Сполуки, що виявляють інгібіторну активність до ензиму людської 11-b-гідроксистероїдної дегідрогенази типу 11bнsd1

1. Сполука формули (1): O (R4) p ЕНЗИМУ (19) 1 ДО 3 кільцевої системи, як варіант, заміщеної 1, 2, або 3 7 замісниками, незалежно вибраними з R ; 4 R незалежно вибрано з галогену, С1-2алкілу, ціано, С1-2алкокси і трифлуорметилу; 6 7 R і R є незалежно вибраними з гідроксилу, гало9 гену, оксо, карбокси, ціано, трифлуорметилу, R , 9 9 9 9 9' R O-, R CO-, R C(O)O-, R CON(R )-, 9' 9" 9' 9" 9 (R )(R )NC(O)-, (R )(R )N-, R S(O)a- (а дорівнює 09' 9' 9" 9 9" 2), R OC(O)-, (R )(R )NSO2-, R SO2N(R )-, 9' 9'' 9''' (R )(R )NC(O)N(R )-, фенілу і гетероарилу, де фенільна і гетероарильна групи, як варіант, злиті з фенілом, гетероарилом або насиченим або частково насиченим 5- або 6-членним кільцем, яке, як варіант, містить 1, 2 або 3 гетероатоми, незалежно вибрані з нітрогену, оксигену і сульфуру, і утворена при цьому кільцева система, як варіант, заміщена 1, 2 або 3 замісниками, незалежно вибраними з С1-4алкілу, гідроксилу, ціано, трифлуорметилу, трифлуормокси, галогену, С1С1-4алкоксіС1-4алкілу, С1-4алкоксіС14алкокси, аміно, N-С1-4алкіламіно, ді-N,N-(С14алкілу, N-С1-4алкілкарбамоїлу, ді-N,N-(С14алкіл)аміно, 4алкіл)карбамоїлу, С1-4алкілS(О)r-, С1-4алкілS(О)rС14алкіл (де r дорівнює 0, 1 і 2); 9 R є незалежно С1-3алкілом, як варіант, заміщеним 1, 2 або 3 замісниками, незалежно вибраними з гідроксилу, галогену, С1-4алкокси, карбокси і ціано; 9' 9" 9''' R , R і R є незалежно вибраними з гідрогену і С1-3алкілу, як варіант, заміщеного гідроксилом, галогеном, С1-4алкокси, карбокси або ціано; р дорівнює 0, 1 або 2; 12 або X є -O(CH2)q-, -S(CH2)q- або -N(R )(CH2)q-, де 12 R є гідрогеном, С1-3алкілом або С1-3алканоїлом і q дорівнює 0 або 1; і Y є: 1) С3-7циклоалкдіїльним кільцем, феніленовим кільцем, адамантдіїльною групою, 5-7-членним насиченим гетероциклічним кільцем (з'єднаним кільцевим атомом карбону), яке містить 1 або 2 кільцеві гетероатоми, вибрані з нітрогену, оксигену і сульфуру або -[C(Rx)(Ry)]v- (де Rx і Ry незалежно вибрані з гідрогену, С1-3алкілу, С1-3алкокси і гідроксилу, або Rx і Ry разом з атомом карбону, до якого вони приєднані, утворюють С3-7циклоалкдиїльне кільце і v дорівнює 1, 2, 3, 4 або 5), і, коли v>1, група -[C(Rx)(Ry)]v- може, як варіант, бути перерва20 20 на -О-, -S- або групою -N(R )-, де R є гідрогеном або С1-3алкілом; або 2) -X-Y- разом репрезентують групу формули (R10)u A (Z)t[C(R13)(R14)]s , в якій: кільце А приєднано до піридинової групи і 13 14 (Z)t[C(R )(R )]s- приєднано до карбоксигруп; і А є 4-7-членною моно-, бі- або спірогетероциклічною кільцевою системою, що містить кільцевий атом нітрогену, яким вона приєднана до піридинового кільця, і додатково, як варіант, має один інший кільцевий гетероатом, вибраний з нітрогену, оксигену і сульфуру; 97119 4 16 16 Z - -О-, -S- або -N(R )-, де R є гідрогеном, С13алкілом або С1-3алканоїлом; t дорівнює 0 або 1, за умови, що, коли s=0, то t=0; 10 R незалежно вибрано з С1-3алкілу, С2-3алкенілу, С2-3алкінілу, гідрокси, галогену, оксо, ціано, трифлуорметилу, С1-3алкокси, С1-3алкілS(О)n- (де n до11 11' рівнює 0, 1, 2 або 3), R CON(R ), 11' 11" 11' 11' 11" (R )(R )NC(O)-, R OC(O)- і (R )(R )NSO2- (де 11 R є С1-3алкілом, як варіант, заміщеним гідроксилом, галогеном або ціано; і 11' 11'' R і R є незалежно вибраними з гідрогену і С13алкілу, як варіант, заміщеного гідроксилом, гало11' геном, С1-3алкокси, карбокси або ціано), або R і 11'' R разом з атомом нітрогену, до якого вони приєднані, утворюють 4-7-членне кільце; u дорівнює 0, 1 або 2; 13 14 R і R є незалежно вибраними з гідрогену і С113 14 і R можуть разом з атомом кар3алкілу, або R бону, до якого вони приєднані, утворювати С37циклоалкільне кільце; і s дорівнює 0, 1 або 2; або її фармацевтично прийнятна сіль або здатний до гідролізу in vivo естер; за умови, що ця сполука не є {(3S)-1-[5-(адамантан-1-ілкарбамоїл)піридин-2іл]піперидин-3-іл}оцтовою кислотою або {(3S)-1-[5-(циклогексилкарбамоїл)-6-(піперазин-1іл)піридин-2-іл]піперидин-3-іл}оцтовою кислотою або їх фармацевтично прийнятною сіллю або здатним до гідролізу in vivo естером. 2. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що: Q є О, S або одиночним зв'язком і 1 R є С1-6алкілом, С2-6алкенілом, С2-6алкінілом, С3С3-7циклоалкілС1-3алкілом, С37циклоалкілом, або С3-7циклоалкілС27циклоалкілС2-3алкенілом 3алкінілом, кожний з яких, як варіант, заміщений 1, 2 або 3 замісниками, незалежно вибраними з С13алкілу, гідрокси, галогену, оксо, ціано, трифлуорметилу, С1-3алкокси, С1-3алкілS(О)n- (де n дорівнює 5 5' 5' 5" 0, 1, 2 або 3), R CON(R )-, (R )(R )NC(O)-, 5 5' 5" 5 R OC(O)- і (R )(R )NSO2- (де R є C1-3алкілом, як варіант, заміщеним 1, 2 або 3 замісниками, незалежно вибраними з гідроксилу, галогену і ціано; і 5' 5'' R і R незалежно вибрані з гідрогену і С1-3алкілу, як варіант, заміщеного 1, 2 або 3 замісниками, незалежно вибраними з гідроксилу, галогену, C15' 5'' і R разом з 3алкокси, карбокси і ціано, або R атомом нітрогену, до якого вони приєднані, утворюють 4-7-членне насичене кільце). 3. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що Q є 1 S- і R є С1-6алкілом, С3-7циклоалкілом або С37циклоалкілС1-3алкілом. 4. Сполука за будь-яким з пп. 1-3, яка відрізняється тим, що р=0. 5. Сполука за будь-яким з пп. 1-4, яка відрізня2 ється тим, що R вибрано з С3-7циклоалкіл(СН2)m- і С6-12поліциклоалкіл(СН2)m- (де m дорівнює 0, 1 або 2, а кільця, як варіант, заміщено 1 або 2 замісни6 ками, незалежно вибраними з R , вибраної незалежно з гідроксилу, галогену і трифлуорметилу). 6. Сполука за будь-яким з пп. 1-5, яка відрізня3 ється тим, що R є гідрогеном. 7. Сполука за будь-яким з пп. 1-4, яка відрізня2 3 ється тим, що R i R разом з атомом нітрогену, до якого вони приєднані, утворюють насичену 5- або 5 6-членну монокільцеву систему, яка, як варіант, містить один додатковий кільцевий гетероатом, вибраний з нітрогену, оксигену і сульфуру, і, як варіант, заміщена 1 або 2 замісниками, незалежно 7 вибраними з R , вибраної з гідрокси, галогену і трифлуорметилу. 8. Сполука за будь-яким з пп. 1-7, яка відрізня12 12 ється тим, що X є -О-, -S- або -N(R )-, де R є гідрогеном, С1-3алкілом або С1-3алканоїлом і Y є С3-7циклоалкдіїльним кільцем або 5-7-членним насиченим гетероциклічним кільцем (з'єднаним кільцевим атомом карбону), яке містить 1 або 2 кільцеві гетероатоми, вибрані з нітрогену, оксигену і сульфуру. 9. Сполука за будь-яким з пп. 1-7, яка відрізняється тим, що -X-Y- разом репрезентують групу формули: (R10)u A [C(R13)(R14)]s , в якій: кільце А приєднано до піридинової групи і 13 14 [C(R )(R )]s- приєднано до карбоксигрупи; і А є 4-7-членним моно-, бі- або спірогетероциклічною кільцевою системою, що містить кільцевий атом нітрогену, яким вона приєднана до піридинового кільця, і додатково, як варіант, має один інший кільцевий гетероатом, вибраний з нітрогену, оксигену і сульфуру; 10 R незалежно вибрано з С1-3алкілу, гідрокси, галогену і трифлуорметилу; u дорівнює 0 або 1; 13 14 R і R є незалежно вибраними з гідрогену і С113 14 і R можуть разом з атомом кар3алкілу, або R бону, до якого вони приєднані, утворювати С37циклоалкільне кільце; і s дорівнює 0, 1 або 2. 10. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що вибрана з групи, яку складають: 2-[(3R)-1-[5-(циклогексилкарбамоїл)-6пропілсульфанілпіридин-2-іл]-3-піперидил]оцтова кислота; 1-[5-(циклогексилкарбамоїл)-6пропілсульфанілпіридин-2-іл]піперидин-3карбонова кислота; 1-[5-(циклогексилкарбамоїл)-6пропілсульфанілпіридин-2-іл]піперидин-4карбонова кислота; 2-[1-[5-(циклогексилкарбамоїл)-6пропілсульфанілпіридин-2-іл]-4-піперидил]оцтова кислота; 2-[1-[5-(циклогексилкарбамоїл)-6пропілсульфанілпіридин-2-іл]-3-піперидил]оцтова кислота; 1-[5-(циклогексилкарбамоїл)-6пропілсульфанілпіридин-2-іл]піролідин-3карбонова кислота; 2-[(3S)-1-[5-(циклогексилкарбамоїл)-6пропілсульфанілпіридин-2-іл]-3-піперидил]оцтова кислота; 97119 6 2-[4-[5-(циклогексилкарбамоїл)-6пропілсульфанілпіридин-2-іл]піперазин-1-іл]оцтова кислота; (3R,5S)-4-[[5-(циклогексилкарбамоїл)-6пропілсульфанілпіридин-2-іл]аміно]-адамантан-1карбонова кислота; (3R,5S)-4-[[5-(циклогексилкарбамоїл)-6пропілсульфанілпіридин-2-іл]аміно]-адамантан-1карбонова кислота; 4-[[5-(циклогексилкарбамоїл)-6пропілсульфанілпіридин-2-іл]-метиламіно]циклогексан-1-карбонова кислота; 2-[(3S)-1-[5-(циклогексилкарбамоїл)-6пропілсульфанілпіридин-2-іл]піролідин-3-іл]оцтова кислота; 3-[5-(циклогексилкарбамоїл)-6пропілсульфанілпіридин-2-іл]оксибензойна кислота; 3-[5-(циклогексилкарбамоїл)-6пропілсульфанілпіридин-2-іл]сульфанілбензойна кислота; 4-[5-(циклогексилкарбамоїл)-6пропілсульфанілпіридин-2-іл]сульфанілбензойна кислота; 4-[5-(циклогексилкарбамоїл)-6пропілсульфанілпіридин-2-іл]оксибензойна кислота; 2-[4-[5-(циклогексилкарбамоїл)-6пропілсульфанілпіридин-2-іл]оксифеніл]оцтова кислота; 3-[4-[5-(циклогексилкарбамоїл)-6пропілсульфанілпіридин-2-іл]оксифеніл]пропанова кислота; 2-[4-[5-(циклогексилкарбамоїл)-6пропілсульфанілпіридин-2іл]сульфанілфеноксі]оцтова кислота; 2-[4-[5-(циклогексилкарбамоїл)-6пропілсульфанілпіридин-2-іл]оксифеноксі]оцтова кислота; 2-[4-[5-(циклогексилкарбамоїл)-6пропілсульфанілпіридин-2-іл]оксифеніл]пропанова кислота; 2-[4-[5-(циклогексилкарбамоїл)-6пропілсульфанілпіридин-2іл]сульфанілфеніл]оцтова кислота; 2-[3-[5-(циклогексилкарбамоїл)-6пропілсульфанілпіридин-2-іл]оксифеніл]оцтова кислота; 2-[5-(циклогексилкарбамоїл)-6пропілсульфанілпіридин-2-іл]сульфанілбензойна кислота; 4-[5-(циклогексилкарбамоїл)-6пропілсульфанілпіридин-2-іл]оксициклогексан-1карбонова кислота; 1-[5-(циклогексилкарбамоїл)-6пропілсульфанілпіридин-2-іл]піперидин-2карбонова кислота; (2S)-1-[5-(циклогексил-карбамоїл)-6пропілсульфаніл-піридин-2-іл]піролідин-2карбонова кислота; 2-[1-[5-(циклогексилкарбамоїл)-6-пропілсульфанілпіридин-2-іл]-4-піперидил]пропанова кислота; 4-[[[5-(циклогексилкарбамоїл)-6пропілсульфанілпіридин-2-іл]аміно]метил]циклогексан-1-карбонова кислота; 7 3-[[5-(циклогексилкарбамоїл)-6пропілсульфанілпіридин-2-іл]аміно]пропанова кислота; 1-[5-(циклогексилкарбамоїл)-6пропілсульфанілпіридин-2-іл]азепан-4-карбонова кислота; 1-[5-(циклогексилкарбамоїл)-6пропілсульфанілпіридин-2-іл]-4-метилпіперидин-4карбонова кислота; (1S,5R)-3-[5-(циклогексилкарбамоїл)-6пропілсульфанілпіридин-2-іл]-3азабіцикло[3,1,0]гексан-6-карбонова кислота; 4-[[5-(циклогексилкарбамоїл)-6пропілсульфанілпіридин-2-іл]аміно]циклогексан-1карбонова кислота; 1-[5-(циклогексилкарбамоїл)-6пропілсульфанілпіридин-2-іл]-4-пропан-2ілпіперидин-4-карбонова кислота; 1-[5-(циклогексилкарбамоїл)-6пропілсульфанілпіридин-2-іл]-3-метилпіперидин-4карбонова кислота; 2-[1-[5-(циклогексилкарбамоїл)-6пропілсульфанілпіридин-2-іл]-3-піперидил]-2метилпропанова кислота; 2-[(3R)-1-[5-(циклогексилкарбамоїл)-6пропілсульфанілпіридин-2-іл]піролідин-3-іл]оцтова кислота; 3-[1-[5-(циклогексилкарбамоїл)-6пропілсульфанілпіридин-2-іл]-3піперидил]пропанова кислота; 2-[1-[5-(циклогексилкарбамоїл)-6пропілсульфанілпіридин-2-іл]ацетидин-3іл]оксіоцтова кислота; 1-[1-[5-(циклогексилкарбамоїл)-6пропілсульфанілпіридин-2-іл]-3-піперидил]циклобутан-1-карбонова кислота; 1-[1-[5-(циклогексилкарбамоїл)-6пропілсульфанілпіридин-2-іл]-3-піперидил]циклопропан-1-карбонова кислота; 2-[1-[5-(циклогексилкарбамоїл)-6пропілсульфанілпіридин-2-іл]піролідин-3іл]оксіоцтова кислота; 2-[[1-[5-(циклогексилкарбамоїл)-6пропілсульфанілпіридин-2-іл]-3-піперидил]окси]пропанова кислота; 2-[[1-[5-(циклогексилкарбамоїл)-6пропілсульфанілпіридин-2-іл]-3-піперидил]окси]-2метил-пропанова кислота; 2-[[1-[5-(циклогексилкарбамоїл)-6пропілсульфанілпіридин-2-іл]-3піперидил]оксі]оцтова кислота; 1-[5-(циклогексилкарбамоїл)-бпропілсульфанілпіридин-2-іл]-3-метилпіперидин-3карбонова кислота; 2-[1-[5-(циклогексилкарбамоїл)-6пропілсульфанілпіридин-2-іл]-4-піперидил]-2метилпропанова кислота; 1-[1-[5-(циклогексилкарбамоїл)-6пропілсульфанілпіридин-2-іл]-4-піперидил]циклобутан-1-карбонова кислота; 1-[1-[5-(циклогексилкарбамоїл)-6пропілсульфанілпіридин-2-іл]-4-піперидил]циклопропан-1-карбонова кислота; 97119 8 4-[5-(циклогексилкарбамоїл)-6пропілсульфанілпіридин-2-іл]морфоліно-2карбонова кислота; 2-[(3R)-1-[5-(циклогексилкарбамоїл)-6циклогексилсульфанілпіридин-2-іл]піролідин-3іл]оцтова кислота; 2-[(3R)-1-[5-(циклогексилкарбамоїл)-6циклогексилсульфанілпіридин-2-іл]-3піперидил]оцтова кислота; 2-[(3S)-1-[5-(циклогексилкарбамоїл)-6циклопентилсульфанілпіридин-2-іл]-3піперидил]оцтова кислота; 2-[(3S)-1-[5-(циклогексилкарбамоїл)-6циклопентилсульфанілпіридин-2-іл]піролідин-3іл]оцтова кислота; 2-[(3R)-1-[5-(циклогексилкарбамоїл)-6циклопентилсульфанілпіридин-2-іл]піролідин-3іл]оцтова кислота; 2-[(3R)-1-[5-(циклогексилкарбамоїл)-6циклопентилсульфанілпіридин-2-іл]-3піперидил]оцтова кислота; 1-[1-[5-(циклогексилкарбамоїл)-6циклопентилсульфанілпіридин-2-іл]-3піперидил]циклопропан-1-карбонова кислота; 2-[(3S)-1-[5-(2-адамантилкарбамоїл)-6пропілсульфанілпіридин-2-іл]-3-піперидил]оцтова кислота; 2-[(3S)-1-[5-(2-адамантилкарбамоїл)-6пропілсульфанілпіридин-2-іл]піролідин-3іл]оксіоцтова кислота; 2-[(3R)-1-[5-(2-адамантилкарбамоїл)-6пропілсульфанілпіридин-2-іл]піролідин-3іл]оксіоцтова кислота; 2-[(3S)-1-[5-(2-адамантилкарбамоїл)-6пропілсульфанілпіридин-2-іл]піролідин-3-іл]оцтова кислота; (3R)-1-[5-(2-адамантилкарбамоїл)-6пропілсульфанілпіридин-2-іл]піролідин-3карбонова кислота; 2-[(3R)-1-[5-(2-адамантилкарбамоїл)-6пропілсульфанілпіридин-2-іл]піролідин-3-іл]оцтова кислота; (2S)-1-[5-(2-адамантилкарбамоїл)-6пропілсульфанілпіридин-2-іл]піролідин-2карбонова кислота; (1S,5R)-3-[5-(2-адамантилкарбамоїл)-6пропілсульфанілпіридин-2-іл]-3азабіцикло[3,1,0]гексан-6-карбонова кислота; (3S)-1-[5-(2-адамантилкарбамоїл)-6пропілсульфанілпіридин-2-іл]піролідин-3карбонова кислота; 4-[5-(2-адамантилкарбамоїл)-6пропілсульфанілпіридин-2-іл]морфоліно-2карбонова кислота; 2-[(3S)-1-[5-(2-адамантилкарбамоїл)-6циклопентилсульфанілпіридин-2-іл]піролідин-3іл]оксіоцтова кислота; 2-[(3R)-1-[5-(2-адамантилкарбамоїл)-6циклопентилсульфанілпіридин-2-іл]піролідин-3іл]оксіоцтова кислота; 2-[(3S)-1-[5-(2-адамантилкарбамоїл)-6циклогексилсульфанілпіридин-2-іл]піролідин-3іл]оксіоцтова кислота; 9 2-[(3R)-1-[5-(2-адамантилкарбамоїл)-6циклогексилсульфанілпіридин-2-іл]піролідин-3іл]оксіоцтова кислота; 2-[(3R)-1-[5-(2-адамантилкарбамоїл)-6етилсульфанілпіридин-2-іл]піролідин-3-іл]оцтова кислота; (3R)-1-[5-(2-адамантилкарбамоїл)-6етилсульфанілпіридин-2-іл]піролідин-3-карбонова кислота; (3S)-1-[5-(2-адамантилкарбамоїл)-6етилсульфанілпіридин-2-іл]піролідин-3-карбонова кислота; (1S,5R)-3-[5-(2-адамантилкарбамоїл)-6етилсульфанілпіридин-2-іл]-3азабіцикло[3,1,0]гексан-6-карбонова кислота; 2-[(3R)-1-[5-(2-адамантилкарбамоїл)-6метилсульфанілпіридин-2-іл]піролідин-3-іл]оцтова кислота; (3R)-1-[5-(2-адамантилкарбамоїл)-6метилсульфанілпіридин-2-іл]піролідин-3карбонова кислота; (1S,5R)-3-[5-(2-адамантилкарбамоїл)-6метилсульфанілпіридин-2-іл]-3азабіцикло[3,1,0]гексан-6-карбонова кислота; 2-[(3S)-1-[5-[((2R,5S)-5-гідроксі-2адамантил)карбамоїл]-6-пропілсульфанілпіридин2-іл]піролідин-3-іл]оцтова кислота; 4-[[[5-[((2R,5S)-5-гідроксі-2-адамантил)карбамоїл]6-пропілсульфанілпіридин-2іл]аміно]метил]циклогексан-1-карбонова кислота; 4-[[5-[((2R,5S)-5-гідроксі-2-адамантил)карбамоїл]6-пропілсульфанілпіридин-2-іл]аміно]циклогексан1-карбонова кислота; 4-[[5-[((2R,5S)-5-гідроксі-2-адамантил)карбамоїл]6-пропілсульфанілпіридин-2-іл]аміно]циклогексан1-карбонова кислота; 2-[(3S)-1-[5-[[(2R,5S)-5-гідроксі-2адамантил]карбамоїл]-6-пропілсульфанілпіридин2-іл]-3-піперидил]оцтова кислота; 1-[5-[[(2R,5S)-5-гідроксі-2-адамантил]карбамоїл]-6пропілсульфанілпіридин-2-іл]піперидин-4карбонова кислота; 