Засіб, що має агоністичну активність до рецепторів 5-нт1а серотоніну і м1- мускаринових рецепторів, та фармацевтичний склад для лікування синдрому подразненої товстої кишки

1. Средство, обладающее агонистической активностью к рецепторам 5-НТ1А серотонина и М1мускариновым рецепторам для лечения синдрома раздраженной толстой кишки, отличающееся тем, что оно выбрано из группы, состоящей из: 2-(ди-н-пропиламино)-8-(изоксазол-5-ил>-1|2|314 тетрагидронафталина; 3-(-)-2-(ди-н-пропиламино)-8-(изоксазол-5-ил)1,2,3,4-тетрагидронафталина; Р(+)-2-(ди-н-пропиламино)-8-(изоксазол-5-ил)1,2,3,4-тетрагидронафталина, 2-(ди-н-пропиламино)-8-(3-бромизоксазол-5-ил)1,2,3,4-тетрагидронафталина; 2-(д и-н-пропиламин о )-8~(4-м етил изо ксазол-5-ил )1,2,3,4-тетрагидронафталина, 2-(ди-н-пропиламино)-8ЧЗ-метилизоксазол-5-ил)1,2,3,4-тетрагидронафталина; 2-(ди-н-пропиламино)-8-(3-метилтиоизоксазол-5ил)-1,2,3,4-тетрагидронафталина; 2-(-ди-н-пропиламино)-8-(4-метоксиизоксазол-5ил)-1,2,3,4,-тетрагидронафталина или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата. 2 Средство по п. 1, отличающееся тем, что соединение выбрано из группы, состоящей из 2-(-дин-пропиламино)-8-(изоксазол-5-ил)-1,2,3,4-тетрагидронафталина; 5-(-)-2-(-ди-н-пропиламино)-8-(изоксазол-5-ил)1,2,3,4-тетрагидронафталина, Р~(+)-2-(ди-н-пропиламино)-8-(изоксазол-5-ил)1,2,3,4-тетрагидронафталина, 2-(д и-н-п роп ил а м и но )-8-(4-м ети л изо ксазол-5-ил )1,2,3,4-тетрагидронафталина; 2-(ди-н-пропиламино)-8-(3-метилизоксазол-5-ил)1,2,3,4-тетрагидронафталина; 3. Фармацевтический состав для лечения синдрома раздраженной толстой кишки, отличающийся тем, что содержит от 0,01 мг/кг до 20 мг/кг соединения, выбранного из группы, состоящем из: 2-(ди-н-пропиламино)-8-(изоксазол-5-ил)-1,2,3,4тетрагидро нафталина; Настоящее изобретение касается способа лечения синдрома раздраженной толстой кишки (слизистого колита) у млекопитающих и пригодных для этой цели фармацевтических составов Синдром раздраженной толстой кишки представляет собой нарушение двигательной активно сти, включающее отклонение от нормальной деятельности, боли в кишечнике и отсутствие диагностируемой патологии Синдром проявляется симптоматикой, находящейся под значительным влиянием психологических факторов и стрессовых жизненных ситуаций. 3-(-)-2-(ди-н-пропиламино)-8-(изоксазол-5-ил)~ 1,2,3,4-тетрагидронафталина; Р(+)-2-(ди-н-пропиламино)-8-(изоксазол-5-ил)1,2,3,4-тетра гидронафталина, 2-(ди-н-пропиламино)-8-(3-бромизокеазол-5-ил)1,2,3,4-тетрагидронафталина; 2-(ди-н-пропиламино)-8-(4-метилизоксазол-5-ил)1,2,3,4-тетрагидронафталина; 2-( д и-н-п ро п ил ам и н о )-8~( 3-м етил изо ксазол-5-ил )1,2,3,4-тетрагидронафталина; 2-(ди-н-пропиламино)-8-(3-метилтиоизоксазол-5ил)-1,2,3,4-тетрагидронафталина; 2-(ди-н-пропиламино)-8-(4-метоксиизоксазол-5-ил) 1,2,3,4,-тетрагидронафталина или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата и одного или нескольких носителей, наполнителей или растворителей. О О м 27720 Синдром раздраженной толстой кишки, или слизистый колит, является одним из наиболее широко распространенных расстройств желудочно-кишечного тракта. От 20 до 50% пациентов, имеющих желудочно-кишечную клинику, страдают синдромом раздраженной толстой кишки. Симптомы этого явления проявляются в среднем у 14% здоровых людей. Это одно из мало понятных расстройств, поскольку представляет собой не заболевание, а синдром, состоящий из множества явлений, имеющих подобное проявление. Большинство симптомов синдрома раздраженной толстой кишки (отклонение от нормальной деятельности кишечника, боли в кишечнике и вспучивание живота) проявляются в повышении перистальтики кишечника и гиперсекреции желудочного сока Активность желудочно-кишечного тракта модулируется деятельностью центральной нервной системы через парасимпатическую и симпатическую иннервацию и периферической нервной системы желудочно-кишечного тракта, находящейся в самом желудочно-кишечном тракте. Нервная система желудочно-кишечного тракта также отличается хорошей организацией и включает все элементы, необходимые для координации активности органа даже в отсутствии центрального импульса. Подробнее об этом см Goyai В К "Nekrology of the Gnt", Gastrointes final Disorbers, Ed., Sleisenger and Fordtran, Sounders1983, p 97-114. Серотонин (5-гидрокситриптамин, 5НТ) прямо или косвенно связан с большинством физиологических явлений, таких как аппетит, чувство страха и состояние депрессии (AGfennen, J.Med Chim. ЗО, 1, 1987). Рецепторы 5НТ были обнаружены в центральной нервной системе и периферических тканях, в том числе в желудочно-кишечном тракте, легких, сердце, кровеносных сосудах и множестве других тканей гладкой мускулатуры. Было установлено, что существует множество типов 5НТ-рецепторов. Рецепторы были классифицированы как 5-НТ1, 5-НТ-2, 5-НТЗ и 5-НТ4, причем по крайней мере один 5-НТ1-рецептор был позднее подразделен на подклассы и идентифицирован как 5-НТ1А, 5-НТ1С и 5-НТЮ. В центральной нервной системе 5-НТ-рецепторы расположены пресиналтически у нейронов, принимающих серотонергический импульс и пресинаптически у выделяющих 5-НТ-нейронов Считается, что пресинаптические рецепторы действуют таким образом, что способны ощущать концентрацию 5НТ- в синаптической щели и соответственно модулировать в дальнейшем выделение 5-НТ В общем термин "агонист" следует трактовать как химическое соединение, которое имитирует действие эндогенных нейтротрансмиттеров на рецепторах Прямо действующие агонисты серотонина представляют собой химические вещества, которые связываются с ними и имитируют действие серотонина или рецепторов серотонина. Агонисты серотонина, действующие апосредственно, представляют собой химические вещества, повышающие концентрацию серотонина в синаптической щели. Агонисты серотонина, обладающие непрямым действием, включают в себя ингибиторы носителей, специфических к поглощению серотонина, вещества, выделяющие серотонин из гранул, вещества (прекурсоры серотонина), повышающие образование серотонина, ингибиторы моноаминоксидазы, блокирующие разложение серотокина и повышающие таким образом его возможное количество Как известно, серотонин имеет множество функций в желудочно-кишечном тракте. Известно также, что внутривенные вливания 5-НТ или 5НТР (5-гидрокситриптофана) человеку снижают объем кислотность секреции желудочнокишечного тракта, возникающей самопроизвольно или вызванной гистамином, при одновременном повышении количества слизи. Hondbook of Experimental Pharmacology, т. XIX, "5-Hydroxytryptamine and Related Indolealkylamines", V.Erspamer, Нью-Йорк, 1966, стр. 329-335. He известно, однако, необходимо ли связывание у одного или нескольких комбинаций 5НТрецепторов, чтобы вызвать это явление снижения, и какие рецепторы в это включаются. Известно также, что 5-НТ-рецепторы гладкой мускулатуры желудочно-кишечного тракта являются посредниками сокращения этих тканей Дно желудка крысы и подвздошная кишка морской свинки широко используются для in vitco исследований агонистов и антагонистов 5-НТ. Энтерохромафиновые клетки желудочно-кишечного тракта представляют собой самые большие места производства 5-НТ в теле Способность к сократительной деятельности кишечника находится под сильным влиянием холинэргических рецепторов. Известно, что ацетилхолин повышает эту способность желудочнокишечного тракта путем воздействия на мускариновые рецепторы. Однако известно по крайней мере пять различных мускариновых рецепторов (Mi-Ms) (см Barry B.Wolfe: in the