Похідні хінолінів та хіноксалінів як інгібітори протеїнтирозинкінази

Реферат: В заявці описані сполуки формули (І) O A RA1 B N H RA2 m RB2 X N R 2 R 1 RB1 n , (І) у якій замісники є такими, як визначено в описі, у вільній формі або в формі фармацевтично прийнятної солі, сольвату, складного ефіру, N-оксиду; способи їх одержання; лікарські засоби, UA 103478 C2 (12) UA 103478 C2 що містять такі сполуки, зокрема, призначені для застосування у випадку одного або більшої кількості захворювань, опосередкованих протеїнтирозинкіназою. UA 103478 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Даний винахід відноситься до похідних хіноліну/хіноксалінкарбоксаміду формули (I), приведених нижче (включаючи їх солі, сольвати, складні ефіри, N-оксиди), до способів їх одержання, до фармацевтичних композицій, що включають сполуку формули (I), необов'язково у присутності компоненту комбінації, до застосування сполуки формули (I) в способі лікування організму людини або тварини (зокрема, проліферативного захворювання), до застосування сполуки формули (I) для приготування лікарського засобу, призначеного для лікування таких захворювань. Протеїнкінази (PK-и) є ферментами, які каталізують фосфорилювання певних серінових, треонінових або тирозинових залишків в білках клітин. Ці післятрансляційні модифікації білків субстрату діють, як молекулярний перемикач, що регулюють проліферацію, активацію та/або диференціацію клітин. Аберантна або надлишкова активність PK спостерігалась при багатьох патологічних станах, включаючи доброякісні та злоякісні проліферативні порушення. У багатьох випадках було можливе лікування захворювань in vitro та у багатьох випадках in vivo, наприклад, проліферативних порушень з використанням інгібіторів PK. Ці кінази в основному розділяються на дві групи, специфічні для фосфорилювання серіну та треоніну, та специфічні для фосфорилювання тирозину. Крім того, деякі кінази, що називаються кіназами, які мають "подвійну специфічність", здатні фосфорилювати тирозинові, а також серін/треонінові залишки. У WO2006/000420 (зокрема, на стор. 1-8) розкриті особливості PK, режим їх дії та зв'язок з розладами або патологічними станами, що піддаються лікуванню. В цьому документі також розкриті гетероариларилсечовини, застосовні для лікування залежних від протеїнкінази захворювань. Крім того, у WO03/023004 та WO02/102972 розкриті порушення, обумовлені мутаціями FGFR3. Крім того, в WO05/118580 загалом розкриті похідні хіноліну, застосовні як інгібітори ВІЛ (вірус імунодефіциту людини). В цих документах та в процитованій в них літературі у випадку участі протеїнкіназ логічно припустити, що модулювання аберантної активності (особливо інгібування активності такої кінази) може бути застосовне при захворюваннях, вказаних в цих документах. Хоча молекули, розкриті у зазначених вище документах, вважаються активними, їм притаманні деякі недоліки. Тому необхідні покращені (наприклад, високоафінні та/або селективні) молекули, здатні блокувати аберантну активність конститутивної рецепторної протеїнтирозинкінази, зокрема, активність FGFR, та тим самим повпливати на клінічні прояви, пов'язані з вказаними вище мутаціями, та модулювати різні біологічні функції. Внаслідок більшої кількості інгібіторів протеїнкінази та множини проліферативних та інших зв'язаних з PK захворювань постійно необхідні нові класи сполук, які застосовні як інгібітори PK та тому застосовні для лікування цих зв'язаних з протеїнтирозинкіназою (PTK) захворювань. Особливо необхідні нові класи фармацевтично корисних сполук, що інгібують PK. Таким чином, першим об'єктом даного винаходу є сполуки формули (I), у якій X позначає N або CH; 1 R позначає водень, галоген, алкіл, алкіл, заміщений насиченим гетероциклілом, який є незаміщеним або заміщений алкілом, аміногрупу, монозаміщену аміногрупу, у якій замісник вибраний з групи, що включає алкіл, аміноалкіл, алкіламіноалкіл, діалкіламіноалкіл, дизаміщену аміногрупу, у якій замісники вибрані з групи, що включає алкіл, аміноалкіл, алкіламіноалкіл, діалкіламіноалкіл, алкоксигрупу, заміщену алкоксигрупу, у якій замісники вибрані з групи, що включає галоген та алкоксигрупу; 2 R позначає водень, галоген, 1 UA 103478 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 алкіл, алкіл, заміщений насиченим гетероциклілом, який є незаміщеним або заміщений алкілом, аміногрупу, монозаміщену аміногрупу, у якій замісник вибраний з групи, що включає алкіл, аміноалкіл, алкіламіноалкіл, діалкіламіноалкіл, дизаміщену аміногрупу, у якій замісники вибрані з групи, що включає алкіл, аміноалкіл, алкіламіноалкіл, діалкіламіноалкіл, алкоксигрупу, заміщену алкоксигрупу, у якій замісники вибрані з групи, що включає галоген та алкоксигрупу; A позначає арил або гетероарил; B позначає арил або гетероарил; A1 R позначає водень або замісник, що не є воднем; A2 R позначає безпосередній зв'язок або алкандііл; B1 R позначає водень або замісник, що не є воднем; B2 R позначає безпосередній зв'язок або амінокарбоніл; m позначає ціле число, що дорівнює від 0 до 3; n позначає ціле число, що дорівнює від 0 до 5; або їх сіль, сольват, складний ефір, N-оксид. Даний винахід можна повніше зрозуміти за допомогою приведеного нижче опису, включаючи приведений нижче словник термінів та наступні приклади. При використанні в даному винаході терміни "включаючи", "що містить" та "що включає" застосовуються в широкому, не обмежуючому сенсі. Будь-яка формула, приведена в даному винаході, призначена для опису сполук, що мають структуру, представлену структурною формулою, а також деяких їх варіантів та форм. Зокрема, сполуки будь-якої формули, приведеної у даному винаході, можуть містити асиметричні центри та тому існувати в різних енантіомерних формах. Якщо у сполуці формули (I) міститься щонайменше один асиметричний атом вуглецю, тоді така сполука може існувати в оптично активній формі або у вигляді суміші оптичних ізомерів, наприклад, у вигляді рацемічної суміші. Всі оптичні ізомери та їх суміші, включаючи рацемічні суміші, входять в обсяг даного винаходу. Таким чином, будь-яка конкретна формула, приведена в даному винаході, означає рацемат, одну або більшу кількість енантіомерних форм, одну або більшу кількість діастереоізомерних форм, одну або більшу кількість атропоізомерних форм та їх суміші. Крім того, деякі структури можуть існувати у вигляді геометричних ізомерів (тобто цис- та транс-ізомерів), у вигляді таутомерів або у вигляді атропоізомерів. Крім того, будь-яка формула, приведена в даному винаході, характеризує гідрати, сольвати та поліморфні форми таких сполук та їх суміші. Будь-яка формула, приведена в даному винаході, також характеризує немічені форми, а також ізотопно-мічені форми сполук. Ізотопно-мічені сполуки мають структури, що описуються формулами, приведеними в даному винаході, за виключенням того, що один або більша кількість атомів замінені на атоми, що мають зазначені атомні маси або масові числа. Приклади ізотопів, які можна вводити в сполуки, запропоновані в даному винаході, включають ізотопи 2 3 11 13 14 15 водню, вуглецю, азоту, кисню, фосфору, сірки, фтору та хлору, такі як H, H, C, C, C, N, 18 31 32 35 36 125 F P, P, S, Cl, I відповідно. В обсяг даного винаходу входять різні ізотопно-мічені сполуки, запропоновані в даному винаході, наприклад, у які включені радіоактивні ізотопи, такі 3 13 14 як H, C, та C. Такі ізотопно-мічені сполуки застосовні для вивчення метаболізму (що 14 2 3 переважно містять C), кінетики реакцій (що містять, наприклад, H або H), в методологіях детектування та візуалізації, таких як позитронна емісійна томографія (ПЕТ) або однофотонна емісійна комп'ютерна томографія (ОФЕКТ), включаючи дослідження розподілення лікарського засобу або субстрату в тканинах або променеву терапію пацієнтів. Зокрема, сполука, що 18 містить F або мічена ним, може бути особливо кращою для досліджень за допомогою ПЕТ або 2 ОФЕКТ. Крім того, заміщення більш важкими ізотопами, такими як дейтерій (тобто H), може забезпечити деякі терапевтичні переваги, обумовлені їх більш високою метаболічною стабільністю, наприклад, збільшеною тривалістю напіввиведення in vivo або можливістю використання менших доз. Ізотопно-мічені сполуки, запропоновані в даному винаході, та їх проліки звичайно можна одержати за методиками, розкритими на схемах або в прикладах та синтезах, описаних нижче, шляхом заміни реагенту, що не містить ізотопу, на легко доступний ізотопно-мічений реагент. Вибір значення конкретного фрагменту з переліку можливих значень при описі будь-якої формули, приведеної в даному винаході, не означає завдання значення цього фрагменту для решти частини даного опису. Іншими словами, якщо змінна міститься більше одного разу, тоді 2 UA 103478 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 вибір її значень з переліку значень не залежить від вибору значень цієї змінної в формулі, що знаходиться в іншій частині даного опису (де у варіантах здійснення одне або більша кількість та аж до всіх більш загальних значень, охарактеризованих вище або нижче, як кращі, можна замінити на більш краще визначення та таким образом утворити відповідний більш кращий варіант здійснення даного винаходу). Цілковито очевидно, що замісники знаходяться тільки в положеннях, в яких вони хімічно можливі, спеціаліст в даній галузі техніки здатен без надмірних зусиль вирішити (експериментально або теоретично), які замісники можливі, а які неможливі. Наприклад, аміногрупа або гідроксигрупа з вільними атомами водню можуть бути нестабільними, якщо вони зв'язані з атомами вуглецю, що приймають участь в кратних, наприклад, подвійних зв'язках. Зрозуміло, крім того слід розуміти, що замісники, перераховані вище, самі можуть бути заміщеними з урахуванням вказаних вище обмежень на заміщення, відомих спеціалісту в даній галузі техніки. Якщо використовується множина (наприклад, сполуки, солі), тоді вона включає і однину (наприклад, одна сполука, одна сіль). Використання терміну "споулка" не виключає того, що (наприклад, в фармацевтичному препараті) міститься більше, ніж одна сполука формули (I) (або її сіль). Солі приєднання з кислотами сполук формули (I) переважно являють собою фармацевтично прийнятні солі. Такі солі відомі в даній галузі техніки. Якщо не вказано інше, то в даному описі застосовні вказані нижче загальні визначення: Галоген означає фтор, бром, хлор або йод, переважно фтор, хлор. Галогензаміщені групи та фрагменти, такі як алкіл, заміщений галогеном (галогеналкіл), можуть бути моно-, полі- або пергалогенованими. Гетероатоми являють собою атоми, що не є атомами вуглецю та водню, переважно азот (N), кисень (O) або сірку (S). Приставка "нижч." або "C1-C7" означає радикал, що містить максимально до 7 включно, переважно максимально до 4 включно атомів вуглецю, використовувані радикали є лінійними або розгалуженими та містять одне або декілька розгалужень. "Алкіл" означає алкільну групу, що має лінійний або розгалужений ланцюг, переважно являє собою маючий лінійний ланцюг або розгалужений ланцюг C 1-C12-алкіл, особливо переважно являє собою маючий лінійний ланцюг або розгалужений ланцюг C 1-C7-алкіл; наприклад, метил, етил, н- або ізопропіл, н-, ізо-, втор- або трет-бутил, н-пентил, н-гексил, н-гептил, н-октил, нноніл, н-децил, н-ундецил, н-додецил, особливо кращими є метил, етил, н-пропіл, ізопропіл та н-бутил та ізобутил. Алкіл може бути незаміщеним або заміщеним. Типові замісники включають, але не обмежуються тільки ними, гідроксигрупу, алкоксигрупу, галоген та аміногрупу. Прикладом заміщеного алкілу є трифторметил. Циклоалкіл також може бути замісником алкілу. Прикладом такого випадку є фрагмент (алкіл)-циклопропіл або алкандіілциклопропіл, наприклад, -CH2-циклопропіл. C1-C7-Алкіл переважно являє собою алкіл, що містить від 1 включно до 7 включно, переважно від 1 включно до 4 включно атомів вуглецю, та є лінійним або розгалуженим; нижч. алкіл переважно являє собою бутил, такий як н-бутил, втор-бутил, ізобутил, трет-бутил, пропіл, такий як н-пропіл або ізопропіл, етил або, переважно, метил. Кожен алкільний фрагмент інших груп, таких як "алкоксигрупа", "алкоксиалкіл", "алкоксикарбоніл", "алкоксикарбонілалкіл", "алкілсульфоніл", "алкілсульфоксил", "алкіламіногрупа", "галогеналкіл" має таке ж значення, що і вказано в приведеному вище визначенні "алкілу". "Алкандііл" означає алкандіільну групу, що має лінійний або розгалужений ланцюг, за допомогою двох різних атомів вуглецю зв'язану з фрагментом, він переважно являє собою C1-C12-алкандііл, що має лінійний або розгалужений ланцюг, особливо переважно являє собою C1-C6-алкандііл, що має лінійний або розгалужений ланцюг; наприклад, метандііл (-CH2-), 1,2етандііл (-CH2-CH2-), 1,1-етандііл ((-CH(CH3)-), 1,1-, 1,2-, 1,3-пропандііл та 1,1-, 1,2-, 1,3-, 1,4бутандііл, особливо переважно метандііл, 1,1-етандііл, 1,2-етандііл, 1,3-пропандііл, 1,4бутандііл. Алкандііл може бути заміщеним або незаміщеним, як це визначено для алкілу, переважно незаміщеним. "Циклоалкіл" означає насичений або частково насичений моноциклічний, конденсований поліциклічний або спірозчленований поліциклічний карбоцикл, що містить від 3 до 12 кільцевих атомів в одному карбоциклі. Ілюстративні приклади циклоалкільних груп включають наступні фрагменти: циклопропіл, циклобутил, циклопентил та циклогексил. Циклоалкіл може бути незаміщеним або заміщеним; типові замісники вказані у визначенні алкілу. "Арил" означає ароматичну гомоциклічну кільцеву систему, що містить 6 або більшу кількість атомів вуглецю; арил переважно являє собою ароматичний фрагмент, що містить від 6 3 UA 103478 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 до 14 кільцевих атомів вуглецю, більш переважно від 6 до 10 кільцевих атомів вуглецю, таку як феніл або нафтил, переважно феніл. Арил може бути незаміщеним або містити один або більшу кількість, переважно до трьох, більш переважно до двох замісників, незалежно вибраних з групи, що включає незаміщений або заміщений гетероцикліл, описаний вище, переважно піролідиніл, такий як піролідинову групу, оксопіролідиніл, такий як оксопіролідинову групу, C1-C7алкілпіролідиніл, 2,5-ди-(C1-C7-алкіл)піролідиніл, такий як 2,5-ди-(C1-C7-алкіл)-піролідинову групу, тетрагідрофураніл, тіофеніл, C1-C7-алкілпіразолідиніл, піридиніл, C1-C7-алкілпіперидиніл, піперидинову групу, піперидинову групу, що містить як замісники аміногрупу або N-моно- або N,N-ди-[нижч. алкіл, феніл, C1-C7-алканоїл та/або феніл-нижч. алкіл)-аміногрупу, незаміщений або N-нижч. алкілзаміщений піперидиніл, приєднаний через кільцевий атом вуглецю, піперазинову групу, нижч. алкілпіперазинову групу, морфолінову групу, тіоморфолінову групу, Sоксотіоморфолінову групу або S,S-діоксотіоморфолінову групу; C1-C7-алкіл, аміно-C1-C7-алкіл, N-C1-C7-алканоїламіно-C1-C7-алкіл, N-C1-C7-алкансульфоніламіно-C1-C7-алкіл, карбамоїл-C1-C7алкіл, [N-моно- або N,N-ди-(C1-C7-алкіл)-карбамоїл]-C1-C7-алкіл, C1-C7-алкансульфініл-C1-C7алкіл, C1-C7-алкансульфоніл-C1-C7-алкіл, феніл, нафтил, моно- – три-[C1-C7-алкіл, галоген та/або ціано]-феніл або моно- – три-[C1-C7-алкіл, галоген та/або ціано]-нафтил; C3-C8циклоалкіл, моно- – три-[C1-C7-алкіл та/або гідрокси]-C3-C8-циклоалкіл; галоген, гідроксигрупу, нижч. алкоксигрупу, нижч.-алкокси-нижч. алкоксигрупу, (нижч.-алкокси)-нижч. алкокси-нижч. алкоксигрупу, галоген-C1-C7-алкоксигрупу, феноксигрупу, нафтилоксигрупу, феніл- або нафтилнижч. алкоксигрупу; аміно-C1-C7-алкоксигрупу, нижч.