2-[(3R)-1-[5-[[(2R,5S)-5-гідроксі-2адамантил]карбамоїл]-6-пропілсульфанілпіридин2-іл]-3-піперидил]оцтова кислота; 2-[1-[5-[[(2R,5S)-5-гідроксі-2-адамантил]карбамоїл]6-пропілсульфанілпіридин-2-іл]-4піперидил]оцтова кислота; (1R,5S)-3-[5-[[(2R,5S)-5-гідроксі-2адамантил]карбамоїл]-6-пропілсульфанілпіридин2-іл]-3-азабіцикло[3,1,0]гексан-6-карбонова кислота; 1-[5-[[(2R,5S)-5-гідроксі-2-адамантил]карбамоїл]-6пропілсульфанілпіридин-2-іл]-4-метилпіперидин-4карбонова кислота; 1-[5-[[(2R,5S)-5-гідроксі-2-адамантил]карбамоїл]-6пропілсульфанілпіридин-2-іл]піролідин-3карбонова кислота; 2-[(3R)-1-[5-[[(2R,5S)-5-гідроксі-2адамантил]карбамоїл]-6-пропілсульфанілпіридин2-іл]піролідин-3-іл]оцтова кислота; 3-[1-[5-[[(2R,5S)-5-гідроксі-2-адамантил]карбамоїл]6-пропілсульфанілпіридин-2-іл]-3піперидил]пропанова кислота; 97119 10 2-[1-[5-[((2R,5S)-5-гідроксі-2адамантил)карбамоїл]-6-пропілсульфанілпіридин2-іл]-3-піперидил]-2-метилпропанова кислота; 2-[(3S)-1-[6-циклопентилсульфаніл-5-[((2R,5S)-5гідроксі-2-адамантил)карбамоїл]-піридин-2іл]піролідин-3-іл]оцтова кислота; 2-[(3S)-1-[6-циклопентилсульфаніл-5-[[(2R,5S)-5гідроксі-2-адамантил]карбамоїл]-піридин-2-іл]-3піперидил]оцтова кислота; 2-[(3R)-1-[6-циклопентилсульфаніл-5-[((2R,5S)-5гідроксі-2-адамантил)карбамоїл]-піридин-2іл]піролідин-3-іл]оцтова кислота; (3R)-1-[6-циклопентилсульфаніл-5-[((2R,5S)-5гідроксі-2-адамантил)карбамоїл]-піридин-2іл]піролідин-3-карбонова кислота; (2S)-1-[6-циклопентилсульфаніл-5-[((2R,5S)-5гідроксі-2-адамантил)карбамоїл]-піридин-2іл]піролідин-2-карбонова кислота; (1R,5S)-3-[6-циклопентилсульфаніл-5-[((2R,5S)-5гідроксі-2-адамантил)-карбамоїл]піридин-2-іл]-3азабіцикло[3,1,0]гексан-6-карбонова кислота; 1-[6-циклопентилсульфаніл-5-[((2R,5S)-5-гідроксі2-адамантил)карбамоїл]піридин-2-іл]піперидин-4карбонова кислота; 2-[(3R)-1-[6-циклогексилсульфаніл-5-[((2R,5S)-5гідроксі-2-адамантил)карбамоїл]-піридин-2іл]піролідин-3-іл]оцтова кислота; (2S)-1-[6-циклогексилсульфаніл-5-[((2R,5S)-5гідроксі-2-адамантил)карбамоїл]-піридин-2іл]піролідин-2-карбонова кислота; (3R)-1-[6-циклогексилсульфаніл-5-[((2R,5S)-5гідроксі-2-адамантил)карбамоїл]-піридин-2іл]піролідин-3-карбонова кислота; 2-[(3S)-1-[6-циклогексилсульфаніл-5-[[(2R,5S)-5гідроксі-2-адамантил]карбамоїл]-піридин-2-іл]-3піперидил]оцтова кислота; 2-[(3S)-1-[5-[[(2R,5S)-5-гідроксі-2адамантил]карбамоїл]-6-(3метилбутилсульфаніл)піридин-2-іл]-3піперидил]оцтова кислота; (3R)-1-[5-[((2R,5S)-5-гідроксі-2адамантил)карбамоїл]-6-(3метилбутилсульфаніл)-піридин-2-іл]піролідин-3карбонова кислота; (1R,5S)-3-[5-[((2R,5S)-5-гідроксі-2адамантил)карбамоїл]-6-(3метилбутилсульфаніл)піридин-2-іл]-3азабіцикло[3,1,0]гексан-6-карбонова кислота; 2-[(3S)-1-[6-бензилсульфаніл-5-[[(2R,5S)-5-гідроксі2-адамантил]карбамоїл]-піридин-2-іл]-3піперидил]оцтова кислота; 2-[(3S)-1-[5-[[(2R,5S)-5-гідроксі-2адамантил]карбамоїл]-6фенетилсульфанілпіридин-2-іл]-3піперидил]оцтова кислота; 2-[(3S)-1-[5-[[(2R,5S)-5-гідроксі-2адамантил]карбамоїл]-6-пропоксипіридин-2-іл]-3піперидил]оцтова кислота; 2-[1-[5-[((2R,5S)-5-гідроксі-2адамантил)карбамоїл]-6-пропоксипіридин-2-іл]-3піперидил]-2-метилпропанова кислота; (1R,5S,6r)-3-(6-(циклопентилтіо)-5-(3-(піридин-3іл)піролідин-1-карбоніл)піридин-2-іл)-3азабіцикло[3,1,0]гексан-6-карбонова кислота; 11 (1S,5R)-3-[6-циклогексилсульфаніл-5-(3-піридин-3ілпіролідин-1-карбоніл)піридин-2-іл]-3азабіцикло[3,1,0]гексан-6-карбонова кислота; 2-[(3S)-1-[6-пропілсульфаніл-5-(3-піридин-3ілпіролідин-1-карбоніл)піридин-2-іл]-3піперидил]оцтова кислота; 2-[(3S)-1-[6-пропілсульфаніл-5-(3-піридин-2ілпіролідин-1-карбоніл)піридин-2-іл]-3піперидил]оцтова кислота; 2-[(3S)-1-[5-(піперидин-1-карбоніл)-6пропілсульфанілпіридин-2-іл]-3-піперидил]оцтова кислота; 2-[(3S)-1-[6-пропілсульфаніл-5-(3-піразин-2ілпіролідин-1-карбоніл)піридин-2-іл]-3піперидил]оцтова кислота; 2-[(3S)-1-[5-(4,4-дифлуорпіперидин-1-карбоніл)-6пропілсульфанілпіридин-2-іл]-3-піперидил]оцтова кислота; 2-[(3S)-1-[6-пропілсульфаніл-5-[3(трифлуорметил)піперидин-1-карбоніл]піридин-2іл]-3-піперидил]оцтова кислота; 2-[(3S)-1-[6-пропілсульфаніл-5-[4(трифлуорметил)піперидин-1-карбоніл]піридин-2іл]-3-піперидил]оцтова кислота; 2-[(3S)-1-[5-(4-карбамоїлпіперидин-1-карбоніл)-6пропілсульфанілпіридин-2-іл]-3-піперидил]оцтова кислота; 2-[(3S)-1-[5-(циклогексилциклопропілкарбамоїл)-6пропілсульфанілпіридин-2-іл]-3-піперидил]оцтова кислота; 2-[(3S)-1-[5-(циклогексил(циклопропілметил)карбамоїл)-6-пропілсульфанілпіридин-2-іл]-3-піперидил]оцтова кислота; 2-[(3S)-1-[5-(циклогексилетилкарбамоїл)-6пропілсульфанілпіридин-2-іл]-3-піперидил]оцтова кислота; 2-[(3S)-1-[5-(циклогексилпропан-2-ілкарбамоїл)-6пропілсульфанілпіридин-2-іл]-3-піперидил]оцтова кислота; 2-[(3S)-1-[5-[(4-гідроксициклогексил)карбамоїл]-6пропілсульфанілпіридин-2-іл]-3-піперидил]оцтова кислота; 2-[(3S)-1-[6-пропілсульфаніл-5-[3-[2(трифлуорметил)феніл]піролідин-1-карбоніл]піридин-2-іл]-3-піперидил]оцтова кислота; 2-[(3S)-1-[5-[((2R,5S)-5-метилсульфоніл-2адамантил)карбамоїл]-6-пропілсульфанілпіридин2-іл]-3-піперидил]оцтова кислота; 2-[(3S)-1-[6-циклопентилсульфаніл-5-(3-піридин-3ілпіролідин-1-карбоніл)піридин-2-іл]-3піперидил]оцтова кислота; 2-[(3R)-1-[5-(циклогексилкарбамоїл)-6фенетилсульфанілпіридин-2-іл]-3піперидил]оцтова кислота; 2-[(3S)-1-[5-(циклогексилкарбамоїл)-6фенетилсульфанілпіридин-2-іл]-3піперидил]оцтова кислота; 2-[(3S)-1-[5-(циклогексилкарбамоїл)-6-(2-піридин-3ілетилсульфаніл)піридин-2-іл]-3-піперидил]оцтова кислота; 2-[(3S)-1-[5-(циклогексилкарбамоїл)-6-(2-піразин-2ілетилсульфаніл)піридин-2-іл]-3-піперидил]оцтова кислота; 2-[(3S)-1-[5-(циклогексилкарбамоїл)піридин-2-іл]-3піперидил]оцтова кислота; 97119 12 2-[(3S)-1-[5-(циклогексилкарбамоїл)-6-[2-(4флуорфеніл)етокси]піридин-2-іл]-3піперидил]оцтова кислота; 2-[(3S)-1-[5-(циклогексилкарбамоїл)-6-(3метилбутокси)піридин-2-іл]-3-піперидил]оцтова кислота; 2-[(3S)-1-[5-(циклогексилкарбамоїл)-6-(3фенілпропокси)піридин-2-іл]-3-піперидил]оцтова кислота; 2-[(3S)-1-[5-(циклогексилкарбамоїл)-6-(2-піридин-3ілетокси)піридин-2-іл]-3-піперидил]оцтова кислота; 2-[(3S)-1-[5-(циклогексилкарбамоїл)-6метоксипіридин-2-іл]-3-піперидил]оцтова кислота; 2-[(3S)-1-[5-(циклогексилкарбамоїл)-6пропоксипіридин-2-іл]-3-піперидил]оцтова кислота; 2-[(3S)-1-[5-(циклогексилкарбамоїл)-6-(1піперидил)піридин-2-іл]-3-піперидил]оцтова кислота; 2-[(3S)-1-[6-[2-(4-хлорфеніл)етиламіно]-5(циклогексилкарбамоїл)піридин-2-іл]-3піперидил]оцтова кислота; 2-[(3S)-1-[5-(циклогексилкарбамоїл)-6-[3-(4флуорфеніл)піролідин-1-іл]піридин-2-іл]-3піперидил]оцтова кислота; 2-[(3S)-1-[5-(циклогексилкарбамоїл)-6-(3,4-дигідро1Н-ізохінолін-2-іл)піридин-2-іл]-3-піперидил]оцтова кислота; 2-[(3S)-1-[5-(циклогексилкарбамоїл)-6-(3,4-дигідро1Н-ізохінолін-2-іл)піридин-2-іл]-3-піперидил]оцтова кислота; 2-[(3S)-1-[5-(циклогексилкарбамоїл)-6-(4фенілпіперазин-1-іл)піридин-2-іл]-3піперидил]оцтова кислота; 2-[(3S)-1-[5-(циклогексилкарбамоїл)-6-[4-(4флуорбензоїл)піперазин-1-іл]піридин-2-іл]-3піперидил]оцтова кислота; 2-[(3S)-1-[6-(4-ацетилпіперазин-1-іл)-5(циклогексилкарбамоїл)піридин-2-іл]-3піперидил]оцтова кислота; 2-[(3S)-1-[5-(циклогексилкарбамоїл)-6-(4етилсульфонілпіперазин-1-іл)піридин-2-іл]-3піперидил]оцтова кислота; 2-[(3S)-1-[6-[4-(бензолсульфоніл)піперазин-1-іл]-5(циклогексилкарбамоїл)піридин-2-іл]-3піперидил]оцтова кислота; 2-[(3S)-1-[5-(циклогексилкарбамоїл)-6-(4фенілметоксикарбонілпіперазин-1-іл)піридин-2-іл]3-піперидил]оцтова кислота; 2-[(3S)-1-[5-(циклогексилкарбамоїл)-6пропіламінопіридин-2-іл]-3-піперидил]оцтова кислота; 2-[(3S)-1-[5-(циклогексилкарбамоїл)-6(фенетиламіно)піридин-2-іл]-3-піперидил]оцтова кислота; 2-[(3S)-1-[5-(циклогексилкарбамоїл)-6(метилфенетиламіно)піридин-2-іл]-3піперидил]оцтова кислота; 2-[(3S)-1-[5-(циклогексилкарбамоїл)-6(метилпропіламіно)піридин-2-іл]-3піперидил]оцтова кислота; 2-[(3S)-1-[5-(циклогексилкарбамоїл)-6-піролідин-1ілпіридин-2-іл]-3-піперидил]оцтова