Комбінований препарат анальгетичної, протизапальної та жарознижуючої дії, його кристалічний склад

УКРАЇНА (19) UA (11) 93286 (13) C2 (51) МПК (2011.01) A61K 31/60 (2011.01) A61K 31/52 (2011.01) A61K 31/165 (2011.01) A61K 9/48 (2011.01) A61P 29/00 МІНІСТЕРСТВО ОСВІТИ І НАУКИ УКРАЇНИ ДЕРЖАВНИЙ ДЕПАРТАМЕНТ ІНТЕЛЕКТУАЛЬНОЇ ВЛАСНОСТІ ОПИС ДО ПАТЕНТУ НА ВИНАХІД (54) КОМБІНОВАНИЙ ПРЕПАРАТ АНАЛЬГЕТИЧНОЇ, ПРОТИЗАПАЛЬНОЇ ТА ЖАРОЗНИЖУЮЧОЇ ДІЇ, ЙОГО КРИСТАЛІЧНИЙ СКЛАД 1 15,60 16,80 17,50 18.30 20,80 21,20 23,00 23,40 23,80 24,60 26,80 27,00 29,60 31,50 33,00 34,00 34,80 36,30 37,20 37,80 39,60 40,50 49,20 5,70 8,40 8,75 9,15 10,40 10,60 11,50 11,70 11,90 12,30 13,40 13,50 14,80 15,75 16,50 17,00 17,40 18,15 18,60 18,90 19,80 26,48 24,60 7,75526 5,27269 5,06333 4,84532 4,26686 4,18725 3,86346 3,79832 3,73538 3,61568 3,32366 3,29949 3,01532 2,83764 2,71200 2,63449 2,57574 2,47267 2,41489 2,37792 2,27388 1,72746 1,85032 1760 456 304 368 120 272 344 480 280 400 480 824 120 160 240 200 160 344 88 56 232 86 456 Іо=І/Imах*100 Асп 12,73 Асп+пар 22,73 Асп+пар 30,45 Асп+пар 5,91 Асп+пар 100,00 Асп+пар 25,91 Асп+пар 17,27 Асп+пар 20,91 Асп+пар 6,82 Асп+пар 15,45 Асп+пар 19,55 Асп+пар 27,27 Пар 13,60 Пар 22,73 Пар 27,27 Асп+пар 46,82 Асп+пар 6,82 Асп+пар 9,09 Асп+пар 13,63 Асп 11,36 Асп+пар 9,09 Асп+пар 19,55 Асп+пар 5,00 Асп+пар 3,18 Асп+пар 13,18 Асп+пар 4,90 Пар 25,91 3. Кристалічний склад за п. 2, який відрізняється тим, що ацетилсаліцилова кислота має наступні показники рентгенівської дифракції: (13) І 224 400 536 104 93286 d, Å 11,32467 7,37036 7,82367 8,41789 (11) θ 3,90 6,00 5,65 5,25 UA 2θ 7,80 12,00 12,30 13,20 C2 графітовим монохроматором на відбитому промені: (19) (21) a200905327 (22) 27.05.2009 (24) 25.01.2011 (46) 25.01.2011, Бюл.№ 2, 2011 р. (72) ШТЕЙНГАРТ МАРК ВОЛЬФОВИЧ, ПРИХОДЬКО РОМАН МИКОЛАЙОВИЧ (73) ПРИХОДЬКО РОМАН МИКОЛАЙОВИЧ (56) RU 2 276 982 C2, 27.05.2006 RU 2 237 475 C1, 10.10.2004 WO 95/07082 A1, 16.03.1995 (57) 1. Комбінований препарат анальгетичної, протизапальної та жарознижувальної дії, що містить ацетисаліцилову кислоту, парацетамол, кофеїн і лимонну кислоту, в формі твердих желатинових капсул, який відрізняється тим, що додатково містить мікрокристалічну целюлозу та магнію стеарат при наступному співвідношенні компонентів, мас. %: ацетилсаліцилова кислота з об'ємною щільністю 0,75 г/мл та розміром частинок - 60-100 % 65-100 мкм 48,98-51,06 парацетамол з об'ємною щільністю не менше ніж 0,55 г/мл 36,73-38,30 кофеїн з об'ємною щільністю не менше ніж 0,6 г/мл 6,12-6,38 лимонна кислота 1,22-1,28 мікрокристалічна целюлоза типу 102 2,34-6,33 магнію стеарат 0,61-0,64. 2. Кристалічний склад комбінованого препарату анальгетичної, протизапальної та жарознижувальної дії за п. 1, що має наступні показники рентгенівської дифракції, виміряні на дифрактометрі ДРОН 3 з дисцинтиляційним детектором, мідним антикатодом λ=1,5405 Å, напругою 40 кВ, силою струму 40 мА, при розміщенні θ-θ, діапазоні вимірюваня 5-40о при безперервній реєстрації на папері з уточненням положення шляхом точкової реєстрації з часом вимірювання на етапі 10 с, з приростом перед кожним вимірюванням 0,02о та 2 3 2θ θ 8,00 4,00 12,00 15,60 16,80 18,20 21,10 22,60 23,40 25,00 27,10 29,00 29,70 30,20 31,50 32,70 34,00 34,60 36,70 39,50 