-алканоїлоксигрупу, бензоїлоксигрупу, нафтоїлоксигрупу, форміл (CHO), аміногрупу, N-моно- або N,N-ди-(C1-C7-алкіл)-аміногрупу, C1C7-алканоїламіногрупу, C1-C7-алкансульфоніламіногрупу, карбоксигрупу, нижч. алкоксикарбоніл, наприклад; феніл- або нафтил-нижч. алкоксикарбоніл, такий як бензилоксикарбоніл; C 1-C7алканоїл, такий як ацетил, бензоїл, нафтоїл, карбамоїл, N-моно- або N,N-дизаміщений карбамоїл, такий як N-моно- або N,N-дизаміщений карбамоїл, де замісники вибрані з групи, що включає нижч. алкіл, (нижч.-алкокси)-нижч. алкіл та гідрокси-нижч. алкіл; амідинову групу, гуанідинову групу, уреїдну групу, меркаптогрупу, нижч. алкілтіогрупу, феніл- або нафтилтіогрупу, феніл- або нафтил-нижч. алкілтіогрупу, нижч. алкілфенілтіогрупу, нижч. алкілнафтилтіогрупу, галоген-нижч. алкілмеркаптогрупу, сульфогрупу (-SO3H), нижч. алкансульфоніл, феніл- або нафтилсульфоніл, феніл- або нафтил-нижч. алкілсульфоніл, алкілфенілсульфоніл, галоген-нижч. алкілсульфоніл, такий як трифторметансульфоніл; сульфонамідну групу, бензосульфонамідну групу, азидну групу, азидо-C1-C7-алкіл, переважно азидометил, C1-C7-алкансульфоніл, сульфамоїл, N-моно- або N,N-ди-(C1-C7-алкіл)-сульфамоїл, морфоліносульфоніл, тіоморфоліносульфоніл, ціаногрупу та нітрогрупу; де кожен феніл або нафтил (також в феноксигрупі або нафтоксигрупі), вказаний вище як замісник або частина заміснику заміщеного алкілу (або також заміщеного арилу, гетероциклілу та т. п., вказаного в даному винаході), сам є незаміщеним або містить один або більшу кількість, наприклад, до трьох, переважно 1 або 2 замісники, незалежно вибраних з групи, що включає галоген, галогеннижч. алкіл, такий як трифторметил, гідроксигрупу, нижч. алкоксигрупу, азидну групу, аміногрупу, N-моно- або N,N-ди-(нижч. алкіл та/або C1-C7-алканоїл)-аміногрупу, нітрогрупу, карбоксигрупу, нижч.-алкоксикарбоніл, карбамоїл, ціаногрупу та/або сульфамоїл. "Гетероцикліл" означає гетероциклічний радикал, який є ненасиченим (= що містить в кільці (кільцях) найбільш можливу кількість спряжених подвійних зв'язків), насиченим або частково насиченим та переважно являє собою моноциклічне або, в більш широкому об'єкті даного винаходу, біциклічне, трициклічне або спірозчленоване поліциклічне кільце; та містить від 3 до 24, більш переважно від 4 до 16, найбільш переважно від 5 до 10 та найбільш переважно 5 або 6 кільцевих атомів; де один або більша кількість, переважно від 1 до 4, переважно 1 або 2 кільцевих атоми вуглецю замінені на гетероатом, приєднане кільце переважно містить від 4 до 12, переважно від 5 до 7 кільцевих атомів. Гетероциклічний радикал (гетероцикліл) може бути незаміщеним або містити один або більшу кількість, переважно від 1 до 3 замісників, незалежно вибраних з групи, що включає замісники, визначені вище для заміщеного алкілу, та/або один або більшу кількість наступних замісників: оксогрупу (=O), тіокарбоніл (=S), іміногрупу (=NH), іміно-нижч. алкіл. Крім того, гетероцикліл переважно являє собою гетероциклільний радикал, вибраний з групи, що включає оксираніл, азетидин, азириніл, азиридиніл, 1,2-оксатіоланіл, тієніл (= тіофеніл), фураніл, тетрагідрофурил, піраніл, тіопіраніл, тіантреніл, ізобензофураніл, бензофураніл, хроменіл, 2H-піроліл, піроліл, піролініл, піролідиніл, імідазоліл, імідазолідиніл, бензімідазоліл, піразоліл, піразиніл, піразолідиніл, тіазоліл, ізотіазоліл, дитіазоліл, оксазоліл, ізоксазоліл, піридил, піразиніл, піримідиніл, піперидиніл, піперазиніл, піридазиніл, морфолініл, тіоморфолініл, (S-оксо- або S,S-діоксо)-тіоморфолініл, індолізиніл, азепаніл, діазепаніл, переважно 1,4-діазепаніл, ізоіндоліл, 3H-індоліл, індоліл, бензімідазоліл, кумарил, індазоліл, 4 UA 103478 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 триазоліл, тетразоліл, пуриніл, 4H-хінолізиніл, ізохіноліл, хіноліл, тетрагідрохіноліл, тетрагідрізохіноліл, декагідрохіноліл, октагідрізохіноліл, бензофураніл, дибензофураніл, бензотіофеніл, дибензотіофеніл, фталазиніл, нафтиридиніл, хіноксаліл, хіназолініл, хіназолініл, цинолініл, птеридиніл, карбазоліл, бета-карболініл, фенантридиніл, акридиніл, піримідиніл, фенантролініл, фуразаніл, феназиніл, фенотіазиніл, феноксазиніл, хроменіл, ізохроманіл, хроманіл, бензо[1,3]діоксол-5-іл та 2,3-дигідробензо[1,4]діоксин-6-іл, кожен з цих радикалів є незаміщеним або містить один або більшу кількість, переважно до трьох, замісників, вибраних з числа вказаних вище для заміщеного арилу, та/або один або більшу кількість наступних замісників: оксогрупу (=O), тіокарбоніл (=S), іміногрупу (=NH), іміно-нижч. алкіл. "Гетероцикліл" означає особливу підгрупу гетероциклілу, а саме, такі ненасичені гетероциклічні групи, які також є ароматичними. Такий гетероарил може містити замісники, вказані вище для гетероциклілу. Крім того, гетероарил може являти собою заряджений фрагмент, такий як в піридин-N-оксиді. Внаслідок таутомерії, наприклад, кето-енольної таутомерії, гетероарил також можна зобразити у вигляді частково ненасиченого гетероциклілу (наприклад, 2-гідроксипіридин). Наприклад, гетероарил включає піридил, піримідиніл, піридазиніл, 1,3,5-триазоліл, 1,2,3-триазоліл, 1,2,4-триазоліл, хінолініл, ізохінолініл, хіноксалініл, акридиніл, пуриніл, птеридиніл, піроліл, піразоліл, імідазоліл, 1,2,3-триазоліл, 1,2,4-триазоліл, індоліл, індазоліл, бензопіраніл, бензотіопіраніл, бензо[1,3]діоксол, бензоімідазоліл, тетразоліл, фураніл, бензофураніл, оксазоліл, ізоксазоліл, тієніл, тіазоліл, ізотіазоліл тощо. "Арилалкіл" означає арильну групу, приєднану до молекули через алкільну групу, таку як метильну або етильну групу, переважно фенетильну або бензильну, більш переважно бензильну. Аналогічним чином, циклоалкілалкіл та гетероцикліл означає циклоалкільну групу, приєднану до молекули через алкільну групу, або гетероциклільну групу, приєднану до молекули через алкільну групу. В кожному випадку арил, гетероцикліл, циклоалкіл та алкіл може бути заміщеним, як визначено вище. "Лікування" включає профілактичне (попереджувальне) та терапевтичне лікування, а також затримку прогресування захворювання або порушення. "Опосередковані FGFR кіназою захворювання" (переважно опосередковані кіназою FGFR3 захворювання) переважно являють собою такі захворювання, порушення або патологічний стан (що разом називаються "захворюваннями"), які реагують сприятливим чином, наприклад, відбувається ослаблення одного або більшої кількості симптомів, затримка початку захворювання, аж до тимчасового або повного виліковування захворювання, на інгібування протеїнтирозинкінази, переважно на інгібування кінази FGFR (такої як FGFR3). З числа захворювань, що піддаються лікуванню шляхом інгібування FGFR, особливо можна відмітити проліферативні захворювання, такі як ракові захворювання, сóлідні пухлини, такі як рак молочної залози, рак сечового міхура, рак ендометрію, печінково-клітинний рак, гліобластома або множинна мієлома, EMS, мієлоїдні проліферативні порушення. Солі (то, що означає вираз "або її солі" або "або її сіль") можуть міститися окремо або в суміші з вільною сполукою формули (I) та переважно являють собою фармацевтично прийнятні солі. Такі солі, наприклад, утворюються у вигляді солей приєднання з кислотами, переважно з органічними або неорганічними кислотами, із сполук формули (I), що містять основний атом азоту, переважно фармацевтично прийнятні солі. Підходящими неорганічними кислотами є, наприклад, галогенводневі кислоти, такі як хлористоводнева кислота, сірчана кислота або фосфорна кислота. Підходящими органічними кислотами є, наприклад, карбонові кислоти або сульфонові кислоти, такі як фумарова кислота або метансульфонова кислота. Для виділення та очищення також можна використовувати фармацевтично неприйнятні солі, наприклад, пікрати або перхлорати. Для терапевтичного застосування використовують тільки фармацевтично прийнятні солі або вільні сполуки (якщо вони застосовні у вигляді фармацевтичних препаратів) та тому вони є кращими. Внаслідок близької спорідненості нових сполук у вільній формі та у формі їх солей, включаючи солі, які можна використовувати як проміжні продукти, наприклад, при очищенні або ідентифікації нових сполук, будь-яку вказівку на вільну сполуку вище та нижче в даному винаході слід розуміти також і як вказівку на відповідні солі, якщо це є підходящим або доцільним. "Комбінація" означає фіксовану комбінацію в одній разовій дозованій формі або набор компонентів для комбінованого введення, при якому сполука формули (I) та компонент комбінації (наприклад, другий лікарський засіб, як зазначено нижче, що також називається, як "терапевтичний засіб" або "засіб, що вводять разом") можна незалежно вводити одночасно або окремо через певні проміжки часу, переважно так, щоб ці проміжки часу дозволяли компонентам комбінації робити сумісний, наприклад, синергетичний вплив. Терміни "сумісне введення" або "комбіноване введення" та т. п. при використанні в даному винаході означають 5 UA 103478 C2 5 10 15 20 введення вибраного компоненту комбінації одному суб'єкту, що цього потребує (наприклад, пацієнту) та включають режими лікування, при яких засоби необов'язково вводять одним та тим же шляхом або в один і той же час. Термін "фармацевтична комбінація" при використанні в даному винаході означає препарат, отриманий змішуванням або комбінуванням більше одного активного інгредієнту, та включає фіксовані та нефіксовані комбінації активних інгредієнтів. Термін "фіксована комбінація" означає, що активні інгредієнти, наприклад, сполука формули (I) та компонент комбінації, обидва вводять пацієнту одночасно у вигляді одного об'єкта або дози. Термін "нефіксована комбінація" означає, що активні інгредієнти, наприклад, сполуку формули (I) та компонент комбінації, обидва вводять пацієнту у вигляді окремих об'єктів разом, одночасно або послідовно без встановлених часових обмежень та таке введення забезпечує терапевтично ефективні кількості цих двох сполук в організмі пацієнта. Останнє також відноситься до змішаного лікування, наприклад, введення трьох або більшої кількості активних інгредієнтів. В кращих варіантах здійснення, які є переважними незалежно, разом або в будь-якій комбінації або субкомбінації, даний винахід відноситься до сполуки формули (I) у формі вільної основи або у формі солі приєднання з кислотою, у якій замісники є такими, як визначено в даному винаході. В іншому варіанті здійснення даний винахід відноситься до сполуки формули IA у якій замісники є такими, як визначено для сполуки формули I. В іншому варіанті здійснення даний винахід відноситься до сполуки формули IB у якій замісники є такими, як визначено для сполуки формули I. В іншому варіанті здійснення даний винахід відноситься до сполуки формули IC 25 30 у якій замісники є такими, як визначено для сполуки формули I. В іншому варіанті здійснення даний винахід відноситься до сполуки формули ID у якій замісники є такими, як визначено для сполуки формули I. В іншому варіанті здійснення даний винахід відноситься до сполуки формули IE у якій замісники є такими, як визначено для сполуки формули I. В іншому варіанті здійснення даний винахід відноситься до сполуки формули IF 6 UA 103478 C2 у якій замісники є такими, як визначено для сполуки формули I. В іншому варіанті здійснення даний винахід відноситься до сполуки формули IG 5 10 15 20 25 30 35 у якій замісники є такими, як визначено для сполуки формули I. В іншому варіанті здійснення даний винахід відноситься до сполуки формули IH у якій замісники є такими, як визначено для сполуки формули I. Вказані нижче переваги для замісників можуть застосовуватися до сполук формул IA-IH у будь-якій комбінації або субкомбінації. 1 R переважно позначає водень, галоген, C1-C12-алкіл, заміщений C1-C12-алкіл, у якому замісники вибрані з групи, що включає насичений, моно-, бі-, три- або спіроциклічний гетероцикліл, що містить від 5 до 10 кільцевих атомів, та цей гетероцикліл є незаміщеним або заміщений C1-C12-алкілом, аміногрупу, монозаміщену аміногрупу, у якій замісник вибраний з групи, що включає C 1-C12-алкіл, аміноC1-C12-алкіл, C1-C12-алкіламіно-C1-C12-алкіл, ди-C1-C12-алкіламіно-C1-C12-алкіл, дизаміщену аміногрупу, у якій замісники вибрані з групи, що включає C 1-C12-алкіл, аміно-C1C12-алкіл, C1-C12-алкіламіно-C1-C12-алкіл, ди-C1-C12-алкіламіно-C1-C12-алкіл, C1-C12-алкоксигрупу, галоген-C1-C12-алкоксигрупу. 1 R особливо переважно позначає водень, фтор, хлор, C1-C4-алкіл, заміщений C1-C4-алкіл, у якому замісники вибрані з групи, що включає насичений моноциклічний гетероцикліл, що містить від 5 до 6 кільцевих атомів, та цей гетероцикліл є незаміщеним або заміщений C1-C4-алкілом, аміногрупу, монозаміщену аміногрупу, у якій замісник вибраний з групи, що включає C 1-C4-алкіл, аміноC1-C4-алкіл, C1-C4-алкіламіно-C1-C4-алкіл, ди-C1-C4-алкіламіно-C1-C4-алкіл, 7 UA 103478 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 дизаміщену аміногрупу, у якій замісники вибрані з групи, що включає C 1-C4-алкіл, аміно-C1C4-алкіл, C1-C4-алкіламіно-C1-C4-алкіл, ди-C1-C4-алкіламіно-C1-C4-алкіл, C1-C4-алкоксигрупу, фтор-C1-C4-алкоксигрупу, хлор-C1-C4-алкоксигрупу. 1 R особливо переважно позначає водень, (2-диметиламіноетил)-метиламіногрупу, 4етилпіперазин-1-ілметил, метил; особливо кращим є водень. 2 R переважно позначає водень, галоген, C1-C12-алкіл, заміщений C1-C12-алкіл, у якому замісники вибрані з групи, що включає насичений, моно-, бі-, три- або спіроциклічний гетероцикліл, що містить від 5 до 10 кільцевих атомів, та цей гетероцикліл є незаміщеним або заміщений C1-C12-алкілом, аміногрупу, монозаміщену аміногрупу, у якій замісник вибраний з групи, що включає C 1-C12-алкіл, аміноC1-C12-алкіл, C1-C12-алкіламіно-C1-C12-алкіл, ди-C1-C12-алкіламіно-C1-C12-алкіл, дизаміщену аміногрупу, у якій замісники вибрані з групи, що включає C1-C12-алкіл, аміно-C1C12-алкіл, C1-C12-алкіламіно-C1-C12-алкіл, ди-C1-C12-алкіламіно-C1-C12-алкіл, C1-C12-алкоксигрупу, галоген-C1-C12-алкоксигрупу. 2 R особливо переважно позначає водень, фтор, хлор, C1-C4-алкіл, заміщений C1-C4-алкіл, у якому замісники вибрані з групи, що включає насичений моноциклічний гетероцикліл, що містить від 5 до 6 кільцевих атомів, та цей гетероцикліл є незаміщеним або заміщений C1-C4-алкілом), аміногрупу, монозаміщену аміногрупу, у якій замісник вибраний з групи, що включає C 1-C4-алкіл, аміноC1-C4-алкіл, C1-C4-алкіламіно-C1-C4-алкіл, ди-C1-C4-алкіламіно-C1-C4-алкіл, дизаміщену аміногрупу, у якій замісники вибрані з групи, що включає C 1-C4-алкіл, аміно-C1C4-алкіл, C1-C4-алкіламіно-C1-C4-алкіл, ди-C1-C4-алкіламіно-C1-C4-алкіл, C1-C4-алкоксигрупу, фтор-C1-C4-алкоксигрупу, хлор-C1-C4-алкоксигрупу. 