кислота; 2-[(3S)-1-[5-(циклогексилкарбамоїл)-6-морфолін-4ілпіридин-2-іл]-3-піперидил]оцтова кислота; 13 2-[(3S)-1-[5-(циклогексилметилкарбамоїл)-6пропіламінопіридин-2-іл]-3-піперидил]оцтова кислота; 2-[(3S)-1-[5-(циклогексилметилкарбамоїл)-6(метилпропіламіно)піридин-2-іл]-3піперидил]оцтова кислота; 2-[(3S)-1-[5-(циклогексилкарбамоїл)-6метилпіридин-2-іл]-3-піперидил]оцтова кислота; 2-[(3S)-1-[5-(1-адамантилкарбамоїл)-6метилпіридин-2-іл]-3-піперидил]оцтова кислота; 2-[(3S)-1-[5-(2-адамантилкарбамоїл)-6метилпіридин-2-іл]-3-піперидил]оцтова кислота; 2-[(3S)-1-[5-(2-адамантилкарбамоїл)-6бутилпіридин-2-іл]-3-піперидил]оцтова кислота; 3-[5-(2-адамантилкарбамоїл)-6-бутилпіридин-2-іл]3-азабіцикло[3,1,0]гексан-6-карбонова кислота; 2-[(3S)-1-[6-бутил-5(циклогексилкарбамоїл)піридин-2-іл]-3піперидил]оцтова кислота; 2-[(3S)-1-[5-(циклогексилкарбамоїл)-6циклопропілпіридин-2-іл]-3-піперидил]оцтова кислота; 2-[(3S)-1-[5-(2-адамантилкарбамоїл)-6циклопропілпіридин-2-іл]-3-піперидил]оцтова кислота; 2-[(3S)-1-[6-циклопропіл-5-[[(2R,5S)-5-гідроксі-2адамантил]карбамоїл]піридин-2-іл]-3піперидил]оцтова кислота; 2-[(3R)-1-[5-(циклогексилметилкарбамоїл)-6пропілсульфанілпіридин-2-іл]-3-піперидил]оцтова кислота; 2-[(3S)-1-[5-(циклогексилметилкарбамоїл)-6пропілсульфанілпіридин-2-іл]-3-піперидил]оцтова кислота; [(3S)-1-{5-[((2R,5S)-5-метоксіадамантан-2іл)(метил)карбамоїл]-6-(пропілтіо)-піридин-2іл}піперидин-3-іл]оцтова кислота; [(3S)-1-{5-[((2R,5S)-5-гідроксіадамантан-2іл)(метил)карбамоїл]-6-(пропілтіо)-піридин-2іл}піперидин-3-іл]оцтова кислота; {(3S)-1-[5-(адамантан-1-ілкарбамоїл)-6(пропілтіо)піридин-2-іл]піперидин-3-іл}оцтова кислота; {(3S)-1-[6-(пропілтіо)-5-(тетрагідро-2H-піран-4ілкарбамоїл)піридин-2-іл]піперидин-3-іл}оцтова кислота; [(3S)-1-{5-[метил(тетрагідро-2Н-піран-4іл)карбамоїл]-6-(пропілтіо)піридин-2-іл}піперидин3-іл]оцтова кислота; 2-[(3S)-1-[6-циклогексилсульфаніл-5-[[(2R,5S)-5(дифлуорметоксі)-2-адамантил]карбамоїл]піридин2-іл]піролідин-3-іл]оцтова кислота; 2-[(3S)-1-[6-циклогексилсульфаніл-5-[[(2R,5S)-5(дифлуорметоксі)-2-адамантил]карбамоїл]піридин-2-іл]-3-піперидил]оцтова кислота; 2-[(3S)-1-[6-циклопентилсульфаніл-5-[[(2R,5S)-5(дифлуорметоксі)-2-адамантил]карбамоїл]піридин-2-іл]піролідин-3-іл]оцтова кислота; 2-[(3S)-1-[6-циклопентилсульфаніл-5-[[(2R,5S)-5(дифлуорметоксі)-2-адамантил]карбамоїл]піридин-2-іл]-3-піперидил]оцтова кислота; 97119 14 2-[(3S)-1-[5-[[(2R,5S)-5-(дифлуорметоксі)-2адамантил]карбамоїл]-6-пропілсульфаніл-піридин2-іл]-3-піперидил]оцтова кислота; 2-[(3S)-1-[5-[[(2R,5S)-5-(дифлуорметоксі)-2адамантил]карбамоїл]-6-пропілсульфаніл-піридин2-іл]піролідин-3-іл]оцтова кислота; 2-[(3S)-1-[5-[[(2R,5S)-5-(дифлуорметоксі)-2адамантил]карбамоїл]-6-пропоксипіридин-2-іл]-3піперидил]оцтова кислота; (3R)-1-[6-циклопентилсульфаніл-5-[[(2R,5S)-5(дифлуорметоксі)-2-адамантил]карбамоїл]піридин-2-іл]піролідин-3-карбонова кислота; (1R,5S)-3-[6-циклопентилсульфаніл-5-[[(2R,5S)-5(дифлуорметоксі)-2-адамантил]карбамоїл]піридин2-іл]-3-азабіцикло[3,1,0]гексан-6-карбонова кислота; 2-[(3R)-1-[5-[[(2R,5S)-5-(дифлуорметоксі)-2адамантил]карбамоїл]-6-пропілсульфанілпіридин2-іл]піролідин-3-іл]оцтова кислота; 1-[5-[[(2R,5S)-5-(дифлуорметоксі)-2адамантил]карбамоїл]-6-пропілсульфанілпіридин2-іл]піролідин-3-карбонова кислота; (S)-2-(1-(5-(циклогексилкарбамоїл)-3-флуор-6(пропілтіо)піридин-2-іл)піперидин-3-іл)оцтова кислота або (R)-2-(1-(5-(циклогексилкарбамоїл)-3-флуор-6(пропілтіо)піридин-2-іл)піперидин-3-іл)оцтова кислота; або їх фармацевтично прийнятні солі. 11. Фармацевтична композиція, яка містить сполуку за п. 1 разом з фармацевтично прийнятним розріджувачем або носієм. 12. Сполука за п. 1, яку використовують у способі профілактичного або терапевтичного лікування теплокровної тварини, зокрема людини. 13. Сполука за п. 1, яку використовують як медикамент. 14. Сполука за п. 13, яка відрізняється тим, що медикаментом є медикамент для лікування метаболічного синдрому, діабетів типу II, ожиріння або атеросклерозу. 15. Застосування сполуки за п. 1 у виготовленні медикаменту для створення інгібіторної дії на 11HSD1 у теплокровної тварини, зокрема людини. 16. Спосіб одержання сполуки за п. 1 (в якій Z є -XY-COOH, а інші групи, якщо не зазначено інше, є такими, що були визначені у формулі (1) за п. 1), який включає будь-яку одну з процедур а)-e): а) введення сполуки формули (2) у реакцію з сполукою формули (3): O (R4) p N OH X Z N Q R2 HN (2) R , (3) b) введення сполуки формули (4) у реакцію з сполукою формули (5): R1 3 15 O (R4)p N H N X Z 97119 O (R4)p R2 N X Q 16 N X Z R2 3 X'' R QH , (8) R , (9) де X є відщеплюваною групою, або e) введення сполуки формули (10) у реакцію з сполукою формули (11): O (R4) 1 " , (4) R , (5) де X є відщеплюваною групою, або c) введення сполуки формули (6) у реакцію з сполукою формули (7): O (R4) R1 3 p N X Z N 3 Q R p N R2 X' H , (6) , (7) ' де X є відщеплюваною групою, або d) введення сполуки формули (8) у реакцію з сполукою формули (9): R1 Винахід стосується хімічних сполук або їх фармацевтично прийнятних солей. Ці сполуки виявляють інгібіторну активність до ензиму людської 11--гідроксистероїдної дегідрогенази типу (11HSD1) і відповідно є цінними у лікуванні хворобливих станів, включаючи метаболічний синдром і можуть бути використані у способах лікування теплокровних тварин, наприклад, людини. Винахід також стосується способів виготовлення зазначених сполук, фармацевтичних композицій, що містять їх і їх використання у виготовленні медикаментів, що пригнічують 11HSD1 у теплокровних тварин, наприклад, людини. Глюкокортикоїди (кортизол у людини, кортикостерон у гризунів) є контррегулятор-ними гормонами, тобто вони протидіють дії інсуліну (Dallman MF, Strack AM, Akana SF et al. 1993; Front Neuroendocrinol 14, 303-347). Вони регулюють експресію печінкових ензимів, що беруть участь у глюконогенезі, і підвищують вироблення субстрату вивільненням гліцеролу з адипозної тканини (підвищенням ліполізу) і амінокислоти з м'язів (зниженням синтезу протеїну і підвищенням деградації протеїну). Глюкокортикоїди також грають важливу роль у диференціації пре-адипоцитів у зрілі адипоцити, здатні накопичувати тригліцериди (Bujalska IJ et al. 1999; Endocrinology 140, 31883196). Це може бути критичним фактором у хворобливих станах, в яких глюкокортикоїди, породжені "стресом", пов'язані з центральним ожирінням, яке саме по собі є значним фактором ризику для діабетів типу 2, гіпертонії і серцево-судинних хвороб (Bjorntorp Ρ & Rosmond R 2000; Int. J. Obesity 24, S80-S85) N X''' 3 Q R R2 H H , (10) Z , (11) де X є відщеплюваною групою; і після цього, якщо це є необхідним або бажаним: і) перетворення сполуки формули (1) в іншу сполуку формули (1); іі) видалення будь-яких захисних груп; ііі) розрізнення енантіомерів; iv) утворення фармацевтично прийнятної солі або здатного до гідролізу in vivo естеру. '" Було встановлено, що контролюється не лише активність глюкокортикоїду секрецією кортизолу, але й рівень у тканині внутрішньоклітинним взаємоперетворенням активного кортизолу і неактивного кортизону 11-beta гідроксистероїдною дегідрогеназою, 11HSD1 (яка активує кортизон) і 11HSD2 (яка деактивує кортизол) (Sandeep ТС & Walker BR 2001 Trends in Endocrinol & Metab. 12, 446-453). Те, що цей механізм може бути важливим у людини, було показано через використання лікування карбеноксолоном (противиразковий препарат, який пригнічує як 11HSD1 так і 11HSD2) (Walker BR et al. 1995; J. Clin. Endocrinol. Metab. 80, 3155-3159), що веде до підвищення чутливості до інсуліну. Це вказує, що 11HSD1 може мати регуляторну дію на інсулін через зниження рівня у тканині активних глюкокортикоїдів (Walker BR et al. 1995; J. Clin. Endocrinol. Metab. 