40,20 42,00 42,80 43,60 6,00 7,80 8,40 9,10 10,55 11,30 11,70 12,50 13,55 14,50 14,85 15,10 15,75 16,35 17,00 17,30 18,35 19,75 20,10 21,00 21,40 21,80 d, Å 11,0513 1 7,37503 5,68027 5,27714 4,87424 4,21042 3,93425 3,80152 3,56174 3,29032 3,07892 3,00793 2,95926 2,84004 2,73851 2,63671 2,59235 2,44870 2,28133 2,24321 2,15114 2,11277 2,07584 93286 І Іо=I/Imax*1 00 800 3,33 144 24000 1520 360 2000 1224 4400 120 2600 200 312 256 720 656 560 240 240 120 120 240 376 360 0,60 100,00 6,33 1,50 8,33 5,10 18,33 0,50 10,83 0,83 1,30 1,07 3,00 2,73 2,33 1,00 1,00 0,50 0,50 1,00 1,57 1,50 4 2θ 12,10 14,00 15,60 16,80 18,20 19,00 20,50 23,50 24,40 26,60 27,20 29,30 31,50 32,60 36,40 37,00 38,60 40,20 40,80 41,50 42,50 43,50 48,30 θ 6,05 7,00 7,80 8,40 9,10 9,50 10,25 11,75 12,20 13,30 13,60 14,65 15,75 16,30 18,20 18,50 19,30 20,10 20,40 20,75 21,25 21,75 24,15 d, Å 7,31430 6,32563 5,68027 5,27714 4,87424 4,67078 4,33228 3,78557 3,64794 3,35102 3,27845 3,04808 2,84004 2,74668 2,46819 2,42953 2,33243 2,24321 2,21160 2,17590 2,12699 2,08038 1,88426 I 1360 928 2920 720 3720 640 2000 3800 5120 4600 640 320 184 880 304 520 256 160 120 184 96 120 200 Io=I/Imax*100 26,56 18,13 57,03 72,66 12,50 39,06 74,22 100,00 89,84 12,50 6,25 3,59 17,19 5,94 10,16 5,00 3,13 2,34 3,59 1,88 2,34 3,91 4. Кристалічний склад за п. 3, який відрізняється тим, що парацетамол має наступні показники рентгенівської дифракції: 5. Кристалічний склад, який відрізняється тим, що кофеїн, лимонна кислота та мікрокристалічна целюлоза не відмічаються незалежно на дифрактограмі препарату. Винахід належить до медицини, а саме, до створення ненаркотичних лікарських препаратів анальгетичної, протизапальної та жарознижуючої дії. Особливістю цієї групи ліків є те, що серед них розповсюджені комбіновані препарати, які містять від 2 до 6 компонентів, що використовуються в медицині як самостійні ліки. Серед них найчастіше використовуються ацетилсаліцилова кислота, парацетамол, метамізол натрію (анальгін), кофеїн або його солі, спазмолітики, кодеїн, фенобарбітал та інші. Лікарські форми, в яких використовують комбінації цих ліків, є таблетки або тверді капсули. Комбіновані препарати, які містять ацетилсаліцилову кислоту, найчастіше застосовуються у вигляді таблеток. З найвідоміших в Україні препаратів, які відпускаються без рецепту, є Цитрамон, одна таблетка якого містить ацетилсаліцилової кислоти 0,24 г, парацетамолу 0,18 г, кофеїну 0,03 г та лимонної кислоти. Випускаються декілька варіантів цього препарату, які відрізняються кількістю лимонної кислоти - від 0,006 до 0.02 г. Для всіх варіантів цього препарату характерне те, що кількість парацетамолу дорівнює 75 % від кількості ацетилсаліцилової кислоти, а лікарська доза ацетилсаліцилової кислоти найчастіше дорівнює 0,24 г. [(Компендиум Лекарственные препараты. Морион. Киев, 2007]. Сама ацетилсаліцилова кислота застосовується як в таблетках, так і в твердих кап сулах, а комбіновані препарати з нею в Україні лише в таблетках. Між тим відомо, що ацетилсаліцилова кислота є дуже нестійкою хімічною сполукою, яка під дією вологи, температури та багатьох інших факторів розщеплюється і утворює оцтову та саліцилову кислоти. Незважаючи на те, що саліцилова кислота не зменшує фармакологічної дії, таке розщеплення