Спосіб селективного регулювання кристалізації поліморфної форми 1 мезотріону

Реферат: Даний винахід належить до способу селективного регулювання кристалізації поліморфних форм мезотріону. Даний винахід також належить до використання напівбезперервного або безперервного способу для регулювання утворення поліморфних форм. UA 98758 C2 (12) UA 98758 C2 UA 98758 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Дійсний винахід відноситься до способу селективного регулювання кристалізації поліморфних форм мезотріону. Дійсний винахід також відноситься до використання напівбезперервного або безперервного способу для регулювання утворення поліморфних форм. Дійсний винахід також відноситься до способу перетворення однієї поліморфної форми в іншу. Захист культурних рослин від бур'янів та іншої рослинності, яка пригнічує ріст культурних рослин, є постійним завданням сільського господарства. Для сприяння вирішенню цієї задачі дослідники в області синтетичної хімії розробили дуже велику кількість хімікатів і хімічних препаратів, ефективних для боротьби з такою небажаною рослинністю. У літературі описані гербіциди багатьох типів і велика їх кількість застосовується на практиці. Наявні в продажу гербіциди і деякі з тих, що ще розробляються, описані в публікації The Pesticide Manual, 13th Edition, published 2003 by the British Crop Protection Council. Багато гербіцидів уражують і культурні рослини. Тому для боротьби з бур'янами на ростучих культурних рослинах необхідні так звані "селективні" гербіциди, які підбирають так, щоб вони знищували бур'яни, не ушкоджуючи ростучі культурні рослини. На практиці небагато гербіцидів є повністю селективними, так аби при певній нормі витрати вони знищували всі бур'яни і не ушкоджували культурні рослини. Використання найбільш селективних гербіцидів насправді приводить до необхідності внесення кількості гербіцидів, достатньої для прийнятного ступеня знищення більшості бур'янів, але також, що приводить лише до мінімального пошкодження культурних рослин. Одним відомим гербіцидом є мезотріон (2-(4-метилсульфоніл-2нітробензоїл) циклогексану-1,3-діон). Відомо, що деякі речовини можуть утворювати різні кристалічні структури, або поліморфні форми. У багатьох випадках термодинамічно стабільна лише одна з поліморфних форм. Мезотріон, листовий гербіцид, є прикладом речовини, яка може утворювати поліморфні кристали. Кристалізацію мезотріону проводять шляхом зміни значення рН переважно у водному розчині, і при цьому розчинна сіль з високим виходом перетворюється на нерозчинну вільну кислоту. Нещодавно було встановлено, що мезотріон існує в двох поліморфних формах: термодинамічно стабільній формі, яка в дійсному винаході називається формою 1; і метастабільній формі, яка в дійсному винаході називається формою 2. При кристалізації з водного розчину видно велику відмінність розмірів кристалів форми 1 і форми 2 мезотріону, і це дозволяє надійно встановити наявність форми 2. Порошкові рентгенограми (ПРРГ) і дані для цих двох поліморфних форм також істотно розрізняються. При промисловому виробництві мезотріону важливо отримати термодинамічно стабільну поліморфну форму, яка називається формою 1. Проте, унаслідок утворення крупних кристалів для отримання агрохімічно прийнятної композиції необхідне розмелювання для зменшення розмірів кристалів. Розмір кристалів форми 2 вже такий, що вони придатні для приготування агрохімічно прийнятної композиції, проте форма 2 термодинамічно нестабільна і поступово перетворюється на форму 1; з цієї причини будь-який приготований з неї препарат може привести до ускладнень, пов'язаних з нестабільністю при зберіганні, або до ускладнень при внесенні препарату в польових умовах. Додаткове ускладнення полягає в тому, що в даний час для приготування агрохімічно прийнятних препаратів використовують форму 1, але під час приготування, коли мезотріон перекристалізовують з водного розчину, легко утворюється форма 2. Оскільки частки форми 2 є дуже дрібними, важко виділити тверду речовину і в разі її виділення з системи на операції витрачається багато часу. Якщо форму 2 речовини, що утворилася при перекристалізації, не можна перетворити на форму 1, то її