Фосфонатні аналоги сполук інгібіторів віл

1. Сполука, включаючи її енантіомери, формули 1А або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват

,

у якій:

А0 являє собою А1, А2 або А3;

А1 являє собою

;

А2 являє собою

;

А3 являє собою:

Y1 незалежно являє собою O, S, N(RX), N(O)(RX), N(ORX), N(O)(ORX) або N(N(RX)(RX));

Y2 незалежно являє собою зв'язок, Y3, N(RX), N(O)(RX), N(ORX), N(O)(ORX), N(N(RX)(RX)),

-S(O)M2- або -S(O)M2-S(O)M2-;

Y3 являє собою О, S(O)M2, S або C(R2)2;

RX незалежно являє собою Н, R1, R2, W3, захисну групу або сполуку формули:

у якій:

Ry незалежно являє собою Н, W3, R2 або захисну групу;

R1 незалежно являє собою Н або алкіл з 1-18 атомів вуглецю;

R2 та R2a незалежно являють собою Н, R1, R3 або R4, причому кожен R4 незалежно заміщений 0-3 групами R3 або, взяті разом на атомі вуглецю, дві групи R2 утворюють 3-8-членний цикл, і цикл може бути заміщений 0-3 групами R3;

R3 являє собою R3a, R3b, R3c, R3d або R3e, за умови, що, коли R3 зв'язаний з гетероатомом,

R3 являє собою R3c або R3d;

R3a являє собою R3e, CN-N3 або -NO2;

R3b являє собою (=Y1);

R3c являє собою -RX, -N(RX)(RX), -SRX, -S(O)RX, -S(O)2RX, -S(O)(ORX), -S(O)2(ORX), -OC(Y1)RX, -OC(Y1)ORX, -OC(Y1)(N(RX)(CRX)), -SC(Y1)RX, -SC(Y1)ORX, -SC(Y1)(N(RX)(RX)), -N(RX)C(Y1)RX, -N(RX)C(Y1)ORX або -N(RX)C(Y1)(N(RX)(RX));

R3d являє собою -C(Y1)RX, -C(Y1)ORX або -C(Y1)(N(RX)(RX));

R3e являє собою F, Сl, Вr або I;

R4 являє собою алкіл з 1-18 атомів вуглецю, алкеніл з 2-18 атомів вуглецю або алкініл з 2-18 атомів вуглецю;

R5 являє собою Н або R4, де кожен R4 заміщений 0-3 групами R3;

W3 являє собою W4 або W5;

W4 являє собою R5, -C(Y1)R5, -C(Y1)W5, -SOM2R5 або -SOM2W5;

W5 являє собою карбоцикл або гетероцикл, причому W5 незалежно заміщений 0-3 групами R2;

W6 являє собою W3, незалежно заміщений 1, 2 або 3 групами А3;

М2 означає 0, 1 або 2;

М12а означає 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 або 12;

М12b означає 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 або 12;

M1a, M1c тa M1d незалежно означають 0 або 1; та

М12с означає 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 або 12;

за умови, що сполука формули 1А не являє собою структуру 556-Е.6

,

або її етиловий діефір.

2. Сполука за п. 1, у якій R2a вибраний із групи, що складається з Н, галогену, алкілу, алкенілу, алкінілу, аміногрупи, амінокислоти, алкокси-, арилокси-, ціано-, азидогрупи, галогеналкілу, циклоалкілу, арилу, галогенарилу та гетероарилу.

3. Сполука за п. 1, у якій R2a вибраний із групи, що складається з Н, галогену, алкілу, азидо-, ціаногрупи або галогеналкілу.

4. Сполука за п. 1, у якій R2 вибраний із групи, що складається з Н, галогену, алкілу, алкенілу, алкінілу, аміногрупи, амінокислоти, алкокси-, арилокси-, ціано-, азидогрупи, галогеналкілу, циклоалкілу, арилу, галогенарилу та гетероарилу.

5. Сполука за п. 1, що має формулу 1В

.

6. Сполука за п. 1, що має формулу 1C

.

7. Сполука за п. 1, що має формулу 1D

.

8. Сполука за п. 1, що має формулу 1Е

.

9. Сполука за п. 1, що має формулу 1F

.

