об'єм або як фармацевтично прийнятних готових препаратизміст винаходу. Якщо не обумовлено особливо, вних форм. Показником стабільних композицій є мається на увазі, що всі технічні і наукові терміни збереження того ж зовнішнього вигляду і властимають їх визнані в даній області значення. востей протягом тривалого періоду часу, достатПриклади нього для збереження фармацевтичної прийнятA. Матеріали: ності. У стабільних композиціях частинки звичайно Всі матеріали в наступних прикладах є комерзалишаються інтактними і досить диспергованими ційно доступними або їх може легко одержати фаабо суспендованими в рідкому середовищі. Звихівець в даній області відомими або легко доступчайно розшарування або седиментація є мініманими літературними способами. Поверхневольною або, інакше, частинки можна знов дисперактивні речовини використали після доставки без гувати при слабкому перемішуванні. Крім того, додаткового очищення або розбавлення. Викорисчастинки легко або безповоротно не агрегують, не тали розчинники сорту USP/NF або краще. коалесціюють або, інакше, не перетворюються B. Способи: зворотно у дві окремі об'ємні фази. 1.Верх Композиції даного винаходу можуть бути рідДля вимірювання вмісту модафінілу в компокими, напівтвердими або твердими при кімнатній зиціях використали наступний спосіб ВЕРХ. Розтемпературі. Якщо композиції рідкі, вони можуть чин поверхнево-активної речовини, що міститься у міститись в капсулі. Якщо композиції є напівтвер10мл склянці для сироватки або 4мл пляшечці з дими або твердими, вони можуть бути у формі гвинтовою пробкою, насичений модафінілом, фікапсули або таблетки. льтрували через 1,2мкм шприц-фільтр, як указано Чи є композиція за винаходом рідкою, напівттут далі при одержанні зразків. 10мкл прозорого вердою або твердою при кімнатній температурі, розчину розбавляли до 1мл 990мкл диметилсульможе залежати від вибору компонентів або інших фоксиду (сорт Fischer CertiRed ACS). 10мкл розфакторів, таких як комерційна доступність, шлях бавленого розчину використали для кожного впорвведення і подібні. Наприклад, напівтверда або скування при аналізі ВЕРХ для визначення вмісту 19 75372 20 модафінілу в кожній суміші. Умови роботи колонки необхідно обережне нагрівання приблизно до 35дані нижче. 40 С доти, поки в'язкість не ставала досить низьШвидкість потоку: 1,2мл/хв. кою, щоб забезпечити можливість фільтрування Колонка: ODS, 4,6x20мм, температура колондля видалення будь-якого нерозчиненого модафіки: 30 С. нілу фільтруванням розчину з використанням Рухома фаза: 80% суміші (65% ацетонітри1,2мкл шприца-фільтра. лу/35% 1 М фосфатного буфера) і 20% води. Приклад 3: Одержання суміші 90% ПЕГ-400, Час аналізу: 5 хвилин. Довжина хвилі: 222 на5% Span 20 і 20,5% Myrj -52 (мас.:мас.:мас.) нометра. Деяку кількість твердого Myrj -52 розплавляли Концентрацію обчислювали порівнянням з і 5 грамів його додавали до 90 грамів ПЕГ-400 і 5 площею модафінільного стандарту, що використограмам Span 20 з перемішуванням доти, поки ровується при 0,4мг/мл з відповідним розбавленням. зчин не ставав гомогенним. В окремий контейнер Результати показані в прикладі 8, Таблиця 1. Кождодавали 0,1 грами модафінілу і 1мл суміші розне вимірювання концентрації було середнім з двох чинник/поверхнево-активна речовина з перемішувпорскувань. ванням і нагріванням до 55-60 С. Розчину давали 2. Дисперсія в H2O можливість охолодитись до кімнатної температуДля визначення того, чи буде композиція відри. Оскільки ця суміш є напівтвердою, було необповідною як SEDDS, проводили розбавлення 1:20 хідно обережне нагрівання приблизно до 