Карбануклеозидні аналоги для противірусної терапії

Реферат: У цьому винаході запропоновані імідазо[1,5-f][1,2,4]триазиніл-, імідазо[1,2-f][1,2,4]триазиніл- і [1,2,4]триазоло[4,3-f][1,2,4]триазинілнуклеозиди R X R 7 X O R CH2 R N N O 3 R R 1 2 5 4 R 8 1 N R 9 H 2 , UA 103477 C2 (12) UA 103477 C2 а також нуклеозидфосфати і проліки зазначених сполук. Запропоновані сполуки і композиції, що їх містять, придатні для лікування вірусних інфекцій, що викликаються Flaviviridae, зокрема інфекцій, що викликаються вірусом гепатиту С. UA 103477 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 ГАЛУЗЬ ВИНАХОДУ Цей винахід у цілому відноситься до сполук, що мають противірусну активність, зокрема до нуклеозидів, що мають активність проти інфекцій, що викликаються Flaviviridae, більш конкретно – до інгібіторів РНК-залежної РНК-полімерази вірусу гепатиту С. РІВЕНЬ ТЕХНІКИ Віруси, що належать до сімейства Flaviviridae, включають щонайменше три роди, що відрізняються - pestiviruses, flaviviruses і hepaciviruses (Calisher, et al., J. Gen. Virol., 1993, 70, 3743). У той час як pestiviruses викликають багато економічно значущих хвороб тварин, наприклад, вірус діареї великої рогатої худоби (BVDV), вірус класичної чуми свиней (CSFV, холера свиней) і прикордонну хворобу овець (BDV), їх внесок у захворювання у людей менш вивчений (Moennig, V., et al., Adv. Vir. Res. 1992, 48, 53-98). Flaviviruses є причиною таких важливих захворювань людини, як лихоманка денге і жовта лихоманка, у той час як hepaciviruses викликають інфекції, обумовлені вірусом гепатиту С, у людей. Інші важливі вірусні інфекції, що викликаються вірусами сімейства Flaviviridae, включають вірус Західного Ніла (WNV), вірус японського енцефаліту (JEV), вірус кліщового енцефаліту, вірус Кунджин, вірус енцефаліту долини Муррея, вірус енцефаліту Сент-Луїс, омську геморагічну лихоманку та вірус Зіка. У сукупності інфекції, що викликаються вірусами сімейства Flaviviridae, є причиною значної смертності, захворюваності та економічних втрат в усьому світі. Таким чином, існує необхідність у розробці ефективних способів лікування вірусних інфекцій, що викликаються Flaviviridae. Вірус гепатиту С (ВГС) є головною причиною хронічних захворювань печінки в усьому світі (Boyer, N. et al. J Hepatol. 32:98-112, 2000), тому сучасні противірусні дослідження багато в чому спрямовані на розробку більш досконалих способів лікування хронічних інфекційних захворювань, що викликаються ВГС, у людей (Di Besceglie, A.M. and Bacon, B. R., Scientific American, Oct.: 80-85, (1999); Gordon, C. P., et al., J. Med. Chem. 2005, 48, 1-20; Maradpour, D.; et al., Nat. Rev. Micro. 2007, 5(6), 453-463). Огляд ряду способів лікування ВГС наведений у роботі Bymock et al. в Antiviral Chemistry & Chemotherapy, 11:2; 79-95 (2000). РНК-залежна РНК-полімераза (RdRp) є однією з найбільш добре вивчених мішеней для розробки нових агентів для лікування ВГС. Полімераза NS5B являє собою мішень для інгібіторів на ранніх стадіях клінічних випробувань за участю людей (Sommadossi, J., WO 01/90121 A2, US 2004/0006002 A1). Ці ферменти докладно вивчені на біохімічному та структурному рівнях, включаючи скринінгові дослідження для ідентифікації селективних інгібіторів (De Clercq, E. (2001) J. Pharmacol. Exp.Ther. 297:1-10; De Clercq, E. (2001) J. Clin. Virol. 22:73-89). Біохімічні мішені, такі як NS5B, мають важливе значення при розробці способів лікування ВГС, оскільки ВГС не репліціюється в лабораторних умовах, та існують труднощі, пов'язані з розробкою клітинних досліджень і доклінічних систем досліджень на тваринах. У цей час існує, головним чином, дві противірусні сполуки – рибавірин, що є нуклеозидним аналогом, та інтерферон-альфа (α) (IFN), які використовують для лікування хронічних інфекцій у людей, що викликаються ВГС. Узятий окремо, рибавірин не ефективний для зниження рівнів вірусної РНК, має значну токсичність, при цьому відомо, що рибавірин викликає анемію. Повідомлялося, що комбінація IFN і рибавірину ефективна для контролювання плину хронічного гепатиту C (Scott, L. J., et al. Drugs 2002, 62, 507-556), але стійке поліпшення спостерігалося менш ніж в половини пацієнтів, що одержували дане лікування. Інші заявки на патент, у яких запропоновано застосування нуклеозидних аналогів для лікування вірусного гепатиту C, включають WO 01/32153, WO 01/60315, WO 02/057425, WO 02/057287, WO 02/032920 і WO 02/18404, однак додаткових способів лікування інфекцій, що викликаються ВГС, дотепер не з'явилося. Таким чином, існує гостра потреба в лікарських препаратах, що мають поліпшені противірусні та фармакокінетичні властивості і підвищену активність відносно запобігання розвитку резистентності ВГС, поліпшену біодоступність при пероральному прийманні, підвищену ефективність, знижені небажані побічні ефекти і більш тривалий період напіввиведення in vivo (De Francesco, R. et al. (2003) Antiviral Research 58:1-16). Деякі рибозиди нуклеїнових основ піроло[1,2-f][1,2,4]триазину, імідазо[1,5-f][1,2,4]триазину, імідазо[1,2-f][1,2,4]триазину і [1,2,4]триазоло[4,3-f][1,2,4]триазину описано в Carbohydrate Research 2001, 331(1), 77-82; Nucleosides & Nucleotides (1996), 15(1-3), 793-807; Tetrahedron Letters (1994), 35(30), 5339-42; Heterocycles (1992), 34(3), 569-74; J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 1985, 3, 621-30; J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 1984, 2, 229-38; WO 2000056734; Organic Letters (2001), 3(6), 839-842; J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 1999, 20, 2929-2936; і J. Med. Chem. 1986, 29(11), 2231-5. Однак не було показано, що ці сполуки підходять для лікування ВГС. Babu, Y. S. у публікаціях WO2008/089105 і WO2008/41079 запропоновані рибозиди нуклеїнових основ піроло[1,2-f][1,2,4]триазину, що мають противірусну активність і активність проти ВГС і RdRp. КОРОТКИЙ ОПИС ВИНАХОДУ 1 UA 103477 C2 5 У цьому винаході запропоновані сполуки, що пригнічують віруси сімейства Flaviviridae. Винахід також включає сполуки, що інгібують полімерази нуклеїнових кислот вірусу, зокрема РНК-залежну РНК-полімеразу (RdRp) ВГС, але не полімерази нуклеїнових кислот клітини. Таким чином, сполуки згідно з цим винаходом підходять для лікування інфекцій, що викликаються Flaviviridae, у людини та інших тварин. Відповідно до одного аспекту, у цьому винаході запропонована сполука Формули I: R8 X1 R7 N 2 X O N CH2 O N R5 R1 H R3 R4 10 15 20 R2 Формула I або її фармацевтично прийнятна сіль, де: 1 2 3 4 5 a a щонайменше один з R , R , R , R або R являє собою N(R )2, N3, CN, NO2, S(O)nR , галоген, (C1C8)алкіл, (C4C8)карбоациклілалкіл, заміщений (C1C8)алкіл, (C2C8)алкеніл, заміщений (C2 1 2 3 C8)алкеніл, (C2C8)алкініл, заміщений (C2C8)алкініл або арил(C1-C8)алкіл, а кожний з R , R , R , 4 5 a a R або R , що залишилися, незалежно від інших представляють собою H, OR , N(R )2, N3, CN, a NO2, S(O)nR , галоген, (C1C8)алкіл, (C4C8)карбоациклілалкіл, заміщений (C1C8)алкіл, (C2 C8)алкеніл, заміщений (C2C8)алкеніл, (C2C8)алкініл, заміщений (C2C8)алкініл або арил(C11 2 3 4 5 C8)алкіл, або будь-які два R , R , R , R або R при сусідніх атомах вуглецю спільно являють собою –O(CO)O-, або разом з кільцевими атомами вуглецю, до яких вони приєднані, утворюють подвійний зв'язок; кожний n незалежно від інших рівний 0, 1 або 2; a кожний R незалежно від інших являє собою H, (C1-C8)алкіл, (C2-C8)алкеніл, (C2-C8)алкініл, 11 11 11 12 11 арил(C1-C8)алкіл, (C4-C8)карбоациклілалкіл, -C(=O)R , -C(=O)OR , -C(=O)NR R , -C(=O)SR , 11 11 11 11 11 12 S(O)R , -S(O)2R , -S(O)(OR ), -S(O)2(OR ), SO2NR R ; 7 11 11 11 12 11 11 11 R являє собою H, -C(=O)R , -C(=O)OR , -C(=O)NR R , -C(=O)SR , -S(O)R , -S(O)2R , 11 11 11 12 S(O)(OR ), -S(O)2(OR ), SO2NR R або Y W1 25 30 R9 P W2 ; + + кожний Y або Y незалежно від інших являє собою O, S, NR, N(O)(R), N(OR), N(O)(OR) або NNR2; 1 2 3 y 3 1 2 3 4 W і W спільно являють собою –Y (C(R )2)3Y -; або один з W або W разом з або R , або R , 3 1 2 1 2 являє собою –Y -, а інший з W або W являє собою Формулу Ia; або кожний з W і W незалежно являє собою групу Формули Ia: 1 Y1 Rx Y2 Y2 P Y2 Rx M2 Формула Ia 2 UA 103477 C2 5 де: 2 + + кожний Y незалежно від інших являє собою зв'язок, O, CR 2, NR, N(O)(R), N(OR), N(O)(OR), NNR2, S, SS, S(O) або S(O)2; 3 кожний Y незалежно від інших являє собою O, S або NR; M2 рівний 0, 1 або 2; x y кожний R незалежно від інших являє собою R або формулу: ~ Y1 Ry Y Y1 Ry 2 Y2 M12c M1a 10 15 20 25 30 35 40 45 50 Y Ry 2 M1d M1c де: кожний M1a, M1c і M1d незалежно від інших рівний 0 або 1; M12c рівний 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 або 12; y 1 1 кожний R незалежно від інших являє собою H, F, Cl, Br, I, OH, R, -C(=Y )R, -C(=Y )OR, 1 + 1 1 C(=Y )N(R)2, -N(R)2, - N(R)3, -SR, -S(O)R, -S(O)2R, -S(O)(OR), -S(O)2(OR), -OC(=Y )R, -OC(=Y )OR, 1 1 1 1 1 1 -OC(=Y )(N(R)2), -SC(=Y )R, -SC(=Y )OR, -SC(=Y )(N(R)2), -N(R)C(=Y )R, -N(R)C(=Y )OR, 1 3 y N(R)C(=Y )N(R)2, SO2NR2, CN, N3, NO2, OR або W ; або два R при тому самому атомі вуглецю спільно утворюють карбоциклічне кільце, що містить від 3 до 7 атомів вуглецю; кожний R незалежно від інших являє собою H, (C 1-C8) алкіл, заміщений (C1-C8)алкіл, (C2C8)алкеніл, заміщений (C2-C8)алкеніл, (C2-C8) алкініл, заміщений (C2-C8)алкініл, C6C20 арил, заміщений C6C20 арил, C2C20 гетероацикліл, C2C20 заміщений гетероацикліл, арилалкіл або заміщений арилалкіл; 3 4 5 4 1 y 1 5 y 5 5 W являє собою W або W ; W являє собою R, -C(Y )R , -C(Y )W , -SO2R або -SO2W ; а W 5 y являє собою карбоцикл або гетероцикл, при цьому W незалежний заміщено 0-3 групами R ; 1 2 10 кожний X або X незалежно від інших являє собою C-R або N, причому щонайменше один 1 2 з X і X являє собою N; 8 11 12 11 11 11 11 12 кожний R незалежно від інших являє собою галоген, NR R , N(R )OR , NR NR R , N3, 11 11 11 11 11 12 NO, NO2, CHO, CN, -CH(=NR ), -CH=NHNR , -CH=N(OR ), -CH(OR )2, -C(=O)NR R , 11 12 11 -C(=S)NR R , -C(=O)OR , (C1-C8)алкіл, (C2-C8)алкеніл, (C2-C8)алкініл, (C4C8)карбоациклілалкіл, можливо заміщений арил, можливо заміщений гетероарил, -C(=O)(C111 11 C8)алкіл, -S(O)n(C1-C8)алкіл або арил(C1-C8)алкіл, OR або SR ; 9 10 11 12 11 11 кожний R або R незалежно від інших являє собою H, галоген, NR R , N(R )OR , 11 11 12 11 11 11 11 NR NR R , N3, NO, NO2, CHO, CN, -CH(=NR ), -CH=NHNR , -CH=N(OR ), -CH(OR )2, 11 12 11 12 11 11 11 11 -C(=O)NR R , -C(=S)NR R , -C(=O)OR , R , OR або SR ; 11 12 кожний R або R незалежно від інших являє собою H, (C1-C8)алкіл, (C2-C8)алкеніл, (C2C8)алкініл, (C4-C8)карбоациклілалкіл, можливо заміщений арил, можливо заміщений гетероарил, 11 12 -C(=O)(C1-C8)алкіл, -S(O)n(C1-C8)алкіл або арил(C1-C8)алкіл; або R і R разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють 7-членне гетероциклічне кільце, при цьому кожній з атомів a вуглецю зазначеного гетероциклічного кільцяможе бути замінений на -O-, -S- або –NR -; де кожний (C1-C8)алкіл, (C2-C8)алкеніл, (C2-C8)алкініл або арил(C1-C8)алкіл у складі кожного з 1 2 3 4 5 11 12 R , R , R , R , R , R або R незалежно від інших можливо заміщено одним або більше гало, a a гідрокси, CN, N3, N(R )2 або OR ; і де один або більше некінцевих атомів вуглецю кожного a зазначеного (C1-C8)алкілу можуть бути замінені на -O-, -S- або –NR -. Згідно з іншим аспектом, цей винахід включає сполуки Формули I та їх фармацевтично прийнятні солі і усі рацемати, енантіомери, диастереомери, таутомери, поліморфи, псевдополіморфи і аморфні форми зазначених сполук. Згідно з ще одним аспектом, у цьому винаході запропоновані нові сполуки Формули I, що мають активність проти інфекцій, що викликаються вірусами Flaviviridae. Не бажаючи бути зв'язаними конкретною теорією, вважається, що сполуки згідно з винаходом можуть інгібувати вірусну РНК-залежну РНК-полімеразу і, таким чином, пригнічувати реплікацію вірусу. Вони підходять для лікування пацієнтів-людей, заражених людським вірусом, наприклад, вірусом гепатиту С Згідно з ще одним аспектом, у винаході запропонована фармацевтична композиція, що містить ефективну кількість сполуки Формули I