2 R особливо переважно позначає водень, (2-диметиламіноетил)-метиламіногрупу, 4етилпіперазин-1-ілметил, метил; особливо кращим є водень. A переважно позначає ароматичний фрагмент, що містить від 6 до 14 кільцевих атомів вуглецю, або гетероароматичний фрагмент, що містить 5-13 кільцевих атомів; та вказаний ароматичний або гетероароматичний фрагмент є незаміщеним або містить один або більшу A1 A2 кількість замісників -R -R , визначених в даному винаході. A особливо переважно позначає ароматичний фрагмент, вибраний з групи, що включає феніл, нафтил або гетероароматичний фрагмент, що містить від 5 до 6 кільцевих атомів, та у якому щонайменше один з гетероатомів є атомом азоту, кожен ароматичний або гетероароматичний фрагмент є незаміщеним або містить один або більшу кількість замісників A1 A2 R -R , визначених в даному винаході. A особливо переважно позначає необов'язково заміщений арил або гетероарил, причому вказаний арил або гетероарил вибраний з групи, що включає феніл, піридил (такий як пірид-2ил, пірид-3-ил), піримідил (такий як піримід-5-ил), піроліл (такий як пірол-3-іл), імідазоліл (такий як імідазол-2-іл або імідазо-4-іл), піразоліл (такий як піразол-3-іл), триазоліл (такий як триазол-3іл), та де вказаний арил або гетероарил є незаміщеним або містить один або більшу кількість A1 A2 замісників –R -R , визначених в даному винаході. B переважно позначає ароматичний фрагмент, що містить від 6 до 14 кільцевих атомів вуглецю або вуглецю, або гетероароматичний фрагмент, що містить 5-13 кільцевих атомів; та вказаний ароматичний або гетероароматичний фрагмент є незаміщеним або містить один або B1 B2 більшу кількість замісників -R -R , визначених в даному винаході. B особливо переважно позначає ароматичний фрагмент, вибраний з групи, що включає феніл, нафтил, або гетероароматичний фрагмент, що містить від 5 до 10 кільцевих атомів, та у 8 UA 103478 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 якому щонайменше один з гетероатомів є атомом азоту або сірки, кожен ароматичний або гетероароматичний фрагмент є незаміщеним або містить один або більшу кількість замісників – B1 B2 R -R , визначених в даному винаході. B особливо переважно позначає необов'язково заміщений арил або гетероарил, де вказаний арил або гетероарил вибраний з групи, що включає феніл, нафтил (такий як альфанафтил), піридил (такий як пірид-3-ил), піридил-N-оксид (такий як пірид-3-ил-N-оксид), хінолініл, ізохінолініл (такий як ізохінолін-4-іл, ізохінолін-5-іл), тіофеніл (такий як тіофен-3-іл), тіонафтеніл (такий як тіонафтен-3-іл), та де вказаний арил або гетероарил є незаміщеним або містить один B1 B2 або більшу кількість замісників -R -R , визначених в даному винаході. A1 R переважно позначає водень або форміл, C 1-C7-алкілкарбоніл, C1-C7-алкоксикарбоніл, амінокарбоніл, N-C1-C7-алкіламінокарбоніл, N,N-ди-C1-C7-алкіламінокарбоніл; бензил; або гідроксигрупу, C1-C7-алкоксигрупу, аміно-C1-C7-алкоксигрупу, N-C1-C7-алкіламіно-C1-C7алкоксигрупу, N,N-ди-C1-C7-алкіламіно-C1-C7-алкоксигрупу; гетероцикліл-C1-C7-алкоксигрупу, де вказаний гетероцикліл містить від 3 до 10 кільцевих атомів, щонайменше одним кільцевим атомом є азот, приєднаний через азот, необов'язково заміщений C 1-C7-алкілом та/або A3 A4 A3 A4 гідроксигрупою; або групу -NR R або групу -C(O)-NR R . A1 R особливо переважно позначає водень або форміл, C 1-C4-алкілкарбоніл, C1-C4алкоксикарбоніл, амінокарбоніл, N,N-ди-C1-C4-алкіламінокарбоніл; бензил; або гідроксигрупу, C1-C4-алкоксигрупу, N,N-ди-C1-C4-алкіламіно-C1-C4-алкоксигрупу; гетероцикліл-C1-C4алкоксигрупу, де вказаний гетероцикліл містить 5 або 6 кільцевих атомів, щонайменше одним кільцевим атомом є азот, приєднаний через азот, необов'язково заміщений C 1-C4-алкілом; або A3 A4 групу -NR R . A1 R особливо переважно позначає водень або метоксикарбоніл, трет-бутоксикарбоніл, A3 A4 амінокарбоніл; або групу -NR R ; або гідроксигрупу, N,N-диметиламіноетоксигрупу, N,Nдиметиламінометоксигрупу; гетероцикліл-C1-C4-алкоксигрупу, де вказаний гетероцикліл приєднаний через атом азоту та вибраний з групи, що включає піролідиніл, піперидиніл, Nметилпіперазиніл, N-етилпіперазиніл, N-ізопропілпіперазиніл або морфолініл. A2 R переважно позначає безпосередній зв'язок або C1-C12-алкандііл, що має лінійний ланцюг або розгалужений ланцюг. A2 R особливо переважно позначає безпосередній зв'язок або C1-C6-алкандііл, що має лінійний ланцюг або розгалужений ланцюг. A2 R особливо переважно позначає безпосередній зв'язок, метандііл, 1,2-етандііл, 1,1етандііл, 1,1-, 1,2-, 1,3-пропандііл та 1,1-, 1,2-, 1,3-, 1,4-бутандііл, особливо кращими є безпосередній зв'язок, метандііл, 1,2-етандііл. A3 A4 R та R переважно незалежно один від одного позначають водень, C 1-C7-алкіл, гідроксиC1-C7-алкіл, галоген-C1-C7-алкіл, ціано-C1-C7-алкіл, аміно-C1-C7-алкіл, N-C1-C7-алкіламіно-C1-C7алкіл, N,N-ди-C1-C7-алкіламіно-C1-C7-алкіл, амінокарбоніл-C1-C7-алкіл, N-C1-C7алкіламінокарбоніл-C1-C7-алкіл, N,N-ди-C1-C7-алкіламінокарбоніл-C1-C7-алкіл, насичений, частково насичений або ненасичений гетероцикл, який містить від 3 до 10 кільцевих атомів та який необов'язково містить від 1 до 3 замісників, вибраних з групи, що включає C 1-C7-алкіл, гідроксигрупу, оксогрупу, гідрокси-C1-C7-алкіл, бензил, метоксибензил, аміногрупу, C 1-C7алкіламіногрупу, N,N-ди-C1-C7-алкіламіногрупу або A3 A4 R та R переважно разом з атомом азоту, з якими вони зв'язані, позначають насичений, частково насичений або ненасичений гетероцикл, який містить від 3 до 10 кільцевих атомів, та який необов'язково містить від 1 до 3 замісників, вибраних з групи, що включає C 1-C7-алкіл, ціаногрупу, галоген, гідроксигрупу, оксогрупу, гідрокси-C1-C7-алкіл, C1-C7-алкілкарбоніл, бензил, метоксибензил, аміногрупу, C1-C7-алкіламіногрупу, N,N-ди-C1-C7-алкіламіногрупу. A3 A4 R та R особливо переважно незалежно один від одного позначають метил, етил, н- або ізопропіл, н-, ізо-, втор- або трет-бутил, гідроксиметил, 2-гідроксиетил, амінометил або -етил, диметиламінометил або -етил, амінокарбонілметил або -етил, N,N-диметиламінокарбонілметил або -етил, N,N-діетиламінокарбонілметил або -етил або A3 A4 R та R особливо переважно разом з атомом азоту, з якими вони зв'язані, позначають насичений, частково насичений або ненасичений гетероцикл, вибраний з групи, що включає азетидин, піролідиніл, піперидиніл, піперазиніл, морфолініл, тіоморфолініл, та який необов'язково містить 1 замісник, вибраний з групи, що включає метил, етил, н- або ізопропіл, н, ізо-, втор- або трет-бутил, ціаногрупу, галоген, гідроксигрупу, оксогрупу, гідроксиетил, бензил, метоксибензил, N,N-диметиламіногрупу, N,N-діетиламіногрупу. B1 R переважно позначає галоген, незаміщений C1-C7-алкіл, що має лінійний ланцюг або розгалужений ланцюг, незаміщену C1-C7-алкоксигрупу, що має лінійний ланцюг або розгалужений ланцюг, галоген-C1-C7-алкіл, що має лінійний ланцюг або розгалужений ланцюг. 9 UA 103478 C2 B1 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 R особливо переважно позначає метил, етил, н- або ізопропіл, н-, ізо-, втор- або третбутил, н-пентил, н-гексил, н-гептил, метоксигрупу, етоксигрупу, н- або ізопропоксигрупу, н-, ізо-, втор- або трет-бутоксигрупу, н-пентоксигрупу, н-гексоксигрупу, н-гептоксигрупу, фторметил, хлорметил, трифторметил, фтор, хлор, бром. B1 R особливо переважно позначає метил, метоксигрупу, трифторметил, фтор, хлор. B2 R переважно позначає безпосередній зв'язок. m переважно дорівнює 0, 1, 2, 3 або 4. m особливо переважно дорівнює 0, 1 або 4. n переважно дорівнює 0, 1 або 2. n особливо переважно дорівнює 0 або 1. B2 B1 В іншому варіанті здійснення, у якому B позначає феніл та n дорівнює 2, замісники R -R переважно знаходяться в орто-положеннях. B2 B1 В іншому варіанті здійснення, у якому B позначає феніл та n дорівнює 4, замісники R -R переважно знаходяться в орто- та мета-положеннях. Даний винахід також відноситься до фармацевтично прийнятних проліків сполуки формули (I). Даний винахід також відноситься до фармацевтично прийнятних метаболітів сполуки формули (I). Даний винахід також відноситься до захищених похідних сполуки формули (I). Даний винахід переважно відноситься до сполук формули (I), приведених в прикладах, а також до способів одержання, описаних в даному винаході. Другим об'єктом даного винаходу також є застосування сполук формули (I) в фармакології. Сполуки формули (I) мають цінні фармакологічні характеристики, описані вище та нижче в даному винаході. Вони інгібують різні протеїнкінази, такі як тирозинкінази, наприклад, VEGFR2 (KDR), PDGFR, cKIT, LCK, cAbl, RET та кінази FGFR, переважно FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR4. Дослідження in vitro Ефективність сполук формули (I) як інгібіторів активності протеїнкінази можна продемонструвати за відомими методиками, зокрема, за допомогою досліджень, описаних нижче в експериментальному розділі. Звичайно активність протеїнкінази досліджують у присутності або за відсутності інгібітору шляхом вивчення фосфорилювання синтетичного субстрату очищеними кіназними доменами, що містять місти His або GST на N-кінці, у присутності АТФ (аденозинтрифосфат) при вибраних концентраціях та з використанням відповідної методики аналізу: резонансного переносу енергії флуоресценції з розділенням за часом (TR-FRET) (Lanthascreen™) або основаної на мікрофлюїдному чипі системи фірми Caliper. Дослідження in vivo Також існують експериментальні процедури, що демонструють протипухлинну активність сполук формули (I) in vivo за методиками, відомими у даній галузі техніки (наприклад, описаними у даному винаході). Протипухлинну активність in vivo досліджують, наприклад, з використанням ліній клітин карциноми сечового міхура, таких як лінія клітин перехідно-клітинної карциноми людини RT112 (DSMZ ACC # 418). 6 Пухлини утворюються після підшкірної ін'єкції відповідних клітин (мінімально 110 клітин в 100 мл забуференого фосфатом фізіологічного розчину) миші або щуру. Лікування починають, 3 коли середній розмір пухлини досягає 100 мм . Ріст пухлини визначають 3 рази на тиждень та через 24 год. після останнього лікування шляхом вимірювання діаметрів пухлини в перпендикулярних напрямках. Об'єми пухлин розраховують за формулою LDp/6 (див. Evans, B.D., Smith, I.E., Shorthouse, A.J. and Millar, J.J., Brit. J. Cancer, 45: 466-468, 1982). Протипухлинну активність представляють у вигляді T/C% (середнє збільшення об'єму пухлини у тварин, що були піддані лікуванню, поділене на середнє збільшення об'єму пухлини у контрольних тварин, помножене на 100). Регресія пухлини (%) являє собою відношення найменшого середнього об'єму пухлини до середнього об'єму пухлини на початку лікування. 3 Усіх тварин, у яких розмір пухлини досягає більше 1,5-2 см , умертвляють. Клінічні дослідження Фармакологічну активність сполуки формули (I) можна, наприклад, продемонструвати за допомогою клінічного дослідження або методики дослідження, що відповідає загальноприйнятій в даній галузі техніки, наприклад, такої як в основному описана нижче в даному винаході. Підходящими клінічними дослідженнями є, наприклад, відкриті нерандомізовані дослідження з підвищенням дози для пацієнтів, що страждають на одне з пухлинних захворювань, 10 UA 103478 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 зазначених вище. Сприятливий вплив на проліферативні захворювання можна визначити безпосередньо за результатами цих досліджень або за допомогою змін схеми дослідження, відомих фахівцеві в даній галузі техніки. Ефективність лікування при таких дослідженнях можна визначити, наприклад, у випадку пухлин через 18 або 24 тижня шляхом радіологічного обстеження пухлин, що проводять кожні 6 тижнів, у випадку лейкозу, наприклад, шляхом визначення кількості аберантних лейкоцитів та шляхом забарвлення мононуклеарів та/або шляхом визначення мінімального залишкового захворювання (MRD), наприклад, за методиками FACS-LPC MRD або PCR. Альтернативно, для підтвердження переваг сполук формули (I), зазначених у даному винаході, можна використовувати плацебо-контрольоване подвійне сліпе дослідження. Типовий (хоча та не обмежуючий) режим введення сполуки формули (I) являє собою щодобове введення переважно від 1 до 3 доз впродовж тривалого часу, можливо, до виліковування захворювання або, якщо забезпечується тільки паліативне лікування, впродовж необхідного періоду часу; альтернативно, можливо лікування наприклад, впродовж 5 днів, та/або введення в дні 1, 4 та 9 з можливим повторенням через певний проміжок часу, впродовж якого лікування не проводять. Альтернативно, можливо лікування кілька разів на добу (наприклад, від 2 до 5 разів) або лікування шляхом безперервного введення (наприклад, шляхом вливання), наприклад, у моменти часу, вказані в останньому реченні. Звичайне введення проводять перорально або парентерально, переважно перорально. Досліджувані сполуки переважно розводять у воді або в стерильному 0,9 % фізіологічному розчині. Захворювання: За даними цих випробувань та досліджень сполука формули (I), запропонована в даному винаході, характеризується терапевтичною ефективністю особливо стосовно порушень, що залежать від протеїнтирозинкінази ("залежні від протеїнтирозинкінази захворювання"), такої як FGFR, VEGFR2 (KDR), PDGF-R, cKIT, LCK, cABL, RET, переважно проліферативних захворювань, опосередковуваних активністю кінази FGFR. Тому сполуки формули (I), які інгібують активність зазначених протеїнтирозинкіназ, особливо тирозинпротеїнкіназ, зазначених вище та нижче, можна використовувати для лікування захворювань, що залежать від протеїнкінази. Таким чином, сполука формули (I) є особливо підходящою для лікування захворювань, зазначених нижче. Залежні від FGFR захворювання включають велику кількість порушень або патологічних станів, відомих фахівцеві в даній галузі техніки. Перша група залежних від FGFR захворювань являє собою доброякісні та злоякісні проліферативні захворювання, наприклад, рак, наприклад, пухлини та/або метастази (будь-якої локалізації). У кращому варіанті здійснення проліферативним захворюванням є рак. Проліферативні захворювання включають, але не обмежуються тільки ними, ракові захворювання сечового міхура, шейки матки або плоскоклітинні карциноми порожнини рота (зокрема, з мутантною FGFR3 та/або з підвищеним експресуванням FGFR3), множинну мієлому (зокрема, із хромосомною транслокацією t(4,14)), ракові захворювання молочної залози (зокрема, з ампліфікацією гену та/або надекспресуванням білку FGFR1, FGFR2 або FGFR4), рак ендометрію (зокрема, з мутаціями FGFR2), печінково-клітинний рак (зокрема, з підвищеним експресуванням FGFR3 або FGFR4 або лігандів FGF), будь-який тип раку з ампліфікацією амплікону 11q13, який містить локуси FGF3, FGF4 та FGF19, наприклад, рак молочної залози, печінково-клітинний рак, мієлопроліферативні порушення EMS (зокрема, з аномальними білками злиття FGFR1), лімфоми (зокрема, з аномальними білками злиття FGFR3), гліобластоми (зокрема, з аномальною експресією або мутаціями FGFR1), карциноми шлунку (зокрема, з мутаціями або надекспресуванням FGFR2 або з мутаціями FGFR3), карциноми підшлункової залози (зокрема, з аномальною експресією FGFR1 або FGFR4), карциноми передміхурової залози (зокрема, з аномальною експресією FGFR1, FGFR4 або лігандів FGF); пухлини гіпофізу (зокрема, з аномальною FGFR4), будь-який рак, для якого необхідний ангіогенез. Друга група залежних від FGFR захворювань являє собою неракові порушення. Такі неракові порушення включають, але не обмежуються тільки ними, доброякісні пухлини шкіри (зокрема, з активуючими мутаціями FGFR3), кісткові порушення (зокрема, обумовлені мутаціями в FGFRs), включаючи ахондроплазію, гіпохондроплазію, важку ахондроплазію із затримкою розвитку та акантокератодермію (SADDAN), летальну дисплазію (ЛД), коронарний краніосиностоз Муенке, синдром Крузона з акантокератодермією, спадкові та спорадичні форми синдрому Пфейфера; порушення, пов'язані зі змінами гомеостазу фосфату, наприклад, аутосомний домінантний гіпофосфатемічний рахіт (АДГР, зокрема, пов'язаний з антизначеннєвими мутаціями FGF23), зчеплений з X-хромосомою гіпофосфатемічний рахіт 11 UA 103478 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 (XLH; зчеплене з X-хромосомою