Комбінований препарат протипухлинного похідного індолопіролокарбозолу і іншого протипухлинного агента та його застосування при лікуванні раку

1. Комбінований препарат для одночасного, роздільного або послідовного введення при лікуванні раку, що містить два окремих препарати: *препарат, що містить в комбінації з фармацевтично прийнятним носієм або розріджувачем щонайменше одну сполуку загальної формули І: R1 R2 N C2 2 (19) 1 3 80552 4 моноклональні антитіла являють собою IMС-C225, одного до чотирьох однакових або різних RhuMabVEGF або Rituximab, замісників, вибраних з групи, що включає аміно, інтерферони являють собою інтерферон a , моно-(нижчий алкіл)аміно-, ди-(нижчий алкіл)аміногрупу, гідроксил, карбоксил і інтерферон a - 2a , інтерферон a - 2b , сульфогрупу), інтерферон b , інтерферон g - 1a або або R1 і R2 разом з атомом азоту, до якого вони інтерферон g - n1 , приєднані, утворюють гетероциклічну групу (де модифікатори біологічних реакцій являють собою гетероциклічна група може містити у вказаному крестин, лентинан, сізофіран, піцибаніл або кільці нижчий алкіл, необов'язково заміщений убенімекс, і групою або групами, вибраними з групи, що інші протипухлинні агенти являють собою включає аміногрупу, гідроксил, карбоксил і мітоксантрон, L-аспарагіназу, прокарбазин, сульфогрупу), дакарбазин, гідроксикарбамід, пентостатин або G являє собою пентозил або гексозил, і третиноїн). X1 і X2 кожний незалежно один від одного являють 2. Комбінований препарат за п. 1, в якому собою атом водню, атом галогену, аміногрупу, протипухлинний агент вибраний з групи, що моно-(нижчий алкіл)аміно-, ди-(нижчий включає: 5-фторурацил; S-1; гемцитабін; алкіл)аміногрупу, гідроксил, нижчу алкоксигрупу, доксорубіцин і етопозид; доцетаксел і паклітаксел; аралкоксигрупу, карбоксил, нижчий цисплатин, карбоплатин і оксаліплатин; алкоксикарбоніл або нижчий алкіл, іринотекан, топотекан і камптотецин; Iressa і або її фармацевтично прийнятну сіль, за умови, SU5416; і ІМС-С225 і RhuMabVEGF, або його що виключається будь-яка сполука, в якій один із фармацевтично прийнятна сіль. 1 2 замісників R і R являють собою групу формули 3. Комбінований препарат за п. 2, якщо препарат Y-R3 , а інший являє собою атом водню, Y являє містить 5-фторурацил, він може також містити собою карбоніл і R3 являє собою атом водню; і лейковорин або може бути об’єднаний з окремим *препарат, що містить в комбінації з препаратом лейковорину. фармацевтично прийнятним носієм або 4. Комбінований препарат за пп. 2 або 3, де G розріджувачем щонайменше один протипухлинний являє собою групу формули: агент, вибраний з групи, що включає протипухлинні алкілуючі агенти, протипухлинні антиметаболіти, протипухлинні антибіотики, OH O протипухлинні агенти рослинного походження, протипухлинні комплексні сполуки платини, HO протипухлинні похідні камптотецину, R6 протипухлинні інгібітори тирозинкінази, 5 OR моноклональні антитіла, інтерферони, або модифікатори біологічних реакцій і інші O протипухлинні агенти, або його фармацевтично OH прийнятну сіль (де протипухлинні алкілуючі агенти являють собою N-оксид азотистого іприту, циклофосфамід, HO OH іфосфамід, мелфалан, бусульфан, мітобронітол, , карбоквіон, тіотепу, ранімустин, німустин або де R5 являє собою атом водню або нижчий алкіл, a темозоломід, R6 являє собою гідроксил або аміногрупу. протипухлинні антиметаболіти являють собою 5. Комбінований препарат за п. 4, де X1 і X2 метотрексат, 6-меркаптопурин-рибозид, приєднані до індолопіролокарбазольного кільця в меркаптопурин, 5-фторурацил, тегафур, 1- або 2-положенні і в 10- або 11-положенні, доксифлуридин, кармофур, цитарабін, цитарабінвідповідно, і кожний незалежно один від одного окфосфат, еноцитабін, S-1, гемцитабін або являє собою атом галогену, гідроксил, нижчу флударабін; алкоксигрупу або аралкоксигрупу. протипухлинні антибіотики являють собою 6. Комбінований препарат за п. 5, де G являє актиноміцин D, доксорубіцин, даунорубіцин, собою b -D-глюкопіранозил, а X1 і X2 являють неокарзиностатин, блеоміцин, пепломіцин, собою гідроксил, приєднаний до мітоміцин С, акларубіцин, пірарубіцин, епірубіцин, індолопіролокарбазольного кільця у 2- і в 10зиностатин-стималамер або ідарубіцин, положенні відповідно. протипухлинні агенти рослинного походження 7. Комбінований препарат за п. 6, де R1 являє являють собою вінкристин, вінбластин, віндесин, собою атом водню, а R2 являє собою групу етопозид, собузоксан, доцетаксел, паклітаксел або формули: вінорелбін, OH протипухлинні комплексні сполуки платини являють собою цисплатин, карбоплатин, OH . недаплатин або оксаліплатин, протипухлинні похідні камптотецину являють 8. Комбінований препарат за п. 6, де R1 являє собою іринотекан, топотекан або камптотецин, собою атом водню, а R2 являє собою -CH2R4, де протипухлинні інгібітори тирозинкінази являють R4 являє собою 6-гідроксиметилпіридин-2-іл. собою Iressa або SU5416, 5 80552 6 9. Комбінований препарат за п. 6, де R1 являє інші протипухлинні агенти (де визначення кожного собою атом водню, а R2 являє собою -CH2R4, де протипухлинного агента має ті ж значення, що і в R4 являє собою піридин-4-іл. п. 1), або його фармацевтично прийнятної солі. 10. Комбінований препарат за п. 6, де R1 являє 16. Спосіб за п.15, в якому протипухлинний агент собою атом водню, а R2 являє собою -CH2R4, де являє собою щонайменше один протипухлинний R4 являє собою 5-гідроксиметилпіридин-4-іл. агент, який вибирають з групи, що включає: 511. Комбінований препарат за п. 2, де сполука фторурацил; S-1; гемцитабін; доксорубіцин і загальної формули І, визначена в п. 1, являє етопозид; доцетаксел і паклітаксел; цисплатин, собою сполуку формули ІА: карбоплатин і оксаліплатин; іринотекан, топотекан і камптотецин; Iressa і SU5416; і ІМС-С225 і OH RhuMabVEGF, або його фармацевтично прийнятні HN солі. OH N 17. Спосіб за п. 16, в якому, якщо сполука O O загальної формули І, визначена в п.1, змішана з 5фторурацилом, також може бути доданий лейковорин. 18. Спосіб за п. 16 або 17, де G являє собою групу формули: HO OH N N H OH O O OH HO R6 OH HO OR5 OH (ІА). або 12. Комбінований препарат за п. 11, де один або O обидва з двох окремих препаратів за п. 1 OH являє(ють) собою парентеральний(і) препарат(и). 13. Комбінований препарат за п. 12, де один або обидва з двох окремих препаратів за п. 1 HO OH , являє(ють) собою ін'єкцію або вливання. де R5 являє собою атом водню або нижчий алкіл, а 14. Комбінований препарат за п. 13, який R6 являє собою гідроксил або аміногрупу. додатково містить щонайменше один препарат, 19. Спосіб за п. 18, де X1 і X2 приєднані до який містить в комбінації з фармацевтично індолопіролокарбазольного кільця в 1- або 2прийнятним носієм або розріджувачем, положенні і в 10- або 11-положенні, відповідно, і щонайменше один протипухлинний агент, кожний незалежно один від одного являє собою вибраний з групи, що включає протипухлинні атом галогену, гідроксил, нижчу алкоксигрупу або алкілуючі агенти, протипухлинні антиметаболіти, аралкоксигрупу. протипухлинні антибіотики, протипухлинні агенти 20. Спосіб за п. 19, де G являє собою b -Dрослинного походження, протипухлинні комплексні глюкопіранозил, а X1 і Х2 являють собою гідроксил, сполуки платини, протипухлинні похідні приєднаний до індолопіролокарбазольного кільця камптотецину, протипухлинні інгібітори в 2- і в 10-положенні, відповідно. тирозинкінази, моноклональні антитіла, 21. Спосіб за п. 20, де R1 являє собою атом водню, інтерферони, модифікатори біологічних реакцій і a R2 являє собою групу формули: інші протипухлинні агенти (де визначення кожного OH протипухлинного агента таке ж, що і в п. 1), або його фармацевтично прийнятну сіль. 15. Спосіб лікування раку, що передбачає OH . введення хворому раком: (а) терапевтично ефективної кількості 22. Спосіб за п. 20, де R1 являє собою атом водню, а R2 являє собою -CH2R4, де R4 являє собою 6щонайменше однієї сполуки загальної формули І, яка визначена в п. 1 (де замісники R1, R2, R3, R4, гідроксиметилпіридин-2-іл. m, Y, G, X1 і X2 мають ті ж самі значення, що і 23. Спосіб за п. 20, де R1 являє собою атом водню, значення, визначені в пункті 1) або її а R2 являє собою -CH2R4, де R4 являє собою фармацевтично прийнятної солі; в комбінації з піридин-4-іл. 24. Спосіб за п. 20, де R1 являє собою атом водню, (б) терапевтично ефективною кількістю щонайменше одного протипухлинного агента, а R2 являє собою -CH2R4, де R4 являє собою 5гідроксиметилпіридин-4-іл. вибраного з групи, що включає протипухлинні алкілуючі агенти, протипухлинні антиметаболіти, 25. Спосіб за п. 16, де сполука загальної формули І, визначена в п. 1, являє собою сполуку формули протипухлинні антибіотики, протипухлинні агенти рослинного походження, протипухлинні комплексні ІА: сполуки платини, протипухлинні похідні камптотецину, протипухлинні інгібітори тирозинкінази, моноклональні антитіла, інтерферони, модифікатори біологічних реакцій і 7 OH HN N O HO N O O N H OH OH OH OH OH HO (ІA). 26. Застосування щонайменше однієї сполуки загальної формули І, яка визначена в п. 1 (де замісники R1, R2, R3, R4, m, Y, G, X1 і X2 мають ті ж самі значення, що і значення, визначені в п. 1), або її фармацевтично прийнятної солі; в комбінації з щонайменше одним протипухлинним агентом, вибраним з групи, що включає протипухлинні алкілуючі агенти, протипухлинні антиметаболіти, протипухлинні антибіотики, протипухлинні агенти рослинного походження, протипухлинні комплексні сполуки платини, протипухлинні похідні камптотецину, протипухлинні інгібітори тирозинкінази, моноклональні антитіла, інтерферони, модифікатори біологічних реакцій і інші протипухлинні агенти (де визначення кожного протипухлинного агента має ті ж значення, що і в п. 1), або його фармацевтично прийнятною сіллю, для виробництва препарату для лікування раку. 27. Застосування за п. 26, де протипухлинний агент вибраний з групи, що включає 5фторурацил; S-1; гемцитабін; доксорубіцин і етопозид; доцетаксел і паклітаксел; цисплатин, карбоплатин і оксаліплатин; іринотекан, топотекан і камптотецин; Iressa і SU5416; і ІМС-С225 і RhuMabVEGF, або його фармацевтично прийнятної солі для виробництва препарату для лікування раку. 28. Застосування за п. 27, де G являє собою групу формули: OH O HO R6 R5 O або O OH HO OH , де R5 являє собою атом водню або нижчий алкіл, а R6 являє собою гідроксил або аміногрупу. 