Фармацевтичний засіб для лікування уретеролітіазу

1. Фармацевтична композиція для лікування уретеролітіазу, яка містить як активний інгредієнт похідне індоліну, представлене загальною формулою: C2 2 UA 1 O OR2 , (I) R1 в якій R являє собою насичену або ненасичену аліфатичну ацильну групу, яка може мати як замісник один або декілька атомів галогену, гідроксиг 3 92765 4 рупу, нижчу алкоксигрупу, карбоксигрупу, нижчу в якій R являє собою насичену або ненасичену алкоксикарбонілгрупу, циклоалкілгрупу або арилгаліфатичну ацильну групу, яка може мати як замірупу; гідроксіалкілгрупу; аліфатичну ацилоксіалкілсник один або декілька атомів галогену, гідроксиггрупу; нижчу алкілгрупу, яка містить як замісник рупу, нижчу алкоксигрупу, карбоксигрупу, нижчу нижчу алкоксигрупу, карбоксигрупу, нижчу алкокалкоксикарбонілгрупу, циклоалкілгрупу або арилгсикарбонілгрупу, арилзаміщену нижчу алкоксикаррупу; гідроксіалкілгрупу; аліфатичну ацилоксіалкілбонілгрупу, карбамоїлгрупу, моно- або ди(нижчий групу; нижчу алкілгрупу, яка містить як замісник алкіл)-заміщену карбамоїлгрупу або ціаногрупу; нижчу алкоксигрупу, карбоксигрупу, нижчу алкокароматичну ацилгрупу, яка може містити як заміссикарбонілгрупу, арилзаміщену нижчу алкоксикарник один або декілька атомів галогену, фуроїлгрубонілгрупу, карбамоїлгрупу, моно- або ди(нижчий пу або піридилкарбонілгрупу; R1 являє собою ціаалкіл)-заміщену карбамоїлгрупу або ціаногрупу; ногрупу або карбамоїлгрупу; і R2 являє собою ароматичну ацилгрупу, яка може містити як заміснижчу алкілгрупу, яка може мати як замісник один ник один або декілька атомів галогену, фуроїлгруабо декілька атомів галогену, ціаногрупу або арилпу або піридилкарбонілгрупу; R1 являє собою ціагрупу, або його фармацевтично прийнятної солі. ногрупу або карбамоїлгрупу; і R2 являє собою 6. Спосіб за п. 5, в якому вказане похідне індоліну нижчу алкілгрупу, яка може мати як замісник один являє собою силодозин. або декілька атомів галогену, ціаногрупу або арил7. Застосування похідного індоліну, представленогрупу, або його фармацевтично прийнятної солі го загальною формулою: при виробництві фармацевтичної композиції для лікування уретеролітіазу. H 8. Застосування за п. 7, в якому вказане похідне індоліну являє собою силодозин. N O N R CH3 OR2 , (I) R1 Галузь техніки, до якої відноситься винахід Даний винахід відноситься до фармацевтичних композицій для лікування уретеролітіазу, які містять, як активний інгредієнт, похідні індоліну, представлені загальною формулою: в якій R являє собою насичену або ненасичену аліфатичну ацильну групу, яка може мати як замісник один або декілька атомів галогену, гідроксигрупу, нижчу алкоксигрупу, карбоксигрупу, нижчу алкоксикарбонілгрупу, циклоалкілгрупу або арилгрупу; гідроксіалкілгрупу; аліфатичну ацилоксіалкілгрупу; нижчу алкілгрупу, яка містить як замісник нижчу алкоксигрупу, карбоксигрупу, нижчу алкоксикарбонілгрупу, арилзаміщену нижчу алкоксикарбонілгрупу, карбамоїлгрупу, моно- або ди(нижчий алкіл)-заміщену карбамоїлгрупу або ціаногрупу; ароматичну ацилгрупу, яка може містити як замісник один або декілька атомів галогену, фуроїлгрупу або піридилкарбонілгрупу; R1 являє собою ціаногрупу або карбамоїлгрупу; і R2 являє собою нижчу алкілгрупу, яка може мати як замісник один або декілька атомів галогену, ціаногрупу або арилгрупу, або їх фармацевтично прийнятні солі і подібні. Більш конкретно, даний винахід включає фармацевтичні композиції, що використовуються для полегшення болю, який