Спосіб одержання поліморфної форми 1 метил-(s)-(+)-(2-хлорфеніл)-2-(6,7-дигідро-4н-тієно[3,2-с]піридин-5-іл)ацетату гідросульфату

1. Спосіб одержання поліморфної форми 1 метил-(S)-(+)-(2-хлорфеніл)-2-(6,7-дигідро-4Нтієно[3,2-с]піридин-5-іл)ацетату гідросульфату формули C2 2 (19) 1 3 Даний винахід відноситься до нового способу одержання поліморфної форми 1 метил (S)-(+)-(2хлорфеніл)-2-(6,7-дигідро-4Н-тієно[3,2-с]піридин-5іл-ацетата гідросульфату формули I. (8)-(+)-(2-хлорфеніл)-2-(6,7-дигідро-4Н-тієно [3,2-с]піридин-5 -іл-ацетат гідросульфат є відомим інгібітором агрегації тромбоцитів, що мають міжнародну непатентовану назву клопідогрель гідросульфат. Клопідогрель гідросульфат уперше був описаний у Європейському патенті №281459. Угорським еквівалентом цього патенту є патент №197909. Дана сполука охарактеризована його точкою плавлення й оптичним обертанням, що складають відповідно 182°С і [α]D20=+51,61° (с = 2,044г / 100мл, метанол). Кристалічна форма сполуки не згадується. Поліморфні форми клопідогрель гідросульфату вперше були описані в заявці на патент Франції №98/07464. Поліморфна форма 1 зазначена як моноклінна кристалічна форма, охарактеризована дифрактограмою рентгенівських променів та інфрачервоним спектром. Точка плавлення й оптичне обертання поліморфної форми 1 складають 184°С і [α]D20=+55,1° (с = 1,891 г/100 мл, метанол) відповідно. На основі цих даних автори встановили, що поліморфна форма, описана в Європейському патенті №281459, є поліморфною формою 1. У заявці на патент Франції №98/07464 ромбічна поліморфна форма 2 охарактеризована точкою плавлення, що складає 176°С. Відповідно до згаданого Європейського патенту, поліморфну форму 1 одержують, додаючи 30% сірчану кислоту до розчину основи клопідогреля в ацетоні в еквімолярній кількості при 20°С. Розчинник частково випарюють, залишок прохолоджують до 0 - 5°С і осад відфільтровують. Поліморфну форму 2 осаджують із фільтрату, який одержують в процесі отримання поліморфної форми 1, яку зберігають при температурі нижче 40°С протягом 3-6 місяців. Відповідно до вищезгаданого документу, поліморфну форму 2 також можна одержати, розчиняючи клопідогрель у формі основи в ацетоні, додаючи потім 80% сірчану кислоту в гквімолярній кількості при 20°С у відсутності чи у присутності затравочних кристалів. Реакційну гуміш кип'ятять протягом двох годин, розчинник потім частково випарюють, залишок або прохолоджують до -5 С і продукт, що випав в осад, відфільтровують, або додають кристали затравки, реакційну суміш перемішують при 20°С і потім фільтрують. Відповідно до міжнародної патентної заявки №02/059128, поліморфну форму 1 клопідогрель гідросульфату також одержують реакцією розчинення клопідогреля у формі основи у потрійній кількості ацетону, розрахованій по кількості основи 86772 4 клопідогреля, з концентрованою сірчаною кислотою при 0 - 5°С. Після додавання сірчаної кислоти додають більше однієї частини ацетону, і потім реакційну суміш перемішують протягом 4 годин. Потім виділяють поліморфну форму 1 із точкою плавлення 185°С. Відповідно до міжнародної патентної заявки №03/051362, різні поліморфні форми клопідогрель гідросульфату одержують перекристалізацією клопідогрель гідросульфату з різних розчинників, чи осадженням з анти-розчинниками з його розчинів. Різні поліморфи позначають римськими цифрами, при цьому «І.» відповідає