29. Застосування за п. 28, де X1 і X2 приєднані до індолопіролокарбазольного кільця в 1- або 2положенні і в 10- або 11-положенні, відповідно, і кожний незалежно один від одного являє собою 80552 8 атом галогену, гідроксил, нижчу алкоксигрупу або аралкоксигрупу. 30. Застосування за п. 29, де G являє собою b -Dглюкопіранозил, а X1 і X2 являють собою гідроксил, приєднаний до індолопіролокарбазольного кільця в 2- і в 10-положенні, відповідно. 31. Застосування за п. 30, де R1 являє собою атом водню, a R2 являє собою групу формули: OH OH . 32. Застосування за п. 30, де R1 являє собою атом водню, а R2 являє собою -CH2R4, де R4 являє собою 6-гідроксиметилпіридин-2-іл. 33. Застосування за п. 30, де R1 являє собою атом водню, а R2 являє собою -CH2R4, де R4 являє собою піридин-4-іл. 34. Застосування за п. 30, де R1 являє собою атом водню, а R2 являє собою -CH2R4, де R4 являє собою 5-гідроксиметилпіридин-4-іл. 35. Застосування за п. 27, де сполука загальної формули І, визначена в п. 1, являє собою сполуку формули ІА: OH HN OH N O O HO N O HO N H OH OH OH OH (ІA). 36. Фармацевтична композиція, що містить в комбінації з фармацевтично прийнятним носієм або розріджувачем щонайменше одну сполуку загальної формули І, визначену вище (де замісники R1, R2, R3, R4, m, Y, G, X1 і X2 мають ті ж самі значення, що і значення, визначені вище), або її фармацевтично прийнятну сіль і щонайменше один протипухлинний агент, який вибирають з групи, що включає протипухлинні алкілуючі агенти, протипухлинні антиметаболіти, протипухлинні антибіотики, протипухлинні агенти рослинного походження, протипухлинні комплексні сполуки платини, протипухлинні похідні камптотецину, протипухлинні інгібітори тирозинкінази, моноклональні антитіла, модифікатори біологічних реакцій і інші протипухлинні агенти (де визначення кожного протипухлинного агента має ті ж значення, що приведені вище) або його фармацевтично прийнятну сіль. 37. Фармацевтична композиція за п. 36, в якій протипухлинний агент вибраний з групи, що включає: 5-фторурацил; S-1; гемцитабін; доксорубіцин і етопозид; доцетаксел і паклітаксел; цисплатин, карбоплатин і оксаліплатин; іринотекан, топотекан і камптотецин; Iressa і 9 80552 10 SU5416; і ІМС-С225 і RhuMabVEGF, або його загальної формули І і 5-фторурацил, вона також фармацевтично прийнятну сіль. може містить лейковорин. 38. Фармацевтична композиція за п. 37, у якій, якщо вказана композиція містить сполуку Даний винахід відноситься до комбінованого застосування похідного індолопіролокарбазолу з іншим(и) протипухлинним(и) агентом(ами), який(і) виявляє(ють) чудову дію, особливо синергічний ефект в інгібуванні росту ракових клітин. Більш конкретно, даний винахід відноситься до комбінованого препарату похідного індолопіролокарбазолу і іншого(их) протипухлинного(их) агента(ів), способу лікування, що передбачає введення похідного індолопіролокарбазолу і іншого(их) протипухлинного(их) агента(ів), і до застосування похідного індолопіролокарбазолу і іншого(их) протипухлинного(их) агента(ів) для виробництва препарату для лікування раку. Рівень техніки Розробка різних фармацевтичних засобів, особливо лікарських засобів для інфекційних захворювань, лікарських засобів для гіпертонії, лікарських засобів для гіперліпемії і інших подібних засобів, збільшила тривалість життя людини. Однак збільшена тривалість життя людини привела до росту коефіцієнта смертності від захворювань, які, як вважають, пов'язані з віком, і це стало серйозною проблемою в розвинених країнах, а також в країнах, що розвиваються. Зокрема коефіцієнт смертності від злоякісного новоутворення, яке називають раком, різко виріс в Японії, Європі і в Сполучених. Штатах. Існують різні способи лікування раку, наприклад, хірургічний, радіаційна терапія, хіміотерапія і імунотерапія, а поєднання декількох способів лікування підвищило коефіцієнт виживання. Однак при лікуванні метастаз в інші тканини, що складає одну з проблем раку, лікування хірургічним шляхом або радіаційним способом обмежене. Тому, проводять хіміотерапію, тобто, переважно медикаментозне лікування. Запропоновано багато засобів для хіміотерапії. Такі протипухлинні засоби приблизно розділені на: протипухлинні алкілуючі агенти, типовим представником яких є циклофосфамід; протипухлинні антиметаболіти, типовим представником яких є 5-фторурацил; протипухлинні антибіотики, типовим представником яких є доксорубіцин-гідрохлорид; протипухлинні агенти рослинного походження, типовим представником яких є вінкристин і паклітаксел; протипухлинні комплексні сполуки платини, типовим представником яких є цисплатин; і інш. Заявники даного винаходу знайшли нове похідне індолопіролокарбазолу, що володіє високою протипухлинною активністю, і подали заявку на патент на серію сполук [наприклад, патенти США №№ 5591842, 5668271, 5804564 і 5922860, WO 95/30682, WO 96/04293, WO 98/0743, ЕР-А-0528030 і JP-A-ID-245390]. Раніше було описано комбіноване застосування стауроспорину тобто похідного індолокарбазолу, або його похідного з іншим(и) протипухли шим(и) агентом(ами) [наприклад, JP-A02-108636, WO 94/20106, WO 2001/04125, JP-A-0850012 і JP-A-10-500394]. Однак стауроспорин і його похідні значно відрізняються по структурі від сполуки загальної формули І даного винаходу. Крім того, в той час як стауроспорин і його похідні володіють інгібуючою дією на протеїнкіназу С, сполука загальної формули І відповідно до даного винаходу виявляє інгібуючу дію на топоізомеразу І [Т. Yoshinari et al., Cancer Research, 55, 1310-1315 (1995)]. Крім того, документи попереднього рівня не розкривають і не передбачають комбінованого застосування сполуки формули І відповідно до даного винаходу з іншим(и) протипухлинним(и) агентом(ами). Мета даного винаходу розширити сферу застосування хіміотерапевтичних засобів за допомогою комбінації протипухлинного похідного індолкарбазолу з іншим(и) протипухлинним(и) агентом(ами) і забезпечення більш сильної протипухлинної дії, особливо синергічного ефекту, в порівнянні з використанням одного агента. Більш конкретно, мета даного винаходу полягає в отриманні комбінованого препарату або суміші для синергічного посилення протипухлинних ефект в, який включає похідне індолопіролокарбазолу в комбінації з іншим(и) протипухлинним(и) агентом(ами). Інша мета даного винаходу складається в лікуванні хворих раком шляхом введення похідного індолопіролокарбазолу в комбінації з іншим(и) протипухлинним(и) агентом(ами). Ще одна мета даного винаходу складається в застосуванні похідного індолопіролокарбазолу і іншого(их) протипухлинного(их) агента(ів) для виробництва препарату для лікування раку. Заявники даного винаходу провели докладні дослідження комбінацій вже описаної протипухлинної індолопіролокарбазольної сполуки з іншим(и) протипухлинним(и) агентом(ами). У результаті була знайдена комбінація, що виявляє прекрасну протипухлинну дію, зокрема синергічний ефект. Більш конкретно, даний винахід відноситься до комбінованого препарату для одночасного, роздільного або послідовного введення при лікуванні раку, що містить два окремих препарати: - препарат, що містить в комбінації з фармацевтично прийнятним носієм або розріджувачем, щонайменше, одну сполуку загальної формули І: 11 80552 12 аралкоксигрупу, карбоксил, нижчий алкоксикарбоніл або нижчий алкіл або її фармацевтично прийнятну сіль; і - препарат, що містить в комбінації з фармацевтично прийнятним носієм або розріджувачем, щонайменше, один протипухлинний агент, вибраний з групи, що включає протипухлинні алкілуючі агенти, протипухлинні антиметаболіти, протипухлинні антибіотики, протипухлинні агенти рослинного походження, протипухлинні комплексні сполуки 1 2 платини, протипухлинні похідні камптотецину, де кожний із замісників R і R незалежно один протипухлинні інгібітори тирозинкінази, від одного може являти собою: моноклональні антитіла, інтерферони, атом водню, нижчий алкіл, нижчий алкеніл, модифікатори біологічних реакцій і інші нижчий алкініл, арил, аралкіл або гетероциклічну протипухлинні агенти, або його фармацевтично групу (де кожний нижчий алкіл, нижчий алкеніл, прийнятну сіль, нижчий алкініл, арил, аралкіл або гетероциклічна (де протипухлинні алкілуючі агенти являють група можуть містити від одного до п'яти собою N-оксид азотистого іприту, циклофосфамід, однакових або різних замісників, вибраних з групи, іфосфамід, мелфалан, бусульфан, мітобронітол, що включає карбоксил, карбамоїл, сульфо-, амінокарбоквіон, тіотепу, ранімустин, німустин або , ціано-, моно-(нижчий алкіл)аміно-, ді-(нижчий темозоломід, алкіл)аміногрупу, гідроксил і атом галогену); протипухлинні антиметаболіти являють собою групу формули -Y-R3 (де Υ являє собою 3 метотрексат, 6-меркаптопурин-рибозид, карбоніл, тіокарбоніл або сульфоніл, a R являє меркаптопурин, 5-фторурацил, тегафур, собою атом водню, нижчий алкіл, циклоалкіл, доксифлуридин, кармофур, цитарабін, цитарабінциклоалкіл-нижчии алкіл, арил, аралкіл, нижчу окфосфат, еноцитабін, S-1, гемцітаоін або алкоксигрупу, гідразино-, аміно-, ариламіногрупу, флударабін; карбамоїл або гетероциклічну групу (де кожний протипухлинні антибіотики являють собою нижчий алкіл, циклоалкіл, циклжлкіл-нижчий алкіл, актиноміцин D, доксорубіцин. даунорубіцин, арил, аралкіл або гетероциклічна група можуть неокарзиностатин, блеоміцин, пепломіцин, містити від одного до чотирьох однакових або мітоміцин С, акларубіцин, пірарубіцин, епірубіцин, різних замісників, вибраних з групи, що включає зиностатин-стималамер або ідарубіцин, атом галогену, необов'язково захищений протипухлинні агенти рослинного походження гідроксил, аміногрупу, карбоксил, карбамоїл, являють собою вінкристин, вінбластин, віндесин, ціаногрупу і нижчий алкоксикарбоніл, де етопозид, собузоксан, досетаксел, паклітаксел або аміногрупа і карбамоїл можуть бути додатково вінорелбін, моноабо дизаміщені нижчим алкілом, протипухлинні комплексні сполуки платини необов'язково заміщеним замісником або являють собою цисплатин, карбоплатин, замісниками, вибраним