10. Сполука за п. 1, що має формулу 1G

.

11. Сполука за п. 1, що має формулу 1Н

.

12. Сполука за п. 1, що має формулу 1I

у якій:

Y4 являє собою N або C(R3).

13. Сполука за п. 1, що має формулу 1J

.

14. Сполука за п. 1, у якій R2a являє собою галоген, алкіл, азидо-, ціаногрупу або галогеналкіл.

15. Сполука за п. 1, у якій Rx являє собою природну амінокислоту.

16. Сполука, її енантіомери або їх фармацевтично прийнятна сіль або сольват, що має загальну структуру формули І

, (I)

у якій В являє собою основу;

Z являє собою О, S або C(Rk)2;

R3e являє собою F, Сl, Вr або І;

А6k являє собою -CH2P(Yk)(A5k)(Yk2A5k), -CH2P(Yk)(A5k)(A5k) або -CH2P(Yk)(Yk2A5k)(Yk2A5k), необов'язково заміщені Rk;

А5k являє собою Н, алкіл, алкеніл, алкініл, аміногрупу, амінокислоту, алкокси-, арилокси-, ціаногрупу, галогеналкіл, циклоалкіл, арил, галогенарил або гетероарил, необов'язково заміщені Rk;

Yk являє собою О або S;

Yk2 являє собою О, N(Rk) або S; та

кожен R2 та R2а незалежно вибраний із групи, що складається з Н, галогену, алкілу, алкенілу, алкінілу, аміногрупи, амінокислоти, алкокси-, арилокси-, ціано-, азидогрупи, галогеналкілу, циклоалкілу, арилу, галогенарилу та гетероарилу; та

кожен Rk незалежно вибраний із групи, що складається з Н, галогену, алкілу, алкенілу, алкінілу, аміногрупи, амінокислоти, алкокси-, арилокси-, ціано-, азидогрупи, галогеналкілу, циклоалкілу, арилу, галогенарилу та гетероарилу;

за умови, що сполука формули 1А не являє собою структуру 556-Е.6

,

або її етиловий діефір.

17. Сполука за п. 16, у якій R2a вибраний із групи, що складається з Н, галогену, алкілу, алкенілу, алкінілу, аміногрупи, амінокислоти, алкокси-, арилокси-, ціано-, азидогрупи, галогеналкілу, циклоалкілу, арилу, галогенарилу та гетероарилу.

18. Сполука за п. 16, у якій R2a вибраний із групи, що складається з Н, галогену, алкілу, азидо-, ціаногрупи або галогеналкілу.

19. Сполука за п. 1, вибрана з:

a) Формули 1А, у якій А0 являє собою А3;

b) формули 1А, у якій А0 являє собою

c) формули 1А, у якій:

А0 являє собою

і кожен R2 та R2a являє собою Н;

d) формули 1А, у якій:

А3 являє собою

R3 являє собою -N(Rk)(Rk);

кожен R2 та R2a являє собою Н;

е) формули 1А, у якій:

А0 являє собою

і кожен R2 та R2a являє собою Н.

20. Сполука за п. 1, у якій А3 має формулу:

у якій:

Y2b являє собою О або N(R2); та

M12d означає 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 або 8.

21. Сполука за п. 1, у якій А3 має формулу:

.

22. Сполука за п. 1, у якій А3 має формулу:

;

у якій фенілкарбоцикл заміщений 0, 1, 2 або 3 групами R2.

23. Сполука за п. 1, у якій А3 має формулу:

;

у якій фенілкарбоцикл заміщений 0, 1, 2 або 3 групами R2.

24. Сполука за п. 1, у якій А3 має формулу:

.

25. Сполука за п. 1, у якій А3 має формулу:

;

у якій

Y1a являє собою О або S;

Y2b являє собою О або N(R2); та

Y2c являє собою О, N(Ry) або S; і

кожен R2 тa R2а незалежно вибраний із групи, що складається з Н, галогену, алкілу, алкенілу, алкінілу, аміногрупи, амінокислоти, алкокси-, арилокси-, ціано-, азидогрупи, галогеналкілу, циклоалкілу, арилу, галогенарилу та гетероарилу.