викликається каменями в сечоводах, що полегшують виділення каменів сечоводів, що зменшують гідронефроз або які зменшують опір при введенні уретероскопа і так далі, які містять як активний інгредієнт (-)-1-(3гідроксипропіл)-5-((2R)-2-{[2-({2-[(2,2,2трифторетил)окси]феніл}оксі)етил]аміно}пропіл)2,3-дигідро-1Н-індол-7-карбоксамід (непатентована назва: силодозин) або його фармацевтично прийнятну сіль або інші і подібні. Передумови створення винаходу Уретеролітіаз означає стан, при якому камені, що утворюються в нирках, знаходяться в сечоводі. Основними симптомами цього стану є коліки, гематурія, анурія, гідронефроз і пієлонефрит (див., наприклад, непатентне посилання 1). Лікування уретеролітіазу включає терапію лікарськими засобами, такими як літотриптики і анальгетики при коліці і т.п, а також хірургічне лікування, таке як дистанційна ударно-хвильова літотрипсія (ESWL), літотрипсія за допомогою ендоскопа і т.п. Анальгетики і спазмолітики призначають при основному симптомі уретеролітіазу болі. Однак, анальгетики - це тимчасова симптоматична терапія болю, і радикальне лікування не може бути проведене за допомогою тільки лікарських засобів. Крім того, ефект при використанні спазмолітиків як антихолінергічних засобів недостатній. Отже, необхідно мати засіб, який сприяє відходженню каменів сечоводу і зменшує біль завдяки сильній інгібіторній дії на скорочення сечоводу. Що стосується 1-адренорецептора (AR), то відомі підтипи 1A, 1B і 1D. Оскільки експресія мРНК і білка 1D-AR виражена в більшій мірі в гладкій мускулатурі сечоводу людини, ніж 1A- і 1B 5 92765 6 Задачею даного винаходу є отримання фарAR, 1D-AR вважається основним засобом, що мацевтичних композицій для лікування уретеролісприяє скорочувальній функції сечоводу (див. нетіазу. патентне посилання 2). У доповнення було покаСпособи розв'язання проблем, що розглядазано, що антагоністи 1-AR, гідрохлорид тамсулоються зину, теразозин і доксазозин, ефективні для Автори даного винаходу неупереджено дослівиведення каменів і зменшення болю у пацієнтів з джували вказані вище проблеми і несподівано уретеролітіазом. Вважається, що вказані ефекти виявили, що силодозин, який має лише невеликий досягаються завдяки антагонізму у відношенні 1D1D-AR-блокуючий ефект, демонструє сильний AR (див. непатентні посилання 3 і 4). інгібіторний ефект на скорочувальну функцію се-AR присутній в простаті, тоді як 1D-AR в 1A човоду і може використовуватися як засіб для надмірній кількості присутній в кровоносних судизниження болю, що викликається каменями в сенах, рівно як і в простаті (див. непатентне посичоводах, полегшуюче виділення каменів сечоводів лання 5). Два підтипи рецепторів беруть участь в або введення уретероскопа, що і склало основу скорочувальній функції сечоводу (див. непатентне даного винаходу. посилання 6). Фактично відомо, що тамсулозину Таким чином, даний винахід відноситься до гідрохлорид зменшує тиск крові більш сильно, ніж таких об'єктів, як: сполука, представлена вищенаведеною загальною [1] фармацевтична композиція для лікування формулою (І) (див. непатентне посилання 7). Отуретеролітіазу, яка містить як активний інгредієнт же, застосування тамсулозину гідрохлорида при похідне індоліну, представлене вищенаведеною лікуванні уретеролітіазу, мабуть, призведе до розформулою (І): ладів в серцево-судинній системі. Повідомлялося, що сполука, представлена [Хімічна формула 1] вищенаведеною формулою (І), або її фармацевтично прийнятна сіль сприяє селективному 1A-AR блокуючому ефекту (див. непатентне посилання 8), має інгібіторний ефект проти скорочення гладкої мускулатури і корисна як засіб для лікування дизурії, що супроводжується доброякісною гіперплазією передміхурової залози, і т.