з групи, що включає атом недаплатин або оксаліплатин, галогену, гідроксил, аміногрупу, карбоксил, протипухлинні похідні камптотецину являють карбамоїл або нижчий алкоксикарбоніл); або собою іринотекан, топотекан або камптотецин, групу формули -(CH2)mR4 (де R4 являє собою протипухлинні інгібітори тирозинкінази піридил, фурил або тієніл (де піридил, фурил і являють собою Iressa або SU5416, тієніл можуть містити один або два замісники, моноклональні антитіла являють собою ІМСвибраних з групи, що включає гідроксил, нижчу С225, RhuMab-VEGF або Rituximab, інтерферони алкоксигрупу, гідрокси-нижчий алкіл і гідроксиявляють собою інтерферон a, інтерферон a-2а, нижчий алкеніл), і m являє собою ціле число від 1 інтерферон a-2b, інтерферон b, інтерферон g-1a до 3), або інтерферон g-n1, R1 і R2 об'єднані разом з утворенням нижчого модифікатори біологічних реакцій являють алкілідену (де нижчий алкіліден може містити від собою крестин, лентинан, сізофіран, піцибаніл або одного до чотирьох однакових або різних убенімекс, і замісників, вибраних з групи, що включає аміно-, інші протипухлинні агенти являють собою моно-(нижчий алкіл)аміно-, ді-(нижчий мітоксантрон, L-аспарагіназу, прокарбазин, алкіл)аміногрупу, гідроксил, карбоксил і дакарбазин, гідроксикарбамід, пентостатин або сульфогрупу), або трегиноїн). Доксорубіцин може далі називатися R1 і R2 разом з атомом азоту, до якого вони «адріаміцином». приєднані, утворюють гетероциклічну групу (де Більш конкретно, даний винахід відноситься гетероциклічна група може містити в кільці нижчий до комбінованого препарату для одночасного, алкіл, необов'язково заміщений групою або роздільного або послідовного введення при групами, вибраною з групи, що включає лікуванні раї у, який містить два окремих аміногрупу, гідроксил, карбоксил і сульфогрупу), препарати: G являє собою пентозил або гексозил, і - препарат, що містить в поєднанні з X1 і X2 кожний незалежно один від одного фармацевтично прийнятним носієм або являють собою атом водно, атом галогену, розріджувачем, щонайменше, одну сполуку аміногрупу, моно-(нижчий алкіл)аміно-, ді-(нижчий загальної формули І, визначену вище (де алкіл)аміногрупу, гідроксил, нижчу алкоксигрупу, 13 80552 14 замісники R1, R2, R3, R4, m, Y, G, X1 і X2 мають ті ж що включає протипухлинні алкілуючі агенти, самі значення, які визначені в пункті 1) або її протипухлинні антиметаболіти, протипухлинні фармацевтично прийнятну сіль; і антибіотики, протипухлинні агенти рослинного - препарат, що містить в поєднанні з походження, протипухлинні комплексні сполуки фармацевтично прийнятним носієм або платини, протипухлинні похідні камптотецину, розріджувачем, щонайменше, один протипухлинні інгібітори тирозинкінази, протипухлинний агент, який вибирають з групи, що моноклональні антитіла, інтерферони, включає: 5-фторурацил; S-1; гемцитабін; модифікатори біологічних реакцій і інші доксорубіцин і етопозид; доцетаксел і паклітаксел; протипухлинні агенти (де визначення кожного цисплатин, карбоплатин і оксаліплатин; протипухлинного агента має ті ж значення, що і іринотекан, топотекан і камптотецин; Iressa і значення приведені вище) або його SU5416; і ІМС-С225 і RhuMab-VEGF, або його фармацевтично прийнятної солі. фармацевтично прийнятну сіль (де, якщо Більш конкретно, даний винахід також препарат містить 5-фторурацил, він може також відноситься до способу лікування раку, що містити лейковорин або може бути об'єднаний з передбачає введення терапевтично ефективної окремим препаратом лейковорину). кількості, щонайменше, однієї сполуки загальної Особливо переважно даний винахід формули І (де замісники R1, R2, R3, R4, m, Y, G, X1 і відноситься до комбінованого препарату для X2 мають ті ж самі значення, що визначені вище) одночасного, роздільного або послідовного або її фармацевтично прийнятної солі в комбінації введення при лікуванні раку, який містить два з терапевтично ефективною кількістю, окремих препарати: щонайменше, одного протипухлинного агента, - препарат, що містить в поєднанні з який вибирають з групи, що включає 5фармацевтично прийнятним носієм або фторурацил; S-1; гемцитабін; доксорубіцин і розріджувачем сполуку формули ІА: етопозид; доцетаксел і паклітаксел; цисплатин, карбоплатин і оксаліплатин; іринотекан, топотекан і камптотецин; Iressa і SU5416; і ІМС-С225 і RhuMab-VEGF, або його фармацевтично прийнятної солі (де, якщо сполука загальної формули І змішана з 5-фторурацилом, може бути доданий лейковорин). Особливо переважно даний винахід відноситься до способу лікування раку, що передбачає введення терапевтично ефективної кількості сполуки А або її фармацевтично прийнятної солі в комбінації з терапевтично ефективною кількістю протипухлинного агента, який вибирають з групи, що включає 5фторурацил, доксорубіцин, цисплатин, карбоплатин, іринотекан, топотекан і камптотецин, або його фармацевтично прийнятної солі (де, якщо 5-фторурацил знаходяться в комбінації із (цю сполуку далі називають «сполука А») або сполукою А, також може бути доданий її фармацевтично прийнятну сіль; лейковорин). і Крім того, даний винахід відноситься до - препарат, що містить в поєднанні з застосування, щонайменше, однієї сполуки фармацевтично прийнятним носієм або загальної формули І (де замісники R1, R2, R3, R4, розріджувачем, протипухлинний агент, вибраний з m, Y, G, X1 і X2 мають ті ж самі значення, що і групи, що включає 5-фторурацил, доксорубіцин, значення, визначені вище) або її фармацевтично цисплатин, карбоплатин, іринотекан, топогекан і прийнятної солі, і, щонайменше, одного камптотецин (де, якщо препарат містить 5протипухлинного агента, який вибирають з групи, фторурацил, він також моя се бути об'єднаний з що включає протипухлинні алкілуючі агенти, окремим препаратом лейковорину) або його протипухлинні антиметаболіти, протипухлинні фармацевтично прийнятну сіль. «Сполука А» антибіотики, протипухлинні агенти рослинного являє собою 6-Ν-(1-гідроксиметил-2походження, протипухлинні комплексні сполуки гідрокси)етиламіно-12,13-дигідро-2,10-дигідроксиплатини, протипухлинні похідні камптотецину, 12-(b-D-глюкопіранозил)-5Н-індоло[2,3протипухлинні інгібітори тирозинкінази, а]піроло[3,4-с]карбазол-5,7(6Н)-діон. моноклональні антитіла, інтерферони, Даний винахід також відкоситься до способу модифікатори біологічних реакцій і інші лікування раку, що передбачає введення протипухлинні агенти (де визначення кожного терапевтично ефективної кількості, щонайменше, протипухлинного агента має ті ж значення, що і одної сполуки загальної формули І, (де замісники значення приведені вище) або його R1, R2, R3, R4, m, Y, G, X 1 і X2 мають ті ж самі фармацевтично прийнятної солі, для виробництва значення, що визначені в пункті 1) або її препарата для лікування раку. фармацевтично прийнятної солі в комбінації з Більш конкретно, даний винахід відноситься терапевтично ефективною кількістю, щонайменше, до застосування, щонайменше, однієї сполуки одного протипухлинного агента, вибраного з групи, загальної формули І (де замісники R1, R2, R3, R4, 15 80552 16 містить в комбінації з фармацевтично прийнятним m, Y, G, Х1 і X2 мають ті ж самі значення, що носієм або розріджувачем сполуку А або її визначені в пункті 1) або її фармацевтично фармацевтично прийнятну сіль, і протипухлинний прийнятної солі, і, щонайменше, одного агент, який вибирають з групи, що включає 5протипухлинного агента, який вибирають з групи, фторурацил, доксорубіцин, цисплатин, що включає 5-фторурацил; S-1; гемцитабін; карбоплатин, іринотекан, топотекан і камптотецин, доксорубіцин і етопозид; доцетаксел і паклітаксел; або його фармацевтично прийнятну сіль (де, якщо цисплатин, карбоплатин і оксаліплатин; змішані сполуки загальної форму; и І і 5іринотекан, топотекан і камптотецин; Iressa і фторурацил, також може бути доданий SU5416; і ІМС-С225 і RhuMabVEGF, aбo його лейковорин). фармацевтично прийнятної солі (де, якщо Визначення «нижчий», що використовується в використовують сполуку загальної формули І і 5цьому випадку, відноситься до групи або сполуки, фторурацил, також може бути використаний до яких застосоване визначення «нижчий», що лейковорин), для виробництва препарата для містить 6 або менше, переважно 4 або менше лікування раку. атомів вуглецю. Особливо переважно даний винахід Визначення «нижчий алкіл» відноситься до відноситься до застосування сполуки А або її лінійного або розгалуженого алкілу, що містить від фармацевтично прийнятної солі і протипухлинного одного до шести атомів вуглецю, і його агента, який вибирають з групи, що включає 5прикладами є метил, етил, пропіл, ізопропіл, фторурацил, доксорубіцин, цисплатин, бутил, ізобутил, втор-бутил, трет-бутил, гентил, карбоплатин, іринотекан, топотекан і камптотецин, ізопентил, неопентил і гексил. або його фармацевтично прийнятної солі (де, Визначення «нижчий алкеніл» відноситься до якщо використовують сполуку загальної формули І лінійного або розгалуженого алкенілу, що містить і 5-фторурацил, також може бути використаний від трьох до шести атомів вуглецю, і його лейковорин), для виробництва препарату для прикладами є пропеніл, 2-бутеніл, 3-бутеніл, 3лікування раку. пентеніл і 4-гексеніл. Крім того, даний винахід відноситься до Визначення «нижчий алкініл» відноситься до фармацевтичної композиції, що містить в лінійного або розгалуженого алкінілу, що містить комбінації з фармацевтично прийнятним носієм від трьох до шести атомів вуглецю, і його або розріджувачем, щонайменше, одну сполуку прикладами є пропініл, 2-бутиніл, 3-бутиніл, 3загальної формули І (де замісники R1, R2, R3, R4, пентиніл і 4-гексиніл. m, Y, G, X1 і X2 мають ті ж самі значення, що Визначення «циклоалкіл» відноситься до визначені вище) або її фармацевтично прийнятну циклоалкілу, що містить від трьох до шести атомів сіль, і, щонайменше, один протипухлинний агент, вуглецю, і їх прикладами є циклопропіл, який вибирають з групи, що включає циклобутил, циклопентил і циклогексил. протипухлинні алкілуючі агенти, протипухлинні Визначення «циклоалкіл-нижчий алкіл» антиметаболіти, протипухлинні антибіотики, відноситься до «нижчого алкілу», заміщеному протипухлинні агенти рослинного