або її фармацевтично прийнятної солі у комбінації з фармацевтично прийнятним розріджувачем або носієм. Згідно з ще одним варіантом реалізації в цій заявці запропонований комбінований 3 UA 103477 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 фармацевтичний агент, що містить: a) першу фармацевтичну композицію, що містить сполуку Формули I або її фармацевтично прийнятну сіль, сольват або ефір; і b) другу фармацевтичну композицію, що містить щонайменше один додатковий терапевтичний агент, обраний із групи, що складається з інтерферонів, аналогів рибавірину, інгібіторів протеази NS3, інгібіторів NS5a, інгібіторів альфа-глюкозидази 1, інгібіторів циклофіліну, гепатопротекторів, ненуклеозидних інгібіторів ВГС та інших лікарських препаратів для лікування ВГС. Згідно з ще одним варіантом реалізації в цій заявці запропонований спосіб інгібування полімерази ВГС, що включає приведення клітини, зараженої ВГС, у контакт з ефективною кількістю сполуки Формули I або її фармацевтично прийнятних солей, сольвату і/або ефіру. Згідно з ще одним варіантом реалізації в цій заявці запропонований спосіб інгібування полімерази ВГС, що включає приведення клітини, зараженої ВГС, у контакт з ефективною кількістю сполуки Формули I або її фармацевтично прийнятних солей, сольвату і/або ефіру, і щонайменше одним додатковим терапевтичним агентом. Згідно з ще одним варіантом реалізації в цій заявці запропонований спосіб лікування і/або запобігання захворювання, викликаного вірусною інфекцією, причому зазначена вірусна інфекція викликана вірусом, вибраним із групи, що включає вірус денге, вірус жовтої лихоманки, вірус Західного Ніла, вірус японського енцефаліту, вірус кліщового енцефаліту, вірус Кунджин, вірус енцефаліту долини Муррей, вірус енцефаліту Сент-Луїс, вірус омської геморагічної лихоманки, вірус вірусної діареї великої рогатої худоби, вірус Зіка та вірус гепатиту С, шляхом введення суб'єктові, який цього потребує, терапевтично ефективної кількості сполуки Формули I або її фармацевтично прийнятної солі. Згідно з ще одним варіантом реалізації в цій заявці запропонований спосіб лікування ВГС у пацієнта, що включає введення зазначеному пацієнтові терапевтично ефективної кількості сполуки Формули I або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату і/або ефіру. Згідно з ще одним варіантом реалізації в цій заявці запропонований спосіб лікування ВГС у пацієнта, що включає введення зазначеному пацієнтові терапевтично ефективної кількості сполуки Формули I або її фармацевтично прийнятної солі, сольвату і/або ефіру і щонайменше одного додаткового терапевтичного агента. У ще одному аспекті винаходу запропонований спосіб лікування або запобігання симптомів або проявів інфекції, що викликається ВГС, у зараженої тварини, що включає введення зазначеній тварині (тобто лікування зазначеної тварини) комбінованої фармацевтичної композиції або сполуки, що містять ефективну кількість сполуки Формули I і другу сполуку, що має властивості, спрямовані проти ВГС. Згідно з ще одним аспектом в цьому винаході також запропонований спосіб пригнічення ВГС, що включає введення ссавцеві, зараженому ВГС, кількості сполуки Формули I, ефективної для пригнічення реплікації ВГС у заражених клітинах у зазначеного ссавця. Згідно з ще одним аспектом у винаході також запропоновані способи і нові проміжні сполуки, наведені в цьому описі, які підходять для одержання сполук Формули I згідно з винаходом. Згідно з іншими аспектами запропоновані нові способи синтезу, аналізу, поділу, виділення, очищення, характеризації та дослідження сполук згідно з цим винаходом. ДОКЛАДНИЙ ОПИС ІЛЮСТРАТИВНИХ ВАРІАНТІВ РЕАЛІЗАЦІЇ У даному розділі наведений докладний опис із посиланнями на конкретні варіанти реалізації винаходу, приклади яких знайшли відбиття в прикладеному описі, структурах і формулах. Хоча цей винахід описаний стосовно до конкретних наведених варіантів реалізації, слід розуміти, що цей винахід не обмежений зазначеними варіантами реалізації. Навпаки, мається на увазі, що винахід включає всі альтернативні варіанти, модифікації та еквіваленти, які перебувають у рамках цього винаходу. Згідно з ще одним аспектом сполуки Формули I представлені Формулою II: 4 UA 103477 C2 R8 X1 R7 N 2 X N O O N R5 H R1 3 R R4 5 10 15 R2 Формула II або фармацевтично прийнятною сіллю зазначеної сполуки, де: 1 2 3 4 5 a a щонайменше один з R , R , R , R або R являє собою N(R )2, N3, CN, NO2, S(O)nR , галоген, (C1C8)алкіл, (C4-C8)карбоациклілалкіл, заміщений (C1C8)алкіл, (C2C8)алкеніл, заміщений (C2 1 2 3 C8)алкеніл, (C2C8)алкініл, заміщений (C2C8)алкініл або арил(C1-C8)алкіл, а кожний з R , R , R , 4 5 a a R або R , що залишилися, незалежно від інших являє собою H, OR , N(R )2, N3, CN, NO2, a S(O)nR , галоген, (C1C8)алкіл, (C4-C8)карбоациклілалкіл, заміщений (C1C8)алкіл, (C2 C8)алкеніл, заміщений (C2C8)алкеніл, (C2C8)алкініл, заміщений (C2C8)алкініл або арил(C11 2 3 4 5 C8)алкіл, або будь-які два R , R , R , R або R при сусідніх атомах вуглецю спільно являють собою –O(CO)O- або разом з кільцевими атомами вуглецю, до яких вони приєднані, утворюють подвійний зв'язок; кожний n рівний 0, 1 або 2; a кожний R незалежно від інших являє собою H, (C1-C8)алкіл, (C2-C8)алкеніл, (C2-C8)алкініл, 11 11 11 12 11 арил(C1-C8)алкіл, (C4-C8)карбоациклілалкіл, -C(=O)R , -C(=O)OR , -C(=O)NR R , -C(=O)SR , 11 11 11 11 11 12 S(O)R , -S(O)2R , -S(O)(OR ), -S(O)2(OR ), SO2NR R ; 7 11 11 11 12 11 11 11 R являє собою H, -C(=O)R , -C(=O)OR , -C(=O)NR R , -C(=O)SR , -S(O)R , -S(O)2R , 11 11 11 12 S(O)(OR ), -S(O)2(OR ), SO2NR R або Y W1 20 R9 P W2 ; + + кожний Y або Y незалежно від інших являє собою O, S, NR, N(O)(R), N(OR), N(O)(OR) або NNR2; 1 2 3 y 3 1 2 3 4 W і W спільно являють собою –Y (C(R )2)3Y -, або один з W або W разом з або R , або R , 31 2 1 2 являє собою –Y , а інша W або W являє собою Формулу Ia; або кожний з W і W незалежно від іншого являє собою групу Формули Ia: 1 Y1 Rx Y2 P Y2 Y2 Rx 25 30 M2 Формула Ia де: 2 + + кожний Y незалежно від інших являє собою зв'язок, O, CR 2, NR, N(O)(R), N(OR), N(O)(OR), NNR2, S, SS, S(O) або S(O)2; 3 кожний Y незалежно від інших являє собою O, S або NR; M2 рівне 0, 1 або 2; 5 UA 103477 C2 x y кожний R незалежно від інших являє собою R або формулу: ~ Y1 Ry Y1 Ry Y2 Y2 M12c M1a 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 Y Ry 2 M1d M1c де: кожний M1a, M1c і M1d незалежно від інших рівний 0 або 1; M12c рівний 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 або 12; y 1 1 кожний R незалежно від інших являє собою H, F, Cl, Br, I, OH, R, -C(=Y )R, -C(=Y )OR, 1 + 1 1 C(=Y )N(R)2, -N(R)2, - N(R)3, -SR, -S(O)R, -S(O)2R, -S(O)(OR), -S(O)2(OR), -OC(=Y )R, -OC(=Y )OR, 1 1 1 1 1 1 -OC(=Y )(N(R)2), -SC(=Y )R, -SC(=Y )OR, -SC(=Y )(N(R)2), -N(R)C(=Y )R, -N(R)C(=Y )OR, 1 3 y N(R)C(=Y )N(R)2, SO2NR2, CN, N3, NO2, OR або W ; або два R при тому самому атомі вуглецю спільно утворюють карбоциклічне кільце, що містить від 3 до 7 атомів вуглецю; кожний R незалежно від інших являє собою H, (C1-C8) алкіл, заміщений (C1-C8) алкіл, (C2C8)алкеніл, заміщений (C2-C8) алкеніл, (C2-C8) алкініл, заміщений (C2-C8) алкініл, C6C20 арил, заміщений C6C20 арил, C2C20 гетероацикліл, заміщений C2C20 гетероацикліл, арилалкіл або заміщений арилалкіл; 3 4 5 4 1 y 1 5 y 5 5 W являє собою W або W ; W являє собою R, -C(Y )R , -C(Y )W , -SO2R або -SO2W ; а W 5 y являє собою карбоцикл або гетероцикл, де W незалежно від інших заміщений 0-3 групами R ; 1 2 10 кожний X або X незалежно від інших являє собою C-R або N, причому щонайменше один 1 2 з X або X являє собою N; 8 11 12 11 11 11 11 12 кожний R незалежно від інших являє собою галоген, NR R , N(R )OR , NR NR R , N3, 11 11 11 11 11 12 NO, NO2, CHO, CN, -CH(=NR ), -CH=NHNR , -CH=N(OR ), -CH(OR )2, -C(=O)NR R , 11 12 11 -C(=S)NR R , -C(=O)OR , (C1-C8)алкіл, (C2-C8)алкеніл, (C2-C8)алкініл, (C4C8)карбоациклілалкіл, можливо заміщений арил, можливо заміщений гетероарил, -C(=O)(C111 11 C8)алкіл, -S(O)n(C1-C8)алкіл або арил(C1-C8)алкіл, OR або SR ; 9 10 11 12 11 11 кожний R або R незалежно від інших являє собою H, галоген, NR R , N(R )OR , 11 11 12 11 11 11 11 NR NR R , N3, NO, NO2, CHO, CN, -CH(=NR ), -CH=NHNR , -CH=N(OR ), -CH(OR )2, 11 12 11 12 11 11 11 11 -C(=O)NR R , -C(=S)NR R , -C(=O)OR , R , OR або SR ; 11 12 кожний R або R незалежно від інших являє собою H, (C1-C8)алкіл, (C2-C8)алкеніл, (C2C8)алкініл, (C4-C8)карбоациклілалкіл, можливо заміщений арил, можливо заміщений гетероарил, 11 12 -C(=O)(C1-C8)алкіл, -S(O)n(C1-C8)алкіл або арил(C1-C8)алкіл; або R і R спільно разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють 7-членне гетероциклічне кільце, причому кожний з атомів вуглецю в зазначеному гетероциклічному кільці може бути замінений на -O-, -S- або – a NR -; при цьому кожний (C1-C8)алкіл, (C2-C8)алкеніл, (C2-C8)алкініл або арил(C1-C8)алкіл у складі 1 2 3 4 5 11 12 кожного R , R , R , R , R , R або R незалежно від інших можливо заміщений одним або a a більше гало, гідрокси, CN, N3, N(R )2 або OR ; і при цьому один або більше некінцевих атомів a вуглецю кожного зазначеного (C1-C8)алкілу можуть бути замінені на -O-, -S- або –NR -. 1 Відповідно до одного варіанту реалізації Формули II R являє собою (C1C8)алкіл, (C2C8) 1 алкеніл або (C2C8)алкініл. Згідно з ще одним варіантом реалізації R являє собою (C1C8)алкіл. 1 Згідно з ще одним варіантом реалізації R являє собою метил, CH2OH, CH2F, етеніл або етиніл. 1 Згідно з кращим варіантом реалізації R являє собою метил. Згідно з ще одним кращим 1 варіантом реалізації R являє собою H. 2 a a Відповідно до одного варіанту реалізації Формули II, R являє собою H, OR , N(R )2, N3, CN, a NO2, S(O)nR , галоген, (C1C8)алкіл, заміщений (C1C8)алкіл, (C2C8)алкеніл, заміщений (C2 C8)алкеніл, (C2C8)алкініл або заміщений (C2C8)алкініл. Згідно з ще одним аспектом цього 2 a a a варіанта реалізації, R являє собою H, OR , N(R )2, N3, CN, SR або галоген. Згідно з ще одним 2 аспектом цього варіанта реалізації, R являє собою H, OH, NH2, N3, CN або галоген. Згідно з ще 2 a 1 одним аспектом цього варіанта реалізації, R являє собою OR або галоген, а R являє собою (C1C8)алкіл, (C2C8) алкеніл або (C2C8)алкініл. Згідно з ще одним аспектом цього варіанта 2 a 1 реалізації, R являє собою OR або F, а R являє собою метил, CH2OH, CH2F, етеніл або етиніл. 2 1 Згідно з кращим аспектом цього варіанта реалізації, R являє собою OH, а R являє собою метил, CH2OH, CH2F, етеніл або етиніл. Згідно з ще одним кращим аспектом цього варіанта 2 1 3 5 реалізації, R являє собою OH, R являє собою H, і щонайменше один з R або R не являє 6 UA 103477 C2 2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 1 собою H. Згідно з ще одним кращим аспектом цього варіанта реалізації, R являє собою F, а R являє собою метил, CH2OH, CH2F, етеніл або етиніл. Згідно з ще одним кращим аспектом цього 2 a 1 варіанта реалізації, R являє собою OR , а R являє собою метил. В особливо кращому аспекті 2 1 цього варіанта реалізації, R являє собою OH, а R являє собою метил. 