80, 3155-3159). Клінічно синдром Кашинга пов'язаний з надлишком кортизолу, що у свою чергу має зв'язок з нетолерантністю до глюкози, з центральним ожирінням (стимульованою дифереціацією преадипоцитів), дисліпідемією і гіпертонією. Синдром Кашинга виявляє чіткі паралелі з метаболічним синдромом. Хоча метаболічний синдром взагалі не пов'язаний з надмірними рівнями циркуляції кортизолу (Jessop DS et al. 2001; J. Clin. Endocrinol. Metab. 86, 4109-4114), абнормально висока активність 11HSD1 у тканинах може спричиняти такий же ефект. Було показано, що у тучних людей, незважаючи на такі ж або нижчі рівні кортизолу у плазмі порівняно з худими контрольними групами, активність 11HSD1 у підшкірному жирі є дуже перебільшеною (Rask Ε et al. 2001; J. 17 Clin. Endocrinol. Metab. 1418-1421). Крім того, центральний жир, пов'язаний з метаболічним синдромом, експресує значно вищі рівні активної 11HSD1, ніж підшкірний жир (Bujalska IJ et al. 1997; Lancet 349, 1210-1213). Отже, тут можна бачити зв'язок між глюкокортикоїдами, 11HSD1 і метаболічним синдромом. Дія 11HSD1 на мишах показує послаблення викликаної глюкокортикоїдом активації глюконеогенних ензимів як реакції на голодування і нижчі рівні глюкози плазми як реакції на стрес або тучність (Kotelevtsev Y et al. 1997; Proc. Natl. Acad. Sci USA 94, 14924-14929), що вказує на корисність пригнічення 11HSD1 для зниження глюкози у плазмі і глюкози печінки при діабетах типу 2. Крім того, ці миші показали анти-атерогенний ліпопротеїновий профіль з низькими тригліцеридами, з підвищеним HDL холестеролом і підвищеними рівнями апо-ліпопротеїну А1 (Morton NM et al. 2001; J. Biol. Chem. 276, 41293-41300). Цей фенотип пояснюється підвищеною експресію ензимів печінки, катаболізмом жиру і PPAR. Це також вказує на корисність пригнічення 11HSD1 при лікуванні дисліпідемії метаболічного синдрому. Найбільш переконливою демонстрацією зв'язку між метаболічним синдромом і 11HSD1 є нещодавні дослідження на трансгенних мишах надмірної експресії 11HSD1 (Masuzaki Η et al. 2001; Science 294, 2166-2170). При експресії під контролем адипозного специфічного промотера 11HSD1 трансгенні миші мали адипозні рівні кортикостерону, центральне ожиріння, стійкий до інсуліну діабет, гіперліпідемію і гіперфагію. Найбільш важливим є те, що підвищені рівні активності 11HSD1 у жирі цих мишей є подібними до тих, що спостерігались у тучних суб'єктів. Активність гепатичної 11HSD1 і рівні кортикостерону у плазмі, однак, були нормальними, рівні кортикостерону у капілярних венах печінки були перевищені утричі і, як вважають, це є причиною метаболічних явищ у печінці. Отже, тепер зрозуміло, що повний метаболічний синдром може бути імітований у мишей просто надмірною експресією 11HSD1 лише у жирі при рівнях, подібних рівням у тучних людей. Розподілення 11HSD1 у тканині є широким і перекривається з розподіленням глюкокортикоїдного рецептора. Отже, пригнічення 11HSD1 може потенційно протидіяти дії глюкокортикоїдів у багатьох фізіологічних/патологічних процесах. 11HSD1 присутня у людських скелетних м'язах, і глюкокортикоїдна протидія анаболічній дії інсуліну на обіг протеїну і метаболізм глюкози є добре документована (Whorwood CB et al. 2001; J. СІin. Endocrinol. Metab. 86, 2296-2308). Скелетні м'язи,таким чином, мають бути важливим об'єктом для базованої на 11HSD1 терапії. Глюкокортикоїди також знижують секрецію інсуліну і це може загострити викликану глюкокортикоїдом резистентність до інсуліну. Панкреатичні острівці експресують 11HSD1 і карбеноксолон може пригнічувати дію 11-дегідрокортикостерону на вивільнення інсуліну (Davani В et al. 2000; J. Biol. Chem. 275, 34841-34844). Отже, у лікуванні 97119 18 діабетів пригнічення 11HSD1 може не лише впливати на рівень резистентності до інсуліну у тканині, але також підвищувати секрецію інсуліну. Розвиток скелету і функція кістки також регулюються дією глюкокортикоїду. 11HSD1 є у остеокластах і остеобластах кістки людини, і лікування здорових волонтерів карбеноксолоном показало зниження у кістці ресорбційних маркерів без зміни формаційних маркерів (Cooper MC et al 2000; Bone 27, 375-381). Пригнічення активності 11HSD1 у кістці може бути використане як захисний механізм у лікуванні остеопорозу. Глюкокортикоїди можуть також бути пов'язані з хворобами очей, наприклад, глаукомою. Було показано, що 11HSD1 впливає на інтраокулярний тиск у людини, і вважають, що пригнічення 11HSD1 може послабити підвищення цього тиску, пов'язаного з глаукомою (Rauz S et al. 2001; Investigative Opthalmology & Visual Science 42, 2037-2042). Отже, виявляється переконливий зв'язок між 11HSD1 і метаболічним синдромом у гризунів і людини. Є свідчення того, що ліки, які специфічно пригнічують 11HSD1 у пацієнтів з діабетом типу 2, знижують глюкозу крові, знижуючи печінковий глюконеогенез, знижують центральне ожиріння, поліпшують атерогенний ліпопротеїновий фенотип, знижують кров'яний тиск і зменшують резистентність до інсуліну. Дія інсуліну у м'язах може бути поліпшена, а секреція інсуліну з бета-клітин підвищена. Наразі існують два визнані визначення метаболічного синдрому. 1) Панель Лікування дорослих (ATP III 2001 JMA) у своєму визначенні метаболічного синдрому вказує на три або більше таких симптомів: окружність талії - щонайменше 40 дюймів (102 см) для чоловіків, 35 дюймів (88 см) для жінок; рівень тригліцериду сироватки щонайменше 150 мг/дл (1,69 ммоль/л); рівень холестеролу менше 40 мг/дл (1,04 ммоль/л) у чоловіків, менше 50 мг/дл (1,29 ммоль/л) у жінок; кров'яний тиск - щонайменше 135/80 рт. ст; і / або цукор крові (глюкоза сироватки) щонайменше 110 мг/дл (6,1 ммоль/л). 2) Консультація WHO рекомендує визначення, яке не включає каузальних відношень і запропоноване як робоче визначення, яке у подальшому може бути поліпшене: Пацієнт має такі показники: нетолерантність до глюкози, послаблена толерантність до глюкози (IGT) або цукровий діабет, і/або резистентність до інсуліну разом з двома або більше такими показниками: підвищений артеріальний тиск; підвищені тригліцериди у плазмі; центральне ожиріння мікроальбумінурія. Нами було виявлено, що сполуки згідно з винаходом або їх фармацевтично прийнятна сіль є ефективними інгібіторами 11HSD1 і, відповідно, можуть бути використані у лікуванні хворобливих станів, пов'язаних з метаболічним синдромом. 19 Було також виявлено, що сполуки згідно з винаходом мають поліпшені властивості, які роблять їх кращими кандидатами для використання як фармацевтичні препарати. Наприклад, ці сполуки виявляють високу пероральну біозасвоюваність з збереженням високої потенційності. Таким чином, можна сподіватись, що ця група сполук матиме високу ефективність при низьких пероральних дозах і буде особливо цінною у лікуванні або профілактиці хвороб або медичних станів, які можна лікувати пригніченням 11HSD1. Сполуки згідно з винаходом можуть також мати високу потенцію і/або корисні фізичні властивості, і/або сприятливі профілі токсичності, і/або сприятливі метаболічні профілі порівняно з іншими відомими інгібіторами 11HSD1 Відповідно, винаходом запропоновано сполуку формули (1): в якій: 15 Q - одиночний зв'язок, -О-, -S- або -N(R )-, де 15 15 R - гідроген, С1-3алкіл або С2-3алканоїл, або R і 1 R разом з атомом нітрогену, до якого вони приєднані, утворюють 4-7-членне насичене кільце; 1 R - С1-6алкіл, С2-6алкеніл, С2-6алкініл, С3циклоалкіл, С3-7циклоалкілС1-3алкіл, С37 С3-7циклоалкілС2-3алкініл, 7циклоалкілС2-3алкеніл, феніл, фенілС1-3алкіл, гетероарил, гетероарилС13алкіл, гетероцикліл, або гетероциклілС1-3алкіл, кожний з яких, як варіант, заміщений 1, 2 або 3 замісниками, незалежно вибраними з С1-3алкілу, гідрокси, галогену, оксо, ціано, трифлуорметилу, С1-3алкокси, карбоксиС1-3алкіл, С1-3алкілS(О)n- (де 5 5' n дорівнює 0, 1, 2 або 3), R CON(R )-, 5' 5'' 5' 5' (R )(R )NC(O)-, R C(O)-, R OC(O)і 5' 5'' 5 (R )(R )NSO2-(де R є С1-3алкілом, як варіант, заміщеним 1, 2 або 3 замісниками, незалежно вибраними з гідроксилу, галогену і ціано); і 