26. Сполука за п. 1, у якій А3 має формулу:

;

у якій кожен R незалежно являє собою Н або алкіл.

27. Сполука за п. 1, яка виділена та очищена.

28. Сполука формули MBF І або її пролікарські форми, сольвати або фармацевтично прийнятні солі або ефіри

;

у якій

кожен К1 і К2 незалежно вибрані із групи, що складається з А5k та -Yk2A5k;

Yk2 являє собою О, N(Rk) або S;

В являє собою основу;

А5k являє собою Н, алкіл, алкеніл, алкініл, аміногрупу, амінокислоту, алкокси-, арилокси-, ціаногрупу, галогеналкіл, циклоалкіл, арил, галогенарил або гетероарил, необов'язково заміщені Rk, та

Rk незалежно вибраний із групи, що складається з Н, галогену, алкілу, алкенілу, алкінілу, аміногрупи, амінокислоти, алкокси-, арилокси-, ціано-, азидогрупи, галогеналкілу, циклоалкілу, арилу, галогенарилу та гетероарилу; за умови, що, коли В являє собою аденін, то обидва К1 та К2 одночасно не являють собою -ОН або -OEt.

29. Сполука за п. 28, у якій В вибрана із групи, що складається з 2,6-діамінопурину, гуаніну, аденіну, цитозину, 5-фторцитозину, їх монодеаза- і моноазааналогів.

30. Сполука за п. 28, у якій MBF І має формулу

.

31. Сполука за п. 1, у якій В вибрана із групи, що складається з аденіну, гуаніну, цитозину, урацилу, тиміну, 7-деазааденіну, 7-деазагуаніну, 7-деаза-8-азагуаніну, 7-деаза-8-азааденіну, інозину, небуларину, нітропіролу, нітроіндолу, 2-амінопурину, 2-аміно-6-хлорпурину, 2,6-діамінопурину, гіпоксантину, псевдоуридину, псевдоцитозину, псевдоізоцитозину, 5-пропінілцитозину, ізоцитозину, ізогуаніну, 7-деазагуаніну, 2-тіопіримідину, 6-тіогуаніну, 4-тіотиміну, 4-тіоурацилу, O6-мeтилгyaнiнy, N6-мeтилaдeнiнy, О4-метилтиміну, 5,6-дигідротиміну, 5,6-дигідроурацилу, 4-метиліндолу, заміщеного триазолу та піразоло[3,4-D]піримідину.

32. Сполука за п. 1, у якій В вибрана із групи, що складається з аденіну, гуаніну, цитозину, урацилу, тиміну, 7-деазааденіну, 7-деазагуаніну, 7-деаза-8-азагуаніну, 7-деаза-8-азааденіну, амінопурину, 2-аміно-6-хлорпурину, 2,6-діамінопурину та 7-деазагуаніну.

33. Сполука, що відповідає варіанту здійснення 1, яка вибрана з Таблиці Y.

34. Сполука, що відповідає варіанту здійснення 28, у якій К1 та К2 вибрані з таблиці 100

Таблиця 100

К1

K2

Складний ефір

Ala

OPh

cPent

Ala

OCH2CR3

Et

Ala

OPh

3-фуран-4Н

Ala

OPh

cBut

Phe(B)

OPh

Et

Phe(A)

OPh

Et

Ala(B)

OPh

Et

Phe

OPh

sBu(S)

Phe

OPh

cBu

Phe

OCH2CR3

iBu

Ala(A)

OPh

Et

Phe

OPh

sBu(R)

Ala(B)

OPh

CH2cPr

Ala(A)

OPh

CH2cPr

Phe(B)

OPh

nBu

Phe(A)

OPh

nBu

Phe

OPh

CH2cPr

Phe

OPh

CH2cBu

Ala

OPh

3-pent

ABA(B)

OPh

Et

ABA(A)

OPh

Et

Ala

OPh

CH2cBu

Met

OPh

Et

Pro

OPh

Bn

Phe(B)

OPh

iBu

Phe(A)