п. (див. патентні посилання 1-4). Однак, в цей час невідомо про наявність будь-якого зв'язку між 1A-AR-блокуючим ефектом і уретеролітіазом. Крім того, невідомо і в якій R являє собою насичену або ненасичену відсутні будь-які повідомлення про те, що ці сполуаліфатичну ацильну групу, яка може мати як заміки інгібують скорочувальну функцію сечоводу або сник один або декілька атомів галогену, гідроксигможуть використовуватися як засіб для лікування рупу, нижчу алкоксигрупу, карбоксигрупу, нижчу уретеролітіазу. алкоксикарбонілгрупу, циклоалкілгрупу або арилгПатентне посилання 1: Публікація за патентом рупу; гідроксиалкілгрупу; аліфатичну ацилоксиалЯпонії Н6-220015; кілгрупу; нижчу алкілгрупу, яка містить як замісник Патентне посилання 2: Міжнародна публікація нижчу алкоксигрупу, карбоксигрупу, нижчу алкок№ 99-15202, брошура; сикарбонілгрупу, арилзаміщену нижчу алкоксикарПатентне посилання 3: Міжнародна публікація бонілгрупу, карбамоїлгрупу, моно- або ди(нижчий № 00-247998, брошура; алкіл)-заміщену карбамоїлгрупу або ціаногрупу; Патентне посилання 4: Міжнародна публікація ароматичну ацилгрупу, яка може містити як заміс№ 05-85195, брошура; ник один або декілька атомів галогену, фуроїлгруНепатентне посилання 1: Hyojun Hinyokikagaku пу або піридилкарбонілгрупу; R1 являє собою ціаth (Standard urology), the 6 edition, Igakusyosin, May ногрупу або карбамоїлгрупу; і R2 являє собою 15, 2002, pp. 229-237; нижчу алкілгрупу, яка може мати як замісник один Непатентне посилання 2: Neurourol Urodyn., або декілька атомів галогену, ціаногрупу або арил2005, Vol. 24, pp. 142-148; групу, або його фармацевтично прийнятну сіль; Непатентне посилання 3: J. Urol., 2003, Vol. [2] фармацевтична композиція згідно з наве170, pp. 2202-2205; деним вище абзацом [1], де вказане похідне індоНепатентне посилання 4: J. Urol., 2005, Vol. ліну являє собою силодозин; 173, pp. 2010-2012; [3] фармацевтична композиція згідно з навеНепатентне посилання 5: J. Pharmacol. Exp. деними вище абзацами [1] або [2], де вказана фаTher., 1995, Vol. 275, pp. 1035-1042; рмацевтична композиція являє собою засіб для Непатентне посилання 6: Eur. J. Pharmacol., послаблення болю, що викликається каменями в 1996, Vol. 318, pp. 117-122; сечоводах, сприяюче виділенню каменів сечовоНепатентне посилання 7: Int. J. Urol., 2001, Vol. дів, що зменшує гідронефроз або опір при введен8, pp. 177-183; ні уретероскопа; Непатентне посилання 8: J. Pharmacol. Exp. [4] фармацевтична композиція згідно з навеTher., 1999, Vol. 291, pp. 88-91. деними вище абзацами [1]-[3], яка являє собою Опис винаходу засіб для інгібування скорочувальної функції сечоПроблема, що вирішується за допомогою даводу; ного винаходу [5] спосіб лікування уретеролітіазу, який включає введення ефективної кількості похідного індо 7 92765 8 ліну, представленого вищенаведеною формулою гідроксильну групу, заміщену вказаною вище алі(І), або його фармацевтично прийнятної солі; фатичною ацильною групою, і 4-13 атомів вугле[6] спосіб згідно з наведеним вище абзацом воду, за умови, що вказана аліфатична ацильна [5], де вказане похідне індоліну являє собою силогрупа знаходиться в положенні, відмінному від дозин; положення, відповідно. Крім того, термін «фуроїл» [7] застосування похідного