в препараті не допускається, і його ступінь контролюється вимогами усіх національних та міжнародних Фармакопей. Найсуттєвішими піддразнюючими факторами є волога і підвищена температура, тому для виготовлення цих комбінованих препаратів бажано застосовувати пряме пресування, але технологічні властивості суміші діючих речовин не дають змогу забезпечити точне дозування і твердість таблетки. Тому в промислових регламентах на цей препарат використовується грануляція суміші парацетамолу і кофеїну відповідним розчином гранулюючої рідини, наприклад, крохмальним клейстером, розчинами похідних целюлози, або полівінілпіролідону. Після отримання сухої гранульованої суміші, яка має належну плинність, насипну густину і можливість пресування, її опудрюють сумішшю ацетилсаліцилової кислоти з крохмалем, який виконує в таблетці роль розпушувача для забезпечення належної розпаду, і стеаратів кальцію або магнію, щоб запобігти адгезії порошку до поверхні пресувального інструме 5 нта. Лимонна кислота може бути введена в суміші з ацетилсаліциловою кислотою, бо за літературними даними вона стабілізує ацетилсаліцилову кислоту, або в суміш перед зволоженням, щоб забезпечити кращу розчинність кофеїну. Крім того, лимона кислота зменшує токсичність парацетамолу, а в більш ранніх составах фенацетину, який використовувався в цьому препараті. Але навіть така технологія, яка найбільш захищає діючі речовини не може забезпечити високу стабільність, тому що існує механохімічне розщеплення ацетилсаліцилової кислоти при роздрібненні кристалів. Тобто сам процес пресування може бути причиною початку розпаду, тому що твердофазні реакції є автокатолітичними процесами. Вплив механохімічних процесів можна значно зменшити шляхом виготовлення цього препарату у вигляді твердих капсул. Відомо комбінований препарат анальгетичної, жарознижуючої та протизапальної дії, що містить ацетилсаліцилову кислоту, парацетамол, кофеїн та лимонну кислоту, а також спосіб його одержання, згідно з яким ацетилсаліцилову кислоту, кофеїн, лимонну кислоту просівають, змішують з парацетамолом в кількості 33-41 % від загальної маси суміші і допоміжними речовинами - 2-3 % талька, 0,6-0,75 % аеросилу, 0,6-0,75 % полівінілпіролідону та дозують в тверді желатинові капсули [RU №2110258, А61К31/325, А61К31/52, А61К31/60, А61К31/79, 1994]. Недоліком цього препарату є те, що лише при нижньому значенні наведеного інтервалу парацетамолу виконується співвідношення між ацетилсаліциловою кислотою і парацетамолом, яке є в Цитрамоні. Навіть у цьому випадку технологічні властивості лікарської суміші - плинність, насипна маса, коефіцієнт ущільнення потребують застосування допоміжних речовин у наведеній вище кількості. Але при використанні співвідношень діючих речовин у цитрамоні загальна маса повинна бути 0,53-0,54 г. Як показали наші експериментальні дослідження, така маса має насипний об'єм 0,46 г/см3 і може з ущільненням поміщена лише в капсулу 00, тобто в капсулу дуже великого розміру. Для дозування в капсулу розміром 0, потрібно дуже значне ущільнення, яке може здійснюватись лише на деяких автоматах ротаційного типу. Недоліком зазначеного способу є те, що в ньому не визначено відповідність кінетики розчинення компонентів з цієї форми кінетиці визволення компонентів з прототипу - таблеток цитрамону. Як показали наші експериментальні дослідження, така відповідність існує для кофеїну, а для ацетилсаліцилової кислоти і парацетамолу відсутня. При виготовлені цього препарату застосовано комплекс допоміжних речовин, який використовується у виробництві таблеток цитрамону [Компендиум Лекарственные препараты. Морион. Кив, 2007], і покращує плинність порошку при дозуванні в таблетковому пресі та забезпечує розпад таблетки. При дозуванні порошку в тверді капсули не потрібна значна плинність, а потрібні речовини, які ущільнюють порошкову масу і знімають адгезію 93286 6 порошків в місцях контактів з металевими поверхнями. Використані допоміжні речовини покращують плинність, але, як вказують і самі автори, не можуть забезпечити значне ущільнення порошкової суміші, в основному, за рахунок використання аеросилу. Відомо дві кристалічні структури ацетилсаліцилової кислоти [PAT US 2008/0319068А1 А61К31/216, С07С 69/60]. Найближчим до винаходу є кристалічна структура, де показані можливість і умови створення змішаних кристалів ацетилсаліцилової кислоти, що мають різну стабільність. [DE 102006045780А1, С07С69/86; С07С67/08, 2008]. В основу винаходу поставлено задачу створення такого складу комбінованого препарату анальгетичної, протизапальної та жарознижуючої дії у вигляді твердих желатинових капсул, який мав би кінетику вивільнення всіх діючих речовин, що відповідала би кінетиці вивільнення їх із таблеток. Друга задача, яку поставлено в основу винаходу, - це визначити кристалічну структуру суміші діючих речовин комбінованого препарату анальгетичної, протизапальної та жарознижуючої дії та окремо ацетилсаліцилової кислоти і парацетамолу, щоб встановити можливі зміни цього параметру при виробництві препарату. Третя задача, яку поставлено в основу винаходу, - це створення способу одержання зазначеного препарату, що давав би таке його ущільнення, яке дозволяло би фасувати цей препарат у тверді желатинові капсули розміру 0 без значного ущільнення порошкової суміші. Поставлену задачу вирішують тим, що комбінований препарат анальгетичної, протизапальної та жарознижувальної дії, що включає ацетилсаліцилову кислоту, парацетамол, кофеїн, лимону кислоту, згідно з винаходом додатково містить мікрокристалічну целюлозу та магнію стеарат, при наступному співвідношенню компонентів, мас. %: ацетилсаліцилова кислота 48,98-51,06 парацетамол 36,73-38,30 кофеїн 6,12-6,38 лимонна кислота 1,22-1,28 мікрокристалічна целюлоза 2,34-6,33 магнію стеарат 0,61-0,64. Ацетилсаліцилова кислота має об'ємну щільність 0,75 г/мл та розмір часток - 60-100% 65-100 мкм. Парацетамол має об'ємну щільність - не менше, ніж 0,55 г/мл. Кофеїн має об'ємну щільність - не менше, ніж 0,6 г/мл. У препараті використовують мікрокристалічну целюлозу типу 102. Комбінований препарат міститься в твердих желатинових капсулах розміром 0. Другу поставлену задачу вирішують тим, що, згідно з винаходом, комбінований препарат анальгетичної, протизапальної та жарознижувальної дії має наступну кристалічну структуру 7 2θ 7,80 12,00 12,30 13,20 15,60 16,80 17,50 18.30 20,80 21,20 23,00 23,40 23,80 24,60 26,80 27,00 29,60 31,50 33,00 34,00 34,80 36,30 37,20 37,80 39,60 40,50 49,20 93286 θ 3,90 6,00 5,65 5,25 5,70 8,40 8,75 9,15 10,40 10,60 11,50 11,70 