Muscormis Receptors. Изд-во J.Brown, The Huma Press, Нью-Йорк, 1989, стр. 125-150). Относительная роль этих рецепторов в модулировании способности желудочно-кишечного тракта к сокращению не установлена, поскольку не были идентифицированы селективные агонисты и антагонисты этих рецепторов. При синдроме раздраженной толстой кишки соединения, действующие как антагонисты мускарина, такие как, например, бентил, оказывают весьма ценное терапевтическое действие, но отличаются целым рядом побочных эффектов Лечение синдрома раздраженной толстой кишки ограничивается лекарствами, которые принимают только незначительное количество пациентов. Например, лекарства антихолинергического характера снижают мышечную спастичность и боли в животе при этом стихают. С другой стороны, антагонисты гистаминового Нг-рецептора уменьшают секрецию желудочного сока и могут таким образом облегчить симптомы расстройства пищеварения Терапевтические средства, способные снять или облегчить симптомы синдрома раздраженной толстой кишки, в настоящее время еще не найдены. Было установлено, что агонисты 5-НТ1 снижают секрецию желудочного сока путем непосредственного воздействия на 5 4НТ-рецептор, облегчая, таким образом, симптомы расстройства 27720 пищеварения (диспепсии) Авторам удалось найти целую серию таких соединений-агонистов, которые, как оказалось, имеют сродство с M r холинергическши рецепторами при связывании и проявляют in vitro антиспастическую активность. Поэтому представляемые изобретением соединения будут особенно полезны при лечении синдрома раздраженной толстой кишки и большинства связанных с ним явлений Предметом настоящего изобретения является группа соединений, которые являются агонистами прямого воздействия на 5-НТ1А и представляют собой вещества, прямо влияющие на Miхолинергические рецепторы. Так как эти две характеристики являются очень важными для нормальной деятельности кишечника, снимая боли и вздутие живота при синдроме раздраженной толстой кишки, эти вещества, обладающие комбинированной активностью, оказывая влияние на способность к сократительной деятельности желудочно-кишечного тракта, будут полезны при лечении указанного синдрома и целого спектра связанных с ним явлений. Кроме того, предметом настоящего изобретения являются новые составы, приемлемые для патентуемого способа. Другие предметы изобретения, его особенности и преимущества представлены в дальнейшем описании изобретения и пунктах его формулы. Настоящее изобретение представляет собой лечение синдрома раздраженной толстой кишки у млекопитающих и включает в себя введение млекопитающим необходимого для лечения количества соединения с формулой (1) (эффективной дозы) в которой R представляет собой водород, С-і-залкил, аллил или Chb-V, R1 представляет собой водород, Сі_з-алкил, аллил, -СНг-V или -/СН2/п-Х; п представляет собой число 1-5, X представляет собой замещенный или незамещенный фенил, С-і-галкокси мли С-кз-алкилтио, R2 и R3 представляют собой независимые друг от друга водород, Сі-2-алкил, d-з-алкокси, Сі-з-алкилтио, галоген, CN или фенил, или вместе -/СНг/р; р - целое число от 3 до 6; Y - представляет собой -СНг-, -О-, -SOm-, m -число 0, 1 или 2, или фармацевтически приемлемая соль - продукт присоединения кислоты или сольват ее Соединения формулы (1) до этого не использовались для лечения синдрома раздраженной толстой кишки Таким образом, другим предметом настоящего изобретения является фармацевтический состав, пригодный для лечения указанного синдрома, включающий соединение формулы (1), или фармацевтически приемлемую соль, или сольват ее, в комплексе с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми наполнителями, растворителями или добавками. Основные химические названия, используемые в формуле, имеют общеупотребительное значение Например, термин "алкип" представляет собой прямоцепную или разветвленную алкипьную цепь, содержащую указанное количество атомов углерода. С-і.3алкильные группы представляют собой метил, этил, этил, н-пропил и изопропил, -Chb-V представляет собой циклопропилметил Гагоген - это бром, хлор, фтор ИЛИ йод. Замещенный или незамещенный фенил представляет собой фенильное кольцо, которое может содержать один или два заместителя, выбранных из следующей группы. Сі.з-апкил, Сі.3-алкокси, С-і з-алкилтио, галоген, NC2 и CN. Синдром раздраженной толстой кишки - наиболее подходящий и точный термин, применяемый обычно к нарушениям, которые можно лечить в соответствий с патентуемым способом Этот термин подчеркивает, что данное нарушение является следствием изменения двигательной активности, которая проявляется в форме раздражения, и что это не заболевание, а что это не заболевание, а синдром, который может охватывать самые различные области желудочно-кишечного тракта. Множество обычно используемых наименований этого вида расстройств, таких как нервный, нестабильный или спастический колит, являются неадекватными и неточными или то и другое вместе. Сообщения международной рабочей группы определяют синдром раздраженной толстой кишки как нарушение функции желудочно-кишечного тракта, проявляющиеся в (1) болях живота и/или симптомах патологии опорожнения кишечника (позывов к дефекации, вспучивания живота, ощущения неполного опорожнения кишечника, изменения формы стула (консистенции) и изменения частоты/времени работы кишечника) или (3) чувства тяжести (переполнения) Были предложены новые критерии дисгармонии желудочно-кишечного тракта боли в животе или чувство дискомфорта, ослабленная дефекация или связанное с этим изменение частоты или консистенции стула, и три или более следующих критериев. (1) измененная частота стула, (2) измененная форма стула (твердый, мягкий пли водянистый стул), (3) измененное прохождение стула (позывы к дефекации или вспучивание живота, ощущение неполного опорожнения), (4) выход слизи и (5) чувство переполнения или вздутие живота. См Schuster, М М Gastroenterology Clinics of Health America 20, 269-278 (1991) Таким образом, становится ясно, что представляемые изобретением соединения могут быть использованы для лечения раздраженной толстой кишки, которые по нынешнему и последующим определениям проявляются указанной симптоматикой. Симптомы, помогающие отличить синдром раздраженной толстой кишки от органических нарушений, следующие" (1) видимое вздутие живота, снятие болей при массаже области живота, (3) снятие болей после дефекации и более частая дефекация и (4) мягкий стул, сопровождающийся болью. 