необхідно відкинути, що знижує дохід і технологія стає неефективною. Промислове виробництво гербіцидів часто проводять в реакторах періодичної дії. Тому кристалізацію, яка зазвичай є останньою стадією технології, часто також проводять в періодичному режимі. При такій технології невелика кількість партій дає продукт, який містить кристали небажаної форми 2. Утворення кристалів форми 2 можна виключити шляхом використання розчинників під час кристалізації. Проте використання розчинників значно збільшить виробничі витрати унаслідок необхідності вилучення або видалення цих розчинників. У WO 03/099409 описане використання розчинників для регулювання поліморфізму. При використанні розчинників утворюється потік відходів, який складно обробити унаслідок великої кількості розчинників або ж необхідні додаткові технологічні стадії і устаткування для вилучення розчинників з потоку відходів. Об'єктом дійсного винаходу є спосіб селективного отримання поліморфної форми 1 мезотріону. 1 UA 98758 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Другим об'єктом дійсного винаходу є спосіб легкого перетворення поліморфної форми 2 в поліморфну форму 1. Відповідно, дійсний винахід відноситься до способу селективного регулювання кристалізації поліморфної форми 1 мезотріону з водного розчину мезотріону, що включає використання напівбезперервного або безперервного способу кристалізації, в якому кристалізацію проводять в кристалізаторі в напівбезперервному або безперервному режимі і в якому в кінцевому рахунку отримують вказану форму 1 мезотріону. Дійсний винахід заснований на встановленні того, що використання великої кількості затравочних кристалів форми 1 під час кристалізації приводить до надійного отримання готового мезотріону, який складається з кристалів потрібної форми 1. Термін "велике" при використанні в дійсному винаході означає, що кількість затравочних кристалів, що використовуються, складає більше 50 мас.%, переважно - не менше 70 мас.% у перерахунку на мезотріон, що міститься в розчині, що знаходиться в кристалізаторі (який в дійсному винаході називається реактором кристалізації). Проведення кристалізації в напівбезперервному або безперервному режимі забезпечує покращене регулювання і обробку в порівнянні з проведенням кристалізації мезотріону в періодичному режимі. У режимі напівбезперервної або безперервної кристалізації кристалізаційний маточний розчин завжди володіє великою концентрацією форми 1 кристалів, але це не так для способу періодичної кристалізації. Способом, пропонованим в дійсному винаході, мезотріон, кристали якого володіють необхідною морфологією, можна легко отримати без використання розчинників шляхом проведення кристалізації в напівбезперервному або безперервному режимі. На фіг. 1 приведена порошкова рентгенограма (ПРРГ) форми 1 мезотріону. На фіг. 2 приведена порошкова рентгенограма (ПРРГ) форми 2 мезотріону. Кристалізацію мезотріону проводять шляхом зміни значення рН лужного розчину, який містить мезотріон в розчиненій формі, з переходом в кисле середовище. Мезотріон добре розчинний в лужному середовищі. При зменшенні значення рН розчинність мезотріону знижується і утворюються кристали. Переважно, якщо значення рН композиції мезотріону спочатку збільшують до рН > 7, переважно -  9, і переважніше - до значення в діапазоні від 9 до 13 з утворенням лужного кристалізаційного маточного розчину. Значення рН можна збільшити шляхом додавання підходящої основи, наприклад, KOH, NaOH, піридину, триетиламіну (TEA), Mg(OH) 2, NH4OH тощо. Додавання основи приводить до утворення солі мезотріону, яка володіє хорошою розчинністю, і мезотріон повністю солюбілізується, так що за межами розчину не залишається мезотріону. В одному варіанті здійснення основою є KOH. У іншому варіанті здійснення основою є KOH і не потрібний розчинник і, таким чином, переважно, якщо він не використовується. У кристалізатор спочатку подають водну суспензію, що містить щонайменше 5 мас.%, переважніше - більше 7 мас.% кристалів мезотріону. Кристали мезотріону, що містяться в суспензії, в основному є кристалами форми 1 мезотріону, тобто щонайменше 80%, переважно щонайменше 90%, переважніше - щонайменше 95 мас.