11,90 12,30 13,40 13,50 14,80 15,75 16,50 17,00 17,40 18,15 18,60 18,90 19,80 26,48 24,60 d, Å 11,32467 7,37036 7,82367 8,41789 7,75526 5,27269 5,06333 4,84532 4,26686 4,18725 3,86346 3,79832 3,73538 3,61568 3,32366 3,29949 3,01532 2,83764 2,71200 2,63449 2,57574 2,47267 2,41489 2,37792 2,27388 1,72746 1,85032 8 І 224 400 536 104 1760 456 304 368 120 272 344 480 280 400 480 824 120 160 240 200 160 344 88 56 232 86 456 Іо=І/Imах*100 Асп 12,73 Асп+пар 22,73 Асп+пар 30,45 Асп+пар 5,91 Асп+пар 100,00 Асп+пар 25,91 Асп+пар 17,27 Асп+пар 20,91 Асп+пар 6,82 Асп+пар 15,45 Асп+пар 19,55 Асп+пар 27,27 Пар 13,60 Пар 22,73 Пар 27,27 Асп+пар 46,82 Асп+пар 6,82 Асп+пар 9,09 Асп+пар 13,63 Асп 11,36 Асп+пар 9,09 Асп+пар 19,55 Асп+пар 5,00 Асп+пар 3,18 Асп+пар 13,18 Асп+пар 4,90 Пар 25,91 Ацетилсаліцилова кислота має наступну кристалічну структуру 2θ 8,00 12,00 15,60 16,80 18,20 21,10 22,60 23,40 25,00 27,10 29,00 29,70 30,20 31,50 32,70 34,00 34,60 36,70 39,50 40,20 42,00 42,80 43,60 θ 4,00 6,00 7,80 8,40 9,10 10,55 11,30 11,70 12,50 13,55 14,50 14,85 15,10 15,75 16,35 17,00 17,30 18,35 19,75 20,10 21,00 21,40 21,80 d, Å 11,05131 7,37503 5,68027 5,27714 4,87424 4,21042 3,93425 3,80152 3,56174 3,29032 3,07892 3,00793 2,95926 2,84004 2,73851 2,63671 2,59235 2,44870 2,28133 2,24321 2,15114 2,11277 2,07584 І 800 144 24000 1520 360 2000 1224 4400 120 2600 200 312 256 720 656 560 240 240 120 120 240 376 360 Іо=I/Imax*100 3,33 0,60 100,00 6,33 1,50 8,33 5,10 18,33 0,50 10,83 0,83 1,30 1,07 3,00 2,73 2,33 1,00 1,00 0,50 0,50 1,00 1,57 1,50 9 93286 10 Парацетамол має наступну кристалічну структуру 2θ 12,10 14,00 15,60 16,80 18,20 19,00 20,50 23,50 24,40 26,60 27,20 29,30 31,50 32,60 36,40 37,00 38,60 40,20 40,80 41,50 42,50 43,50 48,30 θ 6,05 7,00 7,80 8,40 9,10 9,50 10,25 11,75 12,20 13,30 13,60 14,65 15,75 16,30 18,20 18,50 19,30 20,10 20,40 20,75 21,25 21,75 24,15 d, Å 7,31430 6,32563 5,68027 5,27714 4,87424 4,67078 4,33228 3,78557 3,64794 3,35102 3,27845 3,04808 2,84004 2,74668 2,46819 2,42953 2,33243 2,24321 2,21160 2,17590 2,12699 2,08038 1,88426 Третю поставлену задачу вирішують тим, що у способі виготовлення комбінованого препарату анальгетичної, протизапальної та жарознижувальної дії, який включає змішування ацетилсаліцилової кислоти, парацетамолу, кофеїну, лимонної кислоти, дозування суміші в тверді желатинові капсули, згідно з винаходом, до змішаних компонентів додають мікрокристалічну целюлозу і перемішують протягом 30 хвилин, потім додають магнію стеарат і додатково перемішують ще 5 хвилин, а перед дозуванням суміші в тверді желатинові капсули отриману суміш пропускають через сітку с діаметром отворів 1-1,5 мм. У способі використовують капсульну машину SANASI 40E. Склад порошкової суміші, що заявляється, дозволяє отримати необхідну для фасування в капсули об'ємну щільність 0,7 г/мл. Звичайно навіть при використанні сортів діючих компонентів з максимальними для них показниками об'ємної щільності можливо отримати суміш лише з об'ємною щільністю не більш, ніж 0,64. Лише використання ацетилсаліцилової кислоти з вищевказаними показниками дозволяє при використанні мікрокристалічної целюлози в запропонованому кількісному діапазоні досягти завдяки значним позитивним відхиленням від адитивності необхідної об'ємної