індоліну, представозначає 2-фуроїл або 3-фуроїл; термін «піридилленого вищенаведеною формулою (І), або його карбоніл» означає 2-піридилкарбоніл, 3фармацевтично прийнятної солі при виробництві піридилкарбоніл або 4-піридилкарбоніл; і термін фармацевтичної композиції для лікування урете«атом галогену» означає атом фтору, атом хлору ролітіазу; або атом брому, відповідно. Додатково, похідні [8] застосування згідно з наведеним вище абіндоліну загальної формули (І) можуть бути отризацом [7], де вказане похідне індоліну являє собою мані згідно з способом, описаним в патентному силодозин; і т.п. посиланні 1. Як похідні індоліну, що розглядаютьЕфект, що досягається при здійсненні даного ся, переважний вказаний вище силодозин, що яввинаходу ляє собою (-)-1-(3-гідроксипропіл)-5-((2R)-2-{[2-({2Фармацевтичні композиції згідно з даним ви[(2,2,2находом демонструють сильний інгібіторний ефект трифторетил)окси]феніл}оксі)етил]аміно}пропіл)відносно скорочувальної функції сечоводу і корис2,3-дигідро-1Н-індол-7-карбоксамід (іноді званий в ні при лікуванні уретеролітіазу або т.п. Крім того, тексті даного опису як «сполука 1»). сполуки, представлені вищенаведеною формулою Як фармацевтично прийнятна сіль вищенаве(І), будучи активним інгредієнтом фармацевтичної деного похідного індоліну можна вказати, наприкомпозиції згідно з даним винаходом, є високо клад, як сполуку, що містить карбоксигрупу, сіль, селективними інгібіторами 1A-AR, в порівнянні з отриману на основі неорганічної основи, такої як основа натрію, калію, кальцію і т.п., сіль, отриману -AR (див. непатентне посилання 8), і, в зв'язку з 1D на основі органічної основи, такої як морфолін, цим, вважається, що вони можуть застосовуватися піперидин або т.п. Крім того, в числі похідних індояк засіб для лікування уретеролітіазу, який демонліну, коли вони являють собою сполуку, в якій R струє менш виражений несприятливий ефект на означає заміщену або незаміщену ацильну групу серцево-судинну систему. або фуроїльну групу, як репрезентативні приклади Короткий опис креслень адитивної солі одноосновної кислоти можна вказа[Фіг.] ти сіль, отриману з використанням такої кислоти, На Фіг. проілюстрований інгібіторний ефект на як хлористоводнева кислота, бромводнева кислоскорочувальну функцію сечоводу. На горизонтата, сірчана кислота, метансульфонова кислота, льній і вертикальній осях показані концентрації бензолсульфонова кислота, п-толуолсульфонова фенілефрину (log M) і скорочувальна здатність кислота, оцтова кислота, лимонна кислота, буршсечоводу (%), відповідно. На наведеному креслентинова кислота, винна кислота, 2,4ні кожна з кривих ілюструє відповідь, що отримудиметилбензолсульфонова кислота, 2,4,6ється, в залежності від концентрації фенілефрину триметилбензолсульфонова кислота, (+)(контроль: контрольна група) (незачорнені кружки), камфорсульфонова кислота, (-)в присутності 3 10-10 моль/л (зачорнені кухлі), камфорсульфонова кислота, 41 10-9 моль/л (зачорнені трикутники) або 3 10-9 хлорбензолсульфонова кислота, 2моль/л (зачорнені кухлі) сполуки 1. нафталінсульфонова кислота, 1-бутансульфонова Найкращий спосіб здійснення винаходу кислота, фумарова кислота, глютамінова кислота, Застосовно до вищенаведеної формули (І), аспарагінова кислота і т.