27720 Schuster M.M. Gastrointestinal Diseases, издво Shesenger и Fordtram, Sanders (1983), 860-895. Как уже было указано выше, соединения, пригодные для практического применения представляемого изобретением способа, включает в себя фармацевтически приемлемые соли - продукты присоединения кислоты, производные указанных соединений, имеющие значения формулы (1). Поскольку эти соединения представляют собой амины, они являются основными по своей природе и поэтому могут вступать во взаимодействие с целым рядом неорганических и органических кислот с образованием солей. Так как свободные амины этих соединений являются типичными маслами при комнатной температуре, целесообразно преобразовывать их в соответствующие фармацевтически приемлемые соли для облегчения работы с ними и введения, поскольку последние при комнатной температуре представляют собой твердые вещества. Кислоты, обычно рекомендуемые для получения таких солей, представляют собой неорганические кислоты типа соляной, бромистоводородной, йодистоводородной, серной, фосфорной и аналогичных им кислот и органические кислоты, такие как пара-толуолсульфокислота, метан сульфокислота, щавелевая кислота, парабромфенилсульфоновая кислота, карбоновая кислота, сукциновая кислота, лимонная кислота, бензойная кислота, уксусная кислота и им подобные. Таким образом, є качестве примера фармацевтически приемлемых солей можно назвать сульфат, пиросульфат, бисульфат, сульфит, бисульфит, фосфат, кислый монофосфат, кислый дифосфат, метафосфат, пирофосфат, гидрохлорид, гидробромид, гидройодид, ацетат, пропионат, деканоат, каприлат, акрилат, формиат, изобутират, капроат, гептаноат, пропиолат, оксалат, малонат, сукцинат, суберат, себацат, фумарат, малеат, 2-бутин-1,4-диоат, 3-гексин-2,5-диоат, бензоат, хлорбензоат, метилбензоат, динитробензоат, гидроксибензоат, метоксибензоат, фтапат, сульфонат, ксиленсульфонат, фенилацетат, фенилпропионат, фенилбутират, цитрат, лактат, Yнидроксибутират, гликолят, тартрат, метансульфонат, про пан сульфонат, нафталин-1-сульфонат, нафталин-2-сульфонат, манделат и т.д. Предпочтительными фармацевтически приемлемыми солями - продуктами кислотного присоединения можно считать те из них, которые образуются с минеральными кислотами, например, с соляной или бромистоводородной кислотами, или с органическими кислотами, например, малеиноеой к и слотой. Кроме того, некоторые из указанных солей способны образовывать сольваты с водой или органическими растворителями, например, с этанолом. Такие сольваты также являются одним из предметов настоящего изобретения. Патентуемые соединения могут быть использованы для лечения синдрома раздраженной толстой кишки благодаря их необычной способности к модулированию функции как 5-НТ1А, так и мускариновых /Мі/ рецепторов у млекопитающих. Предпочтительными соединениями формулы (1) являются те соединения, в которых (a) R представляет собой Сі.з-алкил или -CH2-V, (б) R 1 представляет собой Сі.з-алкил или -СНг-V, (в) R 1 представляет собой пропил, (г) R и R - независимые друг от друга водород или d-з-алкил, (д) R 2 и R 3 вместе представляют собой -/СНг/р, (е) Y представляет собой О или -/СН2/-. Особенно предпочтительными можно считать такие классы соединения формулы (1), в которых (a) R представляет собой пропил и (б) R 2 и R 3 независимые друг от друга водород или метил. Оптимальным вариантом соединений формулы (1) являются следующие соединения: (а) 8/изоксазол-5-ил/-2-ди-н-пропиламино-1,2-3,4-тетрагидронафталин, (б) 8-/4-М етил изо ксазол-5-ил/2дипропилами-но-1,2,3,4-тетрагидронафталин и (в) 8-/3-метилизоксазо-5-ил/2-дипропиламино-1,2,3,4тетрагид рон а фтал и н. Совершенно очевидно, что указанные выше классы соединений формулы (1) можно комбинировать между собой, получая дополнительные предпочтительные варианты соединений. Патентуемые соединения содержат асимметричный углерод, представленный атомом углерода, который отмечен звездочкой в следующей формуле: R3 N Само по себе каждое из соединений существует в виде отдельных а- и i-стереоизомеров, равно как и в виде их рацемической смеси. В соответствии с этим представляемые изобретением соединения включают не только са-рацематы, но и их оптически активные изомерные а- и i-формы. Приведенные ниже соединения более наглядно иллюстрируют соединения, входящие в предмет настоящего изобретения. 8-/изоксазол-5-ил/-2-/ди-п-пропиламино/тетрагидронафталин, 8-/изоксазол-5-ил/2-/пропиламино/тетрагидронафталин, 8-/изоксазол-5-ил/2-/д и метил амино/тетрагидронафталин, 8-/изоксаэол-5-ил/-2-/ди/циклопропилметил/ амино/тетрагидронафталин, 8-/изоксазол-5-ил/-2-/ди-аллиламино/гетрагидронафталин, 8-/3-метилизоксаэол-5~ил/-2-/дилропиламино/ тетрагидронафталин, 8-/3-метилизоксазол-5-ил/-2-/пропиламино/ тетрагид ронафтал и н, 8-/3-метилизоксазол-5-ил/-2-/диметилэмино/ тетрагидронафталин, 8-/3-метилиэоксззол-5-ил/-2-/диУциклопропилметил/амино/тетрагидронафталин, 8-/3-мети л изоксазол-5-ил-2-/д и алл ил/а м и но/ тетрагидронафталин, 8-/4-метилизоксаэол-5-ил/-2-/дипропиламино/ тетрагидронафталин, 8-/4-метил изоксазол-5-ил/~2-/п ропилэм и но/ тетрагидронафталин, 8-/4-метилизоксазол-5-ил/-2-/диметиламино/ тетрагидронафталин, 27720 8-/4-метилизоксазол-5-ил/-2-/ди/циклопропилметил/аминотетрагидронафталин, 8-/4-метилизоксазол-5-ил/-2-/диаллиламино/ тетрагидронафталин, 8-/3,4-диметилмзоксазол-5-ил/2-/дипропиламино/гетрагидронафталин, 8-/3,4-диметилизоксазол-5-ил/-2-/пропиламино/тетрагидронафталин, 8-/3,4-метилизоксазол-5-ил/-2-/диметиламино/ тетрагидронафталин, 8-/3,4-мети л изоксазол-5-ил/2/д и/цикл опропипметил/амино/тетрагидронафталин, 8-/3,4-метилиэоксазол-6-ил-2-/диаллиламино/тетрагидронафталин, 8-/4,5,6,7-тетрагидробенз/с/изоксазол-1-ил/-2/дипропиламино/тетрагидронафталин, 8-/4 5,6,7-тетрагидробенз/с/изоксазол-1-ил/2/пропиламино/тетрагидронзфталин, 8-/4,5,6,7-тетрагидробенз/с/изоксазол-1-ил/-2/диметиламино/тетрагидроиафталин, 8-/4,5,6,7-тетрагидробенз/с/изоксазол-1-ил/-2/ди/циклопропилметил/-амино/тетрагидронафталин, 5-/4,5,5,7-тетрагидробен з/с/изоксазол-1-ил/~3/дипропиламино/хроман, 5-/изоксазол-5-ил/-3-/дипропиламино/хроман, 5-/3-метилизоксазол-5-ил/3-/дилропиламино/ хроман, 5-/4-метилизоксазол-5-ил/-3~/дипропиламно/ хроман, 5-/3,4-диметилизоксазол-5-ил/-3-/дипропиламино/хроман, 5-/изоксазол-5-ил/-3-/дипропиламино/тиохроман, 5-/3-метилизоксазол-5-ил/-3-/дипропиламино/ тиохроман, 5-/4-метилизоксазол-5-ил/-3-/дипропиламино/ тиохроман 5-/3,4-диметилизоксазол-5-ил/3-/дипропиламино/тиохроман Представляемые изобретением соединения можно получать по хорошо известным методам Для их получения могут быть использованы различные общие реакции Общие схемы таких реакций приводятся ниже, в каждой из групп символы имеют следующие значения R2, R - водород, щ С з-алкил, галоген, ОН, Сі -алкокси, С ^ Н С Сі 3 алкилтио, NH2, CN, фенил или /-СН2-/Р, Re - водород или Сі-з-алкил, X - галоген, SR Cl ORC или N/Rc/2, Аг - остальная часть соединения формулы (intentionally ieft blank) (левая часть намеренно не представлена) Схема 1 О R *s^" J . ОС основание 2)R2COOR R C Т Аг Н "он Т Аг Схема 2 NMe, Аг Схема 3 основэчие 1) base Схема 4 SMe 0 0 Вышеуказанный способ синтеза дает возможность получать соединения в которых гетероароматическое кольцо может иметь или не иметь заместителя Общие реакции, представляющие методологию введения, преобразования и отщепления заместителей, приведены в Comprehensive Organic Transformations, Richard С Larocke, VCH Publishers, Inc Нью-Йорк, 1Э8Э Оптически активные изомеры формулы (1) также рассматриваются как часть предмета изобретения Такие оптически активные изомерные формы можно получать из их соответствующих оптически активных прекурсоров (предшествующих форм) в соответствии с описанными выше методами или путем разложения рацемических смесей Методики разделения приведены, например, в описании Европейской патентной заявки ЕРА № 498, 590 Соединения, рекомендуемые в качестве исходных продуктов для синтеза патентуемых соединений, либо хорошо известны, либо могут быть легко получены при использовании стандартных способов, рекомендуемых в аналогичных случаях Представляемые изобретением фармацевтически приемлемые соли - продукты кислотного присоединения обычно получают путем реакции основания формулы (1), соответствующего предмету изобретения, с эквимолярным или избыточным количеством кислоты Реакционные компоненты обычно вводят в растворителе, в котором они растворяются, например, диэтиловом эфире или бензоле Выпадающую в виде осадка из раствора соль (процесс осаждения продолжается от одного часа до 10 дней) выделяют методом фильтрации Приведенные ниже примеры представляют описанные выше типовые способы получения соединений формулы (1) Другие способы их получения аналогичны описанным с точки зрения методики Они носят только иллюстративный характер и не излагаются подробно, чтобы сократить описание предмета настоящего изобретения 27720 Приготовление 1 Получение 2-/ди-н-пропиламино/-8-/изоксазол5-ил/-1,2,3,4-тетрагидронафталинмалеата Раствор 2-/ди-н-пропиламино/-8-ацетил1,2,3,4-тетрагидронафталина (0,3 г, 1,1 ммоля) и трис/диметиламино/метана (0,32 г, 2,2 ммоля) в толуоле кипятят с обратным холодильником в течение 5 часов и при 60°С в течение 18 часов. Добавляют дополнительно аликвотное количество трис/диметиламино/метана (0,16 г, 1,1 ммоля) и реакцию продолжают при перемешивании еще в течение 2 часов при температуре 60°С. Реакционную СМеСЬ КОНЦеНТрИруЮТ С ПОЛучеНИеМ 2-/ДИ-Нпропилами~но/-8-/1~оксо-3-/диметиламино/проп-2ен-Т-илМ.