% кристалів мезотріону, що містяться в суспензії, є кристалами форми 1. Потім лужний кристалізаційний маточний розчин подають в кристалізатор, значення рН підтримується рівним 7, переважно -  9, і переважніше - до значення в діапазоні від 9 до 13. Значення рН можна збільшити шляхом додавання підходящої основи, наприклад, KOH, NaOH, піридину, триетиламіну (TEA), Mg(OH) 2, NH4OH тощо. Додаваня основи приводить до утворення солі мезотріону, яка володіє хорошою розчинністю, що приводить до переходу в розчин форми 2 мезотріону. Потім розчин подають в кристалізатор, що містить щонайменше 5 мас.%, переважно - більше 7 мас.% кристалів мезотріону переважно форми 1 при підтримуванні значення рН в кристалізаторі рівним 4,0 або менше. 2 UA 98758 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Якщо цей розчин кристалізується в періодичному режимі і якщо додають ацетонітрил або інші розчинники, то утворюється небажана форма 2 кристалів. Проте якщо кристалізацію цієї речовини проводять в напівбезперервному або безперервному режимі, навіть за відсутності розчинників, то отриманий продукт містить переважно кристали форми 1. В одному варіанті здійснення цього об'єкту дійсного винаходу форма 2 мезотріону була заздалегідь виділена і повторно суспендована, наприклад, у воді. В одному варіанті здійснення цього об'єкту дійсного винаходу форма 2 мезотріону утворилася при здійсненні технології і не була виділена; тому вона вже була суспендована в маточному розчині. Як зазначено вище в дійсному винаході, дійсний винахід заснований на встановленні того, що напівбезперервний або безперервний спосіб кристалізації, що характеризується великою концентрацією кристалів, що володіють необхідними морфологічними характеристиками, можна використовувати для забезпечення переважного утворення однієї конкретної поліморфної форми, а не іншої, або перетворення однієї поліморфної форми на іншу. У напівбезперервному способі кристалізації, пропонованому в дійсному винаході, в кристалізатор спочатку подають водну суспензію, що містить щонайменше 5 мас.%, переважніше - більше 7 мас.% кристалів мезотріону. Кристали мезотріону, що містяться в суспензії, переважно є кристалами мезотріону форми 1, тобто щонайменше 80%, переважно - щонайменше 90%, переважніше - щонайменше 95 мас.% кристалів мезотріону у водній суспензії є кристалами форми 1. Зазвичай в кристалізатор подають водну суспензію в кількості, що становить від щонайменше 10% від об'єму кристалізатора до приблизно 50% від об'єму кристалізатора. Значення рН суспензії становить від 2,5 до 4,0, переважно - від 2,5 до 3,5. Розчин мезотріону при рН вище 7, переважно - від 9 до 13 перекачують в кристалізатор з регульованою швидкістю. Значення рН в кристалізаторі переважно підтримують рівним від 2,5 до 4,0, переважно - від 2,5 до 3,5, шляхом додавання кислоти, такої як 10% HCl. Коли рівень в кристалізаторі досягає верхнього граничного значення, наприклад, 80% об'єму кристалізатора, подачу мезотріону зупиняють. Суспензію мезотріону видаляють з кристалізатора, поки об'єм не досягне нижнього граничного значення, зазвичай від 10 до 20% від об'єму кристалізатора. Потім подачу мезотріону відновлюють. У цьому режимі роботи кристали мезотріону володіють необхідною морфологією кристалічної форми 1 навіть якщо повторно мезотріон, що розчинився, кристалізується. В одному варіанті здійснення дійсний винахід відноситься до способу напівбезперервної кристалізації для отримання поліморфної форми 1 мезотріону, вказаний спосіб включає a) початкове завантаження в кристалізатор водної суспензії, що містить щонайменше 5 мас.% кристалів мезотріону, в якій щонайменше 80 мас.% кристалів мезотріону, що містяться в суспензії, є кристалами форми 1; b) подачу розчину мезотріону при рН вище 7 в кристалізатор з регульованою швидкістю при підтримуванні значення рН в кристалізаторі рівним від 2,5 до 4,0 шляхом додавання кислоти; c) зупинку подачі розчину мезотріону, коли рівень в кристалізаторі досягає верхнього граничного значення; d) видалення суспензії мезотріону з кристалізатора, поки об'єм не досягне нижнього граничного значення об'єму кристалізатора; і необов'язково e) відновлення подачі розчину мезотріону, як на стадії Ь). У способі безперервної кристалізації, пропонованому в дійсному винаході, спочатку в кристалізатор подають водну суспензію, що містить щонайменше 5 мас.