домінантне порушення, пов'язане з інактивуючими мутаціями в гені PHEX), викликана пухлиною остеомаляція (TIO, набуте порушення ізольованого фосфату) або фіброзну дисплазію кістки (ФД). Третя група залежних від FGFR захворювань являє собою запальні або аутоімунні захворювання. Встановлено, що інгібування активності FGFR є засобом лікування опосередкованих T-клітинами запальних або аутоімунних захворювань, наприклад, для лікування опосередкованих T-клітинами запальних або аутоімунних захворювань, включаючи, але не обмежуючись тільки ними, ревматоїдний артрит (РА), колагеновий артрит II, розсіяний склероз (РС), системний червоний вовчак (СЧВ), псоріаз, юнацький діабет, хворобу Шегрена, захворювання щитовидної залози, саркоїдоз, аутоімунний увеїт, запальну хворобу кишечнику (хворобу Крона та виразковий коліт), захворювання черевної порожнини та злоякісну міастенію. Четверта група залежних від FGFR захворювань являє собою групу, що включає ожиріння, діабет та/або пов'язані з ними захворювання. Також повідомляли, що методики антагоністичного впливу на FGFRs, особливо на FGFR1 або FGFR4, застосовні для лікування ожиріння, діабету та/або пов'язаних з ними захворювань, таких як метаболічний синдром, серцево-судинні захворювання, гіпертензія, аномальні вмісти холестерину та тригліцеридів, шкірні порушення, наприклад, інфекційні захворювання, варикозне розширення вен, акантокератодермія, екзема, непереносимість навантаження, діабет типу 2, резистентність до інсуліну, гіперхолестеринемія, холелітіаз, ушкодження опорно-рухового апарату, тромбоемболічне захворювання, звуження коронарних артерій або судин (наприклад, атеросклероз), денна сонливість, апное під час сну, термінальна стадія ниркової недостатності, захворювання жовчного міхура, подагра, порушення терморегуляції, порушена імунна відповідь, порушена функція дихання, інфекційні захворювання після ран, безпліддя, захворювання печінки, біль у нижньому відділі спини, ускладнення після пологів та гінекологічні ускладнення, панкреатит, інсульт, післяопераційні ускладнення, нетримання сечі при напруженні та/або шлунково-кишкові порушення. Крім того, повідомляли, що посилена (особливо в бронхах) експресія FGFRs, особливо FGFR1 пов'язана із хронічним обструктивним захворюванням легенів (ХОЗЛ). Крім того, також повідомляли, що кислотний фактор росту фібробластів (особливо FGF-1) та FGFR1 бере участь у передачі аберантних сигналів при ретинобластомі, що приводить до проліферації після зв'язування FGF-1. Захворювання, що залежать від не-FGFR протеїнкінази, включають захворювання, що залежать від VEGFR2 (KDR), PDGF, cKIT, LCK, cABL та RET та зокрема, являють собою проліферативні захворювання, переважно доброякісні або особливо злоякісні пухлини (наприклад, карцинома нирки, легенів, надниркової залози, сечового міхура, молочної залози, шлунку, яєчників, товстої кишки, прямої кишки, передміхурової залози, підшлункової залози, легенів, піхви або щитовидної залози, саркома, гліобластоми та численні пухлини голови та шиї, а також лейкози). Вони можуть привести до регресії пухлин та попередити утворення метастазів пухлин та ріст (також мікро-) метастазів. Крім того, їх можна використовувати у випадку гіперпроліферації епідермісу (наприклад, псоріазу), гіперплазії передміхурової залози та для лікування неоплазії, особливо епітеліального характеру, наприклад, карциноми молочної залози. Сполуки формули (I) також можна використовувати для лікування захворювань імунної системи, якщо беруть участь деякі, особливо окремі тирозинпротеїнкінази; крім того, сполуки формули (I) також можна використовувати для лікування захворювань центральної або периферичної нервової системи, у яких бере участь передача сигналів за допомогою щонайменше однієї тирозинпротеїнкінази, переважно вибраної із числа зазначених спеціально. Захворювання, що залежать VEGFR2 (KDR), включають велику кількість порушень або патологічних станів, відомих фахівцеві в даній галузі техніки. Рецептор 2 судинного ендотеліального фактору росту (VEGFR2; KDR) експресується в первинному судинному ендотелії та важливий для нормального розвитку судин. Ангіогенез або проростання нових кровоносних судин також є основним процесом при рості сóлідних пухлин. При багатьох типах раку ступінь васкуляризації пухлини є показником поганого прогнозу, що свідчить про агресивне захворювання та про збільшений потенціал метастазування. Недавні зусилля по дослідженню молекулярної основи пов'язаного з пухлинами ангіогенезу виявили кілька можливих терапевтичних мішеней, включаючи рецепторні тирозинкінази для ангіогенного судинного ендотеліального фактору росту (VEGF). Сполуки формули (I) як інгібітори активності тирозинкінази рецептору VEGF можуть в основному пригнічувати ріст кровоносних судин та тому, наприклад, ефективні для лікування численних захворювань, пов'язаних з порушеним ангіогенезом, зокрема, захворювань, викликаних неоваскуляризацією ока, особливо ретинопатій, таких як діабетична ретинопатія або вікова дегенерація жовтої плями, псоріаз, 12 UA 103478 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 гемангіобластома, така як гемангіома, проліферативні порушення мезангіальних клітин, такі як хронічні або гострі захворювання нирок, наприклад, діабетична нефропатія, злоякісний нефросклероз, синдроми тромботичної мікроангіопатії або відторгнення трансплантату, або особливо запальне захворювання нирок, таке як гломерулонефрит, особливо мезангіопроліферативний гломерулонефрит, гемолітично-уремічний синдром, діабетична нефропатія, гіпертензивний нефросклероз, атерома, рестеноз артерій, аутоімунні захворювання, діабет, ендометріоз, хронічна астма, та особливо пухлинні захворювання, наприклад, так звані сóлідні пухлини (особливо ракові захворювання шлунково-кишкового тракту, підшлункової залози, молочної залози, шлунку, шейки матки, сечового міхура, нирок, передміхурової залози, яєчників, ендометрію, легенів, головного мозку, меланома, саркома Капоши, плоскоклітинна карцинома голови та шиї, злоякісна мезотеліома плеври, лімфома або множинна мієлома) та особливо важливими є несолідні пухлини (наприклад, лейкози), що особливо експресують KDR. Сполуки формули (I) пригнічують ріст пухлин та є особливо підходящими для попередження метастатичного поширення пухлин та росту мікрометастазів. Таким чином, ці захворювання також є захворюваннями, що залежать від протеїнкінази. Залежні від PDGF захворювання включають велику кількість порушень або патологічних станів, відомих фахівцеві в даній галузі техніки. Сполуки формули (I), внаслідок їх активності як інгібіторів рецепторів PDGF також є особливо підходящими для лікування проліферативних захворювань, особливо гліобластоми, дрібноклітинного раку легенів, атеросклерозу, тромбозу, псоріазу, склеродерми або фіброзу. Залежні від cKIT захворювання включають велику кількість порушень або патологічних станів, відомих фахівцеві в даній галузі техніки. Відомо, що такі кінази часто аберантно експресуються при звичайних ракових захворюваннях людини, таких як рак молочної залози, ракові захворювання голови та шиї, рак шлунково-кишкового тракту, такий як рак товстої кишки, прямої кишки або шлунку, лейкоз та рак яєчників, бронхів, легенів або підшлункової залози. Експресування кінази KIT встановлене при різних злоякісних захворюваннях людини, таких як мастоцитоз/тучноклітинний лейкоз, стромальні пухлини шлунково-кишкового тракту (СШКТ), дрібноклітинна карцинома легенів (МККЛ), лімфома синоназального природного кілера/ Tклітинна лімфома, рак яєчників (семінома), карцинома щитовидної залози, злоякісна меланома, карцинома яєчників, аденокистозна карцинома, гострий мієлогенний лейкоз (ОМЛ), карцинома молочної залози, гострий T-клітинний лімфобластний лейкоз у дітей, ангіосаркома, анапластична крупноклітинна лімфома, карцинома ендометрію та карцинома передміхурової залози. Активність кінази KIT бере участь у патофізіології деяких з них - та додаткових пухлин включаючи карциному молочної залози, МККЛ, СШКТ, герміноми, тучноклітинний лейкоз, нейробластому, ОМЛ, меланому та карциному яєчників. Крім того, C-kit є рецепторною тирозинкіназою, що експресується на поверхні мастоцитів, для якої лігандом є фактор стовбурових клітин (SCF). Передача аберантного сигналу c-kit є медіатором різних функцій мастоцитів. Зв'язування SCF з рецептором c-kit опосередковує різні функції мастоцитів. У якості важливого медіатора функцій мастоцитів c-kit відіграє роль у патологіях, пов'язаних з мастоцитами (MC). C-kit впливає шляхом генерації мастоцитів, що відіграє важливу роль у виникненні аутоімунних захворювань. Залежні від LCK захворювання включають велику кількість порушень або патологічних станів, відомих фахівцеві в даній галузі техніки. LCK являє собою цитоплазматичну тирозинкіназу сімейства Src, що експресується в T-клітинах та природних клітинах-кілерах. Звичайно вважають, що активність Lck важлива для передачі сигналів, опосередкованих рецепторами T-клітин та приводить до нормального розвитку та активації T-клітин. Таким чином, сполуки формули (I) є корисними імуносупресивними засобами для лікування аутоімунних та запальних порушень та/або відторгнення трансплантату органу (зокрема, опосередкованого T-клітинами). Залежні від cABL захворювання включають велику кількість порушень або патологічних станів, відомих фахівцеві в даній галузі техніки. При ХМЛ (хронічний мієлобластний лейкоз) зворотна збалансована транслокація хромосом у гематопоетичних стовбурових клітинах (HSCs) продукує гібридний ген BCR-ABL. Останній кодує онкогенний білок злиття Bcr-Abl. Оскільки ABL кодує строго регульовану протеїнтирозинкіназу, яка відіграє важливу роль у регуляції проліферації, адгезії та апоптозу клітин, ген злиття BCR-ABL кодує конститутивно активовану кіназу, яка перетворює HSCs із продукуванням фенотипу, що проявляє порушену клональну проліферацію, знижену здатність до адгезії до строми кісткового мозку та знижену апоптичну відповідь на мутагенні стимули, що дозволяє йому все більшою мірою накопичувати більш злоякісні трансформації. Сполуки формули (I) внаслідок їх активності в якості інгібіторів 13 UA 103478 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 протеїнтирозинкінази Abl також є особливо підходящими для лікування лейкозів, наприклад, ХМЛ або гострого лімфобластного лейкозу (ГЛЛ). Залежні від RET захворювання включають велику кількість порушень або патологічних станів, відомих фахівцеві в даній галузі техніки. У людей активуючі мутації RET виявлені при спадковому раковому синдромі множинної ендокринної неоплазії 2 та при спорадичних медулярних та папілярних карциномах щитовидної залози. Конкретні тип та положення мутацій RET сильно корелюють з фенотипом захворювання та також корисні для діагностики та прогнозування. Крім того, пов'язані з RET пухлини щитовидної залози включають злоякісні новоутворення парафолікулярних C-клітин та фолікулярних епітеліальних клітин, з яких найпоширенішими є папілярні карциноми щитовидної залози. Крім того, мутації RET приводять до раннього виникнення спадкового ракового синдрому множинної ендокринної неоплазії 2, пов'язаного з деякими пухлинами ендокринних залоз, включаючи MTX, PC та гіперплазію паращитовидної залози. Третім об'єктом даного винаходу є комбінація сполуки формули (I) та одного або більшої кількості інших терапевтичних засобів. Сполуку формули (I) можна вводити окремо або в комбінації з одним або більшою кількістю інших терапевтичних засобів, можлива комбінована терапія може являти собою введення фіксованих комбінацій або введення сполуки, запропонованої в даному винаході, та одного або більшої кількості інших терапевтичних засобів по черзі або незалежно один від іншого, або спільне введення фіксованої комбінацій та одного або більшої кількості інших терапевтичних засобів. Сполуку формули (I) можна вводити незалежно або додатково, переважно для лікування пухлини, у комбінації з хіміотерапією, променевою терапією, імунотерапією, хірургічним втручанням, або використовувати їхні комбінації. Також можливе застосування тривалої терапії як допоміжної терапії в контексті інших стратегій лікування, описаних вище. Іншими можливими методиками лікування є терапія для підтримки стану пацієнта після регресії пухлини або навіть профілактична хіміотерапія, наприклад, для пацієнтів, що знаходяться у групі ризику. Таким чином, сполуку формули (I) з успіхом можна застосовувати в комбінації з іншими антипроліферативними сполуками. Такі антипроліферативні сполуки включають, але не обмежуються тільки ними, інгібітори ароматази; антиестрогени; інгібітори топоізомерази I; інгібітори топоізомерази II; засоби, активні стосовно мікротрубочок; алкілуючі засоби; інгібітори гістондезацетилази; сполуки, які індукують процеси диференціації клітин; інгібітори циклооксигенази; інгібітори MMP; інгібітори mTOR; протипухлинні антиметаболіти; сполуки платини; сполуки, призначені для вибіркового впливу/зменшення активності протеїн- або ліпідкінази та інші антиангіогенні сполуки; сполуки, які призначені для вибіркового впливу, зменшення або інгібування активності протеїн- або ліпідфосфатази; агоністи гонадореліну; антиандрогени; інгібітори метіонінамінопептидази; бісфосфонати; модифікатори біологічної відповіді; антипроліферативні антитіла; інгібітори гепаранази; інгібітори онкогенних ізоформ Ras; інгібітори теломерази; інгібітори протеосоми; сполуки, що застосовуються при лікуванні злоякісних захворювань крові; які призначені для вибіркового впливу, зменшення або інгібування активності Flt-3; інгібітори Hsp90, такі як 17-AAG (17-аліламіногелданаміцин, NSC330507), 17-DMAG (17-деметоксигелданаміцин, NSC707545), IPI-504, CNF1010, CNF2024, CNF1010, що випускаються фірмою Conforma Therapeutics; темозоломід (ТЕМОДАЛ); інгібітори кінезинового білку веретена, такі як SB715992 або SB743921, що випускаються фірмою Glaxosmithkline, або пентамідин/хлорпромазин, що випускаються фірмою Combinatorx; інгібітори MEK, такі як ARRY142886, що випускається фірмою Array Piopharma, AZD6244, що випускається фірмою Astrazeneca, PD181461, що випускається фірмою Pfizer, лейковорин, засоби, що зв'язують EDG, протилейкозні сполуки, інгібітори рибонуклеотидредуктази, інгібітори S-аденозилметіоніндекарбоксилази, антипроліферативні антитіла та інші хіміотерапевтичні сполуки. Крім того, альтернативно або додатково їх можна застосовувати в комбінації з іншими методиками боротьби з пухлинами, включаючи хірургію, застосування іонізуючого випромінювання, фотодинамічну терапію, імплантати, наприклад, разом з кортикостероїдами, гормонами, або їх можна застосовувати як радіосенсибілізатори. Крім того, в антипроліферативне лікування включають комбінації із протизапальними лікарськими речовинами. Також можлива комбінація з антигістамінними лікарськими речовинами, бронхорозширюючими лікарськими речовинами, нестероїдними протизапальними засобами або антагоністами хемокінових рецепторів. Термін "інгібітор ароматази" при використанні в даному винаході означає сполуку, яка інгібує продукування естрогену, тобто перетворення субстратів андростендіону та тестостерону в естрон та естрадіол відповідно. Термін включає, але не обмежується тільки ними, стероїди, переважно атаместан, екземестан та форместан та, переважно, нестероїдні сполуки, 14 UA 103478 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 переважно