г.З^-тетрагидронафтапина (0,39 г) в виде вязкого оранжевого масла. К раствору 2-/ди-н-пропиламино/-8-/1-оксо-3/диметиламино/-проп-2-ен-1-ил/-1,2,3;4-тетрагидронафталина (0,75 г, 2,29 ммоля} в уксусной кислоте (5 мл) добавляют гидроксиламингидрохлорид (0,32 г, 4,6 ммоля) и реакцию проводят при перемешивании при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрируют, а образовавшийся остаток растворяют в воде. Раствору придают основной характер (подщелачивают) путем добавления концентрированного раствора гидроокиси аммония, после чего экстрагируют эфиром. Экстракт промывают рассолом, сушат с помощью сульфата натрия и концентрируют, получая вязкое, светло-оранжевое масло. Малеат получают по стандартном методике. шийся остаток растворяют в метиленхлориде. Полученный раствор промывают водой, сушат при использовании сульфата натрия и концентрируют с получением 3,6 г масла коричневого цвета. Очистка методом флеш-хроматографии со смесью метиленхлори да/метанола в качестве растворителя (20:1) дает 2-/ди-н-пропиламино/-8-этинил1,2,3,4-тетрагидронафтапин (1,1 г, 36% общий выход). 2-/ди-н-пропиламино/-8-этинил 1,2,3,4-тетрагидронафталин (900 мг, 3,5 ммоля) перемешивают при комнатной температуре с 90 мл этилацетата, содержащего 1 мл воды. Добавляют Br2CNOH (715,8 мг) в 10 мл этилацетата и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре а течение 2 дней, после чего добавляют 150 мг карбоната натрия и 250 мг B^CNOH. Затем смесь перемешивают еще в течение 4 часов, выливают в воду и промывают этилацетатом. Промывные воды, содержащие этилацетат, объединяют, сушат и концентрируют, получая при этом 1,0 г остатка. Остаток обрабатывают методом флешхромато-графии на колонке, элюируя 20:1 СН2СЬ:МеОН. Соответствующие фракции объединяют, получая окало 120 мг продукта. Добавляют эфир и получают твердое вещество, которое выделяют путем фильтрации. Фильтрат содержит желаемый продукт, который затем преобразуют в малеат. После кристаллизации из смеси этилацетат/гексан получают указанное в заголовке соединение (84 мг), т. пл. 113-114ОС. После кристаллизации из смеси этанол/эфир получают указанное в заголовке соединение в виде грязно-белых кристаллов (0 24 г). Т. пл. 136138°С. После перекристаллизации полученной соли лз этанола получают бесцветную кристаллическую массу (155 мг}, т. пп 139-141°С. Данные анализа Рассчитано' С 66,65 Н 7,29 N 6,76 Найдено: С 66,86 Н 7,33 N 6,79 Приготовление 2 Получение 2-/д и-н- пропил амин о/-8-/3-бро миэоксазол~5-илЛ-1,2,3,4-тетра™дронафталинмалеата К раствору 2-/ди-н-пропиламино/-8-иодо1,2,3.4-тетрагидронафталина (4,3 г, 12,1 ммоля) и триэтиламина (100 мл) добавляют йодид /І/ меди (228 мг), хлорид бис/трифенилфосфин/-палладия /II/ (841 мг) и трим етил сил ил ацетилен (1,7 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Смесь выливают в воду и экстрагируют эфиром. Экстракт промывают рассолом, сушат с помощью сульфата натрия и концентрируют, получая 5 г сырого продукта. Очистка методом флеш-хроматографии при использовании смеси метиленхлорид/метанол/ (20:1) в качестве растворителя дает 4,33 г 2-/ди-н-пропиламино/-8/2-триметил-силилэтинил/-1,2,3,4-тетрагидронафталина, который используют в последующих реакциях Раствор 2-/ди-н-пропиламино/-8-/2-триметилсилилэтинил/-1(2,3,4-тетрагидронафталина (4,3 г) к тетраэти л аммоний-фторида (12,1 ммолей)втетрагидрофуране (150 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 18 часов и кипятят с обратным холодильником в течение 6 часов. Реакционную смесь концентрируют и образовав Данные анализа Рассчитано: С 55,90 Н 5,92 N 5,63 Найдено: С 55,77 Н 5,90 N 5,48 Приготовление 3 Получение 2-/ди-н-пропиламино/-8-/4-метализоксазол-5-ил/-1,2,3,4-тетрагидронафталинмалеата 2-/ди-н-пропиламино/-8-бром-1,2,3,4-тетргидронафталин (8,5 г, 27,4 ммоля) растворяют в 80 мл тетрагидрофурана и охлаждают до -78°С, после чего добавляют 25,7 мл н-бутиллития (1,6М в гексане). Смесь перемешивают при -78°С в течение часа, после чего добавляют 2,4 мл (32,9 ммолей) пропионапьдегида. Смесь нагревают до комнатной температуры, затем выливают в воду и экстрагируют метиленхлоридом. Экстракт сушат над сульфатом натрия и выпаривают Получают 9,1 г желтого масла. Масло пропускают в колонку с силикагелем и элюируют смесью 3% метанола в метиленхлориде, содержащей следовые количества гидроокиси аммония. Соответствующие фракции объединяют, получая при этом 6,5 г (85%) 2-/ди-нпропиламино/-8-/1-гидроксипроп-1-ил/-1;2Д4-тетрагидронафта-лина в виде прозрачного масла. Вышеупомянутый продукт растворяют в 250 мл метиленхлори да и добавляют 17,0 г (78,7 ммолей) хлорхромата пиридиния с 30 г 4°А молекулярного сита Смесь перемешивают в течение 3 часов при комнатной температуре, после чегодобавляют 250 мл эфира и целит. Смесь обрабатывают на колонке с силикагелем, элюируя эфиром Для растворения коричневого осадка добавляют метанол. Осаждение происходит после добавления в реакционную смесь эфира. Полученный продукт подают в колонку и элюируют 10% 27720 метанола в метиленхлориде. Элюент концентрируют с получением коричневого масла, которое в дальнейшем очищают на хроматографической колонке с силикагелем, элюируя смесью гексанов/эфира (2:1), а затем чистым эфиром. Фракции, содержащие желаемый продукт, объединяют и концентрируют, получая при этом 4,7 г 2-/ди-нпропиламино/-8-пропионил-1,2,3,4-тетрагидронафталин. 2-/ди-н-пролиламино/-8-пролионил-1,2,3,4тетрагидронафталин (1,5 г, 5,2 ммоля) растворяют в 50 мл толуола и добавляют 2,2 мл трис/диметиламино/метана. Смесь нагревают в течение ночи при 8СГС Затем смесь выпаривают, а остаток помещают в 15 мл уксусной кислоты. Добавляют гидроксиламингидрохлорид (730 мг, 10,4 ммоля) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи Затем смесь выливают в воду, с помощью гидроокиси аммония устанавливают рН на уровне 11, и полученную смесь экстрагируют метиленилоридом. Экстракт сушат над сульфатом натрия и выпаривают с получением 1,5 г оранжевого масла Масло подают в колонку с силикагелем, злюируя смесью гексана и эфира, содержащей следовые количества гидроокиси аммония Соответствующие фракции объединяют вместе Получают 1,0 г (61,3%) свободного основания, указанного в заголовке соединения. 50 мг полученного свободного основания преобразуют в малеат по стандартной методике и пере кристаллизуют из смеси этанола и эфира. Получают 55 мг белых кристаллов с т пл. 118°С. Данные анализа Для C24H32N2O5: Рассчитано: С 67,27 Н 7,53 N 6,54 Найдено; С 66,99 Н 7,60 N 6,35 Приготовление 4 Получение 2-/ди-н-пропиламино/-8-/4-этилизоксазол-5-йл/-1,2,3,4-тетрагидронафталина г-Уди-н-пропиламино/З-бром-Ч^.