щільності 0,7 г/мл. Цей склад компонентів дає змогу досягти однакової кінетики розчинення компонентів порівняно з таблетками прототипу. Дослідження показали, що, незважаючи на те, що в таблетках використовується ацетилсаліцилова кислота з кристалами більших розмірів і таблетки отримують шляхом прямого пресування, вона розчинюється із таблеток швидше, ніж із капсул. Це пояснюється тим, I 1360 928 2920 720 3720 640 2000 3800 5120 4600 640 320 184 880 304 520 256 160 120 184 96 120 200 Io=I/Imax*100 26,56 18,13 57,03 72,66 12,50 39,06 74,22 100,00 89,84 12,50 6,25 3,59 17,19 5,94 10,16 5,00 3,13 2,34 3,59 1,88 2,34 3,91 що при пресуванні відбувається роздрібнення кристалів, однак ацетилсаліцилова кислота із значно меншими кристалами розчиняється із капсул значно повільніше. На швидкість розчинення цього компоненту впливає вміст у складі таблеток мікрокристалічної целюлози. Визначення кристалічної структури суміші діючих речовин комбінованого препарату анальгетичної, протизапальної та жарознижуючої дії та окремо кристалічної структури ацетилсаліцилової кислоти і парацетамол дозволяє встановити можливі зміни цього параметру при виробництві препарату. Винахід пояснюється малюнками. На Фіг. 1 зображено кінетику розчину ацетилсаліцилової кислоти із капсул і таблеток; на Фіг. 2 - кінетику розчину парацетамолу із капсул і таблеток Комбінований препарат анальгетичної, протизапальної та жарознижувальної дії, що заявляється, включає ацетисаліцилову кислоту, парацетамол, кофеїн, лимону кислоту, мікрокристалічну целюлозу та магнію стеарат, при наступному співвідношенню компонентів, мас. %: ацетилсаліцилова кислота об'ємна щільність 0,75 г/мл та розмір часток - 60-100 % 65-100 мкм. 48,98-51,06 Парацетамол об'ємна щільність не менше, ніж 0,55 г/мл. 36,73-38,30 Кофеїноб'ємна щільність - не менше, ніж 0,6 г/мл. 6,12-6,38 лимонна кислота 1,22-1,28 мікрокристалічна целюлоза типу 102 2,34-6,33 магнію стеарат в твердих желатинових капсулах розміром 0. 0,61-0,64. 11 93286 12 Конкретні приклади препарату наведені в Таблиці 1 Таблиця 1 Склад капсули Ацетилсаліцилова кислота об'ємна щільність 0,75 г/мл, розмір кристалів 80 мкм - 90 % Парацетамол об'ємна щільність - 0,55 г/мл Кофеїн об'ємна щільність - 0,6 г/мл Лимонна кислота Мікрокристалічна целюлоза тип 102 Магнію стеарат Всього Масса капсули Приклад 1 мас. % г Приклад 2 мас. % г Приклад 3 мас. % г 50,0 2500 48,98 2449 51,06 2553 37,5 1875 36,73 1837 38,30 1915 6,25 1,25 4,38 0,62 100 313 62 219 31 5000 0,48 6,12 1,22 6,33 0,61 100 306 61 316 31 5000 0,47 6,38 1,28 2,34 0,64 100 319 64 117 32 5000 0,49 Дослідження кристалічної структури препарату здійснювали методами рентгеноструктурного аналізу в наступних умовах: - дифрактометр ДРОН 3, сцинтиляційний детектор - мідний антикатод =1,5405 А° - напруга 40 кВ, - сила струму 40 мА - розміщення θ - θ - діапазон вимірювань 5-40° - безперервна реєстрація на папері з уточненням положення шляхом точкової реєстрації з часом вимірювання на етапі 10 с - приріст перед кожним вимірюванням 0,02°. В Таблиці 2 і 3 наведена кристалічна структура комбінованого препарату анальгетичної, протизапальної та жарознижувальної дії Таблиця 2 капсульна маса у брикетах 2θ 7,80 12,00 14,00 15,60 16,80 18,30 19,00 20,50 21,10 22,80 23,50 24,50 27,00 