походження, «циклоалкілом», де циклоалкільний і нижчий протипухлинні комплексні сполуки платини, алкільний залишки мають визначені вище протипухлинні похідні камптотецину, значення, і його прикладами є циклопропіиметил, протипухлинні інгібітори тирозинкінази, циклобутилметил, циклопентилметил, моноклональні антитіла, інтерферони, циклогексилметил, 1-циклопропілетил, 2модифікатори біологічних реакцій і інші циклопропілетил, 1-циклобутилетил, 2протипухлинні агенти (де визначення кожного циклобутилетил, 1-циклопентилегил, 2протипухлинного агента має ті ж значення, що циклопентилетил, 1-циклогексилетил, 3приведені вище) або його фармацевтично циклогексилпропіл, 3-циклопентилпропіл, 4прийнятну сіль. циклогексилбутил і 4-циклопентилбутил. У цілому Більш конкретно, даний винахід відноситься циклоалкіл-нижчий алкіл переважно містить від 4 до фармацевтичної композиції, що містить в до 10 атомів вуглецю. комбінації з фармацевтично прийнятним носієм «Арил» може бути моноциклічним або або розріджувачем, щонайменше, одну сполуку полициклічним, і прикладом є арил, що містить від загальної формули І (де замісники R1, R2, R3, R4, шести до дванадцяти атомів вуглецю, такий як m, Y, G, X1 і X2 мають ті ж самі значення, що феніл, нафтил і тетрагідронафтил. визначені вище) або її фармацевтично прийнятну Визначення «аралкіл» відноситься до сіль, і, щонайменше, один протипухлинний агент, «нижчого алкілу», заміщеному «арилом», де який вибирають з групи, що включає 5арильний і нижчий алкільний залишки мають фторурацил; S-1; гемцитабін-гідрохлорид; визначені вище значення, а його прикладом є доксорубіцин-гідрохлорид і етопозид; доцетакселаралкіл, що містить від семи до п'ятнадцяти атомів гідрат і паклітаксел; цисплатин, карбоплатин і вуглецю, такий як бензил, фенетил, фенілпропіл, оксаліплатин; іринотекан, топотекан і камптотецин; фенілбутил, фенілнентил, нафтилметил і Iressa і SU5416; і ІМС-С225 і RhuMabVEGF, або нафтилетил. його фармацевтично прийнятну сіль (де, якщо Визначення «гетероциклічна група» включає композиція містить сполуку загальної формули І і 5- або 6-членну гетероциклічну групу, що містить 5-фторурацил, вона також може включати від 1 до 4 гетероатомів, вибраних з групи, що лейковорин). включає атом азоту, атом кисню і атом сірки. Особливо переважно даний винахід Приклади включають: ароматичну гетероциклічну відноситься до фармацевтичної композиції, що 17 80552 18 ацетил, пропіоніл або бутирил; ароїл, такий як групу, таку як піроліл, фурил, тієніл, оксазоліл, бензоїл; заміщений або незаміщений аралкіл, ізоксазоліл, тіазоліл, ізотіазоліл, імідазоліл, такий як бензил і 4-метоксибензил; і створююча піразоліл, оксадіазоліл, тіадіазоліл, триазоліл, ацетальгрупа, наприклад, ацетонід. тегразоліл, фуразаніл, піридил, піридазиніл, Визначення «гідрокси-нижчий алкіл» піримідиніл, піразиніл і триазиніл; і неароматичні відноситься до лінійного або розгалуженого гетероциклічні групи, такі як дигідротієніл, гідроксіалкілу, що містить від одного до шести тетрагідротієніл, піролініл, піролідиніл, атомів вуглецю, переважно від одного до чотирьох імідазолідиніл, імідазолініл, піперидиніл, атомів вуглецю, більш переважно від двох до піперадиніл, оксазолініл, оксазолідиніл, трьох атомів вуглецю, і прикладами є ізоксазолініл, ізоксазолідиніл, тіазолініл, гідроксиметил, гідроксіетил, гідроксипропіл, тіазолідиніл, ізотіазолініл, ізотіазолідиніл, 1,2гідроксибутил і гідроксигексил. дитіоланіл, 1,3-дитіоланіл, 1,2-дитіоліл, 1,3Визначення «гідрокси-нижчий алкеніл» дитіоліл, дигідротіопіраніл, тетрагідротіопіраніл, відноситься до лінійного або розгалуженого 1,4-дитіаніл, 1,4-дитіїніл, 1,4-оксатіїніл і гідроксіалкенілу, що містить від двох до шести тіоморфолініл. атомів вуглецю, переважно від трьох до чотирьох Приклади «моно-(нижчий алкіл)аміногрупи» атомів вуглецю, і більш переважно три атоми включають метиламіно-, етиламіно-, пропіламіно-, вуглецю, і прикладом є 3-гідрокси-1-пропеніл. ізопропіламіно-, бутиламіно-, пентиламіно- і m приймає цілі значення від 1 до 3, і гексиламіногрупу. Приклади «ді-(нижчий переважно дорівнює 1. алкіл)аміногрупи» включають диметиламіно-, Визначення «пентозил» і «гексозил» етилметиламіно-, діетиламіно-, етилпропіламіно-, відносяться до пентозильного і гексозильного дипропиаміно-, бутилметиламіно-, дибутиламіно-, залишків, де гідроксил необов'язково заміщений бутилетиламіно-, метилпентиламіно-, однією-трьома однаковими або різними групами, гексилметиламіно- і етилгексиламіногрупу. вибираними з групи, що включає атом водню, Визначення «ариламіногрупа» відноситься до нижчий алкіл, нижчу алкілкарбонілоксигрупу, аміногрупи, яка заміщена арилом, визначеним нижчу алкоксигрупу і аміногрупу, або вище, і прикладами є феніламіноі необов'язково окислені. Прикладами є: групи, нафтиламіногрупа. отримані з пентози, такої як рибоза, арабіноза, Визначення «атом галогену» включає атоми ксилоза і 2-дезоксирибоза, і групи, отримані з фтору, хлору, брому і йоду. гексози, такі як алоза, глюкоза, маноза, галактоза, Приклади «нижчого алкілідену» включають глюкозамін, галактозамін, 2-дезоксиглюкоза, 4-Олінійний або розгалужений алкіліден, що містить метилглюкоза, рамноза і глюкуронова кислота. від одного до шести атомів вуглецю, такий як метилен, етиліден, пропіліден, ізопропіліден, Переважним прикладом є b-D-глюкопіранозил. бутиліден, ізобутиліден, втор-бутиліден, У сполуці загальної формули І, замісник G пентиліден, ізопентиліден, неопентиліден і переважно представлений групою формули: гексиліден. Визначення «нижча алкоксигрупа» відноситься до «нижчої алкіл»-О-групи, де нижчий алкільний залишок має визначені вище значення, і відноситься до лінійної або розгалуженої алкоксигрупи, що містить від одного до шести атомів вуглецю, переважно від одного до чотирьох атомів вуглецю, більш переважно від одного до двох атомів вуглецю, і найбільш переважно один або атом вуглецю. Прикладами є метокси-, етокси-, пропокси-, ізопропокси-, н-бутокси-, ізобугокси-, втор-бутокси, трет-бутокси-, пентокси-, ізопентокси-, неопентоки- і гексоксигрупа. Визначення «нижчий алкоксикарбоніл» , відноситься до «нижчої алкокси»-СО-групи, в якій нижчий алкокси-залишок має значення, визначене де R5 являє собою атом водню або нижчий вище. Прикладами є метоксикарбоніл, алкіл, a R6 являє собою гідроксил або аміногрупу. етоксикарбоніл, пропілоксикарбоніл, В сполуці загальної формули І X1 і X2 ізопропілоксикарбоніл, бутилоксикарбоніл, приєднані переважно до ізобутилоксикарбоніл, пентилоксикарбоніл і індолопіролокарбазольного кільця в 1- або 2гексилоксикарбоніл. положенні і в 10- або 11-положенні відповідно, і Визначення «аралкоксигрупа» відноситься до кожний незалежно один від одного являє собою «нижчої алкоксигрупи». заміщеної арилом, де атом галогену, гідроксил, нижчу алкоксигрупу або арильний або нижчий алкоксильний залишок аралкоксигрупу. мають значення, визначені вище. Прикладами є В сполуці формули І група G переважно являє бензил окси-, фенетилокси-, фенілпропокси-, aсобою b-D-глюкопіранозил, а X1 і X2 являють нафтилметокси-, b-нафтилметокси-, собою гідроксил, приєднаний до нафтилетокси- і тетрагідронафтилметоксигрупа. індолопіролокарбазольного кільця у 2- і в 10Прикладами захисної групи в «необов'язково положенні відповідно. захищеному гідроксилі» є: С2-6-алканоїл, такий як 19 80552 20 В сполуці загальної формули І R1 переважно як наповнювач, основа, дезінтегратор, являє собою атом водню, a R2 являє собою групу зв'язувальна речовина, змащувальна речовина, формули: змочувальний агент, стабілізатор, емульгатор, диспергатор, консервант, підсолоджувальна речовина, барвник, агент, що коригує смак і запах, віддушка, буферний агент, солюбілізатор, . антисептик, сіль дія зміни осмотичного тиску, покривний агент і антиоксидант. В сполуці загальної формули І R1 переважно Визначення «лікування раку», що являє собою атом водню, a R2 являє собою використовується в цьому випадку, відноситься до CH2R4, де R4 являє собою 6-гідроксиметилпіридинінгібування росту ракових клітин шляхом введення 2-іл. протипухлинного агента хворому на рак. В сполуці загальної формули І R1 переважно Переважно таке лікування забезпечує регресію являє собою атом водню, a R2 являє собою розвитку раку. Більш конкретно, розмір раку, що CH2R4, де R4 являє собою піридин-4-іл. піддається вимірюванню, може бути зменшений. В сполуці загальної формули І R1 переважно Більш переважно таке лікування може повністю являє собою атом водню, a R2 являє собою знищити рак. CH2R4, де R4 являє собою 5-гідроксиметилпіридинВизначення «рак», що використовується в 4-іл. цьому випадку, відноситься до солідної злоякісної Переважно переважні варіанти здійснення пухлини і гемопоетичного раку. Прикладами винаходу у випадку G, X1 і X2, і R1 і R2 солідної злоякісної пухлини є церебральна необов'язково об'єднані. пухлина, рак голови і шиї, рак стравоходу, рак Сполука загальної формули І відповідно до щитовидної залози, дрібноклітинний рак легенів, пункту 1 переважно являє собою сполуку формули недрібноклітинний рак легенів, рак молочної ІА (тобто, «сполуку А»): залози, рак шлунка, рак жовчного міхура і жовчних протоків, рак печінки, рак підшлункової залози, рак товстої кишки, рак прямої кишки, рак яєчників, хоріокарцинома, рак матки, цервікальний рак, рак ниркової миски і сечоводу, рак сечового міхура, рак простати, рак статевого члена, рак яєчка, ембріональний рак, пухлина Вільмса, рак шкіри, злоякісна меланома, нейробластома, остеосаркома, пухлина Юїнга і саркома м'яких тканин; переважно рак товстої кишки, дрібноклітинний рак легенів, недрібноклітинний рак легенів, рак сечового міхура, рак голови і шиї, рак шлунка, рак підшлункової залози, рак печінки і рак яєчників; більш переважно рак товстої кишки, дрібноклітинний рак легенів і рак голови і шиї. Прикладами гемопоетичного раку є гострий . лейкоз, хронічний лімфолейкоз, хронічний мієлоцитний лейкоз, істинна поліцитемія, Сполука загальної формули І відповідно до злоякісна лімфома, множинна мієлома і хвороба даного винаходу може бути присутньою в формі Ходжкіна. фармацевтично прийнятної солі. Прикладами Визначення «препарат», що використовується таких солей