З^-тетрагидронафталин ('5,0 г, 16,1 ммоля) растворяют в 50 мл тетра гидрофура на, охлаждают смесь до -78°С, после чего добавляли 21,0 мл н-бутиллития (0,92М в гексане). Смесь перемешивают в течение 30 минут и добавляют 1,85 мл (21,0 ммоля) бутиральдегида. Затем смесь нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение ночи, после чего выливают в воду и экстрагируют метиленхлоридом, Экстракт сушат над сульфатом натрия и выпаривают. Получают 6,4 г остатка Остаток обрабатывают на хроматографической колонке с силикагелем, элюируя смесью 2% метанола в метиленхлориде, содержащей следовые количества гидроокиси аммония Соответствующие фракции объединяют и получают 4,8 г 2-Удину пропил амино/-8-/1-гидроксибут-1-ил/-1,2,3,4-тетрагидронафталина в виде густого маслянистого вещества Масло (4,0 г, 13,2 ммоля) растворяют в 200 мл метиленхлорида и добавляют молекулярное сито 4А (30 г) Смесь перемешивают и добавляют 10,0 г (46,2 ммоля) хлорхромата пиридиния. Перемешивание продолжают в течение 3 часов при комнатной температуре, после чего смесь выливают на силикагель и последовательно элюируют эфиром и 3% метана в метиленхлориде, содержащем следовые количества гидроокиси аммония, получая при этом продукт в виде коричневого масла Маслянистый продукт обрабатывают на хроматографической колонке с силикагелем, элюируя смесью 3% метанола и метиленхлорида, содержащей следовые количества гидроокиси аммония Соответствующие фракции объединяют, получая при этом масло, которое при растворении в эфире вызывает осаждение коричневого осадка Осадок удаляют путем фильтрации, а фильтрат выпаривают с получением 3,0 г 2-/ди-н-пролиламино/-8бутирил-1,2,3,4-тетрагидронафталинэ в виде светло-коричневого масла. t-бутокись калия (0,82 г, 7,3 ммолей) суспендируют в 100 мл тэтрагидрофурана. Этилформиат (1,0 г, 13,3 ммоля) и 2-/ди-н-пропиламино/8-бутирил-1,2,3,4~тетрагидронафталин (1,0 г, 3,3 мыоля) в тетра гид рофу ране добавляют в полученную смесь Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Добавляют гидроксиламин (1,2 г, 16,6 ммоля), а затем достаточное количество воды для растворения твердого продукта Полученную смесь (рН 6) перемешивают при комнатной температуре в течение 20 часов, после чего выливают в воду, поддерживая рН на уровне 12 путем добавления гидроокиси аммония Затем смесь экстрагируют метиленхлоридом. Экстракт сушат над сульфатом натрия и выпаривают. Остаток растворяют в 100 мг толуола, и добавляют 100 мг п-толуолсульфокислоты. Смесь кипятят с обратным холодильником в течение 1,5 часа, после чего выливают в воду и экстрагируют метиленхлоридом. Экстракт метиленхлорида сушат над сульфатом натрия и выпаривают. Остаток обрабатывают на хроматографической колонке с силикагелем, элюируя смесью (2 1) гексана/эфира, содержащей следовые количества гидроокиси аммония. Соответствующие фракции объединяют. Получают 0,9 г указанного в заголовке соединения. Масс-спектр (FD): 327 (100) Приготовление 5 Получение 2-/ди-н-пропиламино/-8-/3-метилизоксззол-5-ил/-1,2,3,4-тетрагидронафталинмалеата t-бутокись калия (450 мг, 4,0 ммоля) суспендируют в тетра гидрофура не и добавляют 0,7 мл (7,3 ммоля) этилацетата и 0,5 г (1,8 ммоля) 2-/ди-нпропиламино-8-ацетил-1,2,3,4-тетрагидронафталина в тетрагидрофуране Общее количество используемого тетрагидрофурана составляет 30 мл Затем смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре, после чего добавляют 640 мг (9,2 ммоля) гидроксиламингидрсхлорида Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 64 часов Затем смесь выливают в воду, поддерживая с помощью гидроокиси аммония значение рН на уровне 6-12. После этого смесь экстрагируют смесью изопропилового спирта и хлороформа, взятых в соотношении 1.3 Экстракт сушат над сульфатом натрия и выпаривают. Получают 450 мг твердого продукта. Полученный продукт растворяют в толуоле, добавляют небольшое количество п-толуолсульфокислоты, после чего смесь кипятят с обратным холодильником в течение 2 часов. Затем смесь выливают в воду Значение рН поддерживают на уровне 12, 27720 используя для этой цели гидроокись аммония, после чего смесь экстрагируют метиленхлоридом. Экстракт метиленхлорид а сушат над сульфатом натрия и выпаривают Получают 390 мг коричневого масла. Масло обрабатывают на хроматографической колонке с силикагелем, элюируя метиленхлоридом, содержащим 2% метанола и следовые количества гидроокиси аммония Соответствующие фракции объединяют и получают 210 мг (35%) свободного основания указанного в заголовке соединения. По стандартной методике соединение преобразуют в мапеат, который лерекристаллизуют из смеси этанола и эфира с получением 200 мг указанного s заголовке соединения с т пл 125,5127,5°С Масс-спектр (FD) 313(100) Данные анализа для C24H31N2O5 Рассчитано С 67,27 Н 7,53 N 6,54 Найдено С 67,62 Н 7,29 N 6,48 Приготовление 6 Получение 2-/ди-н-пропиламино/-8-/3-фенилизоксаэол-5-ил/-1,2,3,4-тетрагидронафталингидробромида Ацетофеноноксим (750 мг, 5,5 молей) растворяют в тетрагидрофуране и охлаждают смесь до -5°С Добавляют н-бутиллитий (12,0 мл, 11,1 ммолей) и перемешивают смесь в течение часа при -5°С 2~/ди-н-пропиламино/-8-метоксикарбонил1,2,3,4-тетрагидронафталин (0,8 г, 2,8 ммолей), растворенный в тетрагидрофуране, добавляют к полученной смеси так, чтобы общее количество тетрагидрофурана в смеси составило 100 мл, после чего нагревают смесь до комнатной температуры. Затем смесь выливают в веду и экстрагируют метиленхлоридом. Экстракт сушат над сульфатом аммония и выпаривают. Получают 1,4 г остатка. Остаток обрабатывают на хроматографической колонке с силикагелем, элюируя смесью гексана и эфира, содержащей следовые количества гидроокиси аммония. Соответствующие фракции соединяют, получая при этом 220 мг свободного основания указанного в заголовке соединения Используя стандартную методику, свободное основание преобразуют в гидробромид, который перекристаллизуют из смеси метанола и эфира, получая 150 мг указанного в заголовке белого порошка Т. пл 171,5-173°С Масс-спектр (FD)' 374(100) Данные анализа для С Й Н З О ^ О В Г Рассчитано С 65,83 Н 6,86 N 6,15 Найдено С 65,74 Н 6,86 N 5,92 Приготовление 7 Получение 2-/ди~н-пропилзмино/-8-/3-метилтиоизксазол-5-илМ,2,3,4-тетрагидронафталинмалеата 2-/ди-н-пропиламино/8-/3;3-ди/метилтио/-1-оксопроп-2-ен-1-ил/-1,2,3,4-тетрагидронафталин (0,64 г, 1,7 ммоля) растворяют в смеси толуола и уксусной кислоты Добавляют гидроксиламингидрохпорид (1,2 г, 17 ммоля) и ацетат натрия (1,2 г, 14 ммоля) в 10 мл воды Затем добавляют этанол (10 мл), чтобы придать смеси однородный характер Смесь нагревают до 100°С в течение 18 часов, после чего добавляют 0,6 г гидроксиламингидрохлорида Смесь перемешивают при 100°С еще в течение четырех часов и добавляют еще 0,6 г гидроксиламингидрохлорида После этого смесь перемешивают в течение 2 часов при 1О0°С и еще а течение ночи при комнатной температуре. Смесь выливают в воду и водную смесь дважды промывают эфиром, после чего экстрагируют 10% соляной кислотой Водный слой объединяют и придают им основной характер (рН 12) Затем смесь экстрагируют метиленхлоридом и экстрагируют над сульфатом натрия и выпаривают. Получают 560 мг темно-желтого масла Масло обрабатывают на хроматографической колонке с силикагелем, элюируя градиентом 1,52% метанола в метиленхлориде, содержащем следовые количества гидроокиси аммония Соответствующие фракции объединяют, получая 