35-40 С кожної випробуваної композиції водою і вимірювадоти, поки в'язкість не ставала достатньою, щоб ли час помутніння або появи осаду. У більшості забезпечити можливість фільтрування для видавипадків відмічали придатність як SEDDS, відмілення будь-якого нерозчиненого модафінілу фільчали, спостерігаючи появу, грубу емульсію (що труванням розчину з використанням 1,2мкл шпридоводилося помутнінням) або явного осадження ца-фільтра. твердих частинок протягом приблизно 10 хвилин Приклад 4: Одержання суміші 70% ПЕГ-400, перемішування. 15% Tween 80 і 15% Labrasol (мас.:мас.:мас.) 3. Спосіб вимірювання рівня модафінілу в кроДо 70 грамів ПЕГ-400 додавали 15 грамів ві у щурів, яким вводили композиції модафінілу Tween 80 (полісорбат 80) і 15 грамів Labrasol з 21 дорослих самця щурів Sprague-Dawley (маперемішуванням доти, поки розчин не ставав госа тіла: 359 6 грамів) тримали в режимі голодумогенним. В окремий контейнер додавали 0,1 гравання протягом ночі перед використанням. Кожну ми модафінілу і 1мл суміші розчинник/поверхневопероральну композицію вводили через шлунковий активна речовина з перемішуванням і нагріванням зонд, введений перорально (n=3/композиція). Введо 55-60 С. Розчину давали можливість охолодидена доза модафінілу становила 100мг/кг з викотись до кімнатної температури і будь-яку нерозчиристанням дозового об'єму 3,3мл/кг. Кров відбинену тверду речовину видаляли фільтруванням рали з бічної хвостової вени через 0,25, 0,5, 1, 2, 4 розчину з використанням 1,2мкл шприца-фільтра. і 6 годин після дозування. Кров збирали при охоПриклад 5: Одержання суміші 70% ПЕГ-400. лоджуванні мокрим льодом і центрифугували при 15% Tween 80 і 15% Myrj -52 (мас.:мас.:мас.) 13000об./хв. протягом 10 хвилин. Супернатант Деяку кількість твердого Myrj -52 розплавляли (плазма) збирали і заморожували на сухому льоду. і 15 грамів додавали до 70 грамів ПЕГ-400 і 15 Зразки зберігали при -70 С до проведення аналізу. грамам Tween 80 з перемішуванням доти, поки Рівні модафінілу в сироватці крові вимірювали розчин не ставав гомогенним. В окремий контейРХ/МС, як показано в прикладі 9, Таблиця 2. нер додавали 0,1 грами модафінілу і 1мл суміші Приклад 1: Одержання суміші 90% ПЕГ-400, розчинник/поверхнево-активна речовина з пере5% Span і 20,5% Capmul MCM (мас.:мас.:мас.) мішуванням і нагріванням до 55-60 С. Розчину До 90 грамів ПЕГ-400 додавали 5 грамів Span давали можливість охолодитись до кімнатної тем20 і 5 грамів Capmul MCM з перемішуванням доператури. Оскільки ця суміш є напівтвердою, було ти, поки розчин не ставав гомогенним. В окремий необхідно обережне нагрівання приблизно до 35контейнер додавали 0,1 грами модафінілу і 1мл 40 С доти, поки в'язкість не ставала достатньою суміші розчинник/поверхнево-активна речовина з для того, щоб забезпечити можливість фільтруперемішуванням і нагріванням до 55-60 С. Розчивання для видалення будь-якого нерозчиненого ну давали можливість охолодитись до кімнатної модафінілу фільтруванням розчину з використантемператури і будь-яку нерозчинену тверду речоням 1,2мкл шприца-фільтра. вину видаляли фільтруванням розчину з викорисПриклад 6: Одержання суміші 70% ПЕГ-400. танням 1,2мкл шприца-фільтра. 