3 a a Відповідно до одного варіанту реалізації Формули II, R являє собою H, OR , N(R )2, N3, CN, a SR , галоген, (C1C8)алкіл, (C2C8)алкеніл або (C2C8)алкініл. Відповідно до одного аспекту 3 цього варіанта реалізації, R являє собою H або F. Згідно з кращим аспектом цього варіанта 3 3 реалізації, R являє собою H. Згідно з ще одним кращим аспектом цього варіанта реалізації, R 2 a 1 являє собою H, R являє собою OR або галоген, а R являє собою (C1C8)алкіл, (C2C8) алкеніл 3 2 або (C2C8)алкініл. Згідно з ще одним аспектом цього варіанта реалізації, R являє собою H, R a 1 являє собою OR або F, а R являє собою метил, CH2OH, CH2F, етеніл або етиніл. Згідно з ще 3 2 a 1 одним аспектом цього варіанта реалізації, R являє собою H, R являє собою OR і R являє 3 2 собою метил. Згідно з ще одним аспектом цього варіанта реалізації, R являє собою H, R являє 1 3 1 собою OH і R являє собою метил. Згідно з ще одним аспектом цього варіанта реалізації, R і R 2 5 являють собою H, R являє собою OH, і R не являє собою H. 4 a a Відповідно до одного варіанту реалізації Формули II, R являє собою H, OR , N(R )2, N3, CN, a SR , галоген, (C1C8)алкіл, (C2C8)алкеніл або (C2C8)алкініл. Згідно з кращим аспектом цього 4 a варіанта реалізації, R являє собою OR . Згідно з ще одним кращим аспектом цього варіанта 4 a 2 a 1 реалізації, R являє собою OR , R являє собою OR або галоген, і R являє собою (C1C8)алкіл, (C2C8) алкеніл або (C2C8)алкініл. Згідно з ще одним кращим аспектом цього варіанта 4 a 2 a 1 5 реалізації, R являє собою OR , R являє собою OR або галоген, R являє собою H, і R не 4 являє собою H. Згідно з ще одним кращим аспектом цього варіанта реалізації, R являє собою a 2 a 3 1 OR , R являє собою OR або галоген, R являє собою H, і R являє собою (C1C8)алкіл, (C2C8) 4 алкеніл або (C2C8)алкініл. Згідно з ще одним кращим аспектом цього варіанта реалізації, R a 2 a 1 являє собою OR , R являє собою OR або F, і R являє собою метил, CH2OH, CH2F, етеніл або 4 a 2 етиніл. Згідно з ще одним кращим аспектом цього варіанта реалізації R являє собою OR , R a 3 1 являє собою OR або F, R являє собою H, і R являє собою метил, CH2OH, CH2F, етеніл або 4 2 етиніл. Згідно з ще одним кращим аспектом цього варіанта реалізації, R і R незалежно один a 1 від одного являють собою OR , і R являє собою метил. Згідно з ще одним кращим аспектом 4 2 a 3 цього варіанта реалізації, R і R незалежно один від одного являють собою OR , R являє 1 собою H, і R являє собою метил. Згідно з ще одним кращим аспектом цього варіанта реалізації, 4 2 a 4 2 один з R і R являє собою OR , а інший з R або R являє собою OH. Згідно з ще одним кращим 4 2 a a аспектом цього варіанта реалізації, один з R і R являє собою OR , де R не являє собою H, а 4 2 3 1 інший з R і R являє собою OH, R являє собою H, і R являє собою метил, CH2OH, CH2F, 4 2 етеніл або етиніл. Згідно з ще одним кращим аспектом цього варіанта реалізації, R і R 3 1 являють собою OH, R являє собою H, і R являє собою метил, CH2OH, CH2F, етеніл або етиніл. 4 2 Згідно з ще одним кращим аспектом цього варіанта реалізації, R і R спільно являють собою – 3 1 O(CO)O-, R являє собою H, і R являє собою метил, CH2OH, CH2F, етеніл або етиніл. 5 a a Відповідно до одного варіанту реалізації Формули II, R являє собою H, OR , N(R )2, N3, CN, a SR , галоген, (C1C8)алкіл, (C2C8)алкеніл або (C2C8)алкініл. Згідно з ще одним аспектом цього 5 варіанта реалізації, R являє собою H, N3, CN, (C1C8)алкіл, (C2C8)алкеніл або (C2C8)алкініл. 5 Згідно з ще одним аспектом цього варіанта реалізації, R являє собою H, N3, CN, метил, CH2OH, 4 a 3 етеніл або етиніл, R являє собою OR , і R являє собою H. Згідно з ще одним аспектом цього 5 4 a 3 2 варіанта реалізації, R являє собою H або N3, R являє собою OR , R являє собою H, і R являє a 5 собою F або OR . Згідно з ще одним аспектом цього варіанта реалізації, R являє собою H або 4 a 3 2 a 1 N3, R являє собою OR , R являє собою H, R являє собою OR , і R являє собою метил, 3 5 CH2OH, CH2F, етеніл або етиніл. Згідно з ще одним аспектом цього варіанта реалізації, R і R 2 4 a 1 являють собою H, R і R незалежно один від одного являють собою OR , і R являє собою метил, CH2OH, CH2F, етеніл або етиніл. Згідно з ще одним аспектом цього варіанта реалізації, 3 5 2 4 1 R і R являють собою H, R і R являють собою OH, і R являє собою метил, CH2OH, CH2F, 1 3 етеніл або етиніл. Згідно з ще одним аспектом цього варіанта реалізації R і R являють собою 2 4 a 5 H, R і R незалежно один від одного являють собою OR , і R являє собою N3. Згідно з ще 4 2 3 одним кращим аспектом цього варіанта реалізації, R і R спільно являють собою –O(CO)O-, R 1 являє собою H, і R являє собою метил, CH2OH, CH2F, етеніл або етиніл. 2 4 a Відповідно до одного варіанту реалізації Формули II, кожний з R і R являє собою OR , і 1 3 5 щонайменше одна із груп R , R і R не являє собою H. Згідно з ще одним аспектом цього 2 4 a 1 варіанта реалізації, кожний з R і R являє собою OR , і R являє собою (C1C8)алкіл, заміщений (C1C8)алкіл, (C2C8)алкеніл, заміщений (C2C8)алкеніл, (C2C8)алкініл, заміщений (C2 C8)алкініл або арил(C1-C8)алкіл. Згідно з ще одним аспектом цього варіанта реалізації, кожний з 2 4 a 3 R і R являє собою OR , і R являє собою (C1C8)алкіл, заміщений (C1C8)алкіл, (C2C8)алкеніл, 7 UA 103477 C2 5 10 заміщений (C2C8)алкеніл, (C2C8)алкініл, заміщений (C2C8)алкініл або арил(C1-C8)алкіл. Згідно 2 4 a 5 з ще одним аспектом цього варіанта реалізації, кожний з R і R являє собою OR , і R являє a a a собою OR , N(R )2, N3, CN, NO2, S(O)nR , галоген, (C1C8)алкіл, заміщений (C1C8)алкіл, (C2 C8)алкеніл, заміщений (C2C8)алкеніл, (C2C8)алкініл, заміщений (C2C8)алкініл або арил(C1C8)алкіл. 1 2 Згідно з ще одним варіантом реалізації Формули II, кожний з R і R являє собою H; один з 3 4 a 3 4 R і R являє собою OR , а інший з R і R являє собою (C1C8)алкіл, заміщений (C1C8)алкіл, (C2C8)алкеніл, заміщений (C2C8)алкеніл, (C2C8)алкініл, заміщений (C2C8)алкініл або 3 4 арил(C1-C8)алкіл. Згідно з ще одним аспектом цього варіанта реалізації, один з R і R являє 5 a a собою OH. Згідно з ще одним аспектом цього варіанта реалізації, R являє собою OR , N(R )2, a N3, CN, NO2, S(O)nR , галоген, (C1C8)алкіл, заміщений (C1C8)алкіл, (C2C8)алкеніл, заміщений (C2C8)алкеніл, (C2C8)алкініл, заміщений (C2C8)алкініл або арил(C1-C8)алкіл. 7 11 Відповідно до одного варіанту реалізації Формули II, R являє собою H, -C(=O)R , 11 11 C(=O)OR , -C(=O)SR або O W1 15 W2 . 7 Згідно з кращим аспектом цього варіанта реалізації, R являє собою H. Згідно з ще одним 7 11 кращим аспектом цього варіанта реалізації, R являє собою -C(=O)R . Згідно з ще одним 7 11 11 кращим аспектом цього варіанта реалізації, R являє собою -C(=O)R , де R являє собою (C17 C8)алкіл. Згідно з ще одним кращим аспектом цього варіанта реалізації, R являє собою O W1 20 25 30 35 40 45 50 P P W2 . 1 10 Відповідно до одного варіанту реалізації Формули II, X являє собою N або CR . Згідно з ще 1 одним аспектом цього варіанта реалізації, X являє собою N. Згідно з ще одним аспектом цього 1 10 варіанта реалізації, X являє собою CR . Згідно з ще одним аспектом цього варіанта реалізації, 1 10 10 X являє собою CR , і R являє собою H, галоген або CN. Згідно з ще одним аспектом цього 1 10 10 варіанта реалізації, X являє собою CR , і R являє собою H або F. Згідно з ще одним 1 аспектом цього варіанта реалізації, X являє собою CH. Згідно з ще одним аспектом цього 1 2 варіанта реалізації, кожний з X і X являє собою N. Згідно з ще одним аспектом цього варіанта 1 2 10 реалізації, X являє собою N, і X являє собою CR . Згідно з ще одним аспектом цього варіанта 1 2 10 10 реалізації, X являє собою N, і X являє собою CR , де R являє собою H, галоген або CN. 1 2 10 Згідно з ще одним аспектом цього варіанта реалізації, X являє собою N, і X являє собою CR , 10 1 де R являє собою H або F. Згідно з ще одним аспектом цього варіанта реалізації, X являє 2 1 собою N, і X являє собою CH. Згідно з ще одним аспектом цього варіанта реалізації, X являє 2 1 3 собою N; X являє собою CH; R являє собою метил, CH2OH, CH2F, етеніл або етиніл; R являє 2 4 a собою H; і кожний з R і R являє собою OR . Згідно з ще одним аспектом цього варіанта 1 2 1 реалізації, X являє собою N; X являє собою CH; R являє собою метил, CH2OH, CH2F, етеніл 3 5 2 4 a або етиніл; кожний з R і R являє собою H; і кожний з R і R являє собою OR . 2 10 Згідно з ще одним варіантом реалізації Формули II, X являє собою N або CR . Згідно з ще 2 1 10 одним аспектом цього варіанта реалізації, X являє собою N, і X являє собою CR . Згідно з ще 2 1 10 10 одним аспектом цього варіанта реалізації, X являє собою N, і X являє собою CR , де R 2 являє собою H, галоген або CN. Згідно з ще одним аспектом цього варіанта реалізації, X являє 1 10 10 собою N, і X являє собою CR , де R являє собою H або F. Згідно з ще одним аспектом цього 2 1 варіанта реалізації, X являє собою N, і X являє собою CH. 8 Згідно з ще одним варіантом реалізації Формули II, кожний R незалежно від інших являє 11 12 11 11 11 11 12 11 собою галоген, NR R , N(R )OR , NR NR R , N3, NO, NO2, CHO, CN, -CH(=NR ), 11 11 11 11 12 11 12 11 -CH=NHNR , -CH=N(OR ), -CH(OR )2, -C(=O)NR R , -C(=S)NR R , -C(=O)OR , (C1-C8)алкіл, (C2-C8)алкеніл, (C2-C8)алкініл, (C4C8)карбоациклілалкіл, можливо заміщений арил, можливо 11 11 заміщений гетероарил, -C(=O)(C1-C8)алкіл, -S(O)n(C1-C8)алкіл, арил(C1-C8)алкіл, OR або SR . 8 Згідно з ще одним аспектом цього варіанта реалізації, кожний R незалежно від інших являє 11 12 11 11 11 11 12 11 11 собою галоген, NR R , N(R )OR , NR NR R , OR або SR . Згідно з ще одним аспектом 8 11 12 цього варіанта реалізації, кожний R незалежно від інших являє собою галоген, NR R , 8 UA 103477 C2 11 5 10 15 20 25 11 11 11 N , 30 35 40 12 11 11 1 N(R )OR , NR NR R , OR або SR і R являє собою метил, CH2OH, CH2F, етеніл або 8 етиніл. Згідно з ще одним аспектом цього варіанта реалізації, кожний R незалежно від інших 11 12 11 11 11 11 12 11 11 9 представляє галоген, NR R , N(R )OR , NR NR R , OR або SR , і R являє собою H, 11 12 8 галоген або NR R . Згідно з ще одним аспектом цього варіанта реалізації, кожний R 11 12 11 11 11 11 12 11 11 9 незалежно від інших являє собою галоген, NR R , N(R )OR , NR NR R , OR або SR , і R 11 12 1 являє собою H, галоген або NR R , а R являє собою метил, CH2OH, CH2F, етеніл або етиніл. 8 9 Згідно з ще одним кращим аспектом цього варіанта реалізації, R являє собою NH2 і R являє 8 собою H або галоген. Згідно з ще одним кращим аспектом цього варіанта реалізації, R являє 9 1 собою NH2, і R являє собою H або галоген, і R являє собою метил, CH2OH, CH2F, етеніл або 8 9 етиніл. Згідно з ще одним кращим аспектом цього варіанта реалізації, кожний з R і R являє 8 9 собою NH2. Згідно з ще одним кращим аспектом цього варіанта реалізації, кожний з R і R 1 являє собою NH2, і R являє собою метил, CH2OH, CH2F, етеніл або етиніл. Згідно з ще одним 8 9 кращим аспектом цього варіанта реалізації, R являє собою OH, і R являє собою NH2. Згідно з 8 9 ще одним кращим аспектом цього варіанта реалізації, R являє собою OH, і R являє собою 1 NH2, а R являє собою метил, CH2OH, CH2F, етеніл або етиніл. 10 Згідно з ще одним варіантом реалізації Формули II, кожний R незалежно від інших являє 11 12 11 11 11 11 12 11 собою H, галоген, NR R , N(R )OR , NR NR R , N3, NO, NO2, CHO, CN, -CH(=NR ), 11 11 11 11 12 11 12 11 11 11 -CH=NHNR , -CH=N(OR ), -CH(OR )2, -C(=O)NR R , -C(=S)NR R , -C(=O)OR , R , OR або 11 10 SR . Згідно з ще одним аспектом цього варіанта реалізації, кожний R являє собою H, галоген, CN або можливо заміщений гетероарил. 11 12 Відповідно до одного варіанту реалізації Формули II, R або R незалежно від інших являє собою H, (C1-C8)алкіл, (C2-C8)алкеніл, (C2-C8)алкініл, (C4C8)карбоациклілалкіл, можливо заміщений арил, можливо заміщений гетероарил, -C(=O)(C1-C8)алкіл, -S(O)n(C1-C8)алкіл або 11 12 арил(C1-C8)алкіл. Згідно з ще одним варіантом реалізації, R і R разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють 7-членне гетероциклічне кільце, причому будь-який атом a вуглецю в зазначеному гетероциклічному кільці може бути замінений на -O-, -S- або –NR -. 11 12 Таким чином, як необмежуючий приклад, фрагмент –NR R може бути представлений наступними гетероциклами: N N O S , N , NRa , N O N , NRa і т.п. 1 2 3 4 5 11 12 Згідно з ще одним варіантом реалізації Формули II, R , R , R , R , R , R або R незалежно від інших являє собою (C1-C8)алкіл, (C2-C8)алкеніл, (C2-C8)алкініл або арил(C1-C8)алкіл, причому зазначені (C1-C8)алкіл, (C2-C8)алкеніл, (C2-C8)алкініл або арил(C1-C8)алкіл незалежно один від a a одного можливо заміщений одним або більше гало, гідрокси, CN, N 3, N(R )2 або OR . Таким 1 2 3 4 5 11 12 чином, як необмежуючий приклад, R , R , R , R , R , R або R можуть являти собою такі фрагменти, як -CH(NH2)CH3, -CH(OH)CH2CH3, -CH(NH2)CH(CH3)2, -CH2CF3, -(CH2)2CH(N3)CH3, (CH2)6NH2 і т.