%, переважніше більше 7 мас.% кристалів мезотріону. Кристали мезотріону, що містяться в суспензії, переважно є кристалами форми 1 мезотріону, тобто щонайменше 80%, переважно - щонайменше 90%, переважніше - щонайменше 95 мас.% кристалів мезотріону у водній суспензії є кристалами форми 1. Зазвичай спочатку в кристалізатор подають водну суспензію в кількості, що становить від щонайменше 10% від об'єму кристалізатора до приблизно 50% від об'єму кристалізатора. Значення рН суспензії переважно рівне від 2,5 до 4,0, переважно - від 2,5 до 3,5. Розчин мезотріону при рН, рівному вище 7, переважно - від 9 до 13 перекачують в кристалізатор з регульованою швидкістю. Значення рН в кристалізаторі підтримують рівним від 2,5 до 4,0, переважно - від 2,5 до 3,5, шляхом додавання кислоти, такої як 10% HCl. Коли рівень рідини в кристалізаторі досягає необхідного робочого значення, об'єм рідини в кристалізаторі підтримують при цьому (постійному) значенні шляхом безперервного видалення відповідної кількості суспензії. У цьому режимі роботи кристали мезотріону володіють необхідною морфологією кристалічної форми 1 навіть якщо повторно мезотріон, що розчинився, кристалізується. 3 UA 98758 C2 5 10 В одному варіанті здійснення дійсний винахід відноситься до способу безперервної кристалізації для отримання поліморфної форми 1 мезотріону, вказаний спосіб включає a) початкове завантаження в кристалізатор водної суспензії, що містить щонайменше 5 мас.% кристалів мезотріону, в якій щонайменше 80 мас.% кристалів мезотріону, що містяться в суспензії, є кристалами форми 1; b) завантаження розчину мезотріону при рН вище 7 в кристалізатор з регульованою швидкістю при підтримуванні значення рН в кристалізаторі рівним від 2,5 до 4,0 шляхом додавання кислоти; і c) підтримку об'єму рідини в кристалізаторі при постійному значенні шляхом безперервного видалення відповідної кількості суспензії. На фіг. 1 приведена ПРРГ для форми 1 мезотріону. Дані ПРРГ для форми 1 мезотріону приведені в таблиці 1. Таблиця 1 Дані ПРРГ для форми 1 мезотріону Положення піку (2-тэта) 8,52 17,08 17,43 18,74 19,04 19,31 19,52 21,15 25,73 28,66 15 Положення піку (міжплощинна відстань) 10,34 5,18 5,08 4,73 4,66 4,59 4,54 4,20 3,46 3,11 Імпульсів 13753 53322 39907 10146 8680 9582 7440 23786 42162 21081 На фіг. 2 приведена ПРРГ для форми 2 мезотріону. Дані ПРРГ для форми 2 мезотріону приведені в таблиці 2. Таблиця 2 Дані ПРРГ для форми 2 мезотріону. Положення піку (2-тэта) 16,03 16,19 17,08 17,49 19,06 19,61 20,36 20,64 23,35 28,53 20 25 30 Положення піку (міжплощинна відстань) 5,53 5,47 5,19 5,07 4,65 4,52 4,36 4,30 3,81 3,13 Імпульсів 11611 11724 6426 7102 15782 58170 8117 9695 14881 36187 Наведені нижче приклади додатково ілюструють деякі з об'єктів дійсного винаходу, але не призначені для обмеження його об'єму. Якщо не вказане інше, то у всьому описі і формулі винаходу значення, виражені у відсотках, є масовими. ПРИКЛАДИ ПРИКЛАД 1: Періодична кристалізація без розчинника Цей порівняльний приклад не входить в об'єм дійсного винаходу і показує, що періодична кристалізація повторно розчинених кристалів мезотріону приводить до утворення кристалів форми 2. 17 г Кристалів мезотріону додавали в реактор кристалізації, що містить 200 г води. Потім додавали 9,9 г 25% розчину NaOH для підвищення рН до 12,9 і розчинення кристалів мезотріону. Температуру підтримували рівною 25C шляхом прокачування води з водяної бані через кожух реактора. Потім значення рН повільно зменшували шляхом подачі в кристалізатор 4 UA 98758 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 10% HCl з регульованою швидкістю. Коли значення рН ставало рівним приблизно 9,5, температуру підвищували до 40C. Потім додавання кислоти відновлювали з невеликою регульованою швидкістю, поки значення рН не ставало рівним 2,5. Аналіз кристалів показав, що вони були кристалами форми 2. ПРИКЛАД 2: Періодична кристалізація з розчинником Цей порівняльний приклад не входить в об'єм дійсного винаходу і показує, що додавання 5% ацетонітрилу до повторно розчиненого мезотріону при періодичній кристалізації приводить до утворення кристалів форми 1. 