5' 5'' R і R незалежно вибрано з гідрогену і С13алкілу, як варіант, заміщеного 1, 2 або 3 замісниками, незалежно вибраними з гідроксилу, галоге5' 5'' ну, С1-3алкокси, карбокси і ціано, або R і R разом з атомом нітрогену, до якого вони приєднані, утворюють 4-7-членне насичене кільце, і замісники для гетероциклілу і гетероциклільної групи у гетероци21 21 клілС1-3алкілі додатково вибрані з R , R CO21 21 R S(O)k (де k дорівнює 0, 1 або 2) і R CH2OC(O)-, 21 де R - феніл, як варіант, заміщений 1 або 2 замісниками, незалежно вибраними з галогену, гідрокси, ціано і трифлуорметилу; або 1 коли Q - зв'язок, R може також бути гідрогеном; 2 R вибрано з С3-7циклоалкіл(СН2)m-, і С612поліциклоалкіл(СН2)m- (де циклоалкіл і поліциклоалкільні кільця, як варіант, містять 1 або 2 кіль 97119 20 цеві атоми, незалежно вибрані з нітрогену, оксиген і сульфур; m дорівнює 0, 1 або 2 і кільця, як варіант, заміщено 1, 2 або 3 замісниками, незалежно 6 вибраними з R ); 3 R вибрано з гідрогену, С1-4алкілу, С36циклоалкілу і С3-5циклоалкілметилу; 2 3 R і R разом з атомом нітрогену, до якого вони приєднані, утворюють насичену моно, біциклічну або місткову кільцеву систему, яка, як варіант, містить 1 або 2 додаткові кільцеві гетероатоми, вибрані з нітрогену, оксигену і сульфуру і, як варіант, злита з насиченим, частково насиченим або ненасиченим моноциклічним кільцем з утворенням кільцевої системи, як варіант, заміщеної 1, 2, або 3 7 замісниками, незалежно вибраними з R ; 4 R незалежно вибрано з галогену, С1-2алкілу, ціано, С1-2алкокси і трифлуорметилу; 6 7 R і R є незалежно вибраними з гідроксилу, галогену, оксо, карбокси, ціано, трифлуорметилу, 9 9 9 9 9 9' R, R O-, R CO-, R C(O)O-, R CON(R )-, 9' 9'' 9' 9'' 9 (R )(R )NC(O)-, (R )(R )N-, R S(O)a- (де a = 0-2), 9' 9' 9'' 9 9'' R OC(O)-, (R )(R )NSO2-, R SO2N(R )-, 9' 9'' 9''' (R )(R )NC(O)N(R )-, фенілу і гетероарилу (де фенільна і гетероарильна групи, як варіант, злиті з фенілом, гетероарилом або насиченим або частково насиченим 5- або 6-членним кільцем, яке, як варіант, містить 1, 2 або 3 гетероатоми, незалежно вибрані з нітрогену, оксигену і сульфуру, і утворена кільцева система, як варіант, заміщена 1, 2 або 3 замісниками, незалежно вибраними з С1-4алкілу, гідроксилу, ціано, трифлуорметилу, трифлуорокси, галогену, С1-4алкокси, С1-4алкоксиС1-4алкілу, С14алкоксиС1-4алкілу, аміно, N-С1-4алкіламіно, диN,N-(С1-4алкіл)аміно, N-С1-4алкілкарбамоїлу, диN,N-(С1-4алкiл)кабамоїлу, С1-4алкіл-S(O)r-, С14алкілS(О)rС1-4алкілу (де r дорівнює 0, 1 і 2)); 9 R є незалежно С1-3алкілом, як варіант, заміщеним 1, 2 або 3 замісниками, незалежно вибраними з гідроксилу, галогену, С1-4алкокси, карбокси і ціано; 9' 9'' 9''' R , R і R є незалежно вибраними з гідрогену і С1-3алкілу, як варіант, заміщеного гідроксилом, галогеном, С1-4алкокси, карбокси або ціано); p дорівнює 0, 1 або 2; 12 або X є -O(CH2)q-, -S(CH2)q-, або -N(R )(CH2)q-, 12 де R - гідроген, С1-3алкіл або С1-3алканоїл, a q дорівнює 0 або 1; і Υ є: 1) С3-7циклоалкдиїльним кільцем, феніленовим кільцем, адамантдиїльною групою, 5-7членним насиченим гетероциклічним кільцем (приєднаним кільцевим атомом карбону), яке містить 1 або 2 кільцеві гетероатоми, вибрані з нітрогену, оксигену і сульфуру, або -[C(Rx)(Ry)]v- (де Rx і Ry незалежно вибрано з гідрогену, С1-3алкілу, С13алкокси і гідроксилу або Rx і Ry разом з атомом карбону, до якого вони приєднані, утворюють С37циклоалкдиїльне кільце, а ν дорівнює 1, 2, 3, 4 або 5) і, коли ν>1, група -[C(Rx)(Ry)]v- може, як ва20 ріант, бути перервана -О-, -S- або групою -N(R )-, 20 де R є гідрогеном або С1-3алкілом; або 2) -X-Y- разом репрезентують групу формули: 21 97119 22 5' в якій: кільце А приєднано до піридинової групи, a 13 14 (Z)t[C(R )(R )]s- приєднано до карбоксигрупи; і А є 4-7-членною моно-, бі- або спірогетероциклічною кільцевою системою, що містить кільцевий атом нітрогену, яким вона приєднана до піридинового кільця, і, крім того, як варіант, один кільцевий гетероатом вибрано з нітрогену, оксигену і сульфуру; 16 16 Ζ - -О-, -S- або -N(R )-, де R - гідроген, С13алкіл або С1-3алканоїл; t дорівнює 0 або 1 за умови, що, коли s=0, то t=0; 10 R незалежно вибрано з С1-3алкілу, С2алкенілу, С2-3алкінілу, гідрокси, галогену, оксо, З ціано, трифлуорметилу, С1-3алкокси, С13алкілS(O)n- (де n дорівнює 0, 1, 2 або 3), 11 11' 11' 11'' 11' R CON(R ), (R )(R )NC(O)-, R OC(O)- і 11' 11'' 11 (R )(R )NSO2- (де R є С1-3алкілом, як варіант, заміщеним гідроксилом, галогеном або ціано; і 11' 11'' R і R є незалежно вибраними з гідрогену і С1-3алкілу, як варіант, заміщеного гідроксилом, галогеном, С1-3алкокси, карбокси або ціано) або 11' 11'' R і R разом з атомом нітрогену, до якого вони приєднані, утворюють 4-7-членне кільце; u дорівнює 0, 1 або 2; 13 14 R і R є незалежно вибраними з гідрогену і 13 14 С1-3алкілу, або R і R можуть разом з атомом карбону, до якого вони приєднані, утворювати С37циклоалкільне кільце; і s дорівнює 0, 1 або 2; або її фармацевтично прийнятну сіль або здатний до гідролізу in vivo естер, за умови, що ця сполукa не є: {(3S)-1-[5-(адамантан-1-ілкарбамоїл)піридин-2іл]піперидин-3-іл}оцтовою кислотою або {(3S)-1-[5-(циклогексил-карбамоїл)-6(піперазин-1-іл)піридин-2-іл]піперидин-3іл}оцтовою кислотою; або їх фармацевтично прийнятною сіллю або здатним до гідролізу in vivo естером. Іншим аспектом є сполука формули (1), визначена вище, або її фармацевтично прийнятна сіль. Іншим аспектом є сполука формули (1), в якій: 15 Q - одиночний зв'язок, -О-, -S- або -N(R )-, де 15 15 R - гідроген, С1-3алкіл або С2-Залканоїл, або R і 1 R разом з атомом нітрогену, до якого вони приєднані, утворюють 4-7-членне насичене кільце; 1 R - С1-6алкіл, С2-6алкеніл, С2-6алкініл, С3С3-7циклоалкілС1-3алкіл, С37циклоалкіл, С3-7циклоалкілС2-3алкініл, 7циклоалкілС2-3алкеніл, феніл, фенілС1-3алкіл, гетероарил, гетероарилС13алкіл, гетероцикліл, або гетероциклілС1-3алкіл, кожний з яких, як варіант, заміщено 1, 2 або 3 замісниками, незалежно вибраними з гідрокси, галогену, оксо, ціано, трифлуорметилу, С1-3алкокси, С13алкілS(О)n- (де n дорівнює 0, 1, 2 або 3), 5 5' 5' 5'' 5' R CON(R )-, (R )(R )NC(O)-, R OC(O)і 5'' 5 (R )(R )NSO2- (де R є С1-3алкілом, як варіант, заміщеним 1, 2 або 3 замісниками, незалежно вибраними з гідроксилу, галогену і ціано); і 5' 5'' R і R є незалежно вибраними з гідрогену і С1-3алкілу, як варіант, заміщеного 1, 2 або 3 замісниками, незалежно вибраними з гідроксилу, гало5' 5'' гену, С1-3алкокси, карбокси і ціано або R і R разом з атомом нітрогену, до якого вони приєднані, утворюють 4-7-членне насичене кільце; або 1 коли Q - зв'язок R також може бути гідрогеном; 2 R - вибрана з С3-7циклоалкіл(СН2)m- і С612поліциклоалкіл(СН2)m- (де m дорівнює 0, 1 або 2, а кільця, як варіант, заміщено 1, 2 або 3 замісни6 ками, незалежно вибраними з R ); 3 R вибрано з гідрогену, С1-4алкілу, С35циклоалкілу і С3-5циклоалкілметилу; 2 3 R i R разом з атомом нітрогену, до якого вони приєднані, утворюють насичену моно-, біциклічну або місткову кільцеву систему, яка, як варіант, містить 1 або 2 додаткові кільцеві гетероатоми, вибрані з нітрогену, оксигену і сульфуру, і яка, як варіант, злита з насиченим, частково насиченим або ненасиченим моноциклічним кільцем, з утворенням кільцевої системи, як варіант, заміщеної 1, 7 2, або 3 замісниками, незалежно вибраними з R ; 4 R незалежно вибрано з галогену, С1-2алкілу, ціано, С1-2алкокси, і трифлуорметилу; 6 7 R і R є незалежно вибраними з гідроксилу, галогену, оксо, карбокси, ціано, трифлуорметилу, 9 9 9 9 9 9' R, R O-, R CO-, R C(O)O-, R CON(R )-, 9' 9'' 9' 9'' 9 (R )(R )NC(O)-, (R )(R )N-, R S(O)a- де а дорівнює 9' 9' 9'' 9 9' 0-2, R OC(O)-, (R )(R )NSO2-, R SO2N(R )-, 9' 9'' 9''' (R )(R )NC(O)N(R )-, фенілу і гетероарилу (де фенільна і гетероарильна групи, як варіант, злиті з фенілом, гетероарилом або насиченим