230 мг продукта Продукт преобразуют в малеат и перекристаллизируют из смеси этилацетата и гексана Получают 210 мг указанного в заголовке соединения с т. пл.118-119,5°С Масс-спектр (FD)" 344(100) Данные анализа Рассчитано. С 62,59 Н 7,00 N 6,08 Ведено: С 62,84 Н 7,04 N 6,02 Приготовление 8 Получение 2-/ди-н-пропиламино/-8-/4-метоксиизоксазол-5-ил/-1,2,3,4-тетрагидронафталингидробромида 2/ди-н-пропиламино/-8-бром-1,2,3,4-тетрагидронафтэлин (5,0 г, 16,1 ммоля) растворяют в 25 мл тетрагидрофурана и охлаждают до -7SX, после чего добавляют 3,22 мл н-бутиллития ( 1 M B гексане) Смесь выдерживают при -78°С в течение 1,5 часов Полученный раствор подают через канюлю в раствор метилметоксиацетата (7,5 мл, 160 ммолей) в тетрагидрофуране при -78°С Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи, выливают в ЫаНСОзраствор и экстрагируют СНгСЬ. Экстракт сушат над сульфатом натрия и концентрируют. Получают 6,8 г сырого продукта. Затем материал обрабатывают на хроматографической колонке с силикагелем, элюируя 4% метанолом в метиленхлориде, содержащим следовые количества гидроокиси аммония. Соответствующие фракции соединяют, получая при этом 1,4 г2-/ди-н-лропиламино/-8-метоксиацетил1,2,3,4-тетрагидронафталина Раствор 2-/ди-н-лропиламино/-8-метоксиацетил-1,2,3,4~тетрагидронафталина (1,0 г) и трис/диметиламино/ метана (1,5 мл) в толуоле (25 мл) кипятят с обратным холодильником в течение 1,5 часа Реакционный продукт концентрируют с получением 2-/ди-н-пропиламино/-В-/1-оксо-2-метокси-3-Удиметиламино/-проп-2-енилМ,2Д4-тетрагидронафталина в необработанном виде (1,2 г). Гидроксиламингидрохлорид (1,2 г) добавляют в раствор 2~/ди-н-пропиламино/-8-/1-оксо-2-метокси-3-/диметиламино/-проп-2-енил-1,2,3,4-тетрагидронафталина (1,1 г) в метаноле и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь концентрируют и остаток растворяют в толуоле. К раствору добавляют п-толуолсульфокислоту и кипятят с обратным холодильником в течение 2 часов, затем концентрируют и остаток растворяют в воде и метиленхлориде Смесь выливают в раствор би 27720 карбоната натрия и полученную смесь экстрагируют метиленхлоридом Экстракт сушат с помощью сульфата магния и концентрируют. Получают 600 мг маслянистого продукта. Продукт очищают методом флеш-хроматографии, элюируя 1:1 смесью эфир/гексаны, с получением 160 мг свободного основания указанного в заголовке соединения Получают гидробромид После повторной перекристаллизации из смеси метанол/эфир получают гидробромид указанного в заголовке соединения а виде белых кристаллов (86 мг), т.пл. 178"С. Данные анализа Рассчитано: С 58,68 Н 7,14 N6,84 Найдено С 58,88 Н 7,23 N6,60 Приготовление 9 Получение 3-/-/-8-/изоксазол-5-ил/2-дипропиламино-ІДЗ^-тетрагидронафталенмалєата Раствор 3-/-/-8-ацетил-2-дипропил-1,2,3,4-тетрагидронафталенмалеата (5,0 г, 18,3 ммоля) и трис/диметиламино/метана (7,5 мл, 45,8 ммоля) в толуоле (200 мл) нагревают до 80°С в течение 20 часов. Растворитель удаляют, а остаток растворяют в уксусной кислоте (50 мл). Добавляют гидроксиламингидро-хлорид (2,5 г, 36,6 ммоля) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре 20 часов. Затем смесь выливают в воду. Полученную смесь подщелачивают с помощью NAOH и экстрагируют метиленхлоридом. Экстракт сушат с помощью сульфата натрия и концентрируют с получением темно-красного масла. Очищают смесь методом флешхроматографии (1 2 эфир/гексаны NHUOH), получая при этом 4,3 г (79%) желаемого продукта. Путем присоединения малеиновой кислоты получают соль. После кристаллизации из смеси этанол/эфир получают кристаллы светло-желтого цвета (5,3 г, т. пл. 127-128,5°С). Данные масс-спектра (FD) 298 (100). Данные оптического вращения: [a]D=-33,04°(c=1,0, Н2О): Данные анализа для C19H26N2O.C4O4.O 2НгО Рассчитано- С 66,07 Н 7,33 N 6,70 Найдено. С 65,95 Н 6,92 N 7,08 Приготовление 10 Получение Р-/+/-8-/изоксаэол-5-ил/2-дипропиламино-І^З^-тетрагидронафталинмалеата Раствор Р-/+/-8-ацетил-2-дипролил-1,2,3,4-тетрагидронафталенмалеата (5,0 г, 18,3 ммоля) и трис/диметиламино/метана (7,3 мл, 45,8 ммоля) в толуоле (200 мл) нагревают до 80°С в течение 20 часов. Растворитель отгоняют и остаток растворяют а уксусной кислоте (25 мл) Добавляют гидроксиламингидрохлорид (2,5 г, 36,6 ммоля) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 20 часов Смесь выливают в воду и промывают эфиром. Полученный водный слой подщелачивают при использовании раствора NaOH и экстрагируют метиленхлоридом Экстракт сушат с помощью сульфата натрия и концентрируют. Получают 5,1 г неочищенного продукта, После очистки методом флеш-хроматографии (1:2, эфир/гексаны (ЫНдОН) получают 4,6 г (83%) желаемого основания Соль получают при реакции с малеиновой кислотой. После кристаллизации из смеси этанол/эфир получают белое твердое вещество (5,4 г, т. пл. 127-128,5°С). Данные масс-спектра (FD). 298 (103) Данные анализа для С^Нгб^ОС^НЦОд • Рассчитано: С 66,07 Н 7,33 N 6,70 Найдено. С 65,71 Н 6,93 N 7,14 Приготовление 11 Получение ь!-/+/-8-/4-метил-5-изоксазолил/2/дипропиламино-1,2,3,4-тетрагидронафталингидробромида Раствор Р-/+/-8-пропионил-2-дипропиламино1,2,3,4-тетрагидронафталина (2,0 г, 7,0 ммоля) и трис/диметиламино/метана (2,54 г. 2,9 мл, 17,4 ммоля) в толуоле (65 мл) кипятят с обратным холодильником 0 течение 3 чзсоэ. Растворитель отгоняют, а остаток растворяют в уксусной кислоте (20 мл) Добавляют гидроксиламингидрохлорид (0,97 г, 14 ммолей) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 дней Затем реакционную смесь выливают в воду. Полученную смесь подщелачивают раствором NaOH и экстрагируют 1 3-смесью изопропанола и хлороформа. Экстракт сушат с помощью сульфата натрия и концентрируют. Получают маслянистый продукт желтовато-оранжевого цвета Очищают методом флеш-хроматографии (1:1), эфир/гексаны (NH4OH). Получают 1,46 г (67%) бесцветного масла. Образующийся гидробромид дважды кристаллизуют из смеси тетрагидрофуран/гексзны. Образуются белые кристаллы (1,32 г, т. пл. 167-169°С). Данные оптического вращения [a] D = + 27,26°(c=1,0. Н2О), [а]зб5=+40,90°(с=1,0, н 2 О). Данные анализа для СжНта^гОНВг Рассчитано- С 61,07 Н 7,43 N 7,12 Найдено: С 61,21 Н 7,50 N 6,97 Приготовление 12 Получение 5-/5-изоксазолил/-3-/дипропиламино/хромангидробромида Раствор 5-ацетил-З-ди пропил а мин охр ома (500 мг, 1,81 ммоля) и трис/диметиламино/метана (540 мг, 5,4 ммоля) в толуоле (20 мл) кипятят с обратным холодильником в течение 2 часов. Анализ методом тонкослойной хроматографии показывает наличие нового продукта с низким Rf. Реакционную смесь разбавляют разбавленным раствором NaOH и экстрагируют 1'3-смесью изопропанола и хлороформа. Экстракт сушат с помощью сульфата натрия и концентрируют. Получают маслянистый продукт темно-желтого цвета Продукт растворяют в уксусной кислоте (10 мл} и добавляют твердый гидроксиламингидрохлорид. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 17 часов, разбавляют водой, подщелачивают NaOH и экстрагируют 1 3смесью изопропанола и хлороформа Экстракт сушат с помощью сульфата натрия и концентрируют Получают 534 мг оранжевого масла Продукт очищают методом флеш-хроматографии (1:1, эфир.