29,20 29,80 31,50 32,60 33,00 36,40 37,00 38,50 42,80 43,60 θ 3,90 6,00 7,00 7,80 8,40 9,15 9,50 10,25 10,55 11,25 11,75 12,25 13,50 14,60 14,90 15,75 16,30 16,50 18,20 18,50 19,25 21,40 21,80 d, Å 11,32834 7,37120 6,32235 5,67732 5,27440 4,84532 4,66835 4,33003 4,20824 3,94946 3,78361 3,63139 3,30056 3,05670 2,99651 2,83856 2,74525 2,71288 2,46691 2,42827 2,33704 2,11167 2,07476 I 1920 840 136 9760 720 784 80 512 840 400 1776 840 1072 120 120 264 360 240 128 160 72 224 160 Io=I/Imax*100 Асп 19,67 Асп + пар 8,61 Асп + пар 1,39 Асп + пар 100,00 Асп + пар 7,38 Асп + пар 8,03 Асп + пар 0,82 Асп + пар 5,25 Асп + пар 8,61 Асп + пар 4,10 18,20 8,61 10,98 1,23 1,23 2,70 3,69 2,46 1,31 1,64 0,74 2,30 1,64 13 93286 14 Таблиця 3 капсули і порошок 2θ 7,80 12,00 12,30 13,20 15,60 16,80 17,50 18.30 20,80 21,20 23,00 23,40 23,80 24,60 26,80 27,00 29,60 31,50 33,00 34,00 34,80 36,30 37,20 37,80 39,60 40,50 49,20 θ 3,90 6,00 5,65 5,25 5,70 8,40 8,75 9,15 10,40 10,60 11,50 11,70 11,90 12,30 13,40 13,50 14,80 15,75 16,50 17,00 17,40 18,15 18,60 18,90 19,80 26,48 24,60 d, Å 11,32467 7,37036 7,82367 8,41789 7,75526 5,27269 5,06333 4,84532 4,26686 4,18725 3,86346 3,79832 3,73538 3,61568 3,32366 3,29949 3,01532 2,83764 2,71200 2,63449 2,57574 2,47267 2,41489 2,37792 2,27388 1,72746 1,85032 I 224 400 536 104 1760 456 304 368 120 272 344 480 280 400 480 824 120 160 240 200 160 344 88 56 232 86 456 Io=I/Imax*100 Асп Асп+пар Асп+пар Асп+пар Асп+пар Асп+пар Асп+пар Асп+пар Асп+пар Асп+пар Асп+пар Асп+пар Пар Пар Пар Асп+пар Асп+пар Асп+пар Асп+пар Асп Асп+пар Асп+пар Асп+пар Асп+пар Асп+пар Асп+пар Пар 2θ 12,73 22,73 30,45 5,91 100,00 25,91 17,27 20,91 6,82 15,45 19,55 27,27 13,60 22,73 27,27 46,82 6,82 9,09 13,63 11,36 9,09 19,55 5,00 3,18 13,18 4,90 25,91 Таблетки комбінованого препарату анальгетичної, протизапальної та жарознижувальної дії мають наступну кристалічну структуру Таблиця 4 2θ 8,00 12,00 14,00 15,60 16,80 18,40 20,60 22,60 23,40 24,50 26,80 27,10 29,00 29,70 30,20 31,50 32,70 33,80 36,20 37,00 38,60 42,10 43,60 θ 4,00 6,00 7,00 7,80 8,40 9,20 10,30 11,30 11,70 12,25 13,40 13,55 14,50 14,85 15,10 15,75 16,35 16,90 18,10 18,50 19,30 21,05 21,80 d, Å 11,05131 7,37120 6,32563 5,68027 5,27714 4,82171 4,31147 3,93425 3,80152 3,63328 3,32646 3,29032 3,07892 3,00793 2,95926 2,84004 2,73851 2,65186 2,48136 2,42953 2,33243 2,14626 2,07584 I 1840 560 144 2160 208 528 352 352 1040 760 824 1064 114 90 40 272 288 40 96 112 48 48 80 Io=I/Imax*100 85,19 25,93 6,67 100,00 9,63 24,44 16,30 16,30 48,15 35,19 38,15 49,26 5,28 4,17 1,85 12,59 13,33 1,85 4,44 5,19 2,22 2,22 3,70 15 93286 Основні кристалічні компоненти, що завдяки їх значному вмісту в лікарській формі обумовлюють кристалічну структуру ацетилсаліцилової кислоти 16 та парацетомолу, наведені в Таблиці 5 та Таблиці 6. Таблица 5 Ацетилсаліцилова кислота θ 4,00 6,00 7,80 8,40 9,10 10,55 11,30 11,70 12,50 13,55 14,50 14,85 15,10 15,75 16,35 17,00 17,30 18,35 19,75 20,10 21,00 21,40 21,80 2θ 8,00 12,00 15,60 16,80 18,20 21,10 22,60 23,40 25,00 27,10 29,00 29,70 30,20 31,50 32,70 34,00 34,60 36,70 39,50 40,20 42,00 42,80 43,60 d, Å 11,05131 7,37503 5,68027 5,27714 4,87424 4,21042 3,93425 3,80152 3,56174 3,29032 3,07892 3,00793 2,95926 2,84004 2,73851 2,63671 2,59235 