або частково насиченим 5- або 6-членним кільцем, яке, як варіант, містить 1, 2 або 3 гетероатом, незалежно вибрані з нітрогену, оксигену і сульфуру, з утворенням кільцевої системи, як варіант, заміщеної 1, 2 або 3 замісниками, незалежно вибраними з С14алкілу, гідроксилу, ціано, трифлуорметилу, трифлуормокси, галогену, С1-4алкокси, С1-4алкоксиС1С1-4алкоксиС1-4алкілу, аміно, N-С14алкілу, ди-N,N-(С1-4алкіл)аміно, N-С14алкіламіно, ди-N,N-(С1-4алкіл)карбамоїлу, 4алкілкарбамоїлу, С1-4алкілS(О)r-, С1-4алкілS(О)rС1-4алкілу (де r дорівнює 0, 1 і 2)]; 9 R є незалежно С1-3алкілом, як варіант, заміщеним 1, 2 або 3 замісниками, незалежно вибраними з гідроксилу, галогену, С1-4алкокси, карбокси і ціано; 9' 9'' 9''' R , R і R є незалежно вибраними з гідрогену і С1-3алкілу, як варіант, заміщеного гідроксилом, галогеном, С1-4алкокси, карбокси або ціано); p дорівнює 0, 1 або 2; 12 12 X - -О-, -S- або -N(R )-, де R - гідроген, С13алкіл або С1-3алканоїл; або Υ є: 1) С3-7циклоалкдиїльним кільцем, 5-7-членним насиченим гетероциклічним кільцем (приєднаним кільцевим атомом карбону), яке містить 1 або 2 кільцеві гетероатоми, вибран з нітрогену, оксигену і сульфуру, або -[C(Rx)(Ry)]v- (де Rx і Ry незалежно вибрано з гідрогену, С1-3алкілу, С1-3алкокси і гідро 23 ксилу або Rx і Ry разом з атомом карбону, до якого вони приєднані, утворюють С3-7циклоалкдиїльне кільце, a v дорівнює 1, 2, 3, 4 або 5), і, коли ν>1, група -[C(Rx)(Ry)]v-, як варіант, може бути перерва20 20 на -О-, -S- або групою -N(R )-, де R - гідроген або С1-3алкіл; або 2) -X-Y- разом репрезентують групу формули: в якій: кільце А приєднано до піридинової групи, a 13 14 [C(R )(R )]s- приєднано до карбокси-груп; і А є 4-7-членним моно-, бі- або спірогетероциклічною кільцевою системою, через кільцевий атом нітрогену приєднаною до піридинового кільця і, крім того, як варіант, має один інший кільцевий гетероатом, вибраний з нітрогену, оксигену і сульфуру; 10 R незалежно вибрано з С1-3алкілу, С23алкенілу, С2-3алкінілу, гідрокси, галогену, оксо, ціано, трифлуорметилу, С1-3алкокси, С13алкілS(О)n- (де n дорівнює 0, 1, 2 або 3), 11 11' 11' 11'' 11' R CON(R ), (R )(R )NC(O)-, R OC(O)- і 11' 11'' 11 (R )(R )NSO2- (де R є С1-3алкілом, як варіант, заміщеним гідроксилом, галогеном або ціано; і 11' 11'' R і R є незалежно вибраними з гідрогену і С1-3алкілу, як варіант, заміщеного гідроксилом, галогеном, С1-3алкокси, карбокси або ціано) або 11' 11'' R і R разом з атомом нітрогену, до якого вони приєднані, утворюють 4-7-членне кільце; u дорівнює 0, 1 або 2; 13 14 R і R є незалежно вибраними з гідрогену і 13 14 С1-3алкілу або R і R можуть разом з атомом карбону, до якого вони приєднані, утворювати С37циклоалкільне кільце; і s дорівнює 0, 1 або 2; або її фармацевтично прийнятну сіль. У цьому описі термін "алкіл" включає як лінійні, так і розгалужені ланцюгові алкільні групи, але індивідуальні алкільні групи, наприклад, "пропіл" є лише лінійними ланцюгами. Наприклад, "С1-4алкіл" включає пропіл, ізопропіл і t-бутил. Однак, хоча такі індивідуальні алкільні групи, як "пропіл" є лише лінійними, такі індивідуальні ланцюгові алкільні групи, як "ізопропіл" є лише розгалуженими. Те ж стосується інших радикалів, тобто "С1-4алкоксиС1включає 1-(С1-4алкокси)пропіл, 2-(С14алкіл" 4алкокси)етил і 3-(С1-4алкокси)бутил. Термін "галоген" стосується флуору, хлору, брому і йоду. Коли замісники, як варіант, вибрані з "одної або більше" груп, це означає, що це визначення включає всі замісники, вибрані з одної з зазначених груп, або замісники, вибрані з двох або більше зазначених груп. 4-7-членне насичене кільце (наприклад, утво1 15 5' 5'' рене R і R або R і R і атомом нітрогену, до якого вони приєднані) є моноциклічним кільцем, яке містить атом нітрогену як лише кільцевий атом. 97119 24 "Гетероарил", якщо не зазначено інше, є повністю ненасиченим, моноциклічним кільцем з 5 або 6 атомами, з яких щонайменше 1, 2 або 3 кільцеві атоми незалежно вибрані з нітрогену, сульфуру або оксигену, які, якщо не зазначено інше, можуть бути з'єднані карбоном. Кільцевий атом нітрогену може бути, як варіант, окислений з утворенням відповідного N-оксиду. Прикладами "гетероарилу" є тієніл, фурил, тіазоліл, піразоліл, ізоксазоліл, імідазоліл, піроліл, тіадіазоліл, ізотіазоліл, тріазоліл, піримідил, піразиніл, піридазиніл і піридил. Зокрема, "гетероарилом" є тієніл, фурил, тіазоліл, піридил, імідазоліл або піразоліл. "Гетероцикліл" є 4-7-насиченим моноциклічним кільцем з 1-3 кільцевими гетероатомами, вибраними з нітрогену, оксигену і сульфуру. Приклади гетероциклілу включають піперидиніл, піперазиніл, морфолініл і тіоморфолініл. Поліциклоалкільне кільце є кільцевою системою, в якій або щонайменше 2 кільця є злитими, або 2 кільця мають один спільний кільцевий атом (спіро). Зокрема, поліциклоалкільне кільце має 2, 3 або 4 кільця. Прикладом поліциклоалкільного кільця є адамантил. "Насичена моно-, біциклічна або місткова кільцева система, яка, як варіант, містить 1 або 2 додаткові кільцеві гетероатоми, вибрані з нітрогену, оксигену і сульфуру", якщо не зазначено інше, містить 4-14 кільцевих атомів. Зокрема, монокільце містить 4-7 кільцевих атомів, біциклічне кільце містить 6-14 кільцевих атомів і місткова кільцева система містить 6-14 кільцевих атомів. Приклади монокілець включають піперидиніл, піперазиніл і морфолініл. Приклади біциклічних кілець включають декалін і 2,3,3а,4,5,6,7,7а-октагідро-1Н-інден. Місткові кільцеві системи є кільцевими системами, в яких два або більше зв'язків є спільними для двох або більше складових кілець. Приклади місткових кільцевих систем включають 1,3,3триметил-6-азабіцикло[3,2,1]октан, 2азабіцикло[2,2,1]гептан і 7-азабіцикло(2,2,1)гептан, 1- і 2-адамантаніл. "Насичене, частково насичене або ненасичене моноциклічне кільце", якщо не зазначено інше, є 47-членним кільцем. Приклади включають циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклопентеніл, циклогексил, циклогексеніл і феніл. "С3-7циклоалкдиїльне кільце" є насиченим моноциклічним карбоциклічним кільцем. Воно є дирадикалом циклоалканового кільця. Адамантдиїл є дирадикалом адамантано-вої кільцевої системи. Фенілен є дирадикалом бензольного кільця. Зокрема, ці радикали пов'язані з різними кільцевими атомами. Наприклад, "5-7 членне насичене гетероциклічне кільце (з'єднане кільцевими атомами карбону) містить 1 або 2 кільцеві гетероатоми, вибрані з нітрогені, оксигені і сульфурі" і його приклади включають піперазиніл, піперидиніл і морфолініл. "4-7-членне моно-, біабо спірогетероциклічна кільцева система, яка містить кільцевий атом нітрогену, яким вона приєднана до піридинового кільця і, крім того, як варіант, має один інший кільцевий гетероатом, вибраний з нітрогену, оксигену і сульфуру" є насиченою кільце 25 вою системою, яка є моноциклічною, біциклічною або спіро-кільцевою системою з 4-7 кільцевими атомами. Приклади "4-7-членної моно-, бі- або спірогетероциклічної кільцевої системи, яка містить кільцевий атом нітрогену, яким вона приєднана до піридинового кільця, і, крім того, як варіант, має інший кільцевий гетероатом, вибраний з нітрогену, оксигену і сульфуру" включають піперидиніл, піперазиніл і морфолініл. Приклади "насиченого або частково насиченого 5- або 6-членного кільця, яке, як варіант, містить 1, 2 або 3 гетероатоми, незалежно вибрані з нітрогену, оксигену і сульфуру", включають піперидиніл, піперазиніл і морфолініл. Приклади "С1-4алкокси" включають метокси, етокси і пропокси. Приклади "С1-4алкоксиС14алкілу" включають метоксиметил, етоксиметил, пропоксиметил, 2-метоксиетил, 2-етоксиетил і 2пропоксиетил. Приклади "С1-4алкілS(О)n, де n=0-2" включають метилтіо, етилтіо, метилсульфініл, етилсульфініл, мезил і етилсульфоніл. Приклади "С1-4алкілS(О)qС1-4алкілу", де q=0-2" включають