поліморфній формі 1, а «II.» відповідає поліморфній формі 2 даного винаходу. Відповідно до опису винаходу вищезгаданої заявки, перекристалізація клопідогрель гідросульфату з різних розчинників приводить до утворення термодинамічно контрольованої поліморфної форми 2, за винятком випадків, коли використовують 2-пропанол. У цьому випадку утвориться поліморфна форма IV. Якщо розчин клопідогрель гідросульфату випарювати до того стану, коли він буде сухим, і залишок розтирати з іншим розчинником, чи якщо до розчину клопідогрель гідросульфату додати розчинник, у якому клопідогрель погано розчинний так називаний анти-розчинник, зменшуючи в такий спосіб його розчинність в отриманій суміші і приводячи в результаті до осадження клопідогрель гідросульфату, вийдуть різні результати. При використанні різних пар розчинник/антирозчинник одержують різні поліморфні форми. Відповідно до міжнародної патентної заявки №03/051362, поліморфна форма 2 утвориться три додаванні діетилового ефіру до розчину клопідогрель гідросульфату в ацетонітрилі. При використанні метанолу чи ацетону як розчинника у подібних процесах, а також эозчинника ефірного типу як анти-розчинник, продуктом може бути або поліморфна форма 1, або аморфна форма клопідогрель гідросульфату. Для того, щоб одержати продукт поліморфну форму 1, у всіх способах, описаних у зазначеній патентній заявці, при осадженні з розчину клопідогрель гідросульфату, чи при розтиранні отриманого після розпарювання залишку використовують анти-розчинник ефірного типу. Відповідно до вищенаведених прикладів, неможливо знати наперед, яка поліморфна форма випаде в осад чи буде перетворена в іншу форму в результаті взаємодії клопідогрель гідросульфату й обраного розчинника. Фармакопеї висувають високі вимоги до чистоти і морфологічної однорідності фармацевтично активних інгредієнтів. Ці вимоги узгоджуються з тим фактом, що усмоктування різних поліморфних форм може бути різним in vivo. Раніше таблетки клопідогрель гідросульфату містили поліморфну форму 1. Також, з погляду фармацевтичної технології різні поліморфні форми можуть мати різні властивості. Морфологічно однорідні продукти мають 5 постійні властивості в плані фільтрування і доставки, що дозволяє легко одержати продукти, що задовольняють високими вимогам щодо якості. Більш керована технологія також є вигідною з економічної точки зору для одержання активного компонента і композицій. Протягом тривалого часу існує потреба в промислово застосовуваному та відтворюваному способі одержання морфологічно однорідного і чистого клопідогрель гідросульфату, що задовольняє вимогам Фармакопеї. Наш досвід показує, що одержання поліморфної форми 1 неможливо прийнятно здійснити ні виконанням способу за заявкою на патент Франції №98/07464, ні способами, описаними в міжнародній патентній заявці №02/059128. Міжнародна патентна заявка №03/051362 описує кілька способів одержання необхідної поліморфної форми 1, але лише кілька розчинників запропоновано використовувати в цих способах. Крім того, ці способи в деяких випадках приводять до одержання суміші аморфної форми і поліморфної форми 1, що небажано, тому що з погляду технології краще працювати з морфологічно однорідними продуктами. Наше завдання полягає в тому, щоб запропонувати новий спосіб, що дозволить використовувати різні типи розчинників для одержання клопідогрель