є кислотно-адитивні солі з в цьому випадку, включає оральні препарати і неорганічними кислотами, такими як соляна парентеральні препарати. Прикладами оральних кислота і сірчана кислота, або кислотно-адитивні препаратів є таблетки, капсули, порошки і гранули. солі з органічними кислотами, такими як оцтова Прикладами парентеральних препаратів є кислота, лимонна кислота, винна кислота і стерильні рідкі препарати, такі як розчин або малеїнова кислота. Коли сполука даного винаходу суспензія; переважно прикладами є ін'єкції і містить кислотну групу, кислотна група може бути вливання; переважно внутрішньовенні ін'єкції або присутньою в формі: солей лужного металу, таких вливання; більш переважно внутрішньовенні як калієва сіль і натрієва сіль; солей вливання. лужноземельних металів, таких як магнієва сіль і Визначення «комбінований препарат», що кальцієва сіль; і солей з органічними основами, використовується в цьому випадку, відноситься до таких як сіль з етиламіном і сіль аргініну. препаратів, що містять два або більше препаратів Фахівець в даній галузі легко може отримати для одночасного, роздільного або послідовного сполуку загальної формули І способами, введення при лікуванні. Вони можуть являти описаними у відомій літературі, [наприклад, в собою так званий препарат по типу набору або патентах США №№ 5591842, 5668271, 5804564 і фармацевтичну композицію. «Комбінований 5922860], або аналогічними способами. препарат» включає препарат, отриманий шляхом Визначення «фармацевтично прийнятний додаткового змішування, щонайменше, одного носій або розріджувач», що використовується в препарата з комбінованим препаратом, що містить цьому випадку, включає: розчинники, таких вода, два окремих препарати, які використовуються для фізіологічний розчин, спирт (наприклад, етанол), лікування раку. гліцерин і рослинна олія; і допоміжні речовини, такі 21 80552 22 При здійсненні даного винаходу сполука Два окремих препарати, згадані вище, можуть загальної формули І може бути введена бути також змішані, в комбінації з фармацевтично одночасно з іншими протипухлинними агентами. прийнятним носієм або розріджувачем, Сполука загальної формули І може бути введена щонайменше, з одним препаратом, який містить, першою, після чого йде введення інщого(их) щонайменше, один протипухлинний агент, який протипухлинного(их) агента(ів). Альтернативно, вибирають з групи, що включає протипухлинні інший(і) протипухлинний(і) агент(и) може(уть) бути алкілуючі агенти, протипухлинні антиметаболіти, введений(і) першим(и), після чого йде введення протипухлинні антибіотики, протипухлинні агенти сполуки загальної формули І. Крім того, може бути рослинного походження, протипухлинні комплексні введена сполука загальної фор мули І, а потім сполуки платини, протипухлинні похідні інший(і) протипухлинний(і) агент(и) може(уть) бути камптотецину, протипухлинні інгібітори введений(і) окремо через проміжок часу. тирозинкінази, моноклональні антитіла, Альтернативно, може бути введений інший(і) інтерферони, модифікатори біологічних реакцій і протипухлинний(і) агент(и), а потім окремо може інші протипухлинні агенти (де визначення кожного бути введена сполука загальної формули І через протипухлинного агента є тим же, що і в пункті 1), проміжок часу. Порядок і часовий інтервал для або його фармацевтично прийнятну сіль. У цьому введення можуть бути відповідним чином вибрані випадку також доданий згаданий вище, фахівцем в даній галузі, наприклад, в залежності щонайменше, один препарат і два окремих від препарату, що містить сполуку загальної препарати можуть бути введені одночасно, формули І, яка використовується, препарату, що роздільно або послідовно. Наприклад, містить протипухлинний агент, який комбінований препарат, що містить три препарати, використовується негайно, типу ракових клітин, що включає препарат, що містить сполуку загальної зазнають лікування, і стану хворого. формули І, препарат, що містить 5-фторурацил, і Визначення «одночасне», що препарат, що містить лейковорин. використовується в цьому випадку, відноситься до Один або обидва з двох окремих препаратів в застосування препаратів для лікування по суті в комбінованому препараті можуть являти собою один і той же час. Поняття «окремо» відноситься парентеральні препарати, які переважно можуть до роздільного застосування препаратів для являти собою ін'єкції або вливання, і більш лікування в різний час; наприклад, один агент переважно внутрішньовенні вливання. використовують в перший день, а інший агент У загальному випадку, «препарат» відповідно використовують на другий день. Поняття до даного винаходу може включати терапевтично «послідовно» відносять до використання ефективну кількість сполуки даного винаходу в препаратів по порядку; наприклад, один агент комбінації з фармацевтично прийнятним носієм використовують першим, а інший агент або розріджувачем. Така методика отримання використовують для лікування після певного препарату, як вважають, є звичайною проміжку часу. технологічною практикою і добре відома фахівцям «Протипухлинні алкілуючі агенти», що в даній галузі. Переважно препарати для використовуються в цьому випадку, відносяться до внутрішньовенних вливань або ін'єкцій можуть алкілуючих агентів, що володіють протипухлинною бути отримані в комбінації з фармацевтично активністю, де «алкілуючі агенти» загалом прийнятним носієм або розріджувачем різними відносяться до агентів, що надають алкіл при способами, які добре відомі фахівцям в даній реакції алкілування для заміщення атома водню в галузі. органічній сполуці алкілом. «Протипухлинні Крім того, коли використовують комбінований алкілуючі агенти» включають, наприклад, N-оксид препарат даного винаходу, визначення азотистого іприту, циклофосфамід, іфосфамід, «введення», що використовується в документі, мелфалан, бусульфан, мітобронітол, карбоквіон, відноситься до парентерального і/або тіотепу, ранімустин, німустин і темозоломід, (3перорального введення, і переважно являє собою метил-4-оіссо-3,4-дигідроімідазо[5,1парентеральне введення. Більш конкретно, при d][1,2,3,5]тетразин-8-карбоксамід), причому введенні комбінованого препарату: обидва переважним є циклофосфамід. введення можуть бути парентеральними; одне «Протипухлинні антиметаболіти», що введення може бути парентеральним, тоді як інше використовуються в цьому вигадку, відносяться до може бути пероральним; і обидва введення антиметаболітів, які мають протипухлинну можуть бути пероральними. Переважно, обидва активність, де «антиметаболіти» звичайно препарати, що відносяться до комбінованого включають речовини, які порушують нормальний препарату, вводять парентерально. метаболізм, і речовини, які інгібують систему «Парентеральне введення» являє собою, перенесення електродів для попередження наприклад, внутрішньовенне введення, підшкірне утворення енергетично збагачених проміжних введення або внутрішньом'язове введення, сполук, завдяки їх структурній і функціональній причому переважним є внутрішньовенне схожості з метаболітами, які є важливими для введення. Коли об'єднані і вводяться три або живих організмів (наприклад, вітамін, кофермент, більше препаратів, щонайменше, один препарат амінокислота і цукор). Прикладами повинен бути введений парентерально. «протипухлинних антиметаболітів» є метотрексат, Переважно він може бути введений 6-меркаптопуринрибозид, меркаптопурин, 5внутрішньовенно; і більш переважно він може бути фторурацил (5-FU), тегафур, UFT, використаний для внутрішньовенного вливання доксифлуридин, кармофур (гексилкарбамоїл-5або ін'єкції. 23 80552 24 діаміноциклогексан)(ізоцитрато)платина(ІІ); (1,2FU), цитарабін (цитозин-арабінозид), цитарабіндіаміноциклогексан)оксалатоплатина(ІІ); окоосфат, еноцитабін (бегеноїл-аrа-С), S-1, 5-FU ормаплатин; тетраплатин; карбоплатин; S-1-гемцитабін і флударабін, причому переважним недаплатин і оксаліплатин. Переважними є гемцитабін. 5-FU переважно використовують з сполуками платини є цисплатин (тобто, цислейковорином. дихлордіамінплатина(ІІ), карбоплатин і «Протипухлинні антибіотики», що оксаліплатин. Цисплатин є комерційно доступним. використовуються в цьому випадку, відносяться до Інші приведені в документі приклади антибіотиків, які володіють протипухлинною протипухлинних комплексних сполук платини активністю, де «антибіотики» включають речовини, відомі, комеційно доступні і/або можуть бути які продукуються мікроорганізмами і інгібують ріст отримані фахівцем в даній галузі звичайними клітин і інші функції мікроорганізмів і інших живих способами. організмів. Прикладами «протипухлинних «Протипухлинні інгібітори тирозинкінази» антибіотиків» є актиноміцин D (дактиноміцин), відносяться до інгібіторів тирозинкінази, які доксорубіцин (адріаміцин), даунорубіцин володіють протипухлинною активністю, де (дауноміцин), неокарзиностатин, блеоміцин, «інгібітори тирозинкінази» відносяться до хімічних пепломіцин, мітоміцин С, акларубіцин речовин, які інгібують «тирозинкіназу», що (аклациноміцин А), пірарубіцин, епірубіцин, зиностатин-стималамер, причому переважним є переносить g-фосфат в АТФ до гідроксилу доксорубіцин. конкретного тирозину в білку. Прикладами «Протипухлинні агенти рослинного «протипухлинних інгібіторів тирозинкінази» є: походження» включають сполуки, що володіють Iressa (ZD-1839; N-(3-хлор-4-фторфеніл)-7протипухлинною активністю, джерелом яких є метокси-6-[3-(4-морфолініл)пропокси]-4рослини, або сполуки, отримані шляхом хімічної квіназолінамін) і SU5416 (Semaxanib; (3Z)-3-[(3,5модифікації сполуки. «Протипухлинні агенти диметил-1Н-пірол-2-іл)метилен]-1,3-дигідро-2Нрослинного походження» включають, наприклад, індол-2-он). вінкристин, вінбластин, віндесин, етопозид, «Моноклональні антитіла» також називаються собузоксан, доцетаксел, паклітаксел і вінорелбін, «моноклонгльними антитілами» і відносяться до причому переважними є етопозид, доцетаксел і антитіл, що отримуються за допомогою паклітаксел. продукуючих антитіла клітин моноклону, а їх «Протипухлинні похідні камптотецину», що прикладами є ІМС-С225 (Cetiiximab), RhuMabVEGF використовуються в цьому випадку, включають (Bevacizumab) і Riturximab. сам камптотецин і відносяться до сполуки, яка «Інтерферони» відносяться до інтерферонів, структурно асоціюється з камптотецином, які володіють протипухлинною активністю, де спрямованої на інгібування росту ракових клітин. «інтерферони» звичайно відносяться до Прикладами «протипухлинних похідних глікопротеїнів, що мають молекулярну масу камптотецину» є, але не обмежуються тільки приблизно 20000, які продукують і секретують ними, камптотецин, 10-гідроксикамптотецин, майже всі тваринні клітини при вірусній інфекції, і, топотекан, іринотекан і 9-амінокамптотецин, крім інгібування розмноження вірусу виявляють причому переважними є камптотецин, топотекан і різні імунні ефекторні механізми, такі як іринотекан. Іринотекан метаболізує in vivo з інгібування росту клітин (особливо пухлинних виявом протипухлинної дії у вигляді SN-38. клітин) і посилення активності природних клітинМеханізм дії і активність похідних камптотецину, як кілерів, і визначені як один з типів цитокіну. вважають, по суті така ж, що і активність Прикладами «інтерферонів» є інтерферон a, камптотецину [див., наприклад, Nitta et al., Can to інтерферон a-2а, інтерферон a-2b, інтерферон b, Kagaku Ryouhou (Cancer and Chemotherapy), 14, інтерферон g-1a або інтероерон g-n1. 