гексаны (NH4OH). Получают бесцветный маслянистый продукт (482 мг, 88%) Продукт преобразуют в его гидробромид и кристаллизуют из смеси этилацетат/гексаны с получением белого твердого вещества. Т. пл. 171 5-173°. Данные масс-спектра (FD) 300(100) Данные анализа для CisH24N2O2HBr Рассчитано С 56,70 Н 6,61 N 7,35 Найдено С 56,71 Н 6,56 N 7,54 27720 сыворотке определяют методом спектрофлуорометрии по данным J Salem, I Bnnck Johnson, Scand J Clin Invest/Snppl 80/17, 1 (1965) Мозг целиком быстро извлекают из забитой крысы, замораживают на сухом льду и хранят при -15°С Концентрацию 5-Н1АА измеряют методом жидкостной хромато-графии с помощью электрохимического определения по методике, описанной В Fuller, Н Snoddy, К Perry, Life Sn 40, 1921 (IS87) Результаты приведены в табл 1 Связывание ЗН-пирензепина при опытах in vitro Для определения связывания ЗН-пирензепина in vitro самцов крыс породы Sprague Dawley (Harlan Sprague, Indianapolis) весом 100-150 г забивали методом декапитации (отсечения головы), быстро удаляют головной мозг и выделяют кору головного мозга Оболочку головного мозга подготавливают к исследованию с помощью дифференциального центрифугирования, дважды промывают и замораживают до использования Снижение связывания ЗН-пирензипина с рецепторами определяют путем добавления исследуемого вещества, 1 нМ ЗН-пирензепина (87,0 Сі/ммоль) New England Nuclear, Boston, MA и около 100 мкм оболочки головного мозга в 1 мл общего объема 20 мМ трис-НСІ буфера, рН 7,4 содержащего 1 мМ МпСЬ После выдерживания в течение 1 часа при 25°С гомогенат фильтруют через фильтр из стекловолокна (Whatman, GF/c/) под вакуумом фильтры 3 раза промывают 2мл охлажденного буфера и помещают в сцинтилляционные емкости, содержащие 10 мл сцинтилляционной жидкости (Ready Protein+BecKam, Fullecton, СА) Установленную на фильтрах радиоактивность определяют с помощью жидкостной сцинтилляционной спектрометрии Неспецифическое связывание определяют с помощью 1 мкм атропина Как было указано выше, представляемые изобретением соединения имеют сродство в отношении связывания как 5-НТ1А, так и мускариновых рецепторов (МО Приведенные ниже примеры экспериментальной части демонстрируют способность представляемых изобретений соединений связывать 5НТ1А-рецепторы Специфические участки, меченные содержащим тритий 8-гидрокси-2-дипропиламино-1,2,3,4-тетрагидронафталином (3Н-8OH-DPAT) идентифицируются как 5-НТ1А~рецепторы Общая методика приводится в работе Wong исотр J Nenral Transm 71 207-18(1988) Связывание рецепторов 5 НТ1А при опытах in vitro Самцов крыс породы Sprague Dawley (110-150 г), поставляемых фирмой Harlan Industries (Cumberland, IN) кормят вдосталь по меньшей мере в течение последних 3 дней перед началом исследований Крыс убивают методом дикапитации Быстро извлекают головной мозг и вскрывают кору головного мозга при 4°С Ткани мозга гомогенизируют в 0,32М сахарозе После центрифугирования при ЮООхд в течение 10 минут а затем при 17000хд в течение 20 минут осаждают необработанную синаптосомальную фракцию Осадок s пробирке после центрифугирования суспендируют в 100 об 50 мМ трис-НСІ, рН 7,4, инкубируют при 37°С в течение 10 минут, после чего центрифугируют при 5000хд в течение 10 минут Процесс повторяют и конечный осадок в пробирке суспендируют в 50 мМ ледяной трис-НСІ Связывание 3H-8-CH-DPAT происходит в соответствии с методом, описанным Wong и сотр J Nenral Transm 64 251-269 (1985) Короче говоря, синаптосомальные оболочки, выделенные из коры головного мозга, выдерживают при 37°С в течение 10 минут в 2 мл 50 мМ трис-НСІ, рН 7,4, 10 мМ паргилина, 0,6 мм аскорбиновой кислоты, 5 мМ СаСі 2 , 2нМ 3H-8-OH-DPAT и 0,1 нм интересующего авторов соединения Связывание определяют путем фильтрования пробы при пониженном давлении через фильтры из стекловолокна Фильтры дважды промывают 5 мл охлажденного льдом буфера и помещают в сцинтиляционные пробирки (емкости) с 10 мл PCS (Amersham/Searle) сцинтиляционной жидкости Радиоактивность измеряют с помощью жидкостного сцинтиляционного спектрометра Немеченый 8-OH-DPAT в (10 мМ) также вводят в отдельные пробы с целью определения неспецифического связывания Специфическое связывание 3H-S-OH-DPAT определяют как разницу радиоактивности в присутствии и отсутствии 10 мкМ немеченого 8-OH-DPAT Результаты приведены в табл 2 Ингибирование выделение желудочного сока Уменьшение секреции желудочного сока определяют в привратнике лигированных крыс по методике, разработанной Шеем (см Shay H , A Komarov, M Greenstein, Effects of vagatomy m the rat, ArchSurg 59, 210-226, 1949) Самцов крыс породы Sprague Dawley весом около 200 г не кормят в течение 24 часов до начала эксперимента Воду дают по потребности Под действием легкой эфирной анестезии производят лигирование привратника и одновременно животным вводят внутрибрюшинно или подкожно определенную дозу исследуемого соединения, после чего крыс пробуждают от наркоза Желудочный сок собирают в течение 2 часов По окончании этого периода крыс забивают Содержимое желудка удаляют, измеряют и гитруют до конечного значения 7 0 Каждый эксперимент проводят при использовании контрольной группы животных, которым вводят наполнитель, с целью определения процента уменьшения выделения (секреции) желудочного сока Результаты исследований приведены в табл 1 и 2 5 НТ1А-активность при опытах in vivo Представляемые изобретением соединения исследуют также in vivo на их активность на мозг 5-Н1АА и уровень кортикостерона в сыворотке Самцам крыс весом 150-200 г вводят подкожно или орально водные растворы исследуемых соединений Через час после введения крыс декапитируют и собирают кровь с туловища Затем кровь коагулируют и центрифугируют с целью выделения сыворотки Концентрацию кортикостерона в Результаты приведены в табл 1 Изменение увеличенного тонуса мышц, вызванного карбахолом Самцов крыс весом 300-350 г не кормят в течение 24 часов Крыс приносят й лабораторию, 10 27720 забивают методом декапитации и сразу же удаляют толстую кишку Фекалии вымывают и продольные полоски длиной 4 см помещают в ванночку для извлеченных органов под грузом 1 г при использовании датчиков (Grass FT03) Ткани уравновешивают и обрабатывают газообразной смесью 95% кислорода и 5% двуокиси углерода Затем ткани заставляют сокращаться с помощью карбохола с целью выявления тонической реакции Затем добавляют растворы лекарственного средства определяя релаксацию Процент релаксации рассчитывают, принимая во внимание контрольный период перед началом обработки Для большинства соединений испытывают более чем одну концентрацию лекарственного средства В этих случаях рассчитывают 1Cso, которую рассматривают как дозу, способную уменьшить вызванную карбихолом реакцию на 50% Результаты приведена в табл 2 Таблица 1 Активность соединений формулы (1) - агонистов 5-НТ1А Данные по связыванию радиол ига ндов (ICso, пМ) Пример N9 8-ОН DPAT(Std) 1 9 10 2 3 4 5 6 7 8 Н Н Н Н Н Н СН 3 Et Н Н Н Оте н Вг н н СН 3 Рп Sme Н 0 44 02 1,4 2,5 1,9 1.3 72 1,2 1,7 Уменьшение выделения желудочногсока 10 мкм/моль (%} Средняя эффективная доза 5-Н1АА мед (mg/kg sc) Кортмостерон (mg/kg sc) 5-Н1АА мед (mg/kg po) 0,1 03 3 3 10 95,7 >1 0 0,3 >1,0 1,0 95,8 1,0 >1,0 65,4 46,8 >1,0 1,0 >1,0 >1,0 72,4 69,6 96,8 47,1 11 >10 27720 Таблица 2 Активность соединений формулы (1) для мускариновых рецепторов (Mi} Пример № 8-ОН DPAT(Std) 1 9 10 2 3 4 5 6 7 8 R2 R3 Н Данные по связыванию радиолигандов (ІСм, пМ) Мі Н Н 1940 н н Вг н СН 3 Ph Sme Н н н 180 150 220 190 н н 107 750 173 195 СНз В Н ОМе В приведенных табл 1 и 2 представлены результаты оценки различных соединений, являющихся предметом настоящего изобретения В табл 1 в первой колонке приведены номера составов исследуемых соединений, в колонках 2 и 3 указаны замещенные группы R2 и R3, в четвертой колонке даны значения ICso, выраженные в наномолярных концентрациях, необходимых для уменьшения связывания ЗН-8-ОН-ДРАТ с 5НТ1Арецелторами В колонке 5 приведены процентные количества уменьшения выделения желудочного сока при введении дозы или ED50 - значения в мкммоль/кг при опытах in vivo В колонке 6 указана минимальная эффективная доза (МЕД) исследуемого соединения, вводимая подкожно для снижения уровня 5-51АА в мозге, в седьмой колонке даны значения МЕД для исследуемых соединений, вводимых подкожно для подъема уровня кортикостерона в сыворотке В восьмой колонке приведены те же самые данные, что и в колонке 6, с учетом того, что испытуемое вещество вводится орально Данные колонок 6-8 представляют активность агониста 5-НТ1А В табл 2 нашло отражение действие типовых соединений формулы (1) на мускариновые рецепторы (Mi) Первые три колонки отражают те же самые значения, что и в табл 1 Колонка 4 дает значения !