гідросульфату в морфологічно однорідній поліморфній формі 1. У цьому випадку можна вибрати розчинники з урахуванням вимоги виробничого процесу. Даний винахід відноситься до нового способу одержання поліморфної форми 1 метил-(8)-(+)-(2хлорфеніл)-2-(6,7-дигідро-4Н-тієно[3,2-с]піридин-5іл-ацетату гідросульфату формули (І), що включає а) розчинення клопідогреля у формі основи в розчиннику типу «А», додавання до отриманої суміші сірчаної кислоти чи суміші сірчаної кислоти і розчинника типу «А» чи «Б», додавання отриманої суміші, що містить клопідогрель гідросульфат, до суміші розчинника типу «Б», що містить клопідогрель гідросульфат поліморфної форми 1 у вигляді суспензії, чи б) розчинення клопідогреля у формі основи в суміші розчинників типу «А» і «Б», додавання в цей розчин поліморфної форми 1 клопідогрель гідросульфату, наступне додавання до отриманої суміші сірчаної кислоти чи суміші сірчаної кислоти з розчинником типу «А» чи «Б» і потім фільтрування, і, можливо, промивання і сушіння осаду, що утворився. Основою даного винаходу є відкриття того факту, що зміна полярності розчину, що містить клопідогрель гідросульфат, при використанні іншого відповідного розчинника в присутності поліморфної форми 1 приводить до утворення поліморфної форми 1. Одержуваний осад не є ні очікуваною аморфною формою, ні термодинамічно контрольованою більш стабільною поліморфною формою 2, а те, що є несподіваним, являє собою поліморфну форму 1. Даний факт дуже дивний, тому що наші експерименти показують, що утворення термодинамічно 86772 6 більш стабільного поліморфа 2 є настільки сприятливим, що в реакції розчину, до містить клопідогрель у формі основи, із сірчаною кислотою утвориться поліморфна форма 2 навіть у присутності поліморфної форми 1 клопідогрель гідросульфату. Відомо, що різні поліморфні форми випадають в осад з розчинів, що містять клопідогрель гідросульфат, відповідно до того, які розчинники використовуються. На подив, знайдене нами технічне рішення одержання клопідогрель гідросульфату в поліморфній формі 1 є відтвореним і промислово застосовним способом з використанням різних типів розчинників. Згідно із даним винаходом, в обох варіантах способу як розчинники типу «А» можна використовувати менш полярні апротонні, біполярні апротонні чи протонні розчинники. У якості менш полярного апротонного розчинника можна використовувати галоген-утримуючі розчинники, переважно аліфатичні розчинники, що містять галоген, більш переважно дихлорметан. Як біполярний апротонний розчинник використовують кетони, переважно нижчі аліфатичні кетони, більш переважно ацетон. Як протонний розчинник використовують 2-пропанол. Відповідно до способу даного винаходу, як розчинники типу «Б» можна використовувати неполярні і біполярні апротонні розчинники. Як неполярні розчинники використовують прості ефіри чи насичені вуглеводні. Як простий ефір можна використовувати діетиловий ефір, тетрагідрофуран, диізопропіловий ефір, переважно диізопропіловий ефір. Як насичений вуглеводень можна використовувати гексан, циклогексан чи гептан. Як біполярний апротонний розчинник можна використовувати нижчі аліфатичні ефіри, переважно етилацетат. Було виявлено, що одержання поліморфної форми 1, відомими способами пов'язано з труднощами. Приклади міжнародної патентної заявки №99/65915 показують фахівцю в даній області, що використання