п. 1 2 3 4 5 11 12 Згідно з ще одним варіантом реалізації Формули II, R , R , R , R , R , R або R являє собою (C1-C8)алкіл, причому один або більше некінцевих атомів вуглецю кожного зазначеного a (C1-C8)алкілу можуть бути замінені на -O-, -S- або –NR -. Таким чином, як необмежуючий 1 2 3 4 5 11 12 приклад, R , R , R , R , R , R або R можуть являти собою такі фрагменти, як -CH2OCH3, CH2OCH2CH3, -CH2OCH(CH3)2, -CH2SCH3, -(CH2)6OCH3, -(CH2)6N(CH3)2 і т.п. Згідно з ще одним аспектом, сполуки Формули I представлені Формулою III: R8 X1 7 N R X2 N O O N R5 H CH3 3 R R4 45 R9 R2 Формула III або фармацевтично прийнятною сіллю зазначених сполук, де всі змінні є такими, як 9 UA 103477 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 визначено для Формули I. 2 a a Відповідно до одного варіанту реалізації Формули III, R являє собою H, OR , N(R )2, N3, CN, a NO2, S(O)nR , галоген, (C1C8)алкіл, заміщений (C1C8)алкіл, (C2C8)алкеніл, заміщений (C2 C8)алкеніл, (C2C8)алкініл або заміщений (C2C8)алкініл. Згідно з ще одним аспектом цього 2 a a a варіанта реалізації, R являє собою H, OR , N(R )2, N3, CN, SR або галоген. Згідно з ще одним 2 аспектом цього варіанта реалізації, R являє собою H, OH, NH2, N3, CN або галоген. Згідно з ще 2 a одним аспектом цього варіанта реалізації, R являє собою OR або галоген. Згідно з кращим 2 аспектом цього варіанта реалізації, R являє собою OH. Згідно з ще одним кращим аспектом 2 3 5 цього варіанта реалізації, R являє собою OH, і щонайменше одна із груп R і R не являє собою 2 H. Згідно з ще одним кращим аспектом цього варіанта реалізації, R являє собою F. Згідно з ще 2 a одним кращим аспектом цього варіанта реалізації, R являє собою OR . Згідно з ще одним 2 кращим аспектом цього варіанта реалізації, R являє собою OH. 3 a a Відповідно до одного варіанту реалізації Формули III, R являє собою H, OR , N(R )2, N3, CN, a SR , галоген, (C1C8)алкіл, (C2C8)алкеніл або (C2C8)алкініл. Відповідно до одного аспекту 3 цього варіанта реалізації, R являє собою H або F. Згідно з кращим аспектом цього варіанта 3 3 реалізації, R являє собою H. Згідно з ще одним кращим аспектом цього варіанта реалізації, R 2 a являє собою H, і R являє собою OR або галоген. Згідно з ще одним аспектом цього варіанта 3 2 a реалізації, R являє собою H, і R являє собою OR або F. Згідно з ще одним аспектом цього 3 2 a варіанта реалізації, R являє собою H, і R являє собою OR . Згідно з ще одним аспектом цього 3 2 варіанта реалізації, R являє собою H, і R являє собою OH. Згідно з ще одним аспектом цього 3 2 5 варіанта реалізації, R являє собою H, R являє собою OH, і R не являє собою H. 4 a a Відповідно до одного варіанту реалізації Формули III, R являє собою H, OR , N(R )2, N3, CN, a SR , галоген, (C1C8)алкіл, (C2C8)алкеніл або (C2C8)алкініл. Згідно з кращим аспектом цього 4 a варіанта реалізації, R являє собою OR . Згідно з ще одним кращим аспектом цього варіанта 4 a 2 a реалізації, R являє собою OR , і R являє собою OR або галоген. Згідно з ще одним кращим 4 a 2 a 5 аспектом цього варіанта реалізації, R являє собою OR , R являє собою OR або галоген, і R 4 не являє собою H. Згідно з ще одним кращим аспектом цього варіанта реалізації, R являє a 2 a 3 собою OR , R являє собою OR або галоген, і R являє собою H. Згідно з ще одним кращим 4 a 2 a аспектом цього варіанта реалізації, R являє собою OR , і R являє собою OR або F. Згідно з 4 a 2 a ще одним кращим аспектом цього варіанта реалізації R являє собою OR , R являє собою OR 3 4 2 або F, і R являє собою H. Згідно з ще одним кращим аспектом цього варіанта реалізації, R і R a незалежно один від одного являють собою OR . Згідно з ще одним кращим аспектом цього 4 2 a 3 варіанта реалізації, R і R незалежно один від одного являють собою OR , і R являє собою H. 4 2 a Згідно з ще одним кращим аспектом цього варіанта реалізації, один з R і R являє собою OR , а 4 2 інший з R і R являє собою OH. Згідно з ще одним кращим аспектом цього варіанта реалізації, 4 2 a a 4 2 3 один з R і R являє собою OR , де R не являє собою H, а інший з R і R являє собою OH, і R 4 2 являє собою H. Згідно з ще одним кращим аспектом цього варіанта реалізації, R і R являють 3 4 собою OH, і R являє собою H. Згідно з ще одним кращим аспектом цього варіанта реалізації, R 2 3 і R спільно являють собою –O(CO)O-, і R являє собою H. 5 a a Відповідно до одного варіанту реалізації Формули III, R являє собою H, OR , N(R )2, N3, CN, a SR , галоген, (C1C8)алкіл, (C2C8)алкеніл або (C2C8)алкініл. Згідно з ще одним аспектом цього 5 варіанта реалізації, R являє собою H, N3, CN, (C1C8)алкіл, (C2C8)алкеніл або (C2C8)алкініл. 5 Згідно з ще одним аспектом цього варіанта реалізації, R являє собою H, N3, CN, метил, CH2OH, 4 a 3 етеніл або етиніл, R являє собою OR , і R являє собою H. Згідно з ще одним аспектом цього 5 4 a 3 2 варіанта реалізації, R являє собою H або N3, R являє собою OR , R являє собою H, і R являє a 5 собою F або OR . Згідно з ще одним аспектом цього варіанта реалізації, R являє собою H або 4 a 3 2 a N3, R являє собою OR , R являє собою H, і R являє собою OR . Згідно з ще одним аспектом 3 5 2 4 цього варіанта реалізації, R і R являють собою H, а R і R незалежно один від одного являють a 3 5 2 собою OR . Згідно з ще одним аспектом цього варіанта реалізації, R і R являють собою H, а R 4 3 і R являють собою OH. Згідно з ще одним аспектом цього варіанта реалізації R являє собою H, 2 4 a 5 R і R незалежно один від одного являють собою OR , і R являє собою N3. Згідно з ще одним 4 2 3 кращим аспектом цього варіанта реалізації, R і R спільно являють собою –O(CO)O-, і R являє собою H. 2 4 a Відповідно до одного варіанту реалізації Формули III, кожний з R і R являє собою OR , і 3 5 щонайменше один з R і R не являє собою H. Згідно з ще одним аспектом цього варіанта 2 4 a реалізації, кожний з R і R являє собою OR . Згідно з ще одним аспектом цього варіанта 2 4 a 3 реалізації, кожний з R і R являє собою OR , і R являє собою (C1C8)алкіл, заміщений (C1 C8)алкіл, (C2C8)алкеніл, заміщений (C2C8)алкеніл, (C2C8)алкініл, заміщений (C2C8)алкініл 2 4 або арил(C1-C8)алкіл. Згідно з ще одним аспектом цього варіанта реалізації, R і R обидва a a a представляють собою OR , N(R )2, N3, CN, NO2, S(O)nR , галоген, (C1C8)алкіл, заміщений (C1 10 UA 103477 C2 5 10 C8)алкіл, (C2C8)алкеніл, заміщений (C2C8)алкеніл, (C2C8)алкініл, заміщений (C2C8)алкініл або арил(C1-C8)алкіл. 2 3 4 Згідно з ще одним варіантом реалізації Формули III, R являє собою H; один з R і R являє a 3 4 собою OR , а інший з R і R являє собою (C1C8)алкіл, заміщений (C1C8)алкіл, (C2C8)алкеніл, заміщений (C2C8)алкеніл, (C2C8)алкініл, заміщений (C2C8)алкініл або арил(C1-C8)алкіл. Згідно 3 4 з ще одним аспектом цього варіанта реалізації, один з R і R являє собою OH. Згідно з ще 5 a a a одним аспектом цього варіанта реалізації, R являє собою OR , N(R )2, N3, CN, NO2, S(O)nR , галоген, (C1C8)алкіл, заміщений (C1C8)алкіл, (C2C8)алкеніл, заміщений (C2C8)алкеніл, (C2 C8)алкініл, заміщений (C2C8)алкініл або арил(C1-C8)алкіл. 7 11 Відповідно до одного варіанту реалізації Формули III, R являє собою H, -C(=O)R , 11 11 C(=O)OR , -C(=O)SR або O W1 15 W2 . 7 Згідно з кращим аспектом цього варіанта реалізації, R являє собою H. Згідно з ще одним 7 11 кращим аспектом цього варіанта реалізації, R являє собою -C(=O)R . Згідно з ще одним 7 11 11 кращим аспектом цього варіанта реалізації, R являє собою -C(=O)R , де R являє собою (C17 C8)алкіл. Згідно з ще одним кращим аспектом цього варіанта реалізації, R являє собою O W1 20 25 30 35 40 45 50 P P W2 . 1 10 Відповідно до одного варіанту реалізації Формули III, X являє собою N або CR . Згідно з 1 ще одним аспектом цього варіанта реалізації, X являє собою N. Згідно з ще одним аспектом 1 10 цього варіанта реалізації, X являє собою CR . Згідно з ще одним аспектом цього варіанта 1 10 10 реалізації, X являє собою CR , і R являє собою H, галоген або CN. Згідно з ще одним 1 10 10 аспектом цього варіанта реалізації, X являє собою CR , і R являє собою H або F. Згідно з ще 1 одним аспектом цього варіанта реалізації, X являє собою CH. Згідно з ще одним аспектом 1 2 цього варіанта реалізації, кожний X і X являє собою N. Згідно з ще одним аспектом цього 1 2 10 варіанта реалізації, X являє собою N, і X являє собою CR . Згідно з ще одним аспектом цього 1 2 10 10 варіанта реалізації, X являє собою N, і X являє собою CR , де R являє собою H, галоген або 1 2 CN. Згідно з ще одним аспектом цього варіанта реалізації, X являє собою N, і X являє собою 10 10 1 CR , де R являє собою H або F. Згідно з ще одним аспектом цього варіанта реалізації, X 2 1 являє собою N, і X являє собою CH. Згідно з ще одним аспектом цього варіанта реалізації, X 2 3 2 4 a являє собою N; X являє собою CH; R являє собою H; і кожний з R і R являє собою OR . 1 2 Згідно з ще одним аспектом цього варіанта реалізації, X являє собою N; X являє собою CH; 3 5 2 4 a кожний з R і R являє собою H; і кожний з R і R являє собою OR . 2 10 Згідно з ще одним варіантом реалізації Формули III, X являє собою N або CR . Згідно з ще 2 1 10 одним аспектом цього варіанта реалізації, X являє собою N, і X являє собою CR . Згідно з ще 2 1 10 10 одним аспектом цього варіанта реалізації, X являє собою N, і X являє собою CR , де R 2 являє собою H, галоген або CN. Згідно з ще одним аспектом цього варіанта реалізації, X являє 1 10 10 собою N, і X являє собою CR , де R являє собою H або F. Згідно з ще одним аспектом цього 2 1 варіанта реалізації, X являє собою N, і X являє собою CH. 8 Згідно з ще одним варіантом реалізації Формули III, кожний R незалежно від інших являє 11 12 11 11 11 11 12 11 собою галоген, NR R , N(R )OR , NR NR R , N3, NO, NO2, CHO, CN, -CH(=NR ), 11 11 11 11 12 11 12 11 -CH=NHNR , -CH=N(OR ), -CH(OR )2, -C(=O)NR R , -C(=S)NR R , -C(=O)OR , (C1-C8)алкіл, (C2-C8)алкеніл, (C2-C8)алкініл, (C4-C8)карбоациклілалкіл, можливо заміщений арил, можливо 11 11 заміщений гетероарил, -C(=O)(C1-C8)алкіл, -S(O)n(C1-C8)алкіл, арил(C1-C8)алкіл, OR або SR . 8 Згідно з ще одним аспектом цього варіанта реалізації, кожний R незалежно від інших являє 11 12 11 11 11 11 12 11 11 собою галоген, NR R , N(R )OR , NR NR R , OR або SR . Згідно з ще одним аспектом 8 11 12 цього варіанта реалізації, кожний R незалежно від інших являє собою галоген, NR R , 11 11 11 11 12 11 11 9 11 12 N(R )OR , NR NR R , OR або SR , і R являє собою H, галоген або NR R . Згідно з ще 8 9 одним кращим аспектом цього варіанта реалізації, R являє собою NH2, і R являє собою H або 8 9 галоген. Згідно з ще одним кращим аспектом цього варіанта реалізації, кожний з R і R являє 8 собою NH2. Згідно з ще одним кращим аспектом цього варіанта реалізації, R являє собою OH, і 11 UA 103477 C2 9 5 10 R являє собою NH2. 10 Згідно з ще одним варіантом реалізації Формули III, кожний R незалежно від інших являє 11 12 11 11 11 11 12 11 собою H, галоген, NR R , N(R )OR , NR NR R , N3, NO, NO2, CHO, CN, -CH(=NR ), 11 11 11 11 12 11 12 11 11 11 -CH=NHNR , -CH=N(OR ), -CH(OR )2, -C(=O)NR R , -C(=S)NR R , -C(=O)OR , R , OR або 11 10 SR . Згідно з ще одним аспектом цього варіанта реалізації, кожний R являє собою H, галоген, CN або можливо заміщений гетероарил. 11 12 Відповідно до одного варіанту реалізації Формули III, R або R незалежно від інших являє собою H, (C1-C8)алкіл, (C2-C8)алкеніл, (C2-C8)алкініл, (C4-C8)карбоациклілалкіл, можливо заміщений арил, можливо заміщений гетероарил, -C(=O)(C1-C8)алкіл, -S(O)n(C1-C8)алкіл або 11 12 арил(C1-C8)алкіл. Згідно з ще одним варіантом реалізації, R і R разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють 7-членне гетероциклічне кільце, причому будь-який атом a вуглецю в зазначеному гетероциклічному кільці може бути замінений на -O-, -S- або –NR -. 11 12 Таким чином, як необмежуючий приклад, фрагмент –NR R може бути представлений наступними гетероциклами: N 15 20 25 , N N O S , , O X1 40 O N , NRa B H X2 H 35 , N і т.п. 1 2 3 4 5 11 12 Згідно з ще одним варіантом реалізації Формули III, R , R , R , R , R , R або R незалежно від інших являє собою (C1-C8)алкіл, (C2-C8)алкеніл, (C2-C8)алкініл або арил(C1-C8)алкіл, де зазначені (C1-C8)алкіл, (C2-C8)алкеніл, (C2-C8)алкініл або арил(C1-C8)алкіл незалежно один від a a одного можливо заміщені одним або більше гало, гідрокси, CN, N 3, N(R )2 або OR . Таким чином, 1 2 3 4 5 11 12 як необмежуючий приклад, R , R , R , R , R , R або R можуть являти собою такі фрагменти, як -CH(NH2)CH3, -CH(OH)CH2CH3, -CH(NH2)CH(CH3)2, -CH2CF3, -(CH2)2CH(N3)CH3, -(CH2)6NH2 і т.