п. Додатково, в числі похітермін «нижчий алкіл» означає лінійноланцюговий дних індоліну, коли вони являють собою сполуку, в або розгалужений алкіл, що містить від 1 до 6 якій R означає заміщену алкільну групу або піриатомів вуглеводу; термін «гідроксіалкіл» означає дилкарбонільну групу, як репрезентативні приклалінійноланцюговий або розгалужений алкіл, що ди адитивної солі одноосновної кислоти можна містить від 2 до 6 атомів вуглеводу і гідроксильну вказати сіль, отриману з використанням такої кисгрупу, при умові, що вказана гідроксильна група лоти, як хлористоводнева кислота, бромводнева знаходиться в положенні, відмінному від сополокислота, сірчана кислота, метансульфонова кисжения; термін «нижчий алкокси» означає лінійнолота, п-толуолсульфонова кислота, 2,4ланцюговий або розгалужений алкокси, що містить диметилбензолсульфонова кислота, 2,5від 1 до 6 атомів вуглеводу; і термін «циклоалкіл» диметилбензолсульфонова кислота, 2,4,6означає 5-7-членний циклічний алкіл, відповідно. триметилбензолсульфонова кислота, (+)Додатково, термін «арил» означає ароматичну камфорсульфонова кислота, (-)вуглеводневу групу, таку як феніл, нафтил або камфорсульфонова кислота, 4т.п.; термін «ароматичний ацил» означає ацил хлорбензолсульфонова кислота, 2карбонової кислоти, що містить арил, який має нафталінсульфонова кислота, 1-бутансульфонова вказане вище значення; термін «насичений або кислота, фумарова кислота, глютамінова кислота, ненасичений аліфатичний ацил» означає ацил аспарагіновa кислота і т.п. лінійноланцюгової або розгалуженої алкілкарбоФармацевтична композиція згідно з даним винової кислоти, що містить від 2 до 1 атомів вугленаходом може бути отримана при відповідному воду, або ацил лінійноланцюгової або розгалужезмішуванні компонентів або при розведенні і розної алкенілкарбонової кислоти, що містить від 3 до чиненні з використанням відповідних ексципієнтів, 7 атомів вуглеводу; і термін «аліфатичний ацилоктаких як наповнювачі, засоби, що сприяють розкси» означає алкілкарбонілоксіалкіл, що містить 9 92765 10 ладанню, зв'язуючі речовини, замаслювані, розріри показані у вигляді послідовності № 1 і № 2 ( 1a), джувачі, буфери, засоби, які сприяють підтримці № 3 і № 4 ( 1b) і № 5 і № 6 ( 1d). кДНК синтезують ізотонічності, антисептики, зволожувачі, емульгана основі сумарної РНК (1 мкг) з серця і аорти з тори, диспергувальні засоби, стабілізатори, домівикористанням суміші реагентів для проведення шки, що поліпшують розчинення, і т.п., з виготовЗТ-ПЛР (суміш реагентів для проведення двосталенням композиції на основі отриманої суміші, дійної ЗТ-ПЛР, Applied Biosystems). Після цього відповідно до відомих в даній галузі процедур. проводять ампліфікацію кДНК з використанням Як репрезентативні приклади дозованої форсуміші реагентів для ПЛР (AccuPrime (зареєстроми фармацевтичної композиції згідно з даним виваний товарний знак) Taq ДНК-полімераза високої находом можна відмітити, наприклад, композицію точності, Invitrogen). Отримують часткові 1-AR для перорального введення, наприклад, порошки, плазміди з використанням pCRII-TOPO (зареєстгранули, дрібне пілюлі-драже, сиропи в сухій форрований товарний знак) і використовують їх як мі, таблетки, капсули і т.п.; композицію для паренстандарт при проведенні ЗТ-ПЛР в масштабі реатерального введення, наприклад, ін'єктовані форльного часу. Отримують Taq Man праймери і зонди ми, пластири, супозиторії і т.