затравочного кристалу поліморфної форми 2 є корисним для одержання поліморфної форми 2, інакше буде утворюватися поліморфна форма 1. Ці дані дозволяють припускати, що поліморфна форма 1 виходить природним чином. У випадку використання затравочного кристалу поліморфної форми 1 очікуваним результатом було б також осадження поліморфної форми 1. Незважаючи на вищевикладену ідею, нами було виявлено, що поліморфна форма 1 не утвориться ні у випадку використання ацетону, або великого числа різних розчинників чи їхніх сумішей, ні при використанні як затравочного кристалу поліморфної кристалічної форми 1. Таблиця 1 показує, що у випадку осадження з розчину клопідогрель гідросульфату в органічному розчиннику шляхом солеутворення, утворюється більш стабільна поліморфна форма 2. Нижчеподані приклади здійснювали з додаванням 96% мас/мас, сірчаної кислоти до розчину клопідогреля у формі основи приблизно в еквімолярній кількості. 7 86772 8 Таблиця 1 CLP-142 CLP-144 CLP-130 CLP-188 Клопідогрель основа 38,6г 38,6г 38г 27,8г CLP-196 28,55г CLP-201 28г CLP-208 36,9г Експеримент Розчинник (кількість) Ts Ацетон (119мл) Ацетон (119мл) Ацетон (330мл) Дихлорметан (300мл) Суміш етилацетат (78мл) — ацетон (172мл) Суміш дихлорметан (200мл) — ацетон (119мл) Суміш метилетилкетон (300мл) — ацетон (119мл) 20°С 20°С 5°С 15°С Ts: Температура реакційної суміші під час додавання сірчаної кислоти. Докладний опис одного з вищенаведених прикладів представлено в експериментальному розділі як «Приклад порівняння А». Відповідно до міжнародної патентної заявки №03/051362, кінетично контрольовану поліморфну форму 1 можна одержати, змінюючи полярність органічного розчину, що містить клопідогрель гідросульфат, що зменшить розчинність продукту. Кристал затравки (кі- Морфологія пролькість) дукту — поліморф 2 поліморф 1 (0,87г) поліморф 2 поліморф 1 (0,15г) поліморф 2 поліморф 1 (0,15г) поліморф 2 15°С поліморф 1 (0,15г) поліморф 2 15°С поліморф 1 (0,15г) поліморф 2 15°С поліморф 1 (0,15г) поліморф 2 Наші експерименти показують, що навіть при використанні як розчинника типу «Б» запропонованих розчинників ефірного типу замість очікуваної поліморфної форми 1 утвориться аморфна форма. У нижчеподаних прикладах одержання продуктів здійснювали, додаючи 96% (мас/мас.) сірчану кислоту до розчину клопідогрель гідросульфату приблизно в еквімолярній кількості. Таблиця 2 Приклад Клопідогрель основа Розчинник типу «А» Ts Аморфний 1* 32,2г Ацетон 10-15°С Аморфний 2* 32,2г Дихлор-метан 10-15°С Аморфний 3** 32,2г Суміш 2-пропанола і диізопропілового ефіру 10-15°С Розчинник типу «Б» Диізопропіловий ефір Диізопропіловий ефір Диізопропіловий ефір Морфологія продукту Аморфний Аморфний Аморфний Ts: Температура реакційної суміші в ході додавання сірчаної кислоти. *: Солеутворення здійснювали в розчині основи клопідогреля в розчиннику типу «А». **: Розчин основи клопідогреля в розчиннику типу «А» змішували із сумішшю розчинника типу «Б» і сірчаної кислоти. Докладний опис одного з вищенаведених прикладів представлено в експериментальному розділі як «Приклад порівняння Б». Клопідогрель гідросульфат утвориться у вигляді поліморфної форми 1, якщо розчинник типу «Б» містить затравочні кристали поліморфу 1. Відповідно до нашого винаходу, поліморфну форму 1 можна відтворено одержати, використовуючи як розчинник типу «А» чи «Б» розчинники різних типів. У