п. 1 2 3 4 5 11 12 Згідно з ще одним варіантом реалізації Формули III, R , R , R , R , R , R або R являє собою (C1-C8)алкіл, причому один або більше некінцевих атомів вуглецю кожного зазначеного a (C1-C8)алкілу можуть бути замінені на -O-, -S- або –NR -. Таким чином, як необмежуючий 1 2 3 4 5 11 12 приклад, R , R , R , R , R , R або R можуть являти собою такі фрагменти, як -CH2OCH3, CH2OCH2CH3, -CH2OCH(CH3)2, -CH2SCH3, -(CH2)6OCH3, -(CH2)6N(CH3)2 і т.п. Згідно з ще одним варіантом реалізації, сполуки Формули I, Формули II або Формули III перераховані нижче у вигляді таблиці (Таблиця 6) як сполуки загальної Формули IV: HO 30 NRa N OH OH Формула IV де X1 і X2 являють собою замісники, приєднані до тетрагідрофуранільного кільця, як зазначено в Таблицях 1-2 нижче; B являє собою пурин, як зазначено в Таблиці 4 нижче; а X3 являє собою кільце в складі пуринової основи B, як зазначено в Таблиці 3 нижче. Місце приєднання рибозного структурного ядра позначене в кожній зі структур X1, X2 і B. Місце приєднання пуринового структурного ядра позначене в кожній зі структур X3. Кожна структура в Таблицях 1-4 представлена алфавітно-цифровим "кодом". Кожна структура сполуки Формули IV, таким чином, може бути позначена в табличній формі шляхом комбінації "коду", що представляє кожний структурний фрагмент за допомогою наступного синтаксису: X1.X2.X3.B. Так, наприклад, X1a.X2c.X3a.B1 являє собою наступну структуру: 12 UA 103477 C2 NH2 N N N HO N O N NC H H H OH OH Таблиця 1 Структури X1 Код X1a X1b X1c X1d Структура CN H N3 CH2OH Таблиця 2 Структури X2 Код X2a X2b Структура H CH3 X2c H Таблиця 3 Структури X3 Код X3a X3b X3c Структура -N= -CH= -CF= 5 Таблиця 4 Структури B Код Структура NH2 N N B1 X3 N N 13 UA 103477 C2 Таблиця 4 Структури B Код Структура OH N N B2 X3 N NH2 N NH2 N N B3 X3 N NH2 N NHCH3 N N B4 X3 N N Таблиця 6 Список сполук Формули IV X1a.X2b.X3a.B1, X1a.X2b.X3b.B2, X1a.X2b.X3c.B3, X1a.X2c.X3a.B4, X1a.X2c.X3c.B1, X1b.X2b.X3a.B2, X1b.X2b.X3b.B3, X1b.X2b.X3c.B4, X1b.X2c.X3b.B1, X1b.X2c.X3c.B2, X1c.X2a.X3a.B3, X1c.X2a.X3b.B4, X1c.X2b.X3a.B1, X1c.X2b.X3b.B2, X1c.X2b.X3c.B3, X1c.X2c.X3a.B4, X1c.X2c.X3c.B1, X1d.X2a.X3a.B2, X1d.X2a.X3b.B3, X1d.X2a.X3c.B4. X1a.X2b.X3a.B2, X1a.X2b.X3b.B3, X1a.X2b.X3c.B4, X1a.X2c.X3b.B1, X1a.X2c.X3c.B2, X1b.X2b.X3a.B3, X1b.X2b.X3b.B4, X1b.X2c.X3a.B1, X1b.X2c.X3b.B2, X1b.X2c.X3c.B3, X1c.X2a.X3a.B4, X1c.X2a.X3c.B1, X1c.X2b.X3a.B2, X1c.X2b.X3b.B3, X1c.X2b.X3c.B4, X1c.X2c.X3b.B1, X1c.X2c.X3c.B2, X1d.X2a.X3a.B3, X1d.X2a.X3b.B4, X1a.X2b.X3a.B3, X1a.X2b.X3b.B4, X1a.X2c.X3a.B1, X1a.X2c.X3b.B2, X1a.X2c.X3c.B3, X1b.X2b.X3a.B4, X1b.X2b.X3c.B1, X1b.X2c.X3a.B2, X1b.X2c.X3b.B3, X1b.X2c.X3c.B4, X1c.X2a.X3b.B1, X1c.X2a.X3c.B2, X1c.X2b.X3a.B3, X1c.X2b.X3b.B4, X1c.X2c.X3a.B1, X1c.X2c.X3b.B2, X1c.X2c.X3c.B3, X1d.X2a.X3a.B4, X1d.X2a.X3c.B1, X1a.X2b.X3a.B4, X1a.X2b.X3c.B1, X1a.X2c.X3a.B2, X1a.X2c.X3b.B3, X1a.X2c.X3c.B4, X1b.X2b.X3b.B1, X1b.X2b.X3c.B2, X1b.X2c.X3a.B3, X1b.X2c.X3b.B4, X1c.X2a.X3a.B1, X1c.X2a.X3b.B2, X1c.X2a.X3c.B3, X1c.X2b.X3a.B4, X1c.X2b.X3c.B1, X1c.X2c.X3a.B2, X1c.X2c.X3b.B3, X1c.X2c.X3c.B4, X1d.X2a.X3b.B1, X1d.X2a.X3c.B2, X1a.X2b.X3b.B1, X1a.X2b.X3c.B2, X1a.X2c.X3a.B3, X1a.X2c.X3b.B4, X1b.X2b.X3a.B1, X1b.X2b.X3b.B2, X1b.X2b.X3c.B3, X1b.X2c.X3a.B4, X1b.X2c.X3c.B1, X1c.X2a.X3a.B2, X1c.X2a.X3b.B3, X1c.X2a.X3c.B4, X1c.X2b.X3b.B1, X1c.X2b.X3c.B2, X1c.X2c.X3a.B3, X1c.X2c.X3b.B4, X1d.X2a.X3a.B1, X1d.X2a.X3b.B2, X1d.X2a.X3c.B3, Згідно з ще одним варіантом реалізації, Формула I-III являє собою сполуку, обрану з групи, що складається з 14 UA 103477 C2 NH2 N HO N HO N N O HO N N HO , N HO N O HO N HO N N NH2 HO O OH , O O N N NH NH2 OH , Cl , O H N NH2 N O P O N N N N HO N 5 HO O P O O O HO OH , O NH2 N N NH OH O N O HO H N O , N N O HO O , N HO HO NH2 N OH HO , N N O N OH O NH2 HO N OH O H2N NH N N HN O N N O OH HN NH2 O O O N N N HO N NH NH2 OH , Cl OH , NH2 O H N N O P O O O HO N NH2 N N N S O O P O O O N N N O N NH2 S OH Cl HO O , OH , HN N S O O P O O O N O O N O N O N O HN P O O N S O HO OH , 15 HO NH N O OH NH2 , UA 103477 C2 O NH2 O H N N O P O O O NH2 HO N N HO N N OH N O Cl N N O O , , NH2 NH2 N O O P O O N O P O O O N O N N N N N O N N O HO OH O , , NH2 N O O P O O N O N O O N H N N P O O O O N O O HO O N N , NH2 N N O O O N P H O O O N O HO P O OH 5 N HO OH N N O HO , NH2 N N N O HO P O , OH O O N N O O O N N O , NH2 O O P O O O N OH O O N OH , Cl NH2 N NH2 N OH , HO S NH2 N O O O O P O N N O O O NH2 N O O P O NH N N HO O N N O NH2 OH OH , , 16 UA 103477 C2 HN NH2 O O N N O HN P O O N O HO N OH O O O HO P O P O P O OH OH OH 10 15 20 25 30 35 40 45 O HO , N 5 N O O O HO P O P O P O OH OH OH N O N N N OH N і NH2 N HO OH ; або фармацевтично прийнятну сіль зазначеної сполуки. ВИЗНАЧЕННЯ У цьому описі мається на увазі, що наступні терміни і фрази мають наступні значення, якщо не зазначено інше: При використанні в цьому описі торговельних найменувань заявники мають на увазі, що продукт, торговельне найменування якого згадується, і активний(і) фармацевтичний(і) інгредієнт(и) продукту з цим торговельним найменуванням включені в цей опис. У цьому описі терміни "сполука згідно з винаходом" або "сполука Формули I" означають сполуку формули I або її фармацевтично прийнятну сіль. Подібним чином, стосовно проміжних продуктів, що піддаються виділенню, фраза "сполука Формули (номер)" означає сполуку цієї формули і її фармацевтично прийнятні солі. "Алкіл" являє собою вуглеводень, що містить нормальні, вторинні, третинні атоми вуглецю або атоми вуглецю циклу. Наприклад, алкільна група може містити від 1 до 20 атомів вуглецю (тобто C1-C20 алкіл), від 1 до 8 атомів вуглецю (тобто C 1-C8 алкіл) або від 1 до 6 атомів вуглецю (тобто C1-C6 алкіл). Приклади придатних алкільних груп, у числі іншого, включають метил (Me, CH3), етил (Et, -CH2CH3), 1-пропіл (n-Pr, н-пропіл, -CH2CH2CH3), 2-пропіл (i-Pr, ізо-пропіл, -CH(CH3)2), 1-бутил (n-Bu, н-бутил, -CH2CH2CH2CH3), 2-метил-1-пропіл (i-Bu, ізо-бутил, CH2CH(CH3)2), 2-бутил (s-Bu, втор-бутил, -CH(CH3)CH2CH3), 2-метил-2-пропіл (t-Bu, трет-бутил, C(CH3)3), 1-пентил (н-пентил, -CH2CH2CH2CH2CH3), 2-пентил (-CH(CH3)CH2CH2CH3), 3-пентил (-CH(CH2CH3)2), 2-метил-2-бутил (-C(CH3)2CH2CH3), 3-метил-2-бутил (-CH(CH3)CH(CH3)2), 3метил-1-бутил (-CH2CH2CH(CH3)2), 2-метил-1-бутил (-CH2CH(CH3)CH2CH3), 1-гексил (-CH2CH2CH2CH2CH2CH3), 2-гексил (-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3), 3-гексил (CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3)), 2-метил-2-пентил (-C(CH3)2CH2CH2CH3), 3-метил-2-пентил (-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3), 4-метил-2-пентил (-CH(CH3)CH2CH(CH3)2), 3-метил-3-пентил (C(CH3)(CH2CH3)2), 2-метил-3-пентил (-CH(CH2CH3)CH(CH3)2), 2,3-диметил-2-бутил (-C(CH3)2CH(CH3)2), 3,3-диметил-2-бутил (-CH(CH3)C(CH3)3, і октил (-(CH2)7CH3). "Алкокси" означає групу, що характеризується формулою –O-алкіл, у якій алкільна група, що відповідає визначенню вище, приєднана до основної молекули через атом кисню. Алкільна частина алкоксигрупи може містити від 1 до 20 атомів вуглецю (тобто C1-C20 алкокси), від 1 до 12 атомів вуглецю (тобто C1-C12 алкокси) або від 1 до 6 атомів вуглецю (тобто C 1-C6 алкокси). Приклади придатних алкоксигруп, у числі іншого, включають метокси (-O-CH3 або –OMe), етокси (-OCH2CH3 або -OEt), трет-бутокси (-O-C(CH3)3 або –OtBu) і т.п. "Галогеналкіл" являє собою алкільну групу, що відповідає визначенню вище, у якій один або більше атомів водню алкільної групи замінені на атоми галогену. Алкільна частина галогеналкільної групи може містити від 1 до 20 атомів вуглецю (тобто C1-C20 галогеналкіл), від 1 до 12 атомів вуглецю (тобто C1-C12 галогеналкіл) або від 1 до 6 атомів вуглецю (тобто C1-C6 алкіл). Приклади придатних галогеналкільних груп, у числі іншого, включають -CF3, -CHF2, -CFH2, -CH2CF3, і т.п. "Алкеніл" являє собою вуглеводень, що містить нормальні, вторинні, третинні атоми вуглецю або атоми вуглецю циклу, що містить щонайменше одну ділянку ненасичення, тобто 2 вуглець-вуглецевий sp подвійний зв'язок. Наприклад, алкенільна група може включати від 2 до 20 атомів вуглецю (тобто C2-C20 алкеніл), від 2 до 8 атомів вуглецю (тобто C2-C8 алкеніл) або від 2 до 6 атомів вуглецю (тобто C2-C6 алкеніл). Приклади придатних алкенільних груп, у числі іншого, включають етилен або вініл (-CHCH2), аліл (-CH2CHCH2), циклопентеніл (-C5H7) і 5гексеніл (-CH2CH2CH2CH2CHCH2). "Алкініл" являє собою вуглеводень, що містить нормальні, вторинні, третинні атоми вуглецю 17 UA 103477 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 або атоми вуглецю циклу, що містить щонайменше одну ділянку ненасичення, тобто вуглецьвуглецевий sр потрійний зв'язок. Наприклад, алкінільна група може включати від 2 до 20 атомів вуглецю (тобто C2-C20 алкініл), від 2 до 8 атомів вуглецю (тобто C2-C8 алкініл) або від 2 до 6 атомів вуглецю (тобто C2-C6 алкініл). Приклади придатних алкінільних груп, у числі іншого, включають ацетиленову групу (-CCH), пропаргіл (-CH2CCH), і т.п. "Алкілен" відноситься до насиченого розгалуженого або нерозгалуженого або циклічного вуглеводню, що містить два одновалентні радикальні центри, утворені шляхом видалення двох атомів водню від того самого або від двох різних атомів вуглецю у вихідному алкані. Наприклад, алкіленова група може включати від 1 до 20 атомів вуглецю, від 1 до 10 атомів вуглецю або від 1 до 6 атомів вуглецю. Типові алкіленові радикали, у числі іншого, включають метилен (-CH2-), 1,1-етил (-CH(CH3)-), 1,2-етил (-CH2CH2-), 1,1-пропіл (-CH(CH2CH3)-), 1,2-пропіл (-CH2CH(CH3)-), 1,3-пропіл (-CH2CH2CH2-), 1,4-бутил (-CH2CH2CH2CH2-), і т.п. "Алкенілен" відноситься до ненасиченого розгалуженого або нерозгалуженого або циклічного вуглеводню, що містить два одновалентні радикальні центри, утворені шляхом видалення двох атомів водню від того самого або від двох різних атомів вуглецю у вихідному алкені. Наприклад, алкеніленова група може включати від 1 до 20 атомів вуглецю, від 1 до 10 атомів вуглецю або від 1 до 6 атомів вуглецю. Типові алкеніленові радикали, у числі іншого, включають 1,2-етилен (-CHCH-). "Алкінілен" відноситься до ненасиченого розгалуженого або нерозгалуженого або циклічного вуглеводню, що містить два одновалентні радикальні центри, утворені шляхом видалення двох атомів водню від того самого або від двох різних атомів вуглецю у вихідному алкіні. Наприклад, алкініленова група може включати від 1 до 20 атомів вуглецю, від 1 до 10 атомів вуглецю або від 1 до 6 атомів вуглецю. Типові алкініленові радикали, у числі іншого, включають ацетилен (-CC-), пропаргіл (-CH2CC-) і 4-пентиніл (-CH2CH2CH2CC-). "Аміно" відноситься головним чином до радикалу, що містить азот, який може розглядатися як похідне аміаку, формули –N(X)2, де кожний "X" незалежно від інших являє собою H, заміщений або незаміщений алкіл, заміщений або незаміщений карбоцикліл, заміщений або 3 незаміщений гетероцикліл і т.д. Гібридизація атома азоту являє собою приблизно sp . Необмежуючі види аміно включають –NH2, -N(алкіл)2, -NH(алкіл), -N(карбоацикліл)2, NH(карбоацикліл), -N(гетероацикліл)2, -NH(гетероацикліл), -N(арил)2, -NH(арил), -N(алкіл)(арил), -N(алкіл)(гетероацикліл), -N(карбоацикліл)(гетероацикліл), -N(арил)(гетероарил), N(алкіл)(гетероарил), і т.д. Термін "алкіламіно" відноситься до аміногрупи, заміщеній щонайменше однією алкільною групою. Необмежуючі приклади аміногруп включають –NH2, NH(CH3), -N(CH3)2, -NH(CH2CH3), - N(CH2CH3)2, -NH(феніл), -N(феніл)2, -NH(бензил), -N(бензил)2 і т.д. Заміщений алкіламіно в загальному випадку відноситься до алкіламіногруп, що відповідають визначенню вище, у яких до атома азоту у складі аміно приєднаний щонайменше один заміщений алкіл, що відповідає визначенню вище. Необмежуючі приклади заміщених алкіламіно включають -NH(алкілен-C(O)-OH), -NH(алкілен-C(O)-O-алкіл), -N(алкілен-C(O)-OH)2, N(алкілен-C(O)-O-алкіл)2 і т.