аміноглютетимід, роглетимід, піроглютетимід, трилостан, тестолактон, кетоконазол, ворозол, фадрозол, анастрозол та летрозол. Екземестан можна вводити, наприклад, у тій формі, у якій він продається, наприклад, під торговельною назвою АРОМАЗИН. Форместан можна вводити, наприклад, у тій формі, у якій він продається, наприклад, під торговельною назвою ЛЕНТАРОН. Фадрозол можна вводити, наприклад, у тій формі, у якій він продається, наприклад, під торговельною назвою АФЕМА. Анастрозол можна вводити, наприклад, у тій формі, у якій він продається, наприклад, під торговельною назвою АРИМІДЕКС. Летрозол можна вводити, наприклад, у тій формі, у якій він продається, наприклад, під торговельною назвою ФЕМАРА або ФЕМАР. Аміноглютетимід можна вводити, наприклад, у тій формі, у якій він продається, наприклад, під торговельною назвою ОРИМЕТЕН. Комбінація, запропонована в даному винаході, що включає хіміотерапевтичний засіб, який являє собою інгібітор ароматази, є особливо підходящою для лікування гормонально-рецепторопозитивних пухлин, наприклад, пухлин молочної залози. Термін "антиестроген" при використанні в даному винаході відноситься до сполуки, яка протидіє впливу естрогену на рівні естрогенового рецептору. Термін включає, але не обмежується тільки ними, тамоксифен, фулвестрант, ралоксифен та ралоксифенгідрохлорид. Тамоксифен можна вводити, наприклад, у тій формі, у якій він продається, наприклад, під торговельною назвою НОЛВАДЕКС. Ралкосифенгідрохлорид можна вводити, наприклад, у тій формі, у якій він продається, наприклад, під торговельною назвою ЕВІСТА. Фулвестрант можна приготувати так, як це розкрито в US 4659516, або його можна вводити, наприклад, у тій формі, у якій він продається, наприклад, під торговельною назвою ФАСЛОДЕКС. Комбінація, запропонована в даному винаході, що включає хіміотерапевтичний засіб, який являє собою антиестроген, є особливо корисною для лікування естрогенних рецепторопозитивних пухлин, наприклад, пухлин молочної залози. Термін "антиандроген" при використанні в даному винаході відноситься до будь-якої сполуки, яка може інгібувати біологічні вплив андрогенних гормонів, та включає, але не обмежується тільки ним, бікалутамід (КАСОДЕКС), який можна приготувати, наприклад, так, як це розкрито в US 4636505. Термін "агоніст гонадореліну" при використанні в даному винаході включає, але не обмежується тільки ними, абарелікс, госерелін та госерелінацетат. Госерелін розкритий в US 4100274 та його можна вводити, наприклад, у тій формі, у якій він продається, наприклад, під торговельною назвою ЗОЛАДЕКС. Абарелікс можна приготувати, наприклад, так, як це розкрито в US 5843901. Термін "інгібітор топоізомерази I" при використанні в даному винаході включає, але не обмежується тільки ними, топотекан, гіматекан, іринотекан, камптотецин та його аналоги, 9нітрокамптотецин та макромолекулярний кон'югат камптотецину PNU-166148 (сполука A1 в WO 99/17804). Іринотекан можна вводити, наприклад, у тій формі, у якій він продається, наприклад, під торговельною назвою КАПМТОСАР. Топотекан можна вводити, наприклад, у тій формі, у якій він продається, наприклад, під торговельною назвою ГІКАМТИН. Термін "інгібітор топоізомерази II" при використанні в даному винаході включає, але не обмежується тільки ними, антрацикліни, такі як доксорубіцин (включаючи ліпосомну композицію, наприклад, КАЕЛІКС), даунорубіцин, епірубіцин, ідарубіцин, неморубіцин, антрахінони мітоксантрон та лозоксантрон та подофілотоксини етопозид та теніпозид. Етопозид можна вводити, наприклад, у тій формі, у якій він продається, наприклад, під торговельною назвою ЕТОПОФОС. Теніпозид можна вводити, наприклад, у тій формі, у якій він продається, наприклад, під торговельною назвою VM 26-БРИСТОЛ. Доксорубіцин можна вводити, наприклад, у тій формі, у якій він продається, наприклад, під торговельною назвою АДРИБЛАСТИН або АДРІАМІЦИН. Епірубіцин можна вводити, наприклад, у тій формі, у якій він продається, наприклад, під торговельною назвою ФАРМОРУБІЦИН. Ідарубіцин можна вводити, наприклад, у тій формі, у якій він продається, наприклад, під торговельною назвою ЗАВЕДОС. Мітоксантрон можна вводити, наприклад, у тій формі, у якій він продається, наприклад, під торговельною назвою НОВАНТРОН. Термін "сполука, активна стосовно мікротрубочок" відноситься до стабілізуючих мікротрубочки сполук, що дестабілізують мікротрубочки, та інгібіторів полімеризації мікротубуліну та включає, але не обмежується тільки ними, таксани, наприклад, паклітаксел та доцетаксел, алкалоїди барвінку, наприклад, вінбластин, переважно вінбластинсульфат, вінкристин, переважно вінкристинсульфат та вінорелбін, дискодермоліди, колхіцин та епотилони та їх похідні, наприклад, епотилон B або D або його похідні. Паклітаксел можна вводити, наприклад, у тій формі, у якій він продається, наприклад, ТАКСОЛ. Доцетаксел можна вводити, наприклад, у тій формі, у якій він продається, наприклад, під торговельною назвою 15 UA 103478 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 ТАКСОТЕР. Вінбластинсульфат можна вводити, наприклад, у тій формі, у якій він продається, наприклад, під торговельною назвою ВІНБЛАСТИН R.P. Вінкристинсульфат можна вводити, наприклад, у тій формі, у якій він продається, наприклад, під торговельною назвою ФАРМІСТИН. Дискодермолід можна одержати, наприклад, так, як це розкрито в US 5010099. Також включені похідні епотилону, які розкриті в WO 98/10121, US 6194181, WO 98/25929, WO 98/08849, WO 99/43653, WO 98/22461 та WO 00/31247. Особливо кращими є епотилон A та/або B. Термін "алкілуюча сполука" при використанні в даному винаході включає, але не обмежується тільки ними, циклофосфамід, іфосфамід, мелфалан та нітрозосечовину (BCNU або гліадел). Циклофосфамід можна вводити, наприклад, у тій формі, у якій він продається, наприклад, під торговельною назвою ЦИКЛОСТИН. Іфосфамід можна вводити, наприклад, у тій формі, у якій він продається, наприклад, під торговельною назвою ГОЛОКСАН. Термін "інгібітори гістондезацетилази" або "інгібітори HDAC" відноситься до сполук, які інгібують гістондезацетилазу та які мають антипроліферативну активність. Вони включають сполуки, розкриті в WO 02/22577, переважно N-гідрокси-3-[4-[[(2-гідроксиетил)[2-(1H-індол-3іл)етил]-аміно]метил]феніл]-2E-2-пропенамід, N-гідрокси-3-[4-[[[2-(2-метил-1H-індол-3-іл)-етил]аміно]метил]феніл]-2E-2-пропенамід та їх фармацевтично прийнятні солі. Вони також переважно включають субероїланілід гідроксамової кислоти (САГА). Термін "протипухлинний антиметаболіт" включає, але не обмежується тільки ними, 5фторурацил, або 5-FU, капецитабін, гемцитабін, деметилюючі ДНК сполуки, такі як 5азацитидин та децитабін, метотрексат та едатрексат, та антагоністи фолієвої кислоти, такі як пеметрексед. Капецитабін можна вводити, наприклад, у тій формі, у якій він продається, наприклад, під торговельною назвою КСЕЛОДА. Гемцитабін можна вводити, наприклад, у тій формі, у якій він продається, наприклад, під торговельною назвою ГЕМЗАР. Термін "сполука платини" при використанні в даному винаході включає, але не обмежується тільки ними, карбоплатин, цисплатин, цисплатинум та оксаліплатин. Карбоплатин можна вводити, наприклад, у тій формі, у якій він продається, наприклад, під торговельною назвою КАРБОПЛАТ. Оксаліплатин можна вводити, наприклад, у тій формі, у якій він продається, наприклад, під торговельною назвою ЕЛОКСАТИН. Термін "сполуки, що вибірково діють/ що зменшують активність протеїн- або ліпідкінази"; або "активності протеїн- або ліпідфосфатази"; або "інші антиангіогенні сполуки" при використанні в даному винаході включає, але не обмежується тільки ними, інгібітори протеїнтирозинкінази та/або серін- та/або треонінкінази або ліпідкінази, наприклад, a) сполуки, що вибірково діють, зменшують або інгібують активність рецепторів тромбоцитарного фактору росту (PDGFR), такі як сполуки, які вибірково діють, зменшують або інгібують активність PDGFR, переважно сполуки, які інгібують рецептор PDGF, наприклад, похідну N-феніл-2-піримідинаміну, наприклад, іматиніб, SU101, SU6668 та GFB-111; b) сполуки, що вибірково діють, зменшують або інгібують активність рецепторів фактору росту фібробластів (FGFR); c) сполуки, що вибірково діють, зменшують або інгібують активність рецептору інсуліноподібного фактору росту I (IGF-1R), такі як сполуки, які вибірково діють, зменшують або інгібують активність IGF-1R, переважно сполуки, які інгібують активність кінази рецептору IGF-1, такі як сполуки, розкриті в WO 02/092599, або антитіла, які вибірково діють на позаклітинний домен рецептору IGF-1 або його фактори росту; d) сполуки, що вибірково діють, зменшують або інгібують активність сімейства тирозинкіназ рецептору Trk, або інгібітори ефрину B4; e) сполуки, що вибірково діють, зменшують або інгібують активність сімейства тирозинкіназ рецептору Axl; f) сполуки, що вибірково діють, зменшують або інгібують активність тирозинкінази рецептору Ret; g) сполуки, що вибірково діють, зменшують або інгібують активність тирозинкінази рецептору Kit/SCFR, наприклад, іматиніб; h) сполуки, що вибірково діють, зменшують або інгібують активність тирозинкіназ рецептору C-kit - (частина сімейства PDGFR), такі як сполуки, які вибірково діють, зменшують або інгібують активність сімейства тирозинкіназ рецептору c-kit, переважно сполуки, які інгібують рецептор ckit, наприклад, іматиніб; i) сполуки, що вибірково діють, зменшують або інгібують активність представників сімейства c-Abl, продуктів їх злиття з генами (наприклад, BCR-Abl кінази) та мутантів, такі як сполуки, які вибірково діють, зменшують або інгібують активність представників сімейства c-AbI та продуктів їх злиття з генами, наприклад, похідна N-феніл-2-піримідинаміну, наприклад, іматиніб або 16 UA 103478 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 нілотиніб (AMN107); PD180970; AG957; NSC 680410; PD173955, що випускається фірмою Parkedavis; або дасатиніб (BMS-354825); j) сполуки, що вибірково діють, зменшують або інгібують активність представників сімейства протеїнкіназ C (PKC) та сімейства Raf серін/треонінкіназ, представників MEK, SRC, JAK, FAK, PDK1, PKB/Akt, та представників сімейства Ras/MAPK, та/або представників сімейства циклінзалежних кіназ (CDK) та особливо похідні стауроспорину, розкриті в US 5093330, наприклад, мідостаурин; приклади інших сполук включають, наприклад, UCN-01, сафінгол, BAY 43-9006, бріостатин 1; перифосин; ілмофосин; RO 318220 та RO 320432; GO 6976; Isis 3521; LY333531/LY379196; ізохінолінові сполуки, такі як розкриті в WO 00/09495; FTIs; PD184352 або QAN697 (інгібітор P13K) або AT7519 (інгібітор CDK); k) сполуки, що вибірково діють, зменшують або інгібують активність інгібіторів протеїнтирозинкінази, включаючи іматинібмезилат (ГЛЕЕВЕК) та тирфостин. Тирофостин переважно являє собою сполуку з низькою молекулярною масою (Mr < 1500) або її фармацевтично прийнятну сіль, переважно сполуку, вибрану із групи, що включає клас бензиліденмалонітрилів або клас S-арилбензолмалонітрилів або клас бісубстратних хінолінів, більш переважно будь-яку сполуку, вибрану з групи, що включає тирфостин A23/RG-50810; AG 99; тирфостин AG 213; тирфостин AG 1748; тирфостин AG 490; тирфостин B44; тирфостин B44 (+)-енантіомер; тирфостин AG 555; AG 494; тирфостин AG 556, AG957 та адафостин (адамантиловий ефір 4{[(2,5дигідроксифеніл)метил]аміно}-бензойної кислоти; NSC 680410, адафостин); l) сполуки, що вибірково діють, зменшують або інгібують активність сімейства тирозинкіназ рецептору епідермального фактору росту (EGFR, Erbb2, Erbb3, Erbb4 у вигляді гомо- або гетеродимерів) та їх мутантів, такі як сполуки, які вибірково діють, зменшують або інгібують активність сімейства рецепторів епідермального фактору росту, переважно сполуки, білки або антитіла, які інгібують представників сімейства тирозинкіназ рецептору EGF, наприклад, рецептору EGF, Erbb2, Erbb3 та Erbb4, або зв'язуються із лігандами, що стосуються EGF або EGF, та переважно є такими сполуками, білками або моноклональними антитілами, які в загальному та конкретно розкриті в WO 97/02266, наприклад, сполука прикладу 39, або в EP 0564409, WO 99/03854, EP 0520722, EP 0566226, EP 0787722, EP 0837063, US 5747498, WO 98/10767, WO 97/30034, WO 97/49688, WO 97/38983 та, особливо, в WO 96/30347 (наприклад, сполука, відома, як CP 358774), WO 96/33980 (наприклад, сполука ZD 1839) та WO 95/03283 (наприклад, сполука ZM105180); наприклад, трастузумаб (герцептин), цетуксимаб (ербутукс), іресса, тарцева, OSI-774, CI-1033, EKB-569, GW-2016, E1.1, E2.4, E2.5, E6.2, E6.4, E2.11, E6.3 або E7.6.3, та похідні 7H-піроло-[2,3-d]піримідину, які розкриті в WO 03/013541; та m) сполуки, що вибірково діють, зменшують або інгібують активність рецептору c-Met, такі як сполуки, які вибірково діють, зменшують або інгібують активність рецептору c-Met, переважно сполуки, які інгібують кіназну активність рецептору c-Met, або антитіла, які вибірково діють на позаклітинний домен c-Met або зв'язуються з HGF. Інші антиангіогенні сполуки включають сполуки, що характеризуються іншим механізмом своєї активності, наприклад, що не відноситься до інгібування протеїн- або ліпідкінази, наприклад, талідомід (ТАЛОМІД) та TNP-470. Термін "сполуки,які вибірково діють, зменшують або інгібують активність протеїн- або ліпідфосфатази" включає, але не обмежується тільки ними, інгібітори фосфатази 1, фосфатази 2A або CDC25, наприклад, окадаєва кислота або її похідна. Термін "сполуки, які індукують процеси диференціації клітин" включає, але не обмежується тільки ними, наприклад, ретиноєву кислоту, -, γ- або  -токоферол або -, γ- або  токотриєнол. Термін "інгібітор циклооксигенази" при використанні в даному винаході включає, але не обмежується тільки ними, наприклад, інгібітори Cox-2, 5-алкілзаміщену 2-ариламінофенілоцтову кислоту та похідні, такі як целекоксиб (ЦЕЛЕБРЕКС), рофекоксиб (ВІОКС), еторикоксиб, валдекоксиб та 2-ариламінофенілоцтова кислота, наприклад, 5-метил-2-(2'-хлор-6'фтораніліно)фенілоцтова кислота та луміракоксиб. Термін "бісфосфонати" при використанні в даному винаході включає, але не обмежується тільки ними, етридонову, клодронову, тилудронову, памідронову, алендронову, ібандронову, риседронову та золендронову кислоту. "Етридронову кислоту" можна вводити, наприклад, в тій формі, у якій вона продається, наприклад, під торговою назвою ДИДРОНЕЛ. "Клодронову кислоту" можна вводити, наприклад, в тій формі, у якій вона продається, наприклад, під торговою назвою БОНЕФОС. "Тилудронову кислоту" можна вводити, наприклад, в тій формі, у якій вона продається, наприклад, під торговою назвою СКЕЛІД. "Памідронову кислоту" можна вводити, наприклад, в тій формі, у якій вона продається, наприклад, під торговою назвою 17 UA 103478 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 АРЕДІА™. "Алендронову кислоту" можна вводити, наприклад, в тій формі, у якій вона продається, наприклад, під торговою назвою ФОСАМАКС. "Ібандронову кислоту" можна вводити, наприклад, в тій формі, у якій вона продається, наприклад, під торговою назвою БОНДРАНАТ. "Риседронову кислоту" можна вводити, наприклад, в тій формі, у якій вона продається, наприклад, під торговою назвою АКТОНЕЛ. "Золендронову кислоту" можна вводити, наприклад, в тій формі, у якій вона продається, наприклад, під торговою назвою ЗОМЕТА. Термін "інгібітори mTOR " відноситься до сполук, які інгібують мішень впливу рапаміцину у ссавців (mTOR) та які мають антипроліферативну активність, такі як сіролімус (рапамун), еверолімус (цертикан ), CCI-779 та ABT578. Термін "інгібітор гепаринази" при використанні в даному винаході означає сполуки, які вибірково діють, зменшують або інгібують розкладання гепаринсульфату. Термін включає, але не обмежується тільки їм, PI-88. Термін "модифікатор біологічної відповіді" при використанні в даному винаході означає лімфокін або інтерферони, наприклад, інтерферон γ. Термін "інгібітор онкогенних ізоформ Ras", наприклад, H-Ras, K-Ras, або N-Ras, при використанні в даному винаході означає сполуки, які вибірково діють, зменшують або інгібують онкогенну активність Ras, наприклад, "інгібітор фарнезилтрансферази", наприклад, L-744832, DK8G557 або R115777 (зарнестра). Термін "інгібітор теломерази" при використанні в даному винаході означає сполуки, які вибірково діють, зменшують або інгібують активність теломерази. Сполуки, які вибірково діють, зменшують або інгібують активність теломерази, переважно являють собою сполуки, які інгібують рецептор теломерази, наприклад, теломестатин. Термін "інгібітор метіонінамінопептидази" при використанні в даному винаході означає сполуки, які вибірково діють, зменшують або інгібують активність метіонінамінопептидази. Сполуки, які вибірково діють, зменшують або інгібують активність метіонінамінопептидази, являють собою, наприклад, бенгамід або його похідну. Термін "інгібітор протеосоми" при використанні в даному винаході означає сполуки, які вибірково діють, зменшують або інгібують активність протеосоми. Сполуки, які вибірково діють, зменшують або інгібують активність протеосоми, включають, наприклад, бортезомід (велкаде) та MLN 341. Термін "інгібітор матричної металопротеїнази" або "інгібітор MMP" при використанні в даному винаході включає, але не обмежується тільки ними, пептидоміметичні та непептидоміметичні інгібітори колагену, похідні тетрацикліну, наприклад, пептидоміметичний інгібітор гідроксамату - батимастат та його аналог, що має пероральну біологічну доступність, маримастат (BB-2516), приномастат (AG3340), метастат (NSC 683551) BMS-279251, BAY 129566, TAA211, MMI270B або AAJ996. Термін "сполуки, що застосовуються при лікуванні злоякісних захворювань крові" при використанні в даному винаході включає, але не обмежується тільки ними, FMS-подібні інгібітори тирозинкінази, наприклад, сполуки, що вибірково діють, зменшують або інгібують активність рецепторів FMS-подібної тирозинкінази (Flt-3R); інтерферон, 1-b-Dарабінофурансилцитозин (ara-c) та бісульфан; та інгібітори ALK, наприклад, сполуки, які вибірково діють, зменшують або інгібують кіназу анапластичної лімфоми. Сполуки, які вибірково діють, зменшують або інгібують активність рецепторів FMS-подібної тирозинкінази (Flt-3R), переважно являють собою сполуки, білки або антитіла, які інгібують представників сімейства тирозинкіназ рецептору Flt-3R, наприклад, PKC412, мідостаурин, похідна стауроспорину, SU11248 та MLN518. Термін "інгібітори HSP90" при використанні в даному винаході включає, але не обмежується тільки ними, сполуки, які вибірково діють, зменшують або інгібують специфічну АТФазну активність HSP90; руйнують, вибірково діють, зменшують або інгібують клієнтні білки HSP90 по убіквітиновому шляху протеосоми. Сполуки, що вибірково діють, зменшують або інгібують специфічну АТФазну активність HSP90, переважно являють собою сполуки, білки або антитіла, які інгібують специфічну АТФазну активність HSP90, наприклад, 17-аліламіно, 17деметоксигелданаміцин (17AAG), похідну гелданаміцину, інші споріднені з гелданаміцином сполуки, радицикол та інгібітори HDAC. Термін "антипроліферативні антитіла" при використанні в даному винаході включає, але не обмежується тільки ними, трастузумаб (герцептин™), трастузумаб-DM1, ербутукс, бевацизумаб (авастин™), ритуксимаб (ритуксан), PRO64553 (анти-CD40) та 2C4 антитіла. Під антитілами розуміються, наприклад, інтактні моноклональні антитіла, поліклональні антитіла, полівалентні 18 UA 103478 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 антитіла, сформовані щонайменше із двох інтактних антитіл, та фрагменти антитіл, якщо вони мають необхідну біологічну активність. Для лікування гострого мієлолейкозу (ГМЛ) сполуки формули (I) можна використовувати в комбінації зі стандартними протилейкозними препаратами, переважно в комбінації із препаратами, що застосовуються для лікування ГМЛ. Переважно сполуки формули (I) можна вводити в комбінації, наприклад, з інгібіторами фарнезилтрансферази та/або іншими лікарськими препаратами, що застосовуються для лікування ГМЛ, такими як даунорубіцин, адріаміцин, Ara-C, VP-16, теніпозид, мітоксантрон, ідарубіцин, карбоплатин та PKC412. Термін "протилейкозні сполуки" включає, наприклад, Ara-C, аналог піримідину, який являє собою 2´-альфа-гідроксирибозну (арабінозид) похідну дезоксицитидину. Також включений пуриновий аналог гіпоксантину, 6-меркаптопурин (6-MP) та флударабінфосфат. Сполуки, які вибірково діють, зменшують або інгібують активність інгібіторів гістондезацетилази (HDAC), такі як бутират натрію та субероїланілід гідроксамової кислоти (SAHA), які інгібують активність ферментів, відомих, як гістондезацетилази. Специфічні інгібітори HDAC включають MS275, SAHA, FK228 (раніше FR901228), трихостатин A та сполуки, розкриті в US 6552065, зокрема, N-гідрокси-3-[4-[[[2-(2-метил-1H-індол-3-іл)-етил]аміно]метил]феніл]-2E-2-пропенамід або його фармацевтично прийнятну сіль та N-гідрокси-3-[4[(2-гідроксиетил){2-(1H-індол-3-іл)етил]-аміно]метил]феніл]-2E-2-пропенамід або його фармацевтично прийнятну сіль, переважно лактат. "Антагоністи соматостатинового рецептору" при використанні в даному винаході означають сполуки, які вибірково діють, зменшують або інгібують соматостатиновий рецептор, такі як октреотид та SOM230. "Методики ушкодження пухлинних клітин" являють собою такі, що використовують іонізуюче випромінювання. Термін "іонізуюче випромінювання", використаний вище та нижче в даному винаході, означає іонізуюче випромінювання, що представляє собою електромагнітне випромінювання (таке як рентгенівське випромінювання та гама-випромінювання) або частинки (такі як альфа- та бета-частинки). Іонізуюче випромінювання застосовується в променевій терапії, але не обмежується тільки нею, та відомо в даній галузі техніки. Див публікацію Hellman, th Principles of Radiation Therapy, Cancer, in Principles and Practice of Oncology, Devita et al., Eds., 4 Edition, Vol. 1, pp. 248-275 (1993). Термін "засоби, що зв'язують EDG" при використанні в даному винаході означає клас імуносупресивних засобів, які модулюють рециркуляцію лімфоцитів, такі як FTY720. Термін "інгібітори рибонуклеотидредуктази" означає аналоги піримідинових або пуринових нуклеозидів, включаючи, але не обмежуючись тільки ними, флударабін та/або цитозинарабинозид (ara-С), 6-тіогуанін, 5-фторурацил, кладрибін, 6-меркаптопурин (переважно в комбінації з ara-С проти ГЛЛ) та/або пентостатин. Інгібіторами рибонуклеотидредуктази переважно є гідроксисечовина або похідні 2-гідрокси-1H-ізоіндол-1,3-діону, такі як PL-1, PL-2, PL-3, PL-4, PL-5, PL-6, PL-7 або PL-8, вказані в публікації Nandy et al., Acta Oncologica, Vol. 33, No. 8, pp. 953-961 (1994). Термін "інгібітори S-аденозинметіоніндекрабоксилази" при використанні в даному винаході включає, але не обмежується тільки ними, сполуки, розкриті в US 5461076. Також включені, зокрема, сполуки, білки або моноклональні антитіла до VEGF, розкриті в WO 98/35958, наприклад, 1-(4-хлораніліно)-4-(4-піридилметил)фталазин або його фармацевтично прийнятна сіль, наприклад, сукцинат, або в WO 00/09495, WO 00/27820, WO 00/59509, WO 98/11223, WO 00/27819 та EP 0769947; описані в публікації Prewett et al, Cancer Res, Vol. 59, pp. 5209-5218 (1999); Yuan et al., Proc Natl Acad Sci U S A, Vol. 93, pp. 14765-14770 (1996); Zhu et al., Cancer Res, Vol. 58, pp. 3209-3214 (1998); та Mordenti et al., Toxicol Pathol, Vol. 27, No. 1, pp. 14-21 (1999); в WO 00/37502 та WO 94/10202; АНГІОСТАТИН, описаний у публікації O'Reilly et al., Cell, Vol. 79, pp. 315-328 (1994); ЕНДОСТАТИН, описаний у публікації O'Reilly et al., Cell, Vol. 88, pp. 277-285 (1997); аміди антранілової кислоти; ZD4190; ZD6474; SU5416; SU6668; бевацизумаб; або анти-VEGF антитіла або антитіла до рецептору анти-VEGF, наприклад, rhuMAb та RHUFab, аптамер VEGF, наприклад, макугон; інгібітори FLT-4, інгібітори FLT-3, антитіла до VEGFR-2 IgG1, ангіозим (RPI 4610) та бевацизумаб (Авастин). "Фотодинамічна терапія" при використанні в даному винаході означає терапію, у якій використовуються деякі речовини, відомі, як фотосенсибілізуючі сполуки, що застосовуються для лікування або попередження раку. Приклади фотодинамічної терапії включають лікування такими сполуками, як, наприклад, ВІЗУДИН та порфімер натрію. "Ангіостатичні стероїди" при використанні в даному винаході означають сполуки, які блокують або інгібують ангіогенез, такі як, наприклад, анекортав, триамцинолон, гідрокортизон, 19 UA 103478 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 11--епігідрокортизол, кортексолон, 17-гідроксипрогестерон, кортикостерон, дезоксикортикостерон, тестостерон, естрон та дексаметазон. "Імплантати, що містять кортикостероїди" при використанні в даному винаході включають, але не обмежуються тільки ними, такі сполуки, як наприклад, флуоцинолон, дексаметазон. "Інші хіміотерапевтичні сполуки" включають, але не обмежуються тільки ними, рослинні алкалоїди, гормональні сполуки та антагоністи; модифікатори біологічної відповіді, переважно лімфокіни або інтерферони; антизначеннєві олігонуклеотиди або похідні олігонуклеотидів; shРНК або siРНК; або різні сполуки, або сполуки, що мають інший або невідомий механізм дії. Сполуки, запропоновані в даному винаході, також застосовні як терапевтичні засоби, що спільно вводяться, призначені для застосування в комбінації з іншими лікарськими речовинами, такими як протизапальні, бронхорозширюючі, антигістамінні або протикашлеві лікарські речовини, особливо для лікування обструктивних та запальних захворювань дихальних шляхів, таких як вказані вище в даному винаході, наприклад, як підсилювачі терапевтичної активності таких лікарських засобів або як засоби зменшення необхідної дози або можливих побічних ефектів таких лікарських засобів. Сполуку, запропоновану в даному винаході, можна змішати з іншою лікарською речовиною у фіксованій фармацевтичній композиції або її можна вводити окремо, до, одночасно або після іншої лікарської речовини. Відповідно до цього в обсяг даного винаходу входить комбінація сполуки, запропонованої в даному винаході, описаної вище в даному винаході, із протизапальною, бронхорозширюючою, антигістамінною або протикашлевою лікарською речовиною, зазначена сполука, запропонована в даному винаході, та зазначена лікарська речовина знаходяться в одній або в різних фармацевтичних композиціях. Підходящі протизапальні лікарські засоби включають стероїди, зокрема, глюкокортикостероїди, такі як будезонід, бекламетазондипропіонат, флутиказонпропіонат, циклезонід або мометазонфуроат, або стероїди, описані в WO 02/88167, WO 02/12266, WO 02/100879 або WO 02/00679 (особливо вказані в прикладах 3, 11, 14, 17, 19, 26, 34, 37, 39, 51, 60, 67, 72, 73, 90, 99 та 101), WO03/035668, WO03/048181, WO03/062259, WO03/064445, WO03/072592, нестероїдні агоністи глюкокортикоїдного рецептору, такі як описані в WO00/00531, WO02/10143, WO03/082280, WO03/082787, WO03/104195, WO04/005229; антагоністи LTB4, такі як LY293111, CGS025019C, CP-195543, SC-53228, BIIL 284, ONO 4057, SB 209247 та описані в US 5451700; антагоністи LTD4, такі як монтелукаст та зафірлукаст; інгібітори PDE4, такі як циломіласт (арифло ® Glaxosmithkline), рофлуміласт (Byk Gulden),V11294A (Napp), BAY19-8004 (Bayer), SCH-351591 (Schering-Plough), арофілін (Almirall Prodesfarma), PD189659 / PD168787 (Parke-Davis), AWD-12-281 (Asta Medica), CDC-801 (Celgene), SelCID(TM) CC-10004 (Celgene), VM554/UM565 (Vernalis), T-440 (Tanabe), KW-4490 (Kyowa Hakko Kogyo), та розкриті в WO92/19594, WO93/19749, WO93/19750, WO93/19751, WO98/18796, WO99/16766, WO01/13953, WO03/104204, WO03/104205, WO03/39544, WO04/000814, WO04/000839, WO04/005258, WO04/018450, WO04/018451, WO04/018457, WO04/018465, WO04/ 018431, WO04/018449, WO04/018450, WO04/018451, WO04/018457, WO04/018465, WO04/019944, WO04/019945, WO04/045607 та WO04/037805; агоністи A2a, такі як описані в EP 409595A2, EP 1052264, EP 1241176, WO94/17090, WO96/02543, WO96/02553, WO98/28319, WO99/24449, WO99/24450, WO99/24451, WO99/38877, WO99/41267, WO99/67263, WO99/67264, WO99/67265, WO99/67266, WO00/23457, WO00/77018, WO00/78774, WO01/23399, WO01/27130, WO01/27131, WO01/60835, WO01/94368, WO02/00676, WO02/22630, WO02/96462, WO03/086408, WO04/ 039762, WO04/039766, WO04/045618 та WO04/046083; антагоністи A2b, такі як описані в WO02/42298; та агоністи бета-2-адренорецептору, такі як альбутерол (сальбутамол), метапротеренол, тербуталін, салметерол фенотерол, прокатерол та переважно формотерол, кармотерол, мілветерол та їх фармацевтично прийнятні солі, та сполуки (у вільній формі або у формі солі або сольвату) формули (I) в WO 00/75114, переважно сполуки, вказані в наведених в цій публікації прикладах, переважно сполуки формули O CH3 HN CH3 HO N H OH та їх фармацевтично прийнятні солі, а також сполуки (у вільній формі або у формі солі або сольвату) формули (I) в WO04/16601, а також сполуки, вказані в WO04/033412. 