15% Tween 80 і 15% Capmul МСМ Приклад 2: Одержання суміші 90% ПЕГ-400, (мас.:мас.:мас.) 5% Span і 20,5% Imwitor 308 (мас.:мас.:мас.) До 70 грамів ПЕГ-400 додавали 15 грамів Деяку кількість твердого Imwitor 308 розплавTween 80 (полісорбат 80) і 15 грамів Capmul ляли і 5 грамів додавали до 90 грамів ПЕГ-400 і 5 МСМ з перемішуванням доти, поки розчин не стаграмам Span 20 з перемішуванням доти, поки вав гомогенним. В окремий контейнер додавали розчин не ставав гомогенним. В окремий контей0,1 грами модафінілу і 1мл суміші розчиннер додавали 0,1 грами модафінілу і 1мл суміші ник/поверхнево-активна речовина з перемішуванрозчинник/поверхнево-активна речовина з переням і нагріванням до 55-60 С. Розчину давали момішуванням і нагріванням до 55-60 С. Розчину жливість охолодитись до кімнатної температури і давали можливість охолодитись до кімнатної тембудь-яку нерозчинену тверду речовину видаляли ператури. Оскільки ця суміш є напівтвердою, було фільтруванням розчину з використанням 1,2мкл 21 75372 22 шприца-фільтра. 400 MCM Приклад 7: Одержання суміші 70% ПЕГ-400. 70% 15% 15% 15% Tween 80 і 15% Imwitor 303 (мас.:мас.:мас.) Пр.7 ПЕГ44 Tween 80 Imwitor 308 400 Деяку кількість твердого Imwitor -308 розплавляли і 15 грамів додавали до 70 грамів ПЕГ-400 і Приклад 9: Рівні модафінілу в сироватці крові 15 грамам Tween 80 з перемішуванням доти, поу щурів ки розчин не ставав гомогенним. У окремий конРівні модафінілу в сироватці крові у щурів пістейнер додавали 0,1 грами модафінілу і 1мл суміля введення композицій прикладів 1-7, показані ші розчинник/поверхнево-активна речовина з нижче в Таблиці 2. Композиція Oraplus призначаперемішуванням і нагріванням до 55-60 С. Розчиється для імітації біологічної доступності твердого ну давали можливість охолодитись до кімнатної модафінілу при введенні дози пероральним спотемператури. Оскільки ця суміш є напівтвердою, собом, наприклад, у вигляді таблетки, але без було необхідно обережне нагрівання приблизно до складності введення таблетки щуру. Oraplus є 35-40 С доти, поки в'язкість не ставала досить пероральним суспендувальним наповнювачем, низькою для того, щоб забезпечити можливість який є комерційно доступним [Paddock фільтрування для видалення будь-якого нерозчиLaboratories, Minneapolis, MN] і складається головненого модафінілу фільтруванням розчину з виконим чином з очищеної води, мікрокристалічної ристанням 1,2мкл шприца-фільтра. целюлози, натрієвої солі карбоксиметилцелюлози, Приклад 8: Розчинність модафінілу в композиксантанової камеді, карагеніну, лимонної кислоти і ціях, які утворюють частинки фосфату натрію (як буферів), симетикону (протиРозчинність модафінілу в композиціях приклапінний агент) і сорбату калію і метилпарабену дів 1-7, як виміряно ВЕРХ, показана нижче в Таб(консерванти). лиці 1. Таблиця 2 Таблиця 1 Рівні модафінілу в сироватці крові у щурів Розчинність модафінілу в композиціях, які утворюють частинки Рівень в сироватці крові (нг/мл) Ексципієнти (мас./мас./мас.) 5% 90% Пр.1 ПЕГ- 5% Span 20 Capmul 400 MCM 90% 5% Пр.2 ПЕГ- 5% Span 20 Imwitor 308 400 90% Пр.3 ПЕГ- 5% Span 20 5% Myrj 52 400 70% 15% 15% Пр.4 ПЕГTween 80 Labrasol 400 70% 15% 15% Пр.5 ПЕГTween 80 Myrj 52 400 15% 15% 70% Пр.6 ПЕГ- Tween 80 Capmul Комп’ютерна верстка М. Ломалова Розчинність, (мг/мл) 50 52 57 43 47 40 Розчини модафінілу Час (години) 0,25 0,5 1 2 4 6 Пр.1 Пр.2 Пр.3 Пр.4 Пр.5 Пр.6 Oraplus 2,6 11,2 2,6 2,2 5,1 4,2 2,3 16,5 3,8 1,2 1,7 2,8 0,6 1,4 0,7 0,4 0,4 0,2 2,2 2,3 1,4 0,6 0,6 0,3 0,5 9,7 8,2 5,8 3,5 0,2 1,0 3,4 1,7 3,4 1,9 0,4 3,4 4,9 3,0 1,9 0,4 0,2 Як повинно бути зрозуміло фахівцеві в даній області, в світлі вищезгаданого опису можливі численні модифікації і варіанти даного винаходу. Отже, зрозуміло, що в межах об'єму прикладеної формули винаходу винахід можна здійснити на практиці інакше, ніж звичайно тут описано, і мається на увазі, що об'єм винаходу включає всі такі варіанти. Підписне Тираж 26 прим. Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601