д. "Арил" означає ароматичний вуглеводень, утворений видаленням одного атома водню від одного атома вуглецю вихідної ароматичної кільцевої системи. Наприклад, арильна група може включати від 6 до 20 атомів вуглецю, від 6 до 14 атомів вуглецю або від 6 до 12 атомів вуглецю. Типові арильні групи, у числі іншого, включають радикали, утворені з бензолу (наприклад, феніл), заміщеного бензолу, нафталіну, антрацену, біфенілу і т.п. "Арилалкіл" відноситься до ациклічного алкільного радикалу, у якому один з атомів водню, 3 пов'язаних з атомом вуглецю, звичайно з кінцевим або sp -атомом вуглецю, замінений на арильний радикал. Типові арилалкільні групи, у числі іншого, включають бензил, 2-фенілетан-1іл, нафтилметил, 2-нафтилетан-1-іл, нафтобензил, 2-нафтофенілетан-1-іл і т.п. Арилалкільна група може включати від 6 до 20 атомів вуглецю, наприклад, алкільний фрагмент, що містить 16 атомів вуглецю, і арильний фрагмент, що містить 6-14 атомів вуглецю. "Арилалкеніл" відноситься до ациклічного алкенільного радикалу, у якому один з атомів 3 водню, пов'язаних з атомом вуглецю, звичайно з кінцевим або sp -атомом вуглецю, а також з 2 sp -атомом вуглецю, замінений на арильний радикал. Арильна частина арилалкенілу може включати, наприклад, кожну з арильних груп, описаних у цьому документі, а алкенільна частина арилалкенілу може включати, наприклад, кожну з алкенільних груп, описаних у цьому документі. Арилалкенільна група може включати від 6 до 20 атомів вуглецю, наприклад, алкенільний фрагмент, що містить 1-6 атомів вуглецю, і арильний фрагмент, що містить 6-14 атомів вуглецю. "Арилалкініл" відноситься до ациклічного алкінільного радикалу, у якому один з атомів 3 водню, пов'язаних з атомом вуглецю, звичайно з кінцевим або sp -атомом вуглецю, а також з 18 UA 103477 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 sp-атомом вуглецю, замінений на арильний радикал. Арильна частина арилалкінілу може включати, наприклад, кожну з арильних груп, описаних у цьому документі, а алкінільна частина арилалкінілу може включати, наприклад, кожну з алкінільних груп, описаних у цьому документі. Арилалкінільна група може включати від 6 до 20 атомів вуглецю, наприклад, алкінільний фрагмент, що містить 1-6 атомів вуглецю, і арильний фрагмент, що містить 6-14 атомів вуглецю. Термін "заміщений" стосовно алкілу, алкілену, арилу, арилалкілу, алкокси, гетероциклілу, гетероарилу, карбоциклілу і т.д., наприклад, "заміщений алкіл", "заміщений алкілен", "заміщений арил", "заміщений арилалкіл", "заміщений гетероцикліл" і "заміщений карбоцикліл" означає алкіл, алкілен, арил, арилалкіл, гетероцикліл, карбоцикліл, відповідно, у яких один або більше атомів водню незалежно один від одного замінені на замісники, відмінні від водню. Типові b b b b + b b замісники, у числі іншого, включають -X, -R , -O , =O, -OR , -SR , -S , -NR 2, -N R 3, =NR , -CX3, b b b -CN, -OCN, -SCN, -N=C=O, -NCS, -NO, -NO2, =N2, -N3, -NHC(=O)R , -OC(=O)R , -NHC(=O)NR 2, b b b b b -S(=O)2-, -S(=O)2OH, -S(=O)2R , -OS(=O)2OR , -S(=O)2NR 2, -S(=O)R , -OP(=O)(OR )2, b b b b b -P(=O)(OR )2, -P(=O)(O )2, -P(=O)(OH)2, -P(O)(OR )(O ), -C(=O)R , -C(=O)X, -C(S)R , -C(O)OR , b b b b b b b -C(O)O , -C(S)OR , -C(O)SR , -C(S)SR , -C(O)NR 2, -C(S)NR 2, -C(=NR )NR 2, де кожний X b незалежно від інших являє собою галоген: F, Cl, Br або I; а кожний R незалежно від інших являє собою H, алкіл, арил, арилалкіл, гетероцикл або захисну групу або фрагмент проліків. Алкіленові, алкеніленові та алкініленові групи також можуть бути заміщені аналогічним чином. Якщо не зазначено інше, при використанні терміна "заміщений" відносно таких груп, як арилалкіл, які містять два або більше фрагмента, що підходять для заміщення, замісники можуть приєднуватися до арильного фрагменту, алкільного фрагменту або до обох зазначених фрагментів. Термін "проліки" у цьому описі відноситься до будь-якої сполуки, яка при введенні в біологічну систему в результаті мимовільної(их) хімічної(их) реакції(й), хімічної(их) реакції(й), що каталізується(ються) ферментом, фотолізу і/або метаболічної(их) хімічної(их) реакції(й) утворює лікарську речовину, тобто активний інгредієнт. Таким чином, проліки являють собою ковалентно модифікований аналог або латентну форму терапевтично активної сполуки. Для фахівця в цій галузі техніки очевидно, що замісники та інші фрагменти сполук Формул IIII слід вибирати таким чином, щоб отримана сполука була досить стабільною для застосування у фармацевтичних цілях і могла бути включена до складу прийнятно стабільної фармацевтичної композиції. Сполуки Формул I-III, що мають таку стабільність, розглядають як такі, що перебувають у межах цього винаходу. "Гетероалкіл" відноситься до алкільної групи, у якій один або більше атомів вуглецю замінені на гетероатом, такий як O, N або S. Наприклад, якщо атом вуглецю алкільної групи, який приєднаний до вихідної молекули, замінений на гетероатом (наприклад, O, N або S), отримані гетероалкільні групи відповідно є алкоксигрупою (наприклад, -OCH3 і т.д.), аміном (наприклад, -NHCH3, -N(CH3)2 і т.д.) або тіоалкільною групою (наприклад, -SCH3). Якщо некінцевий атом вуглецю алкільної групи, який не приєднаний до вихідної молекули, замінений на гетероатом (наприклад, O, N або S), отримані гетероалкільні групи відповідно є простим алкіловим ефіром (наприклад, -CH2CH2- O- CH3 і т.д.), алкіламіном (наприклад, -CH2NHCH3, -CH2N(CH3)2 і т.д.) або алкіловим простим тіоефіром (наприклад, - CH2- S- CH3). Якщо кінцевий атом вуглецю алкільної групи замінений на гетероатом (наприклад, O, N або S), отримані гетероалкільні групи відповідно є гідроксиалкільною групою (наприклад, -CH2CH2- OH), аміноалкільною групою (наприклад, -CH2NH2) або алкілтіольною групою (наприклад, -CH2CH2SH). Наприклад, гетероалкільна група може включати від 1 до 20 атомів вуглецю, від 1 до 10 атомів вуглецю або від 1 до 6 атомів вуглецю. C 1-C6 гетероалкільна група означає гетероалкільну групу, що включає 1-6 атомів вуглецю. "Гетероцикл" або "гетероцикліл" у цьому описі включає, наприклад, але не обмежуючись ними, гетероцикли, описані в Paquette, Leo A.; Principles of Modern Heterocyclic Chemistry (W.A. Benjamin, New York, 1968), зокрема, у Главах 1, 3, 4, 6, 7 і 9; The Chemistry of Heterocyclic Compounds, A Series of Monographs" (John Wiley & Sons, New York, 1950 по теперішній час), зокрема, у Томах 13, 14, 16, 19, і 28; і J. Am. Chem. Soc. (1960) 82:5566. В одному з конкретних варіантів реалізації винаходу "гетероцикл" включає "карбоцикл", що відповідає визначенню в цьому описі, у якому один або більше (наприклад, 1, 2, 3 або 4) атомів вуглецю замінені на гетероатом (наприклад, O, N або S). Терміни "гетероцикл" або "гетероциклічна група" включають насичені кільця, частково ненасичені кільця і ароматичні кільця (тобто гетероароматичні кільця). Заміщені гетероцикліли включають, наприклад, гетероциклічні кільця, заміщені кожним із замісників, описаних у цьому документі, включаючи карбонільні групи. Необмежуючий приклад карбоніл-заміщеного гетероцикліла являє собою: 19 UA 103477 C2 NH N 5 10 15 O Необмежуючі приклади гетероциклів включають піридил, дигідропіридил, тетрагідропіридил (піперидил), тіазоліл, тетрагідротіофеніл, тетрагідротіофеніл з окисненою сіркою, піримідиніл, фураніл, тієніл, піроліл, піразоліл, імідазоліл, тетразоліл, бензофураніл, тіанафталеніл, індоліл, індоленіл, хінолініл, ізохінолініл, бензімідазоліл, піперидиніл, 4-піперидоніл, піролідиніл, 2піролідоніл, піролініл, тетрагідрофураніл, тетрагідрохінолініл, тетрагідроізохінолініл, декагідрохінолініл, октагідроізохінолініл, азоциніл, триазиніл, 6H-1,2,5-тіадиазиніл, 2H, 6H-1,5,2дитіазиніл, тієніл, тіантреніл, піраніл, ізобензофураніл, хроменіл, ксантеніл, феноксантиніл, 2Hпіроліл, ізотіазоліл, ізоксазоліл, піразиніл, піридазиніл, індолізиніл, ізоіндоліл, 3H-індоліл, 1Hіндазоліл, пуриніл, 4H-хінолізиніл, фталазиніл, нафтиридиніл, хіноксалініл, хіназолініл, цинолініл, птеридиніл, 4аH-карбазоліл, карбазоліл, β-карболініл, фенантридиніл, акридиніл, піримідиніл, фенантролініл, феназиніл, фенотіазиніл, фуразаніл, феноксазиніл, ізохроманіл, хроманіл, імідазолідиніл, імідазолініл, піразолідиніл, піразолініл, піперазиніл, індолініл, ізоіндолініл, хінуклідиніл, морфолініл, оксазолідиніл, бензотриазоліл, бензізоксазоліл, оксіндоліл, бензоксазолініл, ізатіноїл і біс-тетрагідрофураніл: O O 20 25 30 35 40 45 50 . Як необмежуючий приклад, гетероцикли, приєднані через атом вуглецю, приєднано по положенню 2, 3, 4, 5 або 6 піридину, положенню 3, 4, 5 або 6 піридазину, положенню 2, 4, 5 або 6 піримідину, положенню 2, 3, 5 або 6 піразину, положенню 2, 3, 4 або 5 фурану, тетрагідрофурану, тіофурану, тіофену, піролу або тетрагідропіролу, положенню 2, 4 або 5 оксазолу, імідазолу або тіазолу, положенню 3, 4 або 5 ізоксазолу, піразолу або ізотіазолу, положенню 2 або 3 азиридину, положенню 2, 3 або 4 азетидину, положенню 2, 3, 4, 5, 6, 7 або 8 хіноліну або положенню 1, 3, 4, 5, 6, 7 або 8 ізохіноліну. В основному гетероцикли, приєднані через атом вуглецю, включають 2-піридил, 3-піридил, 4-піридил, 5-піридил, 6-піридил, 3піридазиніл, 4-піридазиніл, 5-піридазиніл, 6-піридазиніл, 2-піримідиніл, 4-піримідиніл, 5піримідиніл, 6-піримідиніл, 2-піразиніл, 3-піразиніл, 5-піразиніл, 6-піразиніл, 2-тіазоліл, 4-тіазоліл або 5-тіазоліл. Як необмежуючий приклад, гетероцикли, приєднані через атом азоту, приєднано по положенню 1 азиридину, азетидину, піролу, піролідину, 2-піроліну, 3-піроліну, імідазолу, імідазолідину, 2-імідазоліну, 3-імідазоліну, піразолу, піразоліну, 2-піразоліну, 3-піразоліну, піперидину, піперазину, індолу, індоліну, 1H-індазолу, положенню 2 ізоіндолу або ізоіндоліну, положенню 4 морфоліну і положенню 9 карбазолу або β-карболіну. В основному гетероцикли, приєднані через атом азоту, включають 1-азиридил, 1-азетедил, 1-піроліл, 1-імідазоліл, 1піразоліл і 1-піперидиніл. "Гетероциклілалкіл" відноситься до ациклічного алкільного радикалу, у якому один з атомів 3 водню, пов'язаних з атомом вуглецю, звичайно кінцевим або sp -атомом вуглецю, замінений на гетероциклічний радикал (тобто гетероциклілалкіленовий фрагмент). Типові гетероциклілалкіли включають, у числі іншого, гетероацикліл-CH2-, 2-(гетероацикліл)етан-1-іл, і т.п., де "гетероциклільна" частина включає кожну з вищеописаних гетероциклічних груп, включаючи описані в Principles of Modern Heterocyclic Chemistry. Для фахівця в цій галузі техніки також зрозуміло, що гетероциклічна група може бути приєднана до алкільної частини гетероциклілалкілу за допомогою вуглець-вуглецевого зв'язку або зв'язку вуглець-гетероатом, за умови, що отримана група є хімічно стабільною. Гетероциклілалкільна група включає 6-20 атомів вуглецю, наприклад, алкільний фрагмент арилалкільної групи, що містить 1-6 атомів вуглецю, і гетероциклічний фрагмент, що містить 5-14 атомів вуглецю. Необмежуючі приклади гетероциклілалкілів включають 5-членні сірку-, кисень- і/або гетероцикли, що містять азот, такі як тіазолілметил, 2-тіазолілетан-1-іл, імідазолілметил, оксазолілметил, тіадиазолілметил, і т.д., 6-членні сірку-, кисень- і/або гетероцикли, що містять азот, такі як піперидинілметил, піперазинілметил, морфолінілметил, піридинілметил, піридизилметил, піримідилметил, піразинілметил, і т.