850-857 (1987)]. У загальному випадку «модифікатори «Протипухлинні комплексні сполуки платини», біологічних реакцій» також відносяться до що використовуються в цьому випадку, «модифікаторів біологічних реакцій, МБР», що відносяться до комплексних сполук платини, які являє собою загальне визначення для речовин володіють протипухлинною активністю, де або агентів для модифікування захисних «комплексні сполуки платини» відносяться до механізмів живих організмів або таких біологічних комплексних сполук платини, які дають платину в реакцій, як виживання, розвиток або формі іону. Переважними сполуками платини є: диференціація клітин тканин, направляючи їх так, цисплатин, іон цис-діаміндіаквіоплатини(ІІ); хлорид щоб вони були використані індивідуумами проти хлор(діетилентриамін)платини(ІІ); пухлини, інфекції або інших хвороб. Прикладами дихлор(етилендіамін)-платина(ІІ); діамін(1,1«модифікаторів біологічних реакцій» є крестин, циклобутандикарбоксилато)платина(ІІ) лентинан, сізофіран, піцибаніл і убенімекс. (карбоплатин); спіроплатин; іпроплатин; діамін(2Визначення «інші протипухлинні агенти» етилмалонато)платина(ІІ); відноситься до агентів, що володіють етилендіамінмалонаторплатина(ІІ); аква(1,2протипухлинною дією, які не належать до жодного діамінодициклогексан)сульфатоплатина(ІІ); з перерахованих вище протипухлинних агентів. аква(1,2Прикладами «інших протипухлинних агентів» є діамінодициклогексан)малонатоплатина(ІІ); (1,2мітоксантрон, L-аспарагіназа, прокарбазин, діамінциклогексан)малонатоплатина(ІІ); (4дакарбазин, гідроксикарбамід, пентостатин і карбоксифталатο)(1,2третиноїн. діаміноциклогексан)платина(ІІ); (1,2 25 80552 26 «Протипухлинні алкілуючі агенти», (Qventas, U.S.A.) і флударабін як Fludara (торгова «протипухлинні антиметаболіти», «протипухлинні назва, Ninon Schering). антибіотики», «протипухлинні агенти рослинного Протипухлинні антибіотики, згадані вище, є походження», «протипухлинні комплексні сполуки комерційно доступними, наприклад: актиноміцин D платини», «протипухлинні похідні камптотецину», як Cosmegen (торгова назва, BANYU «протипухлинні інгібітори тирозинкінази», PHARMACEUTICAL CO., LTD.); доксорубіцин як «моноклональні антитіла», «інтерферони», Adriacin (торгова назва, KYOWA НАККО KOGYO «модифікатори біологічних реакцій» і «інші Co., Ltd.); даунорубіцин як Daunomycin (торгова протипухлинні агенти» широко відомі, комерційно назва, МЕIJI SEIKA KAISHA, Ltd.); доступні і можуть бути отримані кваліфікованим в неокарзиностатин як Neocarzinostatin (торгова даній галузі фахівцем за допомогою добре відомих назва, Yamanouchi Pharmaceutical); блеоміцин як або звичайних способів. Процес виробництва SUВІео (торгова назва, Nippon Kayaku); пепломіцин 5416 описаний, [наприклад, в патенті США як РерІео (торгова назва, Nippon Kayaku); №5792783]; процес виробництва Iressa описаний, митоміцин С як Μіtomycin (торгова назва, KYOWA [наприклад, в патенті США №5770599]; процес НАККО KOGYO Co., Ltd.); акларубіцин як Aclacinon виробництва ІМС-С225 описаний, [наприклад, в (торгова назва, Yamanouchi Pharmaceutical); публікації WO 96/40210]; процес виробництва пірарубіцин як Pinorubin (торгова назва, Nippon RhuMab- VEGF описаний, [наприклад, в публікації Kayaku); епірубіцин як Pharmorubicirr (торгова WO 94/10202]; процес виробництва оксаліплатину назва, Pmarmacia К.К.); зиностатин-стималамер як описаний, [наприклад, в патентах США №№ SMANCS (торгова назва, Yaraanouchi 5420319 і 5959133]; процес виробництва Pharmaceutical) та ідарубіцин як Idamicin (торгова гемцитабіну описаний, [наприклад, в патентах назва, Pharmacia K.K.). США №№ 5434254 і 5223608]; процес Протипухлинні агенти рослинного походження, виробництва камптотецину описаний, [наприклад, згадані вище, є комерційно доступними, в патентах США №№ 5162532, 5247089, 5191082, наприклад: вінкристин як Oncovin (торгова назва, 5200524, 5243050 і 5321140]; процес виробництва Shionogi & Co., Ltd.); вінбластин як Vinblastine іринотекану описаний, наприклад, в патенті СІНА (торгова назва, Kyorin Pharmaceutical); віщесин як № 4604463; процес виробництва топотекану Fildesin (торгова назва, Shionogi & Co., Ltd.); описаний, наприклад, в патенті США №5734056]; етопозид як Lastet (торгова назва, Nippon Kayaku); процес виробництва темозоломіду описаний, собузоксан як Perazolin (торгова назва, ZENYAKU [наприклад, в публікації JP-B-4-5029]; і процес KOGYO CO., LTD.); доцетаксел як Taxotere виробництва Rituximab описаний, [наприклад, в (торгова назва, Aventis); паклітаксел як Тахоl публікації JP-A-2-503143]. (торгова назва, Bristol) і вінорелбін як Navelbine Протипухлинні алкілуючі агенти, згадані вище, (торгова назва, KYOWA HAKKO KOGYO Co., Ltd.). є комерційно доступними: наприклад, N-оксид Протипухлинні комплексні сполуки платини, азотистого іприту як Nitromin (торгова назва, згадані вище, є комерційно доступними, Mitsubishi Pharma Corporation); циклофосфамід як наприклад: цисплатин як Randa (торгова назва, Endoxan (торгова назва, Shionogi & Co., Ltd.); Nippon Kayaku); карбоплатин як Paraplatin (торгова іфосфамід як Ifomide (торгова назва, Shionogi & назва, Bristol); недаплатин як Aqupla (торгова Co., Ltd.); мелфалан як Alkeran (торгова назва, назва, Shionogi & Co., Ltd.) і оксаліплатин (Desynth GlaxoSmithKline); бусульфан як Mablin (торгова S.A., USA). назва, Takeda Chemical Ind.); мітобронітол як Протипухлинні похідні капмтотeцину, згадані Myebrol (торгова назва, Kyorin Pharmaceutical); вище, є комерційно доступними, наприклад: карбоквон як Esquinon (торгова назва, Sankyo Co.); іринотекан як Campto (торгова назва, Yakult); тіотепа як Tespamin (торгова назва, Sumitomo топотекан (Qventas, USA) і камптотецин (Aldrich Pharmaceuticals Co., Ltd.); ранімустин як Cymerin Chemical Company, Inc., USA). (торгова назва, Mitsubishi Pharma Corporation) і Інтерферони, згадані вище, є комерційно німустин як Nidran (торгова назва, Sankyo Co.). доступними, наприклад: інтерферон a як Sumiferon Протипухлинні антиметаболіти, згадані вище, (торгова назва, Sumitomo Pharmaceuticals Co., є комерційно доступними, наприклад: метотрексат Ltd.); інтерферон a-2а як Canferon-A (торгова як Methotrexate (торгова назва, Takeda Chemical назва, Takeda Chemical Ind.); інтерферон a-2b як Inid.); 6-меркаптопурин-рибозид як Thioinosie Intron A (торгова назва, Schering-Plough); (торгова назва, Aventis); меркаптопурин як інтерферон b як IFNb (торгова назва, MOCHIDA Leukerin (торгова назва, Takeda Chemical Ind.); 5PHARMACEUTICAL Co., Ltd.); інтерферон g-1а як фторурацил як 5-FU (торгова назва, KYOWA Imunomax-g (торгова назва, Shionogi & Co., Ltd.) і НАККО KOGYO Co., Ltd.); тегафур як Futraful інтерферон g-n1 як Ogamma (торгова назва, (торгова назва, ТАІНО Pharmaceutical Co., Ltd.); Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd.). доксифлуридин як Furtulon (торгова назва, Nірроп Модифікатори біологічних реакцій, згадані Roche K.K.); кармофур як Yamafur (торгова назва, вище, є комерційно доступними, наприклад: Yamanouchi Pharmaceutical); цитарабін як Cylocide крестин як Krestin (торгова назва, Sankyo Co.); (торгова назва, Nippon Shinyaku); цитарабінлентинан як Lintinan (торгова назва, Aventis); окфосфат як Starasid (торгова назва, Nippon сізофиран як Sonifiran (торгова назва, Kaken Kayaku); еноцитабін як Sunrabin (торгова назва, Pharmaceutical Co., Ltd.); піцибаніл як Picibanil ASAHIKASEI CORP.); S-1 якТБ-і (торгова назва, (торгова назва, Chugai Pharmaceutical Co., Ltd.) і ТАШО Pharmaceutical Co., Ltd.); гемцитабін убенімекс як Bestatin (торгова назва, Nippon Kayaku). 