OPh

iBu

Phe

OPh

iPr

Phe

OPh

nPr

Ala

OPh

CH2cPr

Phe

OPh

Et

Ala

OPh

Et

ABA

OPh

nPent

Phe

Phe

nPr

Phe

Phe

Et

Ala

Ala

Et

СНА

OPh

Me

Gly

OPh

iPr

ABA

OPh

nBu

Phe

OPh

аліл

Ala

OPh

nPent

Gly

OPh

iBu

ABA

OPh

iBu

Ala

OPh

nBu

СНА

СНА

Me

Phe

Phe

аліл

ABA

ABA

nPent

Gly

Gly

iBu

Gly

Gly

iPr

Phe

OPh

iBu

Ala

OPh

nPr

Phe

OPh

nBu

ABA

OPh

nPr

ABA

OPh

Et

Ala

Ala

Bn

Phe

Phe

nBu

ABA

ABA

nPr

ABA

ABA

Et

Ala

Ala

nPr

Ala

OPh

iPr

Ala

OPh

Bn

Ala

Ala

nBu

Ala

Ala

iBu

ABA

ABA

nBu

ABA

ABA

iPr

Ala

OPh

iBu

ABA

OPh

Me

ABA

OPh

iPr

ABA

ABA

iBu

у якій Ala являє собою L-аланін, Phe являє собою L-фенілаланін, Met являє собою L-метіонін, ABA являє собою (S)-2-аміномасляну кислоту, Pro являє собою L-пролін, СНА являє собою 2-аміно-3-(S)циклогексилпропіонову кислоту, Gly являє собою гліцин; карбоксильні групи амінокислот K1 або K2 естерифіковані, як показано в колонці ефірів,

де

cPent означає циклопентановий ефір; Et означає етиловий ефір, 3-фуран-4Н означає (R)-тетрагідрофуран-3-іловий ефір; cBut означає циклобутановий ефір; sBu(S) означає (S)-втор-бутиловий ефір; sBu(R) означає (R)-втор-бугиловий ефір; іВu означає ізобутиловий ефір; СН2сРr означає метилциклопропановий ефір, nBu означає н-бутиловий ефір; СН2сВu означає метилциклобутановий ефір; 3-pent означає 3-пентиловий ефір; nPent означає н-пентиловий ефір; іРr означає ізопропіловий ефір, nРr означає н-пропіловий ефір; аліл означає аліловий ефір; Me означає метиловий ефір; Вn означає бензиловий ефір; та

де А або В у дужках показують один стереоізомер по атому фосфору, причому менш полярний ізомер показаний як (А) і більше полярний - як (В).

35. Сполука формули В та її солі та сольвати

;

у якій:

А3 являє собою:

Y1 незалежно являє собою О, S, N(RX), N(O)(RX), N(ORX), N(O)(ORX) або N(N(RX)(RX));

Y2 незалежно являє собою зв'язок, О, N(RX), N(O)(RX), N(ORX), N(O)(ORX), N(N(RX)(RX)), -S(O)M2- або -S(O)M2-S(O)M2-; і, коли Y2 зв'язує два атоми фосфору, Y2 може також являти собою C(R2)(R2);

RX незалежно являє собою Н, R1, R2, W3, захисну групу або формулу:

у якій:

Ry незалежно являє собою Н, W3, R2 або захисну групу;

R1 незалежно являє собою Н або алкіл з 1-18 атомів вуглецю;

R2 та R2a незалежно являють собою Н, R1, R3 або R4, де кожен R4 є незалежно заміщеним 0-3 групами R3, або, спільно взяті на атомі вуглецю, дві групи R2 утворюють цикл із 3-8 атомів вуглецю, і цикл може бути заміщений 0-3 групами R3;

R3 являє собою R3a, R3b, R3c, R3d або R3e, за умови, що, коли R3 зв'язаний з гетероатомом, то R3 являє собою R3c або R3d;

R3a являє собою F, Сl, Br, I, -CN, N3 або -NO2;

R3b являє собою Y1;

R3c являє собою -RX, -N(RX)(RX), -SRX, -S(O)RX, -S(O)2RX, -S(O)(ORX), -S(O)2(ORX), -OC(Y1)RX, -OC(Y1)ORX, -OC(Y1)(N(RX)(RX)), -SC(Y1)RX, -SC(Y1)ORX, -SC(Y1)(N(RX)ORX)), -N(RX)C(Y1)RX, -N(RX)C(Y1)ORX або -N(RX)C(Y1)(N(RX)(RX));