таблиці 3 приведені дані дифракції рентгенівських променів для клопідогрель гідросульфату, що має поліморфну форму 1 і отриманого згідно із даним винаходом. Умови виміру наступні: Устаткування: BRUKER d8 ADVANCED Випромінювання: Cua1 (l=1,54060Å), Cua2 (l=1,54439 Å) Напруга: 40кв Початковий сигнал струму: 30мА Пристосування: дзеркало Геделя щілина Соллера Використовувані стандарти: SRM 675 Порошок слюди (синтетичний фторфлогопіт), серійний номер: 981307 Безупинний вимір Q/Q scan: 5 - 35,00°2Q Крок шкали: 0,04° Зразок: плоска поверхня, не роздрібнений, зберігали і вимірювали при кімнатній температурі. 9 86772 10 Таблиця 3 Лінії дифракції та їхня відносна інтенсивність (>5%) Пік № 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 2*тета [град.] 9,19 10,87 11,49 13,80 14,38 14,81 15,24 15,49 16,32 17,95 18,28 18,49 18,97 19,65 20,54 21,59 21,87 22,60 23,17 23,43 23,84 24,41 25,52 25,95 26,54 27,35 28,47 28,92 30,76 32,64 32,94 D(hld) [L] 9,6216 8,1339 7,6969 6,4143 6,1532 5,9772 5,8083 5,7169 5,4285 4,9386 4,8498 4,7940 4,6758 4,5136 4,3203 4,1127 4,0614 3,9308 3,8357 3,7937 3,7294 3,6434 3,4875 3,4314 3,3553 3,2587 3,1323 3,0849 2,9043 2,7412 2,7172 Значна перевага даного винаходу полягає в тому, що використовувані розчинники можна вибрати з більшої кількості типів розчинників, ніж було відомо з попереднього рівня техніки, і обрані розчинники можна легко пристосувати до використовуваної технології одержання поліморфної форми 1 клопідогрель гідросульфату відтвореним чином. Наприклад, використовувати дихлорметан як розчинник типу «А» дуже вигідно, тому що його можна використовувати для екстракції клопідогреля у формі основи, отриманої з його солі камфорсульфонової кислоти. Згідно із даним винаходом, клопідогрель гідросульфат можна одержати в поліморфній формі 1 в одну стадію без зміни розчинника. Таким чином, зменшується як затрачуваний час, так і витрати на реактиви. Подальші подробиці описані нижче без обмеження прикладами обсягу даного винаходу. Приклад 1 Клопідогрель гідросульфат поліморфної форми 1 Розчин, що містить 32,2 г основи клопідогреля в 130 мл ацетону, перемішували і прохолоджували до 10 - 15°С, потім додавали 10,2 г 96% мас/мас, І(абс.) [імпульси в секунду] 241 224 152 71 137 198 156 193 53 121 103 133 170 119 315 130 143 93 1068 173 196 73 356 100 96 95 83 165 131 57 73 І(відносн.) [%] 22,6 21,0 14,2 6,6 12,8 18,5 14,6 18,1 5,0 11,3 9,7 12,5 15,9 11,1 29,5 12,2 13,4 8,7 100 16,2 18,4 6,9 33,3 9,3 9,0 8,9 7,8 15,4 12,3 5,3 6,9 сірчаної кислоти. Отриману суміш при перемішуванні додавали по краплях до суспензії клопідогрель гідросульфату поліморфної форми 1 масою 10 г у 1000 мл диізопропілового ефіру при 0°С протягом 15-20 хвилин. Реакційну суміш перемішували протягом додаткової години при 0°С, фільтрували, осад промивали 2 х 100 мл холодного диізопропілового ефіру і сушили при 50°С протягом п'яти днів. Таким чином, одержували 48г (90,5%) клопідогрель гідросульфату поліморфної форми 1. Точка плавлення продукту склала 184°С. 1 Н-ЯМР (ДМСО-d6, i400): 7.88 (d, J=6.5 Гц, 1H), 7.64 (dd, J1=1.8 Гц, J1 =7.9 Гц, 1H), 7.52 (m, 2Н), 7.42 (d, J=5.1 Гц, 1Н), 6.87 (d, J=5.1 Гц, 1H), 5.57 (b, 1H), 4.20 (b, 4H), 3.74 (s, ЗН), 3.08 (Ь, 2Н). 