д. "Гетероциклілалкеніл" відноситься до ациклічного алкенільного радикалу, у якому один з 20 UA 103477 C2 3 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 атомів водню, пов'язаних з атомом вуглецю, звичайно кінцевим або sp -атомом вуглецю, замінений на гетероциклічний радикал (тобто гетероциклілалкеніленовий фрагмент). Гетероциклічна частина гетероциклілалкенільної групи включає кожну з гетероциклічних груп, описаних у цьому документі, включаючи описані в Principles of Modern Heterocyclic Chemistry, а алкенільна частинагетероциклілалкенільної групи включає кожну з алкенільних груп, описаних у цьому документі. Для фахівця в цій галузі техніки також зрозуміло, що гетероциклічна група може бути приєднана до алкенільної частини гетероциклілалкенілу за допомогою вуглецьвуглецевого зв'язку або зв'язку вуглець-гетероатом, за умови, що отримана група є хімічно стабільною. Гетероциклілалкенільна група включає 6-20 атомів вуглецю, наприклад, алкенільна частина гетероциклілалкенільної групи містить 1-6 атомів вуглецю, а гетероциклічний фрагмент містить 5-14 атомів вуглецю. "Гетероциклілалкініл" відноситься до ациклічного алкінільного радикалу, у якому один з 3 атомів водню, пов'язаних з атомом вуглецю, звичайно кінцевим або sp -атомом вуглецю, а також з sp-атомом вуглецю, замінений на гетероциклільний радикал (тобто гетероциклілалкініленовий фрагмент). Гетероциклічна частина гетероциклілалкінільної групи включає кожну з гетероциклічних груп, описаних у цьому документі, включаючи описані в Principles of Modern Heterocyclic Chemistry, а алкінільна частина гетероциклілалкінільної групи включає кожну з алкінільних груп, описаних у цьому документі. Для фахівця в цій галузі техніки також зрозуміло, що гетероциклільна група може бути приєднана до алкінільної частини гетероциклілалкінілу за допомогою вуглець-вуглецевого зв'язку або зв'язку вуглець-гетероатом за умови, що отримана група є хімічно стабільною. Гетероциклілалкінільна група включає 6-20 атомів вуглецю, наприклад, алкінільна частина гетероциклілалкінільної групи містить 1-6 атомів вуглецю, а гетероциклільний фрагмент містить 5-14 атомів вуглецю. "Гетероарил" відноситься до ароматичного гетероциклілу, що містить щонайменше один гетероатом у кільці. Необмежуючі приклади придатних гетероатомів, які можуть входити в ароматичне кільце, включають кисень, сірку і азот. Необмежуючі приклади гетероарильних кілець включають усі кільця, перераховані у визначенні "гетероциклілу", включаючи піридиніл, піроліл, оксазоліл, індоліл, ізоіндоліл, пуриніл, фураніл, тієніл, бензофураніл, бензотіофеніл, карбазоліл, імідазоліл, тіазоліл, ізоксазоліл, піразоліл, ізотіазоліл, хіноліл, ізохіноліл, піридазил, піримідил, піразил і т.д. "Карбоцикл" або "карбоцикліл" відноситься до насиченого (тобто циклоалкільного), частково ненасиченого (наприклад, циклоалкенільного, циклоалкадіенільному і т.д.) або ароматичному кільцю, що містить 3-7 атомів вуглецю у випадку моноциклічної структури, 7-12 атомів вуглецю у випадку біциклічної структури і до приблизно 20 атомів вуглецю у випадку поліциклічної структури. Моноциклічні карбоцикли містять 3-6 кільцевих атомів, як правило, 5 або 6 кільцевих атомів. Біциклічні карбоцикли містять 7-12 кільцевих атомів, наприклад, що утворюють біцикло[4,5], [5,5], [5,6] або [6,6] систему, або 9 або 10 кільцевих атомів, що утворюють біцикло[5,6] або [6,6] систему, або спіро-конденсованих кілець. Необмежуючі приклади моноциклічних карбоциклів включають циклопропіл, циклобутил, циклопентил, 1-циклопент-1еніл, 1-циклопент-2-еніл, 1-циклопент-3-еніл, циклогексил, 1-циклогекс-1-еніл, 1-циклогекс-2еніл, 1-циклогекс-3-еніл. Необмежуючі приклади біциклічних карбоциклів включають нафтил. "Карбоциклілалкіл" відноситься до ациклічного алкільного радикалу, у якому один з атомів водню, пов'язаних з атомом вуглецю, замінений на карбоциклічний радикал, що відповідає опису в цьому документі. Типові необмежуючі приклади карбоциклілалкільних груп включають циклопропілметил, циклопропілетил, циклобутилметил, циклопентилметил і циклогексилметил. "Арилгетероалкіл" відноситься до гетероалкілу, що відповідає визначенню в цьому документі, у якому атом водню (який може бути приєднаний до атома вуглецю або гетероатома) замінений на арильну групу, що відповідає визначенню в цьому документі. Арильна група може бути приєднана до атома вуглецю гетероалкільної групи або до гетероатома гетероалкільної групи за умови, що отримана арилгетероалкільна група являє собою хімічно стабільний фрагмент. Наприклад, арилгетероалкільна група може відповідати загальним формулам -алкілен-O-арил, -алкілен-O-алкілен-арил, -алкілен-NH-арил, -алкілен-NH-алкілен-арил, -алкілен-S-арил, -алкілен-S-алкілен-арил і т.д. Крім того, кожна з алкіленових груп у загальних формулах може бути додатково заміщена кожним із замісників, зазначених або наведених як приклад у цьому документі. "Гетероарилалкіл" відноситься до алкільної групі, що відповідає визначенню в цьому документі, у якій атом водню замінений на гетероарильну групу, що відповідає визначенню в цьому документі. Необмежуючі приклади гетероарилалкілів включають CH2-піридиніл, -CH2піроліл, -CH2-оксазоліл, -CH2-індоліл, -CH2-ізоіндоліл, -CH2-пуриніл, -CH2-фураніл, -CH2-тієніл, CH2-бензофураніл, -CH2-бензотіофеніл, -CH2-карбазоліл, -CH2-імідазоліл, -CH2-тіазоліл, -CH2 21 UA 103477 C2 5 10 15 20 ізоксазоліл, -CH2-піразоліл, -CH2-ізотіазоліл, -CH2-хіноліл, -CH2-ізохіноліл, -CH2-піридазил, -CH2піримідил, -CH2-піразил, -CH(CH3)-піридиніл, -CH(CH3)-піроліл, -CH(CH3)-оксазоліл, -CH(CH3)індоліл, -CH(CH3)-ізоіндоліл, -CH(CH3)-пуриніл, -CH(CH3)-фураніл, -CH(CH3)-тієніл, -CH(CH3)бензофураніл, -CH(CH3)-бензотіофеніл, -CH(CH3)-карбазоліл, -CH(CH3)-імідазоліл, -CH(CH3)тіазоліл, -CH(CH3)-ізоксазоліл, -CH(CH3)-піразоліл, -CH(CH3)-ізотіазоліл, -CH(CH3)-хіноліл, CH(CH3)-ізохіноліл, -CH(CH3)-піридазил, -CH(CH3)-піримідил, -CH(CH3)-піразил і т.д. Термін "можливо заміщений" стосовно конкретного фрагмента у складі сполуки Формул I-III (наприклад, можливо заміщена арильна група) відноситься до групи, у якій усі замісники являють собою атоми водню або в якій один або більше атомів водню можуть бути замінені на замісники, такі як перераховані в рамках визначення терміна "заміщений". Термін "можливо замінений" стосовно конкретного фрагмента в складі сполуки Формул I-III a (наприклад, атоми вуглецю зазначеного (C1-C8)алкілу можливо замінені на –O-, -S- або –NR -) означає, що одна або більше метиленових груп (C1-C8)алкілу можуть бути замінені на 0, 1, 2 або a більше зазначених груп (наприклад, –O-, -S- або – NR -). Термін "некінцевий(і) атом(и) вуглецю" стосовно алкільного, алкенільного, алкінільного, алкіленового, алкеніленового або алкініленового фрагменту відноситься до атомів вуглецю у складі зазначеного фрагменту, розташованим між першим атомом вуглецю у складі фрагменту і останнім атомом вуглецю у складі фрагменту. Таким чином, як необмежуючий приклад, в * * * * * алкільній групі -CH2(C )H2(C )H2CH3 або алкіленовій групі -CH2(C )H2(C )H2CH2- атоми C слід розглядати як некінцеві атоми вуглецю. 1 + Деякі альтернативні варіанти Y і Y являють собою оксиди азоту, наприклад, N(O)(R) або + N(O)(OR). Ці оксиди азоту, показані тут як приєднані до атома вуглецю, також можуть бути O N 25 30 35 40 O N R або OR , представлені у вигляді груп, з розділенням зарядів, наприклад, відповідно, при цьому мається на увазі, що вони еквівалентні вищевказаним уявленням для цілей цього винаходу. "Лінкер" або "місток" означає хімічний фрагмент, що містить ковалентний зв'язок або ланцюг атомів. Лінкери включають повторювані ланки алкілокси (наприклад, поліетиленокси, ПЕГ, поліметиленокси) і алкіламіно-ланки (наприклад, поліетиленаміно, Jeffamine); і ефіри та аміди двохосновних кислот, включаючи сукцинат, сукцинамід, дигліколят, малонат і капроамід. Такі терміни, як "приєднаний через кисень", "приєднаний через азот", "приєднаний через вуглець", "приєднаний через сірку" або "приєднаний через фосфор", означають, що якщо зв'язок між двома фрагментами може бути утворено через більш ніж один тип атомів у складі фрагменту, то цей зв'язок між фрагментами утворюється через зазначений атом. Наприклад, амінокислота, приєднана через азот, буде приєднана через атом азоту у складі амінокислоти, а не атом кисню або вуглецю у складі амінокислоти. Якщо не зазначено інше, у цьому описі мається на увазі, що валентність атомів вуглецю рівна чотирьом. У випадку деяких зображень хімічних структур, де атоми вуглецю не мають достатньої кількості приєднаних змінних для забезпечення валентності, рівної чотирьом, слід вважати, що замісники, які залишилися, при атомі вуглецю, необхідні для забезпечення валентності, рівної чотирьом, є атомами водню. R8 N R7 N 2 X N O O N R5 6 R1 R R3 Наприклад, R9 R4 R2 означає те ж, що й 22 UA 103477 C2 R8 N R7 N 2 X O N CH2 O R5 R3 5 10 15 20 25 30 35 40 45 R9 N 6 R1 R R4 R2 . "Захисна група" відноситься до групи у складі сполуки, яка екранує або змінює властивості функціональної групи або властивості сполуки в цілому. Хімічна субструктура захисної групи змінюється в широких межах. Одна з функцій захисної групи полягає в тому, що зазначена група виступає як проміжна сполука при синтезі вихідної лікарської речовини. Хімічні захисні групи і стратегія введення/видалення захисних груп добре відомі в цій галузі техніки. Див.: "Protective Groups in Organic Chemistry", Theodora W. Greene (John Wiley & Sons, Inc., New York, 1991). Захисні групи часто використовують для екранування реакційної здатності певних функціональних груп, для більш ефективного протікання цільових хімічних реакцій, наприклад, утворення і розриву хімічних зв'язків по черзі та у заданому порядку. Захист функціональних груп у сполуці, крім реакційної здатності захищеної функціональної групи, змінює й інші фізичні властивості, такі як полярність, ліпофільність (гідрофобність) та інші властивості, які можуть бути виміряні за допомогою розповсюджених аналітичних інструментів. Хімічно захищені проміжні сполуки як такі можуть бути біологічно активні або неактивні. Захищені сполуки також можуть проявляти змінені, і, у деяких випадках, поліпшені властивості in vitro і in vivo, наприклад проходження через мембрани клітин і стійкість до ферментативного розкладання або секвестрації. У цій якості захищені сполуки із заданим терапевтичним ефектом можна віднести до проліків. Ще одна функція захисної групи полягає в перетворенні вихідного лікарського препарату в проліки, у результаті чого вихідні ліки вивільняються у результаті перетворення проліків in vivo. Оскільки активні проліки можуть всмоктуватися ефективніше, ніж вихідні ліки, проліки можуть мати більшу активність in vivo, ніж вихідні ліки. Захисні групи видаляються або in vitro, у випадку хімічних проміжних сполук, або in vivo, у випадку проліків. У випадку хімічних проміжних сполук не настільки важливо, щоб кінцеві продукти, що утворюються після видалення захисної групи, наприклад, спирти, були прийнятні з фізіологічної точки зору, хоча в загальному випадку більш бажано, щоб продукти були фармакологічно безпечні. "Фрагмент проліків" означає нестійку функціональну групу, яка видаляється від активної інгібіторної сполуки під час метаболізму в організмі, всередині клітин, шляхом гідролізу, ферментативного розщеплення або за рахунок деяких інших процесів (Bundgaard, Hans, "Design and Application of Prodrugs" in Textbook of Drug Design and Development (1991), P. KrogsgaardLarsen and H. Bundgaard, Eds. Harwood Academic Publishers, pp. 113-191). Ферменти, здатні здійснювати механізм ферментативної активації фосфонатних пролікарських сполук згідно з винаходом, включають, у числі іншого, амідази, естерази, мікробні ферменти, фосфоліпази, холинестерази і фосфатази. Фрагменти проліків можна використовувати для підвищення розчинності, усмоктування і ліпофільності з метою оптимізації доставки лікарського препарату, біодоступності та ефективності. Фрагмент проліків може включати активний метаболіт або ліки як таке. Типові фрагменти проліків включають чутливі до гідролізу або лабільні ацилоксиметилові 30 30 30 ефіри CH2 °C(=O)R і ацилоксиметилові карбонати CH2 °C(=O)OR , де R являє собою C1C6 алкіл, заміщений C1C6 алкіл, C6C20 арил або заміщений C6C20 арил. Ацилоксиалкілові ефіри використовували як проліки для карбонових кислот і потім для фосфатів і фосфонатів Farquhar et al (1983) J. Pharm. Sci. 72: 324; також патенти США 4816570, 4968788, 5663159 і 5792756. У деяких сполуках згідно з винаходом фрагмент проліків є частиною фосфатної групи. Ацилоксиалкіловий ефір можна використовувати для доставки фосфорних кислот через клітинні мембрани і для збільшення пероральної біодоступності. Близький варіант ацилоксиалкілового ефіру, алкоксикарбонілоксиалкіловий ефір (карбонат), також може підвищувати пероральну біодоступність як фрагмент проліків в сполуках комбінацій, що входять до складу, згідно з 23 UA 103477 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 винаходом. Типовим ацилоксиметиловим ефіром є півалоїлоксиметокси, (POM)  CH2 °C(=O)C(CH3)3. Типовим ацилоксиметилкарбонатним фрагментом проліків є півалоїлоксиметилкарбонат (POC) CH2 °C(=O)OC(CH3)3. Фосфатна група може являти собою фосфатний фрагмент проліків. Фрагмент проліків може бути чутливим до гідролізу, наприклад, у числі іншого, включати півалоїлоксиметилкарбонатну (POC) або POM групу. Як варіант, фрагмент проліків може бути чутливий до ферментативного розщеплення, як у випадку лактатного ефіру або фосфонамідатного ефіру. Повідомлялося про здатність арилових ефірів з групами, що містять фосфор, особливо фенілових ефірів, поліпшувати пероральну біодоступність (Delambert et al (1994) J. Med. Chem. 37: 498). Також описані фенілові ефіри, що містять ефір карбонової кислоти в орто-положенні стосовно фосфату (Khamnei and Torrence, (1996) J. Med. Chem. 39:4109-4115). Повідомлялося, що бензилові ефіри утворюють вихідну фосфонову кислоту. У деяких випадках замісники в орто- або пара-положенні можуть прискорювати гідроліз. Аналоги бензилу з ацильованим фенолом або алкільованим фенолом можуть за рахунок дії ферментів, наприклад естераз, оксидаз і т.