R3d являє собою -C(Y1)RX, -C(Y1)ORX або -C(Y1)(N(RX)(RX));

R4 являє собою алкіл з 1-18 атомів вуглецю, алкеніл з 2-18 атомів вуглецю або алкініл з 2-18 атомів вуглецю;

R5 являє собою R4, де кожен з R4 заміщений 0-3 групами R3;

W3 являє собою W4 або W5;

W4 являє собою R5, - C(Y1)R5, -C(Y1)W5, -SOM2R5 або -SOM2W5;

W5 являє собою карбоцикл або гетероцикл, причому W5 незалежно заміщений 0-3 групами R2;

W6 являє собою W3, незалежно заміщений 1, 2 або 3 групами А3;

М2 означає 0,1 або 2;

М12а означає 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 або 12;

М12b означає 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 або 12;

M1a, M1c тa M1d незалежно означають 0 або 1; та

М12с означає 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 або 12, причому А3 не являє собою -O-СН2-Р(O)(ОН)2 або -O-CH2-P(O)(OEt)2.

36. Сполука за п. 35, у якій М2 означає 0, Y1 являє собою О, Y2 являє собою О, М12b та М12а означають 1, один Y3 являє собою -ORX, де RX являє собою W3, та інший Y3 являє собою N(H)RX, де RX являє собою

.

37. Сполука за п. 36, у якій кінцевий Ry в RX вибраний із групи ефірів, наведених у таблиці 100.

38. Сполука за п. 36, у якій кінцевий Ry в RX являє собою C1-C8 нормальний, вторинний, третинний або циклічний алкілен, алкінілен або алкенілен.

39. Сполука за п. 36, у якій кінцевий Ry в RX являє собою гетероцикл, що містить 5-6 атомів циклу та 1 або 2 атоми N, О та/або S у циклі.

40. Сполука за п. 1, що має формулу XX:

 (XX).

41. Сполука за п. 1, що має формулу XXX:

(XXX).

42. Фармацевтична композиція, що містить фармацевтичний наповнювач та ефективну відносно вірусів кількість сполуки за п. 1.

43. Фармацевтична композиція за п. 32, що додатково містить другий активний інгредієнт.

44. Комбінація, що містить сполуку за п. 1 та один або більше інгредієнтів, активних відносно вірусів.

45. Комбінація за п. 44, у якій один або більше активних інгредієнтів вибрані з Таблиці 98.

46. Комбінація за п. 45, у якій один з активних інгредієнтів вибраний із групи, що складається з антивірусних сполук трувада, віреад, емтрива, d4T, састива або ампренавір.

47. Комбінація за п. 44, у якій один або більше активних інгредієнтів вибрані з Таблиці 99.

48. Комбінація за п. 47, у якій один з активних інгредієнтів вибраний із групи, що складається з антивірусних сполук трувада, віреад, емтрива, d4T, састива або ампренавір.

49. Комбінація за п. 46, призначена для застосування в терапевтичному лікуванні.

50. Комбінація за п. 48, призначена для застосування в терапевтичному лікуванні.

51. Фармацевтична композиція за п. 42, призначена для застосування в терапевтичному лікуванні.

52. Фармацевтична композиція за п. 43, призначена для застосування в терапевтичному лікуванні.

53. Сполука за п. 1, призначена для застосування в лікуванні від ретровірусів і гепадинавірусів.

54. Застосування сполуки за п. 1 для одержання лікарського засобу для лікування ВІЛ або ВІЛ-зв'язаного порушення.

55. Терапевтичний спосіб лікування ВІЛ або ВІЛ-зв'язаних порушень при використанні сполуки за п. 1.

56. Спосіб лікування порушень, пов'язаних з ВІЛ, що полягає у введенні пацієнтові, який інфікований або знаходиться в групі ризику ВІЛ-інфекції, фармацевтичної композиції, що містить терапевтично ефективну кількість сполуки за будь-яким з пп. 1-28.

57. Сполука, що відповідає Таблиці Y, за умови, що сполука не являє собою

,

або її етиловий діефір.