п., де композиція для для послідовностей 1-AR з використанням систеперорального введення переважна. ми експресії Primer Express Primer (Applied Дозування похідного індоліну, представленого Biosystems). Отримані праймери показані у вигляді вищенаведеною формулою (І), може бути відповіпослідовності № 7 і № 8 ( 1a), № 10 і № 11 ( 1b) і дним чином визначене з урахуванням ваги тіла № 13 і № 14 ( 1d) і зонди показані у вигляді посліконкретного пацієнта, його віку, статі і тяжкості довності № 9 ( 1a), № 12 ( 1b) і № 15 ( 1d). кДНК захворювання. Так, наприклад, дозування, що засинтезують на основі сумарної РНК з використанстосовується у випадку дорослого пацієнта, скланям суміші реагентів для проведення ЗТ-ПЛР дає від 1 до 100 мг на день, переважно від 1 до 50 (Applied Biosystems, суміш реагентів для провемг на день, в режимі перорального введення. Додення двостадійної ЗТ-ПЛР). Далі кДНК викорисзування силодозину, що застосовується у випадку товують як матрицю і оцінюють реакцію з викорисдорослого пацієнта, складає від 2 до 32 мг на танням Taq Man основної універсальної суміші для день, переважно від 4 до 16 мг на день, в режимі ПЛР (Taq Man Universal PCR Master Mix (Applied перорального введення. Вказане денне дозування Biosystems)). Вимірювання всіх зразків проводять може бути розділене на дві або більше доз на в подвійному повторі. Результати оцінки зразків день для прийому. показані в таблиці 1. В сечоводі хом'яка відмічаФармацевтичні композиції згідно з даним виється виражена експресія мРНК 1-AR всіх трьох находом надають інгібіторний ефект на скорочентипів (88,1%). ня сечоводів і, в зв'язку з цим, можуть використовуватися для лікування уретеролітіазу. У контексті Таблиця 1 даного опису уретеролітіаз означає як уретеролітіаз, діагностований за наявністю болю, присутності Рівень експресії мРНК (кіль- Рівень екскрові в сечі і анурії, так і уретеролітіаз, діагностоПідтип кість піків/нг сумарної РНК) пресії (%) ваний за результатами ультрасонографії, оглядо30,8±7,5 10,7 1a вої рентгенографії черевної порожнини, внутріш3,5±1,3 1,2 1b ньовенної урографії, комп'ютерної томографії і т.п. 254,5±113,0 88,1 Крім того, лікування уретеролітіазу включає вико1d ристання інгібітору скорочувальної функції сечо[Стандартний приклад 2] водів, як засіб для полегшення болю, що викликається каменями сечоводів, включаючи коліки і Інгібіторні ефекти різних антагоністів 1-AR тупий біль, який сприяє виділенню каменів сечооцінюють з використанням методики, описаної в водів, що зменшує гідронефроз або опір при ввеприкладі 1. Використовують тамсулозину гідрохденні уретероскопа і т.п. лорид (антагоніст 1A/1D-AR), нафтопідил (антагоПриклади ніст 1D-AR), BMY-7378 (антагоніст 1D-AR) і хлоДалі даний винахід пояснюється більш детаретилклонідин (антагоніст 1B-AR). У результаті, льно за допомогою ілюструючих його стандартних несподівано було виявлено, що, хоча сполука 1 і прикладів і прикладу. Однак даний винахід не обявляє собою селективний антагоніст 1A-AR, вона межується наведеним ілюстративним матеріалом. демонструє високий показник рА2, що видно з да[Стандартний приклад 1] Кількісна оцінка ексних таблиці 2. пресії мРНК в сечоводі хом'яка У 8-тижневих самців сірійського хом'яка витяТаблиця 2 гують двосторонні сечоводи і проводять екстракцію РНК з використанням набору ISOGEN (Nippon Підтип за селе- Показник Блокатор 1-AR Gene, Toyama). У 8-тижневих самців сірійського ктивністю pA2 хом'яка також витягують серце і аорту і проводять Сполука І 9,44 1A екстракцію мРНК для клонування кДНК трьох підтамсулозину гідрох9,85 типів 1 ( 1a, 1b, і 1d)-AR. 1A/lD лорид Створюють праймери на основі відомої послінафтопідил 6,54 1D довності для 1b-AR хом'яка (J04084), 1a-AR щура BMY-7378 5,75 1D (NM_017191) і 1d-AR щура (NM_024483) з викорихлоретилклонідин