20 UA 103478 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Підходящі бронхорозширюючі лікарські засоби включають антихолінергічні або антимускаринові, зокрема, іпатропійбромід, окситропійбромід, тіотропієві солі та CHF 4226 (Chiesi), та глікопіролат, а також описані в WO01/04118, WO02/51841, WO02/53564, WO03/00840, WO03/87094, WO04/05285, WO02/00652, WO03/53966, EP 424021, US 5171744, US 3714357, WO03/33495 та WO04/018422. Підходящі антигістамінні лікарські речовини включають цетиризингідрохлорид, ацетамінофен, клемастинфумарат, прометазин, лоратидин, деслоратидин, дифенгідрамін та фексофенадингідрохлорид, активастин, астемізол, азеластин, ебастин, епінастин, мізоластин та тефенадин, а також розкриті в WO03/099807, WO04/026841 та JP 2004107299. Іншими корисними комбінаціями сполук, запропонованих у даному винаході, із протизапальними лікарськими засобами є комбінації з антагоністами хемокінових рецепторів, наприклад, CCR-1, CCR-3, CCR-4, CCR-5, CCR-6, CCR-7, CCR-8, CCR-9 та CCR10, CXCR1, CXCR2, CXCR3, CXCR4, CXCR5, переважно з антагоністами CCR-5, такими, як випускаються фірмою Schering-Plough антагоністи SC-351125, SCH-55700 та SCH-D, що випускаються фірмою Takeda антагоністи, такі як N-[[4-[[[6,7-дигідро-2-(4-метилфеніл)-5H-бензоциклогептен-8іл]карбоніл]аміно]феніл]-метил]тетрагідро-N,N-диметил-2H-піран-4-амінійхлорид (TAK-770); та антагоністи CCR-5, описані в патенті US 6166037 (особливо в пунктах 18 та 19 формули винаходу), WO 00/66558 (особливо в пункті 8 формули винаходу), WO 00/66559 (особливо у пункті 9 формули винаходу), WO04/018425 та WO04/026873. Терапевтичні засоби, призначені для можливих комбінацій, переважно являють собою одну або більшу кількість антипроліферативних, цитостатичних або цитотоксичних сполук, наприклад, один або кілька засобів, вибраних з групи, яка включає, але не обмежується тільки ними, інгібітор біосинтезу поліаміну, інгібітор протеїнкінази, переважно серін/треонінпротеїнкінази, такої як протеїнкіназа C, або тирозинпротеїнкінази, такої як тирозинкіназа рецептору EGF, наприклад, іресса®, тирозинкінази рецептору VEGF, наприклад, PTK787 або авастин®, або тирозинкінази рецептору PDGF, наприклад, STI571 (глівек®), цитокін, негативний регулятор росту, такий як TGF-Я або IFN-Я, інгібітор ароматази, наприклад, летрозол (фемара®) або анастрозол, інгібітор взаємодії домену SH2 з фосфорильованим білком, антиестрогени, інгібітори топоізомерази I, такі як іринотекан, інгібітори топоізомерази II, агенти, активні стосовно мікротрубочок, наприклад, паклітаксел або епотилон, алкілуючі агенти, антипроліферативні антиметаболіти, такі як гемцитабін або капецитабін, сполуки платини, такі як карбоплатин або цисплатин, бісфосфонати, наприклад, АРЕДІА® або ЗОМЕТА®, та моноклональні антитіла, наприклад, до HER2, такі як трастузумаб. Структура активних агентів, у яких є кодові номери, родові або торговельні назви, наведена в останньому виданні стандартного довідника "The Merck Index" та в базах даних, наприклад, Patents International (наприклад, IMS World Publications). Вказані вище сполуки, які можна використовувати в комбінації із сполукою формули (I), можна одержати та вводити так, як описано в даній галузі техніки, наприклад, у цитованих вище документах. Таким чином, іншим об'єктом даного винаходу є комбінація, що містить сполуку формули (I) у вільній формі або у формі фармацевтично прийнятної солі в терапевтично ефективній кількості та другу лікарську речовину, призначену для одночасного або послідовного введення. Іншим об'єктом даного винаходу також є фармацевтичний препарат (композиція), що містить сполуку формули (I), визначену в даному винаході, або фармацевтично прийнятну сіль такої сполуки, або її гідрат або сольват та щонайменше один фармацевтично прийнятний носій та/або розріджувач та необов'язково одну або більшу кількість інших лікарських речовин. Сполуки, запропоновані в даному винаході, можна вводити будь-яким підходящим шляхом, зокрема, парентерально, наприклад, у вигляді розчинів або суспензій для ін'єкцій, ентерально, наприклад, перорально, наприклад, у вигляді таблеток або капсул, місцево, наприклад, у вигляді лосьйонів, гелів, мазей або кремів, або в назальній формі або у формі супозиторію. Місцеве нанесення проводять, наприклад, на шкіру. Іншим шляхом місцевого введення є введення в очі. Фармацевтичні композиції, що включають сполуку, запропоновану в даному винаході, спільно щонайменше з одним фармацевтично прийнятним носієм або розріджувачем, можна приготувати за звичайними методиками шляхом змішування з фармацевтично прийнятним носієм або розріджувачем. Даний винахід також відноситься до фармацевтичних композицій, що включають ефективну кількість, переважну кількість, ефективну для лікування одного із зазначених вище захворювань (= порушень), сполуки формули (I) або її фармацевтично прийнятної солі разом з одним або більшою кількістю фармацевтично прийнятних носіїв, які придатні для місцевого, ентерального, наприклад, перорального або ректального, або парентерального введення та які можуть бути 21 UA 103478 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 неорганічними, органічними, твердими або рідкими. Для перорального введення переважно можна використовувати таблетки або желатинові капсули, які містять активний інгредієнт разом з розріджувачами, наприклад, лактозою, декстрозою, манітом та/або гліцерином, та/або змащувальними речовинами та/або поліетиленгліколем. Таблетки також можуть включати сполучні, наприклад, алюмосилікат магнію, крохмалі, такі як кукурудзяний, пшеничний або рисовий крохмаль, желатин, метилцелюлозу, натрієву сіль карбоксиметилецелюлози та/або полівінілпіролідон, та за необхідності розпушувачі, наприклад, крохмалі, агар-агар, альгінову кислоту або її сіль, таку як альгінат натрію, та/або шипучі суміші, або адсорбенти, барвники, смакові добавки та підсолоджувачі. Фармакологічно активні сполуки, запропоновані в даному винаході, також можна застосовувати у вигляді композицій, що вводяться парентерально, або у вигляді розчинів для вливання. Фармацевтичні композиції можуть бути стерилізовані та/або можуть містити інертні наповнювачі, наприклад, консерванти, стабілізатори, змочуючі сполуки та/або емульгатори, солюбілізатори, солі для регулювання осмотичного тиску та/або буфери. Фармацевтичні композиції, запропоновані в даному винаході, які за необхідності можуть включати інші фармакологічно активні речовини, готують за відомими методиками, наприклад, за допомогою звичайних технологій змішування, гранулювання, приготування лікарських препаратів, розчинення або ліофілізації, та містять приблизно від 1 до 99 %, переважно від приблизно 1 до приблизно 20 % активного інгредієнту (інгредієнтів). Доза активного інгредієнту, яку вводять теплокровній тварині, залежить від безлічі факторів, включаючи тип, вид, вік, масу тіла, стать та стан здоров'я пацієнта, вагу, патологічний стан, що піддають лікуванню, шлях введення, функцію нирок та печінки пацієнта та те, яка конкретна сполука використовується. Лікар, клініцист або ветеринар із загальною підготовкою в даній галузі техніки може легко визначити та призначити ефективну кількість лікарського засобу, необхідну для попередження прогресування патологічного стану, протидії йому або затримки його розвитку. Для оптимальної точності у виборі концентрації лікарського засобу в діапазоні, який забезпечує ефективність без прояву токсичності, необхідний режим, оснований на кінетиці доступності лікарського засобу для центрів впливу. Для цього необхідно враховувати розподіл, рівновагу та виведення лікарського засобу. Доза сполуки формули (I) або її фармацевтично прийнятної солі, що вводиться теплокровним тваринам, наприклад, людям, що мають масу тіла близько 70 кг, переважно рівна від приблизно 3 мг до приблизно 5 г, більш переважно - від приблизно 10 мг до приблизно 1,5 г/добу для одного пацієнта, переважно - розділена на 1-3 разові дози, які, наприклад, можуть бути однаковими. Дітям звичайно вводять половину від дози для дорослого. Іншим об'єктом даного винаходу є сполука формули (I) або її фармацевтично прийнятна сіль як лікарський засіб, для застосування як лікарський засіб, зокрема, призначений для лікування одного або більшої кількості захворювань, опосередкованих протеїнтирозинкіназою. Іншим об'єктом даного винаходу є застосування сполуки формули (I) або її фармацевтично прийнятної солі як активний інгредієнт у лікарському засобі, зокрема, призначений для лікування одного або більшої кількості захворювань, опосередкованих протеїнтирозинкіназою. Іншим об'єктом даноговинаходу є застосування сполуки формули (I) або її фармацевтично прийнятної солі як лікарський засіб, зокрема, призначений для лікування одного або більшої кількості захворювань, опосередкованих протеїнтирозинкіназою. Іншим об'єктом даного винаходу є застосування сполуки формули (I) або її фармацевтично прийнятної солі для приготування лікарського засобу, призначеного для лікування одного або більшої кількості захворювань, опосередкованих протеїнтирозинкіназою. Іншим об'єктом даного винаходу є сполука формули (I) або фармацевтично прийнятна сіль такої сполуки, призначена для застосування в способі лікування суб'єкта, який цього потребує, переважно лікування захворювання, опосередкованого протеїнтирозинкіназою, більш переважно у пацієнта, що потребує такого лікування. Іншим об'єктом даного винаходу є спосіб лікування захворювання, яке реагує на інгібування кінази FGFR (такої як FGFR3), який включає введення сполуки формули (I) або її фармацевтично прийнятної солі, у якій радикали та позначення мають визначені вище значення, переважно в кількості, ефективній у випадку зазначеного захворювання, теплокровному ссавцеві, що потребує такого лікування. Іншим об'єктом даного винаходу є фармацевтична композиція, що містить сполуку формули (I) як активний інгредієнт разом щонайменше з одним фармацевтичним носієм або розріджувачем. Такі композиції можна приготувати звичайним чином. Іншим об'єктом даного винаходу є спосіб лікування одного або більшої кількості захворювань, опосередкованих протеїнтирозинкіназою, у суб'єкта, що потребує такого 22 UA 103478 C2 5 10 15 20 25 лікування, який включає введення такому суб'єктові сполуки формули I у терапевтично ефективній кількості. Іншим об'єктом даного винаходу є фармацевтичні композиції, що містять: (a) сполуку формули (I) та її фармацевтично прийнятні солі, фармацевтично прийнятні проліки та її фармацевтично активні метаболіти в ефективній кількості та (b) один більшу кількість фармацевтично прийнятних інертних наповнювачів та/або розріджувачів. Іншим об'єктом даного винаходу є фармацевтична композиція, призначена для лікування захворювання, наприклад, сóлідних або несóлідних пухлин у теплокровних тварин, включаючи людей, що містить дозу сполуки формули (I), описаної вище, або фармацевтично прийнятної солі такої сполуки, ефективну для лікування зазначеного захворювання, разом з фармацевтично прийнятним носієм (= матеріалом носія). Іншим об'єктом даного винаходу також є способи одержання сполуки формули (I) та проміжних продуктів, такі проміжні продукти застосовні для одержання сполуки формули (I). Сполуку формули (I) можна одержати за способами, які хоча не застосовувалися раніше для одержання нових сполук, запропонованих у даному винаході, коли вони представляли б собою нові способи, все-таки є загальновідомими, наведена нижче схема ілюструє такі способи одержання. Кращий спосіб одержання сполуки формули (I) включає або Спосіб A) реакцію карбонової кислоти формули (II), у якій замісники є такими, як визначено для сполуки формули (I), з аміном формули (III) необов'язково в присутності розріджувача (такого як полярний органічний розчинник), необов'язково в присутності засобу, що сприяє протіканню реакції (такого як ДМАП або TBTU), необов'язково в присутності основи (такої як амін) з одержанням сполуки формули I; або Спосіб B) реакцію сполуки формули (X) у якій замісники є такими, як визначено для сполуки формули (I), та Hal позначає галоген (переважно бром) зі сполукою бору формули (V) 30 35 у якій замісники є такими, як визначено для сполуки формули (I), та L2B позначає залишок боронової кислоти або її ефіру (такого як (HO) 2B-) або 4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]діоксаборолан2-іл-), необов'язково в присутності розріджувача (такого як неполярний органічний розчинник), необов'язково в присутності каталізатору (такого як гомогенний Pd каталізатор), необов'язково в присутності засобу, що сприяє протіканню реакції (такого як неорганічна основа) з одержанням сполуки формули I; та за необхідності перетворення сполуки формули (I), отриманої способом A) або способом B), в іншу сполуку формули (I), та/або перетворення отриманої солі сполуки формули (I) в іншу її сіль, та/або перетворення отриманої вільної сполуки формули (I) в її сіль, та/або відділення 23 UA 103478 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 отриманого ізомеру сполуки формули (I) від одного або більшої кількості інших отриманих ізомерів формули I. Спосіб A) є особливо підходящим для одержання сполук, у яких X позначає N (таких як формули (I-A), (I-B), (I-C); а спосіб B) особливо підходящимдля одержання сполук, в яких X позначає CH (таких як формули (I-D)). Умови проведення реакцій Коли вище або нижче в даному винаході вказані значення температури, до них слід додати слово "приблизно", як вказівку на невеликі відхилення від приведених числових значень, наприклад, допустимими є відхилення, що становлять ±10 %. Всі реакції можуть протікати в присутності одного або більшої кількості розріджувачів та/або розчинників. Вихідні речовини можна використовувати в еквімолярних кількостях; альтернативно, сполуку можна використовувати у надлишку, наприклад, як розчинник або для зміщення рівноваги або для загального підвищення швидкостей реакцій. Засоби, що сприяють протіканню реакцій, такі як кислоти, основи або каталізатори, можна додати в підходящих кількостях, як це відомо в даній галузі техніки, необхідних для протікання реакції та у відповідності із загальновідомими методиками. Проміжні та кінцеві продукти можна обробляти та/або очистити за стандартними методиками, наприклад, за допомогою хроматографічних методик, методик розподілення, (пере)кристалізації та т. п. Проміжні продукти можна використовувати відразу на наступній стадії реакції або можна ввести в одну або більшу кількість стадій обробки та/або очищення. Крім того, можна одержати похідні проміжних продуктів або ввести в них функціональні групи. Наприклад, заміщення арил/гетероарильного кільця можна проводити для введення додаткових замісників (таких як хлор, фтор). Можна використовувати наявні у продажу вихідні речовини та/або ввести їх в одну або більшу кількість стадій обробки та/або очищення та/або отримати in situ. Реакція утворення аміду Такі реакції звичайно відомі в даній галузі техніки. Реакцію звичайно проводять в присутності активуючого реагенту (такого як TBTU або інших), який можна додати в невеликому надлишку, та в присутності трет- аміну та в присутності одного або більшої кількості розріджувачів (таких як полярні апротонні розріджувачі). Реакцію звичайно проводять при КТ, тривалість реакції може мінятися, звичайно високі ступені перетворення забезпечуються через 18 год. Додаткові подробиці приведені в прикладах. Сполучення по Судзукі Цю реакцію, зокрема, використовують для одержання сполук формули (I) за способом B), описаним вище. Умови проведення, вихідні речовини та каталізатори для реакції Судзукі (-Міяура) звичайно відомі в даній галузі техніки. Ця реакція звичайно являє собою каталізуєме паладієм перехресне сполучення органічних боранів (наприклад, формули (V)) або їх реакційноздатних похідних з галогеновмісною похідною (наприклад, формули (IV) або (X)). Реакцію можна проводити за методикою, аналогічною описаній в публікації K. Jones, M. Keenan, and F. Hibbert [Synlett, 1996, (6), 509-510]. Захисні групи Захищені похідні сполук, запропонованих в даному винаході, можна одержати за методиками, відомими спеціалістам із загальною підготовкою в даній галузі техніки. Захисні групи є такими групами, які після видалення не повинні міститися в кінцевих сполуках, а групи, які залишаються як замісники, у використаному в даному описі сенсі не є захисними групами, які вводять у вихідну речовину або на проміжній стадії та видаляють для одержання кінцевої сполуки. Крім того, у випадку перетворень сполуки формули (I) в іншу сполуку формули (I) захисні групи можна вводити та видаляти, якщо це доцільно або необхідно. Захисні групи можуть уже міститися в попередниках та повинні захищати відповідні функціональні групи від вступу в небажані вторинні реакції, такі як ацилювання, утворення простого ефіру, утворення складного ефіру, окиснення, сольволіз та аналогічні реакції. Особливістю захисних груп є те, що їх можна легко, тобто без небажаних вторинних реакцій, видаляти, звичайно за допомогою ацетолізу, протолізу, сольволізу, відновлення, фотолізу, а також при впливі ферментів, наприклад, за умов, аналогічних фізіологічним умовам, та вони не містяться в кінцевих продуктах. Фахівцеві в даній галузі техніки відомо або він легко може встановити, які захисні групи є підходящими для проведення реакцій, зазначених вище та нижче. Захист таких функціональних груп за допомогою таких захисних груп, самі захисні групи та реакції їх видалення описані, наприклад, в стандартних довідниках, таких як J. F. W. McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, London and New York 1973, в T. W. 24 UA 103478 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis", Third edition, Wiley, New York 1999, в "The Peptides"; Volume 3 (editors: E. Gross and J. Meienhofer), Academic Press, London and New York 1981, в "Methoden der organischen Chemie" (Methods of organic chemistry), Houben Weyl, 4th edition, Volume 15/I, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974, в H.