17г Кристалів мезотріону (0,05 моль) додавали в реактор кристалізації, що містить 200 г води. Потім додавали 21 мл TEA (0,15 моль) і 11 мл ацетонітрилу. Додавали TEA, аби краще імітувати основні компоненти реального розчину, що застосовується. У попередніх дослідженнях встановлено, що додавання лише TEA без ацетонітрилу приводить до кристалів форми 2. Значення рН зменшували шляхом додавання HCl приблизно до 4,5 і повторно збільшували до 12 шляхом додавання 25% розчину NaOH. Завданням цієї стадії було точніше відтворення умов реальної технології. Температуру підтримували рівною 25C. Потім значення рН повільно зменшували шляхом подачі в кристалізатор 10% HCl з регульованою швидкістю. Коли значення рН ставало рівним приблизно 9,5, температуру підвищували до 40C. Потім додавання кислоти відновлювали з невеликою регульованою швидкістю, поки значення рН не ставало рівним 2,8. Аналіз кристалів показав, що вони були кристалами форми 1. ПРИКЛАД 3: Напівбезперервна кристалізація без розчинника; мезотріон, розчинений з використанням NaOH Цей приклад показує, що повторно розчинений мезотріон може кристалізуватися в напівбезперервному режимі з утворенням кристалів форми 1 без використання розчинників. Для розчинення кристалів мезотріону, який подавали у вигляді розчину в кристалізатор, використовували NaOH. 8% Суспензію мезотріону готували шляхом додавання 32 г мезотріону до 400 г води. Значення рН суспензії повільно збільшували до 9 за допомогою 20% NaOH, що приводило до розчинення кристалів. Отриманий розчин використовували як сировину для напівбезперервної кристалізації. Окремо готували суспензію затравки мезотріону, додаючи в реактор кристалізації 8 г вологих кристалів переважно форми 1 разом з 80 г води. Температуру кристалізатора підтримували рівною 40C. Значення рН в кристалізаторі автоматично підтримувалося рівним 2,9 шляхом додавання 10% HCl. Розчин, що містить розчинений мезотріон, подавали в реактор з швидкістю, рівною приблизно 1 мл/хв. Коли об'єм рідини в реакторі ставав рівним приблизно 250 мл, видаляли від 50 до 150 мл суспензії. Цю операцію повторювали, поки не закристалізовувалось всього 1500 мл розчину, що подається. З реактора для дослідження морфології кристалів відбирали тверді зразки різних суспензій. Аналіз твердих зразків показав, що вони були кристалами форми 1. ПРИКЛАД 4: Напівбезперервна кристалізація без розчинника; мезотріон, розчинений з використанням TEA Цей приклад показує, що повторно розчинений мезотріон може кристалізуватися в напівбезперервному режимі з утворенням кристалів форми 1 без використання розчинників. Для розчинення кристалів мезотріону, який подавали у вигляді розчину в кристалізатор, використовували TEA. 8% Суспензію мезотріону готували шляхом додавання 24 г мезотріону до 300 г води. Значення рН суспензії повільно збільшували за допомогою TEA до розчинення всіх кристалів мезотріону. Отриманий розчин використовували як сировину для напівбезперервної кристалізації. Окремо готували суспензію затравки мезотріону, додаючи в реактор кристалізації 10 г вологих кристалів переважно форми 1 разом з 100 г води. Температуру кристалізатора підтримували рівною 40C. Значення рН в кристалізаторі автоматично підтримувалося рівним 2,9 шляхом додавання 10% HCl. Розчин, що містить розчинений мезотріон, подавали в реактор з швидкістю, рівною приблизно 1 мл/хв. Коли об'єм рідини в реакторі ставав рівним від 250 до 400 мл, видаляли таку кількість суспензії, аби об'єм рідини в реакторі зменшувався до 100 мл. Цю операцію повторювали, поки не закристалізовувалось всього 1400 мл розчину, що подається. З реактора для дослідження морфології кристалів відбирали тверді зразки різних суспензій. Аналіз твердих зразків показав, що вони були кристалами форми 1. ПРИКЛАД 5: Напівбезперервна кристалізація без розчинника; розчин мезотріону, отриманий на промисловому підприємстві В даному прикладі спосіб напівбезперервної кристалізації використовували для розчину мезотріону, отриманого на промисловому підприємстві. Продукт, що закристалізовувався, складався з кристалів форми 1. 