13 С-ЯМР: 167.65, 134.38, 132.07, 131.89, 130.74, 128.46, 125.67, 124.92, 65.77, 53.57, 50.27, 48.86,22.61. Приклад 2 Клопідогрель гідросульфат поліморфної форми 1 Розчин, що містить 32,2 г основи клопідогреля в 200 мл дихлорметану, перемішували і прохоло 11 джували до 0°С, потім додавали 9,7 г 96%( мас/мас.) сірчаної кислоти. Суміш при перемішуванні додавали по краплях до суспензії клопідогрель гідросульфату поліморфної форми 1 масою 10г у 850мл диізопропілового ефіру при 0°С протягом 15-20 хвилин. Реакційну суміш перемішували протягом додаткової години при 0°С, фільтрували, осад промивали 2 х 100 мл холодного диізопропілового ефіру і потім сушили протягом п'яти днів при кімнатній температурі. Таким чином, одержували 47 г (88,1%) клопідогрель гідросульфату поліморфної форми 1. Точка плавлення продукту склала 184°С. 1 Н-ЯМР (ДМСО-d6, i400): 7.88 (dJ=6.5 Гц, 1H), 7.64 (dd, J1=1.8 Гц, J1=7.9 Гц, 1Н), 7.52 (m, 2Н), 7.42 (d, J=5.1 Гц, 1H), 6.87 (d, J=5.1 Гц, 1H), 5.57 (b, 1H), 4.20 (b, 4H), 3.74 (s, ЗН), 3.08 (b, 2Н). 13 С-ЯМР: 167.65, 134.38, 132.07, 131.89, 130.74, 128.46, 125.67, 124.92, 65.77, 53.57, 50.27, 48.86,22.61. Приклад 3 Клопідогрель гідросульфат поліморфної форми 1 Розчин, що містить 32,2 г основи клопідогреля в 140 мл 2-пропанолу, перемішували і прохолоджували до 10 - 15°С, потім додавали 10,2 г 96% (мас/мас.) сірчаної кислоти. Суміш при перемішуванні додавали по краплях до суспензії клопідогрель гідросульфату поліморфної форми 1 масою 10 г у 850 мл диізопропілового ефіру при 0°С протягом 15-20 хвилин. Реакційну суміш перемішували протягом додаткової години при 0°С, фільтрували, осад промивали у 2 х 100 мл холодного диізопропілового ефіру і потім сушили протягом п'яти днів при кімнатній температурі. Таким чином, одержували 49г (92,8%) клопідогрель гідросульфату поліморфної форми 1. Точка плавлення продукту склала 184°С. 1 Н-ЯМР (ДМСО-d6, i400): 7.88 (d, J=6.5 Гц, 1H), 7.64 (dd, J1=1.8 Гц, J1=7.9 Гц, 1H), 7.52 (m, 2Н), 7.42 (d, J=5.1 Гц, 1Н), 6.87 (d, J=5.1 Гц, 1Н), 5.57 (b, 1H), 4.20 (b, 4H), 3.74 (s, ЗН), 3.08 (b, 2Н). 13 С-ЯМР: 167.65, 134.38, 132.07, 131.89, 130.74, 128.46, 125.67, 124.92, 65.77, 53.57, 50.27, 48.86,22.61. Приклад 4 Клопідогрель гідросульфат поліморфної форми 1 До розчину, що містить 32,2 г основи клопідогреля в суміші 860 мл диізопропілового ефіру і 140 мл 2-пропанолу, додавали 10 г клопідогрель гідросульфату поліморфної форми 1. Суспензію перемішували іпрохолоджували до 0°С, потім при перемішуванні додавали по краплях суміш 50 мл диізопропілового ефіру і 10,2 г 96% (мас/мас.) сірчаної кислоти протягом 15-20 хвилин. Реакційну суміш перемішували протягом додаткової години при 0°С, фільтрували, осад промивали в 2 х 100 мл холодного диізопропілового ефіру і потім сушили протягом п'яти днів при кімнатній температурі. Таким чином, одержували 49г (92,8%) клопідогрель гідросульфату поліморфної форми 1. Точка плавлення продукту - 184 С. 86772 12 1 Н-ЯМР (ДМСО-d6, i400): 7.88 (d, J=6.5 Гц, 1H), 7.64 (dd, J1=1.8 Гц, J1 =7.9 Гц, 1Н), 7.52 (m, 2Н), 7.42 (d, J=5.1 Гц, 1H), 6.87 (d, J=5.1 Гц, 1H), 5.57 (b, 1H), 4.20 (b, 4H), 3.74 (s, ЗН), 3.08 (b, 2Н). 