д., утворювати фенольну сполуку, яка, у свою чергу, зазнає розщепленню по бензильному зв'язку CO з одержанням фосфорної кислоти і проміжного хінонметиду. Приклади проліків цього класу описані Mitchell et al (1992) J. Chem. Soc. Perkin Trans. I 2345; Brook et al WO 91/19721. Описані й інші бензильні проліки, що містять групу, що містить ефір карбонової кислоти, приєднану до метилену бензильної групи (Glazier et al WO 91/19721). Повідомлялося про проліки, що містять тіо, які можна застосовувати для внутрішньоклітинної доставки фосфонатних ліків. Ці попередники складних ефірів містять етилтіогрупу, у якій тіольна група або етерифікована ацильною групою, або об'єднана зі ще однією тіольною групою з утворенням дисульфіду. Деетерифікація або відновлення дисульфіду приводить до утворення вільного проміжної сполуки, що містить сірку, яка далі розкладається до фосфорної кислоти і епісульфіду (Puech et al (1993) Antiviral Res., 22: 155-174; Benzaria et al (1996) J. Med. Chem. 39: 4958). Також описані циклічні ефіри фосфонових кислот як проліків сполук, що містять фосфор (Erion et al, патент США 6312662). Слід зазначити, що всі енантіомери, диастереомери, рацемічні суміші, таутомери, поліморфи і псевдополіморфи сполук, що підпадають під Формулу I, Формулу II або Формулу III, і їх фармацевтично прийнятні солі перебувають у межах цього винаходу. Усі суміші таких енантіомерів і диастереомерів перебувають у межах цього винаходу. Сполука Формули I-III і її фармацевтично прийнятні солі можуть існувати у вигляді різних поліморфних або псевдополіморфних модифікацій. У цьому описі кристалічний поліморфізм означає здатність кристалічної сполуки існувати у вигляді різних кристалічних структур. Кристалічний поліморфізм може бути наслідком відмінностей у кристалічному упакуванні (поліморфізм упакування) або відмінностей упакування між різними конформерами однією й тієї ж молекули (конформаційний поліморфізм). У цьому описі кристалічний псевдополіморфизм означає здатність гідрату або сольвату сполуки існувати у вигляді різних кристалічних структур. Псевдополіморфні модифікації згідно з цим винаходом можуть існувати внаслідок відмінностей у кристалічному упакуванні (псевдополіморфизм упакування) або відмінностей упакування між різними конформерами однієї й тієї ж молекули (конформаційний псевдополіморфизм). Цей винахід включає всі поліморфні й псевдополіморфні модифікації сполук Формул I-III і з фармацевтично прийнятні солі. Сполука Формули I-III і її фармацевтично прийнятні солі також можуть існувати у вигляді аморфної твердої речовини. У цьому описі аморфна тверда речовина являє собою тверду речовину, у якій відсутній далекий порядок розташування атомів у твердій речовині. Це визначення також застосовується, якщо розмір кристала рівний двом нанометрам або менше. Добавки, включаючи розчинники, можна використовувати для одержання аморфних форм згідно з цим винаходом. Цей винахід включає всі аморфні форми сполук Формул I-III і їх фармацевтично прийнятних солей. Обрані замісники, що входять до складу сполук Формул I-III, представлені в рекурсивному ступені. У цьому контексті "рекурсивний замісник" означає, що замісник може повторювати ще один такий же замісник. Внаслідок рекурсивної природи таких замісників, теоретично, у будьякому заданому варіанті реалізації може бути представлена велика кількість сполук. Наприклад, x y y 3 3 4 4 R включає замісник R . R може бути R. R може бути W . W може бути W , а W може бути R y або включати замісники, що включають R . Для фахівця в галузі медичної хімії зрозуміло, що загальне число таких замісників досить обмежене через необхідні властивості цільової сполуки. Такі властивості, як необмежуючий приклад, включають фізичні властивості, такі як молекулярна маса, розчинність або log P, споживчі властивості, такі як активність відносно заданої мішені, і практичні властивості, такі як простота синтезу. 24 UA 103477 C2 3 5 10 15 W1 20 y Як необмежуючий приклад, W і R являють собою рекурсивні замісники в певних варіантах реалізації. Звичайно кожний рекурсивний замісник може незалежно зустрічатися 20, 19, 18, 17, 16, 15, 14, 13, 12, 11, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2, 1 або 0 разів у конкретному варіанті реалізації. У більш характерному випадку, кожний рекурсивний замісник може незалежно зустрічатися 12 разів або рідше в конкретному варіанті реалізації. У ще більш характерному випадку кожний рекурсивний замісник може незалежно зустрічатися 3 рази або рідше в конкретному варіанті 3 y реалізації. Наприклад, W буде зустрічатися від 0 до 8 разів, R буде зустрічатися від 0 до 6 3 разів у конкретному варіанті реалізації. У ще більш характерному випадку, W буде зустрічатися y від 0 до 6 разів, а R буде зустрічатися від 0 до 4 разів у конкретному варіанті реалізації. Рекурсивні замісники є одним із цільових аспектів цього винаходу. Для фахівця в галузі медичної хімії зрозуміла універсальність таких замісників. Ступінь, у якому рекурсивні замісники представлені у варіанті реалізації винаходу, визначає загальну кількість таких замісників, як зазначено вище. Модифікатор "близько", що використовується стосовно до кількості, включає зазначену величину і має значення, обумовлене контекстом (наприклад, містить у собі ступінь помилки, пов'язаної з вимірюванням конкретного кількісного значення). 7 Сполуки Формул I-III можуть містити фосфатну групу як R , яка може бути фрагментом Y P 1 W2 проліків , де кожна із груп Y або Y незалежно від інших являє собою O, S, NR, + + 1 2 3 y 3 N(O)(R), N(OR), N(O)(OR) або NNR2; W і W спільно являють собою –Y (C(R )2)3Y -; або одна 1 2 3 4 3 1 2 із груп W або W разом з R або R являє собою –Y -, а інша з груп W або W являє собою 1 2 Формулу Ia; або кожна із груп W і W незалежно від іншої є групою Формули Ia: Y1 Rx Y2 Y2 P Y2 Rx 25 30 M2 де: 2 + кожна із груп Y незалежно від інших являє собою зв'язок, O, CR2, NR, N(O)(R), N(OR), + N(O)(OR), NNR2, S, SS, S(O) або S(O)2; 3 кожна із груп Y незалежно від інших являє собою O, S або NR; M2 рівне 0, 1 або 2; 1 1 кожна із груп Ry незалежно від інших являє собою H, F, Cl, Br, I, OH, R, -C(=Y )R, -C(=Y )OR, 1 + 1 -C(=Y )N(R)2, -N(R)2, - N(R)3, -SR, -S(O)R, -S(O)2R, -S(O)(OR), -S(O)2(OR), -OC(=Y )R, 1 1 1 1 1 1 OC(=Y )OR, -OC(=Y )(N(R)2), -SC(=Y )R, -SC(=Y )OR, -SC(=Y )(N(R)2), -N(R)C(=Y )R, 1 1 3 N(R)C(=Y )OR або -N(R)C(=Y )N(R)2, SO2NR2, CN, N3, NO2, OR, захисну групу або W ; або y дві R при тому самому атомі вуглецю спільно утворюють карбоциклічне кільце, що містить від 3 до 7 атомів вуглецю; x y кожна із груп R незалежно від інших являє собою R , захисну групу, або відповідає формулі: Y1 Ry ~ 2 35 Y1 Ry Y2 Y M1a M12c Y M1c де: M1a, M1c і M1d незалежно один від одного рівні 0 або 1; 25 Ry 2 M1d ; UA 103477 C2 5 10 15 20 25 M12c рівний 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 або 12; кожна із груп R являє собою H, галоген, (C1-C8) алкіл, заміщений (C1-C8) алкіл, (C2-C8) алкеніл, заміщений (C2-C8) алкеніл, (C2-C8) алкініл, заміщений (C2-C8) алкініл, C6C20 арил, заміщений C6C20 арил, C2C20 гетероцикл, заміщений C2C20 гетероацикліл, арилалкіл, заміщений арилалкіл або захисну групу; 3 4 5 4 1 y 1 5 y 5 5 W являє собою W або W ; W являє собою R, -C(Y )R , -C(Y )W , -SO2R або -SO2W ; а W 5 y являє собою карбоцикл або гетероцикл, у якому W незалежно заміщений 0-3 групами R . 5 5 Карбоцикли W і гетероцикли W можуть бути незалежно один від одного заміщені 0-3 y 5 групами R . W може являти собою насичене, ненасичене або ароматичне кільце, що включає 5 моно- або біциклічний карбоцикл або гетероцикл. W може містити 3-10 кільцевих атомів, 5 наприклад, 3-7 кільцевих атомів. Кільця W насичені, якщо містять 3 кільцевих атома, насичені або мононенасичені, якщо містять 4 кільцевих атома, насичені або моно- або диненасичені, якщо містять 5 кільцевих атомів, і насичені, моно- або диненасичені або є ароматичними, якщо містять 6 кільцевих атомів. 5 Гетероцикл W може являти собою моноцикл, що містить 3-7 членів у кільці (2-6 атомів вуглецю і 1-3 гетероатомів, вибраних з N, O, P і S) або біцикл, що містить 7-10 членів у кільці (45 9 атомів вуглецю і 1-3 гетероатома, вибраних з N, O, P і S). Гетероциклічні моноцикли W можуть містити 3-6 кільцевих атомів (2-5 атомів вуглецю і 1-2 гетероатома, обрані з N, O і S) або 5 або 6 кільцевих атомів (3-5 атомів вуглецю і 1-2 гетероатома, обрані з N і S). Гетероциклічні 5 біцикли W містять 7-10 кільцевих атомів (6-9 атомів вуглецю і 1-2 гетероатома, обрані з N, O і S), що утворюють біцикло[4,5], [5,5], [5,6] або [6,6] систему; або 9-10 кільцевих атомів (8-9 атомів вуглецю і 1-2 гетероатома, вибраних з N і S), що утворюють біцикло[5,6] або [6,6] систему. 5 2 Гетероцикл W може бути приєднаний до Y через вуглець, азот, сірку або інший атом стабільним ковалентним зв'язком. 5 Гетероцикли W включають, наприклад, піридил, ізомери дигідропіридилу, піперидин, піридазиніл, піримідиніл, піразиніл, втор-триазиніл, оксазоліл, імідазоліл, тіазоліл, ізоксазоліл, 5 піразоліл, ізотіазоліл, фураніл, тіофураніл, тієніл і піроліл. W також включає, у числі іншого, такі приклади, як: 30 5 Карбоцикли та гетероцикли W можуть бути незалежно один від одного заміщені 0-3 групами 5 R, згідно з визначенням вище. Наприклад, заміщені карбоцикли W включають: 26 UA 103477 C2 OH Cl ~ ~ ~ N OH Cl ~ NH2 O ~ NH N SH N NH ~ N ~ NH ~ ~ ~ N O ~ ~ N N SO2 Приклади заміщених фенільних карбоциклів включають: 5 O HN HN O O ~ ~ ~ O O NH2 NMe2 NH2 O O O NH O ~ ~ O NH2 O ~ NH2 NH2 Y W1 Варіанти реалізації 10 P W2 у сполуках Формул I-III включають такі субструктури, як: 27 UA 103477 C2 O Rx P Y2b Y2b Rx 2b де кожна група Y незалежно від інших являє собою O або N(R). Згідно з кращим аспектом 2b x даного варіанта реалізації кожна група Y являє собою O, і кожна група R незалежно від інших являє собою: O R ~ R 5 R Y2 2 Y M12c 2 де M12c рівний 1, 2 або 3, і кожна група Y незалежно від інших являє собою зв'язок, O, CR2 2b x або S. Згідно з ще одним кращим аспектом цього варіанту реалізації одна з груп Y -R являє 2b x x x собою NH(R), а інша Y -R являє собою O-R , де R являє собою: O R ~ R CR3 S M12c 10 де M12c рівний 2. Згідно з ще одним кращим аспектом цього варіанту реалізації кожна група 2b x Y являє собою O, а кожна група R незалежно являє собою: O R ~ R CR3 S M12c де M12c рівний 2. Згідно з ще одним кращим аспектом цього варіанту реалізації кожна група 2b x Y являє собою O, а кожна група R незалежно являє собою: O R ~ R 15 Y2 O R M12c 2 де M12c рівний 1, а Y являє собою зв'язок, O або CR2. Y W1 Інші варіанти реалізації субструктури, як: P W2 у сполуках формул I-III включають такі 28