С5о, выраженные в наномолярной концентрации, необходимые для снижения связывания ЗН-пирезепина с мускариновыми рецепторами (Мі) В колонке 5 приведены ICso- значения в мкмМ, необходимые для уменьшения вызванной карбахолом гипертонии (увеличенного тонуса мышечного слоя в гладких мышцах толстой кишки) при опытах in vitro Таким образом, одним из предметов настоящего изобретения является способ лечения син Блокада, вызванного карбохолом сокращения толстой кишки Снижение 10 мкм/кгили ICso 29,75 В,1 2,5 9,1 4,6 58-10 65-10 67-10 69-10 дрома раздраженной толстой кишки, состоящий в модулировании активности как 5-НТ1А, так и мускариновых рецепторов (Mi), включающий введение млекопитающим необходимого для лечения указанного синдрома фармацевтически эффективного количества соединения формулы (1) Термин "фармацевтически активное количество", используемый в данном случае, обозначает количество патентуемого соединения, способного связывать серотониновый (1А) и мускариновый (Мі) рецепторы Специфическая доза соединения, вводимого в соответствии с настоящим изобретением, будет, естественно, определяться конкретными обстоятельствами, с которыми приходится иметь дело в данном случае, включая, например, назначение соединения, способ применения (введения), а также условия, в которых проводится лечение Типовая суточная доза обычно составляет от около 0 01 мг/кг до около 20 мг/кг активного соединения, представляемого настоящим изобретением Предпочтительная суточная доза составляет от около 0,05 до около 10 мг/кг, идеальная - соответственно от 0,1 до 5 мг/кг Соединения можно вводить самыми различными способами, втом числе орально, ректально, траисдермально, подкожно, внутривенно, внутримышечно, а также через нос Представляемые изобретением соединения предпочтительно вводить в виде лекарственных составов Поэтому одним из предметов настоящего изобретения является фармацевтический состав, содержащий соединение формулы (1) в комбинации с фармацевтически приемлемыми наполнителями, разбавителями или добавками Представляемые изобретением составы можно приготавливато, руководствуясь известными методиками, используя известные и доступные ингредиенты При приготовлении представляемых 12 27720 изобретением составов активный компонент целесообразно смешивать с наполнителем или разбавителем или же заключить его в оболочку, которая может быть в форме капсулы, бумажного пакетика и т д Если наполнитель выполняет роль разбавителя или растворителя, он может быть твердым, полутвердым или жидким, действуя при этом как жидкость, добавка или среда для активного ингредиента Таким образом составы могут быть приготовлены в форме таблеток, драже, порошков, пастилок, саше, эликсиров, суспензии, эмульсий, растворов, сиропов, аэрозолей (в виде твердой или жидкой среды), притираний, содержащих, например, до 10% на вес активного соединения, мягких или твердых желатиновых капсул, свечей, стерильных растворов для инъекций, стерильно упакованных порошков и т д Указанные выше ингредиенты смешиваются и заключаются в жесткие желатиновые капсулы в количестве 460 мг Состав 2 Таблетки изготовлены при использовании указанных ниже ингредиентов Ингредиент 2-/ди-н-пропиламино/8~/4-метилизоксазол-5-ил/-1,2,3,4-тетрагид ро н афтал и н гид рохл о ри д Микрокристаллическая целлюлоза Двуокись кремния, дымящаяся Стеариновая кислота Всего Примером приемлемых наполнителей, добавок и разбавителей могут служить такие вещества, как лактоза, декстроза, сахароза, сорбит, маннит, крахмалы, гуммиарабик (аравийская камедь), фосфат кальция, зльгинат, трагант, силикат кальция микрокристаллическая целлюлоза, поливинил пирролидон, целлюлоза, водные растворы сиропов, метил целлюлоза, метилгидроксибечзоаты, пропилгидроксибензоаты, тальк, стеарат магния и минеральные масла Составы могут дополнительно содержать смазывающие и смачивающие вещества, эмульсирующие, суспендирующие и консервирующие агенты, подслащивающие и ароматизирующие средства и т д Представляемые изобретением составы должны быть приготовлены таким образом, чтобы обеспечивалось быстрое и непрерывное выделение активного ингредиента после введения лекарства пациенту 2-/ди-н-пролиламино/8-/изоксазол-5-ил/-1,2,3,4-тетрагидронафталингидрохлорид Крахмал, сухой Стеарат магния Всего 250 200 10 5 665 Компоненты смешивают и прессуют в форметаблеток по 665 мг каждая Состав 3 Суспензии (каждая содержит 50 мг активного ингредиента на 5 мл/дозу) были приготовлены следующим образом Ингредиент 2-диаллиламино-8-/3-фенилизо~ ксазол-5-ил/-1,2,3,4-тетрагиронафталин гидрохлорид Na-карбоксиметил целлюлоза Сера Раствор бензойной кислоты Ароматизирующие средства Цветовые добавки Дистиллированная вода, всего Предпочтительно, если составы приготовлены в единой дозировочной форме Каждая дозировка обычно содержит от около 1 до около 250 мг активного ингредиента Термин "единая дозировочная форма" относится к состоящей из отдельных элементов единице, приемлемой в качестве унифицированной (стандартной) дозы для человека и других млекопитающих, причем каждая такая доза содержит заранее предопределенное количество активного вещества, рассчитанное для произведения желаемого терапевтического эффекта, в сочетании с фармацевтически приемлемым наполнителем Приведенные ниже примеры составов носят иллюстративный характер и их описанием предмет изобретения никоим образом не ограничивается Состав 1 Твердые желатиновые капсулы приготовлены при использовании следующих ингредиентов Ингредиент Количество мг/ капсулу Количество мг/ капсулу 50 мг 50 мг 1,25 мл 0,10 мл 5 мл Активный ингредиент пропускают через сито № 45-меш, США и смешивают с Na-карбоксиметилцеллюлозой и сиропом, получая при этом однородную пасту Раствор бензойной кислоты, ароматизирующие средства и цветовые добавки разбавляют небольшим количеством воды и добавляют в полученную пасту при перемешивании Затем добавляют достаточное количество воды, необходимое для получения желаемого объема Состав 4 Состав для внутривенного введения можно приготовить следующим образом Ингредиент 2-диаллиламино-8-/изоксазол-5ил/-1,2,3,4-тетрагидронафталингидрохлорид Изотонический раствор Количество мг/ капсулу Количество мг/ капсулу 100 1000 Растворы, содержащие указанные выше ингредиенты, обычно вводят внутривенно со скоростью 1 мл в минуту пациенту, страдающему снижением активности 250 200 10 460 13 27720 ДП "Український інститут промислової власності" (Укрпатент) Україна, 01133, Київ-133, бульв Лесі Українки, 26 (044) 295-81-42, 295-61-97 Підписано до друку Обсяг _£ЛЛ_ обл -вид арк 2001 р Формат 60x84 1/8 Тираж 50 прим Зам •4о£ УкрІНТЕІ, 03680, Киів-39 МСП, вул Горького, 180 (044) 268-25-22 14