13 С-ЯМР: 167.65, 134.38, 132.07, 131.89, 130.74, 128.46, 125.67, 124.92, 65.77, 53.57, 50.27, 48.86, 22.61. Приклад 5 Клопідогрель гідросульфат поліморфної форми 1 Розчин, що містить 32,2 г основи клопідогреля в 200 мл дихлорметану, перемішували і прохолоджували до 0°С, потім додавали 9,7 г 96% мас/мас, сірчаної кислоти. Суміш при перемішуванні додавали по краплях до суспензії клопідогрель гідросульфату поліморфної форми 1 масою 10 г у 850 мл циклогексану при 8 - 10 С протягом 15-20 хвилин. Потім реакційну суміш перемішували протягом додаткової години при 8 - 10°С, фільтрували, осад промивали 2 х 100 мл холодного циклогексану і сушили протягом п'яти днів при кімнатній температурі. Таким чином, одержували 49г (92,8%) клопідогрель гідросульфату поліморфної форми 1. Точка плавлення продукту склала 184°С. 1 Н-ЯМР (ДМСО-d6, i400): 7.88 (d, J=6.5 Гц, 1H), 7.64 (dd, J1=1.8 Гц, J1=7.9 Гц, 1Н), 7.52 (m, 2H), 7.42 (d, J=5.1 Гц, 1H), 6.87 (d, J=5.1 Гц, 1H), 5.57 (b, 1H), 4.20 (b, 4H), 3.74 (s, 3H), 3.08 (b, 2H). 13 С-ЯМР: 167.65, 134.38, 132.07, 131.89, 130.74, 128.46, 125.67, 124.92, 65.77, 53.57, 50.27, 48.86, 22.61. Приклад 6 Клопідогрель гідросульфат поліморфної форми 1 Розчин, що містить 32,2 г клопідогрель основи в 200 мл дихлорметану, перемішували і прохолоджували до 0°С, потім додавали 10,2 г 96% мас/мас, сірчаної кислоти. Суміш при перемішуванні додавали по краплях до суспензії клопідогрель гідросульфату поліморфної форми 1 масою 10 г у 1000 мл етилацетату при 20°С протягом ЗО хвилин. Потім реакційну суміш перемішували протягом додаткових 15 хвилин, фільтрували, осад промивали в 2 х 100 мл холодного етилацетата і сушили. Таким чином, одержували 44,5г (82%) клопідогрель гідросульфату поліморфної форми 1. Точка плавлення продукту склала 184°С. 1 Н-ЯМР (ДМСО-d6-i400): 7.88 (d, J=6.5 Гц, 1Н), 7.64 (dd, Jl=1.8 Гц, J1 =7.9 Гц, 1Н), 7.52 (m, 2Н), 7.42 (d, J=5.1 Гц, 1H), 6.87 (d, J=5.1 Гц, 1Н), 5.57 (b, 1H), 4.20 (b, 4H), 3.74 (s, ЗН), 3.08 (b, 2Н). 13 С-ЯМР: 167.65, 134.38, 132.07, 131.89, 130.74, 128.46, 125.67, 124.92, 65.77, 53.57, 50.27, 48.86, 22.61. Приклади порівняння Приклад порівняння А Клопідогрель гідросульфат поліморфної форми 2 (CLP-144) Розчин основи клопідогреля масою 38,6 г у 119 мл ацетону заливали в дуплікатор SCHMIZO об'ємом 500 мл, оснащений якірною мішалкою перемінної швидкості. Програмувальний термостат LAUD A RE-306 з'єднували з дуплікатором, 13 86772 щоб підтримувати необхідну температуру чи задавати програму охолодження чи нагрівання. За допомогою термостата встановлювали температуру розчину 6°С. Після додавання до розчину 0,9 г клопідогрель гідросульфату поліморфної форми 1 протягом 5 хвилин додавали 6 мл концентрованої сірчаної кислоти, підтримуючи температуру реакційної суміші нижче 20°С. Кристалічну суспензію перемішували протягом додаткових 4,5 годин при 5°С, осад фільтрували, промивали холодним ацетоном і сушили протягом 24 годин при 40°С. Таким чином, одержували 40,09г (80%) клопідогрель гідросульфату поліморфної форми 2. Комп’ютерна верстка Г. Паяльніков 14 Приклад порівняння Б Клопідогрель гідросульфат в аморфній формі Розчин, що містить 32,2 г клопідогрель основи в 140 мл дихлорметану, перемішували і прохолоджували до 10 - 15°С, потім додавали 10,2 г 96% мас/мас, сірчаної кислоти. Суміш при перемішуванні додавали по краплях до 850 мл диізопропілового ефіру при 0°С протягом 15-20 хвилин. Потім реакційну суміш перемішували протягом додаткової години при 0°С, фільтрували осад й промивали у 2 х 100 мл холодного диізопропілового ефіру. Таким чином, одержували 39г (92,8%) аморфної форми клопідогрель гідросульфату. Підписне Тираж 28 прим. Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601