27 80552 28 Інші протипухлинні агенти, згадані вище, є фахівцем в даній галузі з відомої літератури. Як комерційно доступними, наприклад: мітоксантрон приклади приведені наступні дані. як Novantrone (торгова назва, Wyeth Lederle Терапевтична доза 5-фторурацилу (5-FU) (Japan), Ltd.); L-аспарагіназа як Leunase (торгова складає: у випадку перораньного введення, назва, KYOWA HAKKO KOGYO Co.. Ltd.); наприклад, від 200 до 300мг вводять щодня від 1 прокарбазин як Natulan (Nippon Roche K.K.); до 3 разів на день; у випадку ін'єкцій, наприклад, дакарбазин як Dacarbazine (торгова назва, від 5 до 15мг/кг на день вводять за допомогою KYOWA HAKKO KOGYO Co., Ltd.); однієї внутрішньовенної ін'єкції на день або гідроксикарбамід як Hydrea (торгова назва, Bristol); внутрішньовенним краплинним вливанням пентостатин як Coforin (торгова назва, Kagaku протягом перших послідовних 5 днів, після чого oyobi Kessei Ryouhou Kenkyuusho) і третиноїн як йде введення від 5 до 7,5мг/кг за допомогою однієї Vesanoid (Nippon Roche K.K.). внутрішньовенної ін'єкції на день або У способі даного винаходу переважна внутрішньовенним краплинним вливанням кожний терапевтична доза може мінятися, наприклад, в наступний день (де доза може бути відповідним залежності від: медикаментозної форми сполуки чином зменшена або збільшена). загальної формули І, типу сполуки загальної Терапевтична доза S-1 (Tegafur * Gimestat * формули І, що використовується, і Otastat potassium) складає, наприклад: початкову використовуваної дозованої форми сполуки дозу (разова доза) встановлюють в наступній формули І, типу іншого(их) протипухлинного(их) стандартній кількості відповідно до площі поверхні агента(ів), якого(і) використовує(ю)ться разом, тіла; і її щодня вводять два рази к а день його(їх) медикаментозної форми і дозованої перорально, тобто, після сніданку і після обіду форми, типу ракових клітин і стану пацієнта, який протягом послідовних 28 днів, після чого йде зазнає лікування. Фахівець в даній галузі може припинення медикаментозного лікування на 14 визначити оптимальне лікування за даних умов, днів. Це прийнято за один курс лікування, і виходячи з встановленої звичайної терапевтичної введення по такому курсу повторюють. Податкова одиничної дози і/або беручи до уваги опис даного стандартна кількість з розрахунку на площу винаходу. поверхні тіла (еквівалент Тegafur) складає менш Більш конкретно, терапевтична доза сполуки ніж 1,25м2: 40мг/доза, від 1,25м2 або більше до загальної формули І в способі даного винаходу менш ніж 1,5м2: 50мг/доза, 1,5м2 або більше: може мінятися, наприклад, в залежності від типу 60мг/доза. З урахуванням стану пацієнта дозі сполуки, що використовується, типу композиції, що може бути зменшена або збільшена. вводиться, частоти застосування і конкретного Терапевтична доза гемцитабіну складає, сайту, який зазнає лікування, міри захворювання, наприклад: 1г/м2 гемцитабіну на дозу вводять віку хворого, лікарського діагнозу і типу раку. шляхом внутрішньовенного краплинного вливання Внаслідок пробного вимірювання встановлено, протягом 30хв., щотижневе введення раз на наприклад, що доза для дорослого на день може тиждень проводять протягом 3 тижнів, після чого мінятися в інтервалі від 1 до 500мг у випадку на 4-ому тижні припиняють медикаментозне перорального введення. У випадку лікування. Це прийнято за оди з курс лікування, і парентерального введення, особливо введення по такому курсу повторюють. Доза може внутрішньовенного, і більш переважно у випадку бути відповідним чином зменшена в залежності від внутрішньовенного краплинного вливання, віку, симптомів або вияву побічних ефектів. наприклад, денна доза може знаходитися в Терапевтична доза доксорубіцину (наприклад, інтервалі і від 1 до 100мг/м (площі поверхні тіла), доксорубіцин-гідрохлориду) складає: у випадку переважно в інтервалі від 10 до 15мг/м більш внутрішньовенної ін'єкції, наприклад, 10мг переважно 13мг/м2 (площі поверхні тіла). У (0,2мг/кг) (діюча речовина) являє собою одну випадку внутрішньовенного краплинного ударну ін'єкцію, що вводиться внутрішньовенно вливання, наприклад, введення може бути один раз на день протягом послідовних 4-6 днів, здійснено безперервно протягом від 1 до 4 годин, після чого йде припинення медикаментозного переважно від 2 до 3 годин, і більш переважно лікування протягом від 7 до 10 днів. Ця методика протягом 2 годин. Частота введення міняється в прийнята за один курс лікування, і повторюється 2 залежності від методів медикаментозного або 3 рази. Загальна доза переважно складає не лікування і симптомів; наприклад, від 1 до 5 разів, більше ніж 500мг (діюча речовина)/м2 (площі переважно 1 або 2 рази більш переважно один раз поверхні тіла) і може бути зменшена або на день. Альтернативно, може бути використано збільшена в межах цього інтервалу. медикаментозне лікування, що чергується, таке як Терапевтична доза етопозиду наступна: у лікування кожний наступний день або кожні два випадку внутрішньовенної ін'єкції, наприклад, від дні. Період скасування медикаментозного 60 до 100мг/м2 (площі поверхні тіла) на день лікування у випадку парентерального введення безперервно ε водять протягом 5 днів, після чого складає, наприклад, від 1 до 6 тижнів, переважно йде припинення медикаментозного лікування від 2 до 4 тижнів і більш переважно від 3 до 4 протягом 3 тижнів (де доза може бути відповідним тижнів. чином зменшена або збільшена). Цю методику Терапевтична доза іншого протипухлинного повторюють як один курс лікування. І, навпаки, у агента, що використовується разом із сполукою випадку перорального введення, наприклад, від загальної формули І, не має особливих обмежень, 175 до 200мг на день безперервно вводять і вона може бути необов'язково визначена протягом 5 днів, після чого йде скасування медикаментозного лікування на 3 тижні (де доза 29 80552 30 може бути відповідним чином зменшена або перорального введення, наприклад, вводять від збільшена). Цю методику повторюють як один курс 100 до 200мг на день. лікування. Терапевтична доза Iressa являє собою, Терапевтична доза доцетакселу (доцетакселнаприклад, пероральне введення 250мг один раз гідрату) складає: наприклад, 60мг/м2 (площі на день. поверхні тіла) доцетакселу вводять протягом Терапевтична доза SU5416, наприклад, періоду 1 година або більше один раз на день і складає: 145мг/м2 SU5416 вводять шляхом введення проводять шляхом внутрішньовенного внутрішньовенного краплинного вливання краплинного вливання з інтервалами від 3 до 4 протягом періоду 60 хвилин двічі на тиждень, і це тижнів (де доза може бути відповідним чином введення продовжують протягом 4 тижнів. Цю зменшена або збільшена). методику повторюють як один курс лікування. Терапевтична доза паклітакселу складає: Терапевтична доза ІМС-С225, наприклад, наприклад, 210мг/м2 (площі поверхні тіла) вводять складає: 400мг/м2 ІМС-С225 вводять шляхом протягом періоду 3 години один раз на день внутрішньовенного краплинного вливання в шляхом внутрішньовенного краплинного вливання, перший день після чого йде внутрішньовенне після чого йде скасування медикаментозного краплинне вливання 250мг/м2 кожний тиждень. лікування, щонайменше, на 3 тижні. Цю методику Терапевтична доза RhuMabVEGF являє повторюють як один курс лікування. Доза може собою, наприклад, внутрішньовенне краплинне бути відповідним чином зменшена або збільшена. вливання 3 мг/кг кожний тиждень. Терапевтична доза цисплатину складає: у Коли 5-FU об'єднаний з лейковорином, випадку внутрішньовенної ін'єкції, наприклад, від терапевтична доза складає: 425мг/м2 5-FU і 50 до 70мг/м2 (площі поверхні тіла) вводять один 200мг/м лейковорину, наприклад, вводять шляхом раз на день, після чого йде припинення внутрішньовенного краплинного вливання з медикаментозного лікування протягом, першого дня до п'ятого дня. Цю методику щонайменше, 3 тижнів або більше (де доза може повторюють з інтервалом в 4 тижні. бути відповідним чином зменшена або збільшена). Кожний препарат, який об'єднаний в Цю методику повторюють як один курс лікування. комбінованому препараті даного винаходу, може Терапевтична доза карбоплатину складає: знаходитися в різних формах, і їх прикладами є: наприклад, від 300 до 400мг/м2 вводять один раз оральні препарати, такі як таблетки, капсули, на день шляхом внутрішньовенного краплинного порошки, гранули або розчинники; і стерилізовані вливання протягом 30 або більше хвилин, після рідкі парентеральні препарати, свічки або мазі, чого йде припинення медикаментозного лікування такі як розчини або суспензії. протягом, щонайменше, 4 тижнів (де доза може Тверді препарати можуть бути приготовані як бути відповідним чином зменшена або збільшена). вони є в формі таблеток, капсул, порошків або Цю методику повторюють як один курс лікування. гранул, і також можуть бути отримані з Терапевтична доза оксаліплатину складає: використанням відповідних носіїв (допоміжних 85мг/м2 вводять за допомогою внутрішньовенної речовин). Прикладами таких носіїв (допоміжних ін'єкції один раз на день, після чого йде речовин) є: сахариди, такі як лактоза і глюкоза; припинення медикаментозного лікування протягом крохмаль, такий як кукурудзяний, пшеничний і 2 тижнів. Цю методику повторюють як один курс рисовий; жирні кислоти, такі як стеаринова лікування. кислота; неорганічні солі, такі як Терапевтична доза іринотекану (наприклад, алюмометасилікат магнію і безводний фосфат іринотекан-гідрохлориду) складає: наприклад, кальцію; синтетичні полімери, такі як 100мг/м2 один раз на день вводять за допомогою полівінілпіролідон і поліалкіленгліколь; солі жирних внутрішньовенного краплинного вливання 3-4 рази кислот, такі як стеарат кальцію і стеарат магнію; з інтервалом 1 тиждень, після чого йде спирти, такі як стеариловий спирт і бензиловий припинення медикаментозного лікування спирт; синтетичні похідні целюлози, такі як протягом, щонайменше, 2 тижнів. метилцелюлоза, карбоксиметилцелюлоза, Терапевтична доза топотекану складає: етилцелюлоза або гідроксипропілметилцелюлоза; наприклад, 1,5мг/м2 вводять за допомогою і допоміжні речовини, що звичайно внутрішньовенного краплинного вливання один використовуються, такі як желатин, тальк. раз на день протягом 5 днів, після чого йде рослинна олія або аравійська камедь. припинення медикаментозного лікування У загальному випадку тверді препарати, такі протягом, щонайменше, 3 тижнів. як таблетки, капсули, гранули і порошки, можуть Терапевтична доза циклофосфаміду наступна. містити з розрахунку на масу всього препарата, У випадку внутрішньовенної ін'єкції, наприклад, наприклад, від 0,1 до 100%мас., переважно від 5 кожний день один раз на день 100мг вводять до 100%мас., більш переважно від 5 до 60%мас. шляхом внутрішньовенної ін'єкції. Коли пацієнт сполуки загальної формули І, і особливо справляється з цією дозою, вона мох (є бути переважно від 5 до 40%мас. активного інгредієнта. підвищена до 200мг на день. Загалом вводять від Рідкі препарати отримують в формі суспензії, 3000 до 8000мг; однак доза може бути відповідним сиропу, ін'єкції, вдавання (внутрішньовенного чином зменшена або збільшена. Якщо необхідно, переливання крові) і т.