2,44870 2,28133 2,24321 2,15114 2,11277 2,07584 Вивчення дифрактограм трьох сортів ацетилсаліцилової кислоти фірми RHODINE і двох зразків фірми Vaishali показало, що між ними не існує істотних розбіжностей, які би виходили за межи похибки і свідчили про можливість існування іншої I 800 144 24000 1520 360 2000 1224 4400 120 2600 200 312 256 720 656 560 240 240 120 120 240 376 360 Іо=I/Imax*100 3,33 0,60 100,00 6,33 1,50 8,33 5,10 18,33 0,50 10,83 0,83 1,30 1,07 3,00 2,73 2,33 1,00 1,00 0,50 0,50 1,00 1,57 1,50 структури. Абсолютні значення інтенсивності випромінювання можуть значно різнитись, що залежить від розмірів кристалів, кількості основної фракції, об'ємної щільності та деяких інших показників. Таблиця 6 Парацетамол atabay 2θ 12,10 14,00 15,60 16,80 18,20 19,00 20,50 23,50 24,40 26,60 27,20 29,30 31,50 32,60 36,40 37,00 θ 6,05 7,00 7,80 8,40 9,10 9,50 10,25 11,75 12,20 13,30 13,60 14,65 15,75 16,30 18,20 18,50 d, Å 7,31430 6,32563 5,68027 5,27714 4,87424 4,67078 4,33228 3,78557 3,64794 3,35102 3,27845 3,04808 2,84004 2,74668 2,46819 2,42953 I 1360 928 2920 720 3720 640 2000 3800 5120 4600 640 320 184 880 304 520 Io=I/Imax*100 26,56 18,13 57,03 72,66 12,50 39,06 74,22 100,00 89,84 12,50 6,25 3,59 17,19 5,94 10,16 17 93286 18 Продовження таблиці 6 2θ 38,60 40,20 40,80 41,50 42,50 43,50 48,30 θ 19,30 20,10 20,40 20,75 21,25 21,75 24,15 d, Å 2,33243 2,24321 2,21160 2,17590 2,12699 2,08038 1,88426 Порівняння таблиць 2-6 показує, що для брегівських кутів більших, ніж 2θ≥27,5°, тобто для малих міжплощинних відстаней, менших, ніж 3,3Å максимуми на дифрактограмах вже не мають великих значень і більш нагадують аморфні лінії. Це відноситься до дифрактограм пресованих мас капсульної суміші і таблеток цитрамону. Для дифрактограми порошкової маси цей факт не спостерігається, як і не спостерігається для пресованих мас окремих компонентів. Ця зміна в дифрактограмах може пояснити відомий факт, чому ацетилсаліцилова кислота в комбінованих препаратах у таблетках менш стабільна, ніж у моно препаратах, і тому є можливість його використання для прогнозування стабільності препаратів. Спосіб виготовлення препарату здійснюють наступним чином. Усі компоненти, окрім магнію стеарату, зважу I 256 160 120 184 96 120 200 Io=I/Imax*100 5,00 3,13 2,34 3,59 1,88 2,34 3,91 ють і завантажують у змішувач CM-10. Змішують на протязі 30 хвилин. Окремо зважують магнію стеарат, додають до змішаних компонентів і додатково перемішують ще 5 хвилин. Отриману суміш пропускають через сітку з діаметром отворів 1-1,5 мм і подають на капсульну машину SANASI 40E, на якій розфасовують порошок в тверді капсули розміром 0 і вагою, вказаною в прикладах 1-3. На Фіг. 1 наведена кінетика розчину ацетилсаліцилової кислоти із капсул, отриманих за прикладом 1 Таблиці 1. На Фіг. 2 - кінетика розчинення парацетамолу з таких же капсул. З порівняння цих показників з кінетикою розчину ацетилсаліцилової кислоти і парацетамолу з таблеток видно, що такий спосіб виготовлення капсул дає змогу забезпечити еквівалентність вивільнення лікарських речовин із таблеток і капсул, але в перший період вивільнення із капсул здійснюється швидше. 19 Комп’ютерна верстка А. Крулевський 93286 Підписне 20 Тираж 23 прим. Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601