5 UA 98758 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Мезотріон отримували на промисловому підприємстві. Зразки відбирали вище за потоком від промислового кристалізатора. Значення рН зразка доводили до 9 шляхом додавання відповідної кількості 25% розчину NaOH. Цей розчин подавали в напівбезперервний кристалізатор. Окремо готували суспензію затравки мезотріону, додаючи в реактор кристалізації 8 г кристалів мезотріону разом з 100 г води. Температуру кристалізатора підтримували рівною 40C. Значення рН в кристалізаторі автоматично підтримувалося рівним 2,9 шляхом додавання 10% HCl. Розчин, що містить розчинений мезотріон, подавали в реактор з швидкістю, рівною приблизно 1,7 мл/хв. Коли об'єм рідини в реакторі ставав рівним приблизно 325 мл, видаляли таку кількість суспензії, аби об'єм рідини в реакторі зменшувався до 100 мл. Цю операцію повторювали, поки не закристалізовувалось всього 2400 мл розчину, що подається. З реактора для дослідження морфології кристалів відбирали тверді зразки різних суспензій. Аналіз твердих зразків показав, що вони були кристалами форми 1. Хоча вище детально описані лише деякі типові варіанти здійснення дійсного винаходу, фахівці в даній галузі техніки повинні розуміти, що у варіанти здійснення дійсного винаходу можна внести багаточисельні зміни без істотного відхилення від положень і переваг дійсного винаходу. Відповідно, всі такі зміни вважаються такими, що входять в об'єм дійсного винаходу, який визначається приведеною нижче формулою винаходу. ФОРМУЛА ВИНАХОДУ 1. Спосіб селективного регулювання кристалізації поліморфної форми 1 мезотріону з водного розчину мезотріону, який включає використання напівбезперервного або безперервного способу кристалізації, в якому водний розчин мезотріону вводять в кристалізатор, що містить водну суспензію, яка містить принаймні 5 мас. % кристалів затравки мезотріону, де принаймні 80 мас. % мезотріону, що містяться в водній суспензії, є кристалами форми 1, в напівбезперервному або безперервному режимі, і підтримування рН в кристалізаторі на значенні ≤ 4,0, де в кінцевому рахунку одержують вказану форму 1 мезотріону. 2. Спосіб за п. 1, де рН розчину мезотріону збільшують до рівного > 7 перед його додаванням в кристалізатор. 3. Спосіб за п. 1, де принаймні 95 мас. % мезотріону, що містяться в водній суспензії, є кристалами форми 1. 4. Спосіб за п. 1, в якому рН в кристалізаторі підтримують шляхом додавання кислоти до розчину мезотріону. 5. Спосіб за п. 1, в якому вказану кристалізацію проводять при температурі ≥ 25°С. 6. Спосіб за п. 1, який являє собою напівбезперервний спосіб кристалізації та включає: a) початкове завантаження в кристалізатор водної суспензії, що містить принаймні 5 мас. % кристалів мезотріону, де принаймні 80 мас. % кристалів мезотріону, що містяться в суспензії, є кристалами форми 1; b) подачу розчину мезотріону при рН вище 7 в кристалізатор з регульованою швидкістю при підтримуванні рН в кристалізаторі на значенні від 2,5 до 4,0 шляхом додавання кислоти; c) зупинку подачі розчину мезотріону, коли рівень в кристалізаторі досягає верхнього граничного значення; d) видалення суспензії мезотріону з кристалізатора, поки об'єм не досягне нижнього граничного значення об'єму кристалізатора; і необов'язково e) відновлення подачі розчину мезотріону, як на стадії b). 7. Спосіб за п. 6, в якому в кристалізатор завантажують водну суспензію в кількості, що становить принаймні 10 % від об'єму кристалізатора. 8. Спосіб за п. 1, який являє собою безперервний спосіб кристалізації та включає: а) початкове завантаження в кристалізатор водної суспензії, що містить принаймні 5 мас. % кристалів мезотріону, де принаймні 80 мас. % кристалів мезотріону, що містяться в суспензії, є кристалами форми 1; b) подачу розчину мезотріону при рН вище 7 в кристалізатор з регульованою швидкістю при підтримуванні рН в кристалізаторі на значенні від 2,5 до 4,0 шляхом додавання кислоти; і c) підтримку об'єму рідини в кристалізаторі при постійному значенні шляхом безперервного видалення відповідної кількості суспензії. 6 UA 98758 C2 7 UA 98758 C2 Комп’ютерна верстка Д. Шеверун Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 8