д. з використанням води, то сполука може бути вприснута або влита спирту або відповідної допоміжної речовини, яка внутрішньом'язово, інтраторакально або звичайно використовується в рідких препаратах, всередину пухлини. З іншого боку, у випадку такої як олія рослинного походження, наприклад, соєва олія, арахісова олія або кунжутна олія. 31 80552 32 Переважно, коли препарат вводять Спочатку описані приклади отримання парентерально шляхом внутрішньом'язової ін'єкції, препаратів, що містять сполуку загальної формули внутрішньовенної ін'єкції або підшкірної ін'єкції, І в комбінованому препараті даного винаходу. прикладами відповідного розчинника або Препарати, відмінні від препарата, що містить розріджувача є дистильована вода для ін'єкцій, сполуку загальної формули І, в комбінованому водний розчин гідрохлориду лідокаїну (для препараті даного винаходу, є комерційно внутрішньом'язових ін’єкцій), фізіологічний розчин, доступними, або вони можуть бути легко отримані водний розчин глюкози, етанол, поліетиленгліколь, фахівцем в даній галузі відповідно до звичайних пропіленгліколь, рідина для внутрішньовенної літературних методик або загальноприйнятих ін'єкції (наприклад, водний розчин лимонної методик. кислоти і цитрату натрію), або розчин електроліту Приклад отримання 1 (для внутрішньовенного краплинного вливання і Отримання препарата для ін'єкцій, що містить внутрішньовенної ін'єкції) або їх змішаний розчин. сполуку формули ІА (сполуку А): Такі ін'єкції можуть знаходитися в формі Дистильовану воду для ін'єкцій (55л) розчину, який приготовлений заздалегідь або, нагрівають при 60-65°С, додають 6кг глюкози альтернативно, вони можуть бути в формі (Фармакопея Японії) і перемішують до розчинення порошку або в формі доданого відповідного носія у воді. Додають відповідну кількість нагрітої (допоміжної речовини), які розчиняють дистильованої води для ін'єкцій до отримання безпосередньо перед введенням. Такі ін'єкції кількості 60л; додають 18г сполуки А і суміш можуть містити, наприклад, від 0,1 до 10%мас., і перемішують і розчиняють протягом 2 годин. переважно від 0,1 до 5%мас., активного Додають охолоджену дистильовану воду для інгредієнта з розрахунку на масу всього препарату. ін'єкцій (58л) і змішують шляхом перемішування. Рідкі препарати, такі як суспензії або сиропи Після охолоджування суміші до кімнатної для перорального введення, можуть містити, температури додають дистильовану воду для наприклад, від 0,5 до 10%мас. активного ін'єкцій до отримання кількості в 120л. Потім інгредієнта з розрахунку на масу всього отриманий розчин дезінфікують і фільтрують препарата. через 0,22мкм фільтр, фільтрат вводять в Кожний препарат в комбінованому препараті стерилізований пластиковий пакет в кількості від даного винаходу також може бути легко 255 до 264мл з розрахунку на пакет і герметично отриманий фахівцем в даній галузі відповідно до запаюють. звичайних або загальноприйнятих методик. Приклад отримання 2 Наприклад, коли препарат(и), що місти(я)ть Отримання орального препарату, що містить інший(і) протипухлинний(і) агент(и), який(і) сполуку формули ІА (сполуку А): використовують в комбінації із сполукою загальної Змішують 4500г лактози, 3950г кристалічної формули І, являє(ють) собою пероральний целюлози, 200г гідроксипропілцелюлози, 300г препарат, він(вони) може(уть) бути отриманий(і), натрійкроскармелози і 1000г сполук і А і наприклад, змішуванням відповідної кількості перемішують з допомогою високошвидкісного протипухлинного агента з відповідною кількістю змішувача-гранулятора. Додають 2000г очищеної лактози і заповненням сумішшю твердої води і перемішують для гранулювання. Після желатинової капсули, яка підходить для орального сушіння гранул в сушарці з псевдозрідженим препарату. Альтернативно, коли препарат, що шаром їх розтирають з допомогою Comill. містить протипухлинний агент, являє собою Отзимані гранули і 50г стеарату магнію змішують в ін'єкцію, препарат може бути отриманий, V-подібному змішувачі для змазування. Продуктнаприклад, шляхом змішування відповідної потім піддають формуванню стисненням в кількості протипухлинного агента з відповідною таблетувальній машині з отриманням таблеток кількістю 0,9%-ного фізіологічного розчину і вагою 200мг. введенням цієї суміші в пляшечку для ін'єкції. Приклад 1 Крім того, комбінований препарат даного Вплив комбінованого застосування лікарських винаходу, який містить сполуку загальної формули засобів при використанні клітин І і інший(і) протипухлинний(і) агент(и), може бути а) Реагент легко отриманий фахівцем в даній галузі Фетальну телячу сироватку (FCS) отримували відповідно до звичайних або загальноприйнятих від Moregate, а модифіковане за способом методик. Дульбекко середовище Ігла (DMEM) отримували На Фіг.1 представлений синергічний ефект, що від Asahi Techr o Glass Corporation. Сполуку А виявляється при комбінованому застосуванні (сполуку формули 1А) синтезували відповідно до сполуки А і цисплатину. На Фіг. 2 представлений способу Ohkubo et al. (M. Ohkubo et al., Bioorg. &. синергічний ефект, що виявляється при Med. Chem. Lett., 9, 3307-3312 (1999)). Цисплатин комбінованому застосуванні сполуки А і (CDDP, randa injection) отримували від Nippon карбоплатину. На Фіг.3 показане значне Kayaku; камптотецин (CPT) отримували від Sigma; інгібування росту пухлини за рахунок ефекту, що адріаміцин (ADM, Adriacin) отримували від KYOWA виявляється при комбінованому застосуванні HAKKO KOGYO Co., Ltd.; вінкристин (VCR, сполуки А і 5-FU/лейковорину. Oncovin) отримували від Shionogi & Co., Ltd., і Даний винахід описаний більш детально за карбоплатин (CBDCA) отримували від Sigma. допомогою наступних прикладів, але винахід не б) Клітини обмежений тільки цими прикладами. Клітини раку товстої кишки людини НСТ116, клітини раку язика людини SCC-25, клітини 33 80552 34 недрібноклітинного раку легенів людини А427 і НСТ116 S S S клітини раку сечового міхура людини J82 SCC-25 S S отримували з Американської колекції липових А427 S S культур (American Type Culture Collection (ATCC)). J82 S S S в) Метод оцінки ефекту Клітини суспендували в середовищі DMEM з S: синергічний ефект; CDDP - цисплатин; СРТ 10% FCS, і суспензію клітин в кількості камптотецин; ADM: адріаміцин 1000клітин/50мкл/ямка висівали в 96-ямковий (доксорубіцин); CBDCA: карбоплатин пластиковий планшет. Культуру витримували при 37°С в атмосфері 5% СО2-95% повітря протягом Як видно з даних таблиці 1, сполука А виявляє ночі. Кожний лікарський засіб розбавляли синергічний протипухлинний ефект при диметилсульфоксидом або відповідним комбінованому застосуванні з цисплатином, розчинником, і 50мкл кожних одних ліків або двох камптотецином, адріаміцином або карбоплатином. ліків додавали в планшет, що містить вміщені в Приклад 2 нього клітини. Культуру додатково витримували Ефект комбінованого застосування лікарських протягом 3 днів при 37°С в атмосфері 5% СО2-95% засобів при використанні тварин (І) повітря. Ріст клітин вимірювали за допомогою а) Миші і ракові клітини способу WST-8 (Н. Tominaga et al., Anal. Commun., Самиць мишей CDF1 (вік 4- або 5-тижнів) 36, 47-50 (1999)). Спосіб WST-8, що отримували від Charles Rivei Japan, Inc. Клітини використовується в цьому випадку, відноситься до лейкемії мишей Р388 отримували з National способу, що включає стадії: додання 10мкл Cancer Center Institute. розчину реагенту WST-8 в кожну ямку, витримання б) Реагент культури протягом від 1 до 6 годин при 37°С, Сполука А, цисплатин, етопозид і адріаміцин перемішування планшету, вимірювання кількості (доксорубіцин) ті ж, що і в прикладі 1. формазану, що проводяться за допомогою в) Спосіб оцінки ефекту калориметрії, і визначення швидкості інгібування Клітини лейкемії миші Р388 (1х106 клітин) для лікарського засобу. трансплантувала миші внутрішньочеревинно (0 Взаємодію двох лікарських засобів оцінювали день). Один лікарський засіб або два лікарських за допомогою методу ізоболограми (G.G. Steel, Μ. засоби вводили внутрішньочеревинно на Peckham, Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys., 5, 85-91 наступний день (1 день). Контрольну групу, яку не (1079)). Відповідно до методу ізоболограми обробляли лікарськими засобами, і групу, яку визначали концентрацію 50%-ного інгібування обробляли лікарськими засобами, спостерігали росту (ІС50) для кожного лікарського засобу, і протягом декількох днів для оцінки їх виживання. отримували графіки з використанням коефіцієнтів Мишей, які вижили до кінця експерименту (30 днів) виживання клітин і відносних концентрацій і не зберегли перитонеальну рідину, відносили до (концентрація ліків, коли ІС50 дорівнює 1,0). Потім повної ремісії, а розрахунки проводили, використали графік, отриманий для кожного визначаючи кількість днів, які вони прожили, як 60 лікарського засобу; і гіпотетично розглядали днів. Коефіцієнт збільшеної тривалості життя варіант, коли ліки, які були використані разом, (ЗТЖ%, ILS%) визначали відповідно до наступного являють собою комбінацію ліків, що мають рівняння: механізми дії, відмінні один від одного (модель 1), і ЗТЖ%=((кількість прожитих днів для групи, варіант, коли ліки мають аналогічні механізми дії обробленої ліками)/(кількість прожитих днів для (модель 2); і отримували графік з двох ліній (див. контрольної групи без ліків)-1)х100 Фіг.1). Коли точка, що являє собою коефіцієнт Індекс комбінації (ІК), що показує комбінований інгібування росту клітин у випадку фактичного ефект, визначали по наступному рівнянню комбінованого застосування, знаходиться в відповідно до методу Uchida et al. (Uchida et al., ділянці посередині між двома лініями, взаємодія Gan to Kagaku Ryouhou, Cancer and Chemotherapy, лікарських засобів оцінюється як адитивна дія. 25, 75-78, (1998)), виходячи з ЗТЖ%, отриманої Коли ця точка знаходилася нижче за ділянку, при лікуванні з використанням одних ліків, і ЗТЖ%, оточену двома лініями, взаємодію оцінювали як отриманій при комбінованому лікуванні. синергічну дію. Коли точка знаходилася вище за ІК=ЗТЖ при комбінованому лікуванні /(ЗТЖ% з цю ділянку, взаємодія оцінювалася як одним J-107088 (Сполука А)+ЗТЖ% з іншими антагоністична дія. Фіг.1 показує синергічний ліками) ефект, що виявляється при комбінованому Ефект, що виявляється при комбінованому застосуванні сполуки А і цисплатину Фіг.2 показує застосуванні двох ліків, оцінювали на основі ІК синергічний ефект, що виявляється при таким чином. комбінованому застосуванні сполуки А і ІК>1: синергічний ефект; ІК=1: адитивний карбоплатину. Оцінка ефектів представлена ефект; ІК