-D. Jakubke and H. Jescheit, "Aminosäuren, Peptide, Proteine" (Amino acids, peptides, proteins), Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach, and Basel 1982, та в Jochen Lehmann, "Chemie der Kohlenhydrate: Monosaccharide und Derivate" (Chemistry of carbohydrates: monosaccharides and derivatives), Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974. Необов'язкові реакції та перетворення Сполуку формули (I) можна перетворити в іншу сполуку формули (I). У наведеному нижче описі представлений необмежуючий огляд конкретних необов'язкових реакцій та перетворень. Бензильні групи: Наприклад, в сполуці формули (I), що містить бензил, який необов'язково є заміщеним (наприклад, метоксибензил), вказаний бензильний фрагмент можна вилучити гідруванням, наприклад, у присутності каталізатору на основі перехідного металу, такого як паладій на вугіллі, у підходящому розчиннику, такому як спирт, наприклад, метанол, при підходящих температурах, наприклад, рівних від 0 до 50 °C, у випадку відщіплення від піперазинового атому азоту додатково в присутності кислоти, наприклад, HСl, та одержати відповідну сполуку, у якій замість бензильного фрагменту міститься водень. N-Оксиди: сполуку формули (I) можна перетворити у відповідний N-оксид. Реакцію звичайно проводять із підходящим окисним реагентом, переважно пероксидом, наприклад, мхлорпербензойною кислотою, у підходящому розчиннику, наприклад, галогенованому вуглеводні, звичайно в хлороформі або дихлорметані, або в нижч. алканкарбоновій кислоті, звичайно в оцтовій кислоті, переважно при температурі від 0 °C до температури кипіння реакційної суміші, переважно приблизно при кімнатній температурі. Сполуки формули (I) у неокисненій формі звичайно можна одержати з N-оксидів сполук формули (I) шляхом обробки відновлюючим реагентом (наприклад, сіркою, діоксидом сірки, трифенілфосфіном, борогідридом літію, борогідридом натрію, трихлоридом, трибромідом фосфору та т.п.) у підходящому інертному органічному розчиннику (наприклад, в ацетонітрилі, етанолі, водному розчині діоксану та т.п.) при температурі від 0 до 80 °C. Солі сполук формули (I), що містять щонайменше одну солеутворюючу групу, можна одержати за відомими методиками. Наприклад, сіль приєднання з кислотою сполук формули (I), що містять основні групи (наприклад, основний атом азоту), звичайно можна одержати за стандартними методиками, наприклад, шляхом обробки сполуки формули (I) кислотою або підходящим іонообмінним реагентом. Сіль сполуки формули (I), що містить кислотну групу, звичайно можна одержати шляхом обробки сполуки сполукою металу, такою як сіль лужного металу підходящої органічної карбонової кислоти, наприклад, натрієвою сіллю 2-етилгексанової кислоти, органічною сполукою лужного або лужноземельного металу, такою як відповідний гідроксид, карбонат або гідрокарбонат, такою як гідроксид, карбонат або гідрокарбонат натрію або калію відповідною сполукою кальцію або аміаком або підходящим органічним аміном, переважно використовувати стехіометричну кількість або невеликий надлишок солеутворюючого реагенту. Внутрішні солі сполук формули (I), що містять кислотну та основну солеутворюючі групи, наприклад, вільну карбоксигрупу та вільну аміногрупу, можна одержати, наприклад, шляхом нейтралізації солей, таких як, солі приєднання з кислотами, до ізоелектричної точки, наприклад, слабкими основами, або шляхом обробки іонообмінниками. Сіль сполуки формули (I) звичайно можна перетворити у вільну сполуку за стандартними методиками; сіль металу або амонію можна перетворити в іншу сіль, наприклад, шляхом обробки підходящою кислотою та сіль приєднання з кислотою, наприклад, шляхом обробки підходящим основним реагентом. В обох випадках можна використовувати підходящі іонообмінники. Пролікарські похідні сполук, запропонованих у даному винаході, можна одержати за методиками, відомими фахівцям із загальною підготовкою в даній галузі техніки (докладний опис див., наприклад, у публікації Saulnier et al., (1994), Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, Vol. 4, p. 1985). Наприклад, підходящі проліки звичайно можна одержати за реакцією сполуки, що не є похідною, запропонованої в даному винаході, з підходящим карбамоїлюючим реагентом (наприклад, 1,1-ацилоксиалкілкарбамоїлхлоридом, пара-нітрофенілкарбонатом тощо). Сольвати: Сполуки, запропоновані в даному винаході, легко можна перетворити або під час здійснення способу, запропонованого в даному винаході, отримати у вигляді сольватів (наприклад, гідратів). Гідрати сполук, запропонованих в даному винаході, легко можна одержати 25 UA 103478 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 шляхом перекристалізації із суміші водних/органічних розчинників, з використанням органічних розчинників, таких як діоксан, тетрагідрофуран або метанол. Наприклад, в сполуці формули (I), у якій замісник містить аміногрупу або аміно-C1-C7-алкіл як замісник, аміногрупу можна перетворити ациламіногрупу, наприклад, C1-C7алканоїламіногрупу або C1-C7-алкансульфоніламіногрупу, звичайно за реакцією з відповідним C1-C7-алканоїлгалогенідом або C1-C7-алкансульфонілгалогенідом, наприклад, з відповідним хлорангідридом, в присутності третинної азотистої основи, такої як триетиламін або піридин, за відсутності або в присутності підходящого розчиннику, такого як метиленхлорид, наприклад, при температурах в діапазоні від -20 до 50 °C, наприклад, приблизно при кімнатній температурі. В сполуці формули (I), у якій замісник містить ціаногрупу як замісник, ціаногрупу можна перетворити у амінометильну групу, наприклад, шляхом гідрування в присутності підходящого каталізатору на основі металу, такого як нікель Ренея або кобальт Ренея, в підходящому розчиннику, наприклад, нижч. алканолі, такому як метанол та/або етанол, наприклад, при температурах в діапазоні від -20 до 50 °C, наприклад, приблизно при кімнатній температурі. В сполуці формули (I), у якій замісник містить карбоксигрупу (-COOH) як замісник, останню можна перетворити в амідну групу, наприклад, N-C1-C7-алкілкарбамоїльну групу, звичайно за реакцією з відповідним аміном, наприклад, в присутності реагенту сполучення, який утворює кращу реакційноздатну похідну карбоксигрупи in situ, наприклад, дициклогексилкарбодіімід/1гідроксибензотриазол (ДЦК/ HOBT); хлорангідрид біс(2-оксо-3-оксазолідиніл)фосфінової кислоти (BOPCl); O-(1,2-дигідро-2-оксо-1-піридил)-N,N,N‘,N‘-тетраметилуронійтетрафторборат (TPTU); O-бензотриазол-1-іл)-N,N,N‘,N’-тетраметилуронійтетрафторборат (TBTU); (бензотриазол-1-ілокси)-трипіролідинофосфонійгексафторфосфат (PyBOP), O-(1H-6хлорбензотриазол-1-іл)-1,1,3,3-тетраметилуронійгексафторфосфат, 1-(3-диметиламінопропіл)3-етилкарбодіімідгідрохлорид/гідроксибензотриазол або/1-гідрокси-7-азабензотриазол (ЕДХ/HOBT або ЕДХ/HOAt) або тільки HOAt, або (1-хлор-2-метилпропеніл)-диметиламін. Огляд деяких інших можливих реагентів сполучення приведений в публікації, наприклад, Klauser; Bodansky, Synthesis (1972), 453-463. Реакційну суміш переважно перемішують при температурі приблизно від -20 до 50 °C, переважно - від 0 до 30 °C, наприклад, при кімнатній температурі. Солі сполуки формули (I) із солеутворюючою групою можна одержати за відомими методиками. Так, солі приєднання сполук формули (I) з кислотами можна одержати обробкою кислотою або підходящим аніонообмінним реагентом. Сіль з двома молекулами кислоти (наприклад, дигалогенід сполуки формули I) також можна перетворити в сіль з однією молекулою кислоти на молекулу сполуки (наприклад, моногалогенід); це можна виконати шляхом нагрівання до плавлення або наприклад, шляхом нагрівання у вигляді твердої речовини у високому вакуумі при підвищеній температурі, наприклад, рівній від 130 до 170 °C, в результаті чого з однієї молекули сполуки формули I видаляється одна молекула кислоти. Солі звичайно можна перетворити у вільні сполуки, наприклад, шляхом обробки підходящими основними сполуками, наприклад, карбонатами лужних металів, гідрокарбонатами лужних металів або гідроксидами лужних металів, звичайно K2CO3 або NaOH. Суміші стереоізомерів, наприклад, суміші діастереоізомерів можна розділити на відповідні ізомери за відомими процедурами за допомогою підходящих методик розділення. Наприклад, суміші діастереоізомерів можна розділити на індивідуальні діастереоізомери за допомогою фракціонованої кристалізації, хроматографії, розподілення в розчинниках та аналогічних методик. Це розділення можна проводити або для вихідної сполуки або для самої сполуки формули (I). Енантіомери можна розділити шляхом утворення діастереоізомерних солей, наприклад, шляхом утворення солі з енантіомерно чистою хіральною кислотою або за допомогою хроматографії, наприклад, ВЕРХ (високоефективна рідинна хроматографія), з використанням хроматографічних субстратів, що містять хіральні ліганди. Більш детальний опис методик, застосовних для виділення стереоізомерів сполук з їх рацемічної суміші приведено в публікації J. Jacques, A. Collet, S. H. Wilen, "Enantiomers, Racemates and Resolutions", Wiley, 1981. Слід підкреслити, що реакції, аналогічні реакціям перетворення, вказаним в цьому розділі, також можна проводити з підходящими проміжними продуктами (і таким чином, вони застосовні для одержання відповідних вихідних речовин). Хоча одержання вихідних речовин спеціально не описано, ці сполуки є відомими або їх можна одержати за методиками, аналогічними відомім в даній галузі техніки або як це описано в прикладах нижче в даному винаході. Спеціаліст в даній галузі техніки повинен розуміти, що вказані вище перетворення є лише типовими методиками одержання сполук, запропонованих в даному винаході, та що аналогічним чином можна використовувати інші добре відомі методики. 26 UA 103478 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 Вихідні речовини: Вихідні речовини формул II, III, IV та V, а також інші вихідні речовини, вказані в даному винаході, наприклад, нижче, можна одержати за методиками, які відомі в даній галузі техніки, або за аналогічними методиками, та/або вони є у продажу. Нові вихідні речовини, а також способи їх одержання також є варіантами здійснення даного винаходу. В кращих варіантах здійснення використовують такі вихідні речовини та реакцію вибирають таким чином, щоб можна було одержати кращі сполуки. Коли використовуються вихідні речовини та проміжні 1 2 A1 A2 B1 B2 продукти, R , R , R , R , R , R , X, кільце A, кільце B, m та n ("замісники формули (I)"), ці символи переважно мають значення, вказані для сполуки формули (I), якщо не вказано інше. У вихідних речовинах (включаючи проміжні продукти), які також можна використовувати та/або одержати у вигляді солей, якщо це є підходящим та доцільним, замісники переважно є такими, як визначено для сполуки формули I. Сполуки формули (II) є відомими або їх можна одержати способами, які хоча не застосовувалися раніше для одержання сполук формули (II), коли вони являли би собою нові способи, всі ж є загальновідомими, приведена нижче схема ілюструє такі способи одержання. Спосіб одержання сполуки формули (II) включає спосіб A), стадія 1: спочатку реакцію сполуки формули (IV) у якій замісники є такими, як визначено для сполуки формули (I), та Hal позначає галоген (переважно бром) зі сполукою бору формули (V) у якій замісники є такими, як визначено для сполуки формули (I), та L 2B позначає залишок боронової кислоти або її ефіру (такий як (HO) 2B-) або 4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]діоксаборолан-2іл-), необов'язково в присутності розріджувача (такого як аполярний органічний розчинник), необов'язково в присутності каталізатору (такого як гомогенний Pd каталізатор), необов'язково в присутності засобу, що сприяє протіканню реакції (такого як неорганічна основа); стадія 2: перетворення отриманої таким чином сполуки, необов'язково після очищення або виділення, за допомогою CuCN, необов'язково в присутності полярного органічного розчиннику (такого як NMP) у відповідну ціанопохідну; стадія 3: гідроліз отриманої таким чином сполуки, необов'язково після очищення або виділення, необов'язково в присутності полярного органічного розчиннику, з одержанням сполуки формули (II); або, спосіб B), гідроліз складного ефіру формули (IIX) у якій замісники є такими, як визначено для сполуки формули (I), та R` позначає нижч. алкіл (переважно етил) в лужному середовищі, необов'язково в присутності розріджувача, з одержанням сполуки формули (II); та за необхідності перетворення отриманої сполуки формули (II) в іншу сполуку формули (II), та/або перетворення отриманої солі сполуки формули (II) в іншу її сіль, та/або перетворення отриманої вільної сполуки формули (II) в її сіль, та/або відділення отриманого ізомеру сполуки формули (II) від одного або більшої кількості інших отриманих ізомерів формули (II). Наступне перетворення сполуки формули (II) в іншу сполуку формули (II) додатково ілюструється наступною схемою. 27 UA 103478 C2 5 10 15 20 25 На цій схемі замісники мають значення, визначені в даному винаході. Таким чином, у випадку сполук формули (II), зокрема, коли кільце B позначає феніл, для одержання сполуки формули (II) можна використовувати стадію галогенування. Така наступна стадія реакції (стадія B2 B1 галогенування) є особливо підходящою, якщо замісник -R -R (такий як фтор або хлор) необхідно ввести в одне або обидва орто-положення кільця B. Таким чином, даний винахід також відноситься до способу одержання сполуки формули (II), у якому проводять реакцію сполучення Судзукі, описану вище, потім реакцію заміщення, зокрема, реакцію галогенування кільця B. Сполуки формули (III) є відомими або їх можна одержати способами, які хоча не застосовувалися раніше для одержання сполук формули (III), коли вони являли б собою нові способи, всі ж загальновідомими, приведена нижче схема ілюструє такі способи одержання. Спосіб одержання сполуки формули (III) включає стадію відновлення сполуки формули (IX) у якій замісники є такими, як визначено для сполуки формули (I), відновлюючим реагентом, необов'язково в присутності розріджувача та за необхідності перетворення отриманої сполуки формули (III) в іншу сполуку формули (III), та/або перетворення отриманої солі сполуки формули (III) в іншу її сіль, та/або перетворення отриманої вільної сполуки формули (III) в її сіль, та/або відділення отриманого ізомеру сполуки формули (III) від одного або більшої кількості інших отриманих ізомерів формули (III). Сполуки формули (IV) є відомими або їх можна одержати за способами, які хоча не застосовувалися раніше для одержання сполук формули (IV), коли вони являли б собою нові способи, все ж є загальновідомими, приведена нижче схема ілюструє такі способи одержання. Спосіб одержання сполуки формули (IV), у якій X позначає N, включає стадію реакції сполуки формули (VI) 1 1 2 у якій R ` позначає R або R , визначені для сполуки формули (I), та із сполукою формули (VII), 28