метилтіо, етилтіо, метилсульфініл, етилсульфініл, мезил, етилсульфоніл, метилтіометил, етилтіометил, метилсульфінілметил, етилсульфінілметил, мезилметил і етилсульфонілметил. Приклади "С14алканоїлу" включають пропіоніл і ацетил. Приклади "N-(С1-4алкіл)аміно" включають метиламіно і етиламіно. Приклади "N,N-(С1-4алкіл)2аміно" включають N,N-диметиламіно, N,N-діетиламіно і Nетил-N-метиламіно. Прикладами "С2-4алкенілу" є вініл, аліл і 1-пропеніл. Прикладами "С2-4алкінілу" є етиніл, 1-пропиніл і 2-пропиніл. Прикладами "N(С1-4алкіл)карбамоїлу" є метиламінокарбоніл і етиламінокарбоніл. Прикладами "N,N-(С14алкіл)2карбамоїлу" є диметиламінокарбоніл і метилетиламіно-карбоніл. Приклади "С37циклоалкілС1-3алкалкіл" включають циклопропілметил, 2-циклопропілетил, циклобутилметил, циклопентилметил і циклогексилметил. Приклади "С3включають 27циклоалкілС2-Залкалкенілу" циклопропілетеніл, 2-циклопентилетеніл і 2циклогексилетеніл. Приклади "С3-7циклоалкілС23алкалкінілу" включають 2-циклопропілетиніл, 2циклопентилетиніл і 2-циклогексилетиніл. Приклади "С3-7циклоалкіл(СН2)m-" включають циклопропілметил, 2-циклопропілетил, циклобутилметил, циклопентилметил і циклогексилметил. Приклади С6-12поліциклоалкіл(СН2)m- включають норборніл біцикло[2,2,2]октан(СН2)m-, біцикло[3,2,1]октан(СН2)m- і 1- і 2-адамантаніл(СН2)m-. Придатною фармацевтично прийнятною сіллю сполуки винаходу є, наприклад, кислото-адитивна сіль сполуки винаходу, яка є достатньо основною, наприклад, кислото-адитивна сіль неорганічної або органічної кислоти, наприклад гідрохлорної, гідробромної, сульфурової, фосфорної, трифлуороцтової, лимонної або малеїнової кислоти. Придатною достатньо кислотною фармацевтично прийнятною сіллю сполуки винаходу є сіль лужного металу, наприклад, натрію або калію, сіль лужно-земельного металу, наприклад, кальцію або магнію, амонієва сіль або сіль органічної основи, яка дає фізіологічно прийнятний катіон, наприклад, 97119 26 сіль метиламіну, диметиламіну, триметиламіну, трет-бутиламіну, піперидину, морфоліну або трис(2-гідроксиетил)аміну. Здатний до гідролізу in-vivo естер сполуки винаходу, який містить карбокси- або гідроксигрупу, є, наприклад, фармацевтично прийнятним естером, який гідролізується у тілі людини або тварини з утворенням первісної кислоти або спирту. Придатні фармацевтично прийнятні естери для карбокси включають С1-C6алкоксиметилові естери, наприклад метоксиметил, С 1C6алканоїлоксиметилові естери, наприклад, півалоїлоксиметил, фталідилові естери, С 3С8циклоалкоксикарбонілокси(С1-C6алкільні) естери, наприклад 1-циклогексил-карбонілоксиетил; 1,3-діоксолен-2-онілметилоі естери, наприклад, 5метил-1,3-діоксолен-2-онілметил; і С16алкоксикарбонілоксиетилові естери. Здатний до гідролізу in-vivo естер сполуки винаходу, який містить гідроксигрупу, включає неорганічні естери, наприклад, фосфатні естери (включаючи фосфорамідні циклічні естери) і ацилоксиалкільні етери і споріднені сполуки, які в результаті in vivo гідролізного розкладанняу естеру дають первісну гідроксигрупу. Приклади ацилоксиалкільних етерів включають ацетоксиметокси і 2,2-диметилпропіонілокси-метокси. Приклади здатних до гідролізу in-vivo естерів, що утворюють групи для гідрокси, включають алканоїл, бензоїл, фенілацетил і заміщені бензоїл і фенілацетил, алкоксикарбоніл (для утворення алкілкарбонатних естерів), діалкілкарбамоїл і N(діалкіламіноетил)-N-алкілкарбамоїл (для утворення карбаматів), діалкіламіноацетил і карбоксиацетил. Деякі сполуки формули (1) можуть мати хіральні центри і/або геометричні ізомерні центри (Е- і Z-ізомери). Винахід включає всі такі оптичні, діастереоізомери і геометричні ізомери, які є інгібіторами активності 11HSD1. Винахід стосується будь-яких таутомерних форм сполуки формули (1), які є інгібіторами активності 11HSD1. Деякі сполуки формули (1) можуть існувати у сольватованій, а також у несольватованій формах, наприклад, у гідратованих формах. Винахід включає всі такі сольватовані форми, які є інгібіторами активності 11HSD1. Одним з втілень винаходу є сполуки формули (1). Іншим втіленням є фармацевтично прийнятні солі сполуки формули (1). У позиціях на піридиновому кільці позицією 2 є 1 позиція заміщеної групи -Q-R . Інші позиції позначаються відповідно. Далі розглядаються значення змінних, що позначають групи. У будь-яких визначеннях, пунктах Формули винаходу або у втіленнях, описаних раніше або у подальшому, у сполуках формули (1) можуть бути такі значення: В одному з аспектів Q - одиночний зв'язок, -О-, 15 15 -S- або -N(R )-, де R - гідроген, С1-3алкіл або С215 1 і R разом з атомом нітрогену, 3алканоїл або R до якого вони приєднані, утворюють 4-7-членне 1 насичене кільце і R є С1-6алкілом, С2-6алкенілом, С2-6алкінілом, С3-7циклоалкілом, С3-7циклоалкілС1С3-7циклоалкілС2-3алкенілом, С33алкілом, 27 7циклоалкілС2-3алкінілом, фенілом, фенілС1гетероарилом, гетероарилС1-3алкілом, гетероциклілом або гетероциклілС1-3алкілом, кожний з яких, як варіант, заміщено 1, 2 або 3 замісниками, незалежно вибраними з гідрокси, галогену, оксо, ціано, трифлуорметилу, С1-3залкокси, С13алкілS(О)n- (де n дорівнює 0, 1, 2 або 3), 5 5' 5' 5'' 5' R CON(R )-, (R )(R )NC(O)-, R OC(O)і 5' 5'' 5 (R )(R )NSO2- (де R є С1-3алкілом, як варіант, заміщеним 1, 2 або 3 замісниками, незалежно вибраними з гідроксилу, галогену і ціано; і 5' 5'' R і R є незалежно вибраними з гідрогену і С1-3алкілу, як варіант, заміщеного 1, 2 або 3 замісниками, незалежно вибраними з гідроксилу, гало5' 5'' гену, С1-3алкокси, карбокси і ціано або R і R разом з атомом нітрогену, до якого вони приєднані, утворюють 4-7-членне насичене кільце. В одному з аспектів Q - одиночний зв'язок, -О-, 15 15 -S- або -N(R )-, де R - гідроген, С1-3алкіл або С215 1 і R разом з атомом нітрогену, 3алканоїл або R до якого вони приєднані, утворюють 4-7-членне 1 насичене кільце і R є С1-6алкілом, С2-6алкенілом, С2-6алкінілом, С3-7циклоалкілом, С3-7циклоалкілС1С3-7циклоалкілС2-3алкенілом, С33алкілом, 7циклоалкілС2-3алкінілом, фенілом, гетероарилом, гетероциклілом або гетероциклілС1-3алкілом, кожний з яких, як варіант, заміщено 1, 2 або 3 замісниками, незалежно вибраними з гідрокси, галогену, оксо, ціано, трифлуорметилу, С1-3алкокси, С13алкілS(O)n- (де n дорівнює 0, 1, 2 або 3), 5 5' 5' 5'' 5' R CON(R )-, (R )(R )NC(O)-, R OC(O)і 5' 5'' 5 (R )(R )NSO2- (де R є С1-3алкілом, як варіант, заміщеним 1, 2 або 3 замісниками, незалежно вибраними з гідроксилу, галогену і ціано); і 5' 5'' R і R є незалежно вибраними з гідрогену і С1-3алкілу, як варіант, заміщеного 1, 2 або 3 замісниками, незалежно вибраними з гідроксилу, гало5' 5'' гену, С1-3алкокси, карбокси і ціано або R і R разом з атомом нітрогену, до якого вони приєднані, утворюють 4-7-членне насичене кільце. В одному з аспектів Q-О, S або одиночний 1 зв'язок і R - С1-6алкіл, С2-6алкеніл, С2-6алкініл, С3циклоалкіл, С3-7циклоалкілС1-3алкіл, С37 або С3-7циклоалкілС27циклоалкілС2-3алкеніл 3алкініл, кожний з яких, як варіант, заміщено 1, 2 або 3 замісниками, незалежно вибраними з С13алкілу, гідрокси, галогену, оксо, ціано, трифлуорметилу, С1-3алкокси, С1-3алкілS(O)n- (де n дорівнює 5 5' 5' 5'' 0, 1, 2 або 3), R CON(R )-, (R )(R )NC(O)-, 5' 5' 5'' 5 R OC(O)- і (R )(R )NSO2- (де R є С1-3алкілом, як варіант, заміщеним 1, 2 або 3 замісниками, незалежно вибраними з гідроксилу, галогену і ціано; a 5' 5'' R і R є незалежно вибраними з гідрогену і С13алкілу, як варіант, заміщеного 1, 2 або 3 замісниками, вибраними незалежно з гідроксилу, галоге5' 5'' ну, С1-3алкокси, карбокси і ціано, або R і R разом з атомом нітрогену, до якого вони приєднані, утворюють 4-7-членне насичене кільце. В іншому аспекті винахід стосується сполуки формули (І), визначеної вище, в якій Q є одиночним зв'язком. 15 В іншому аспекті Q є -N(R )15 В одному з аспектів R є гідрогеном. 15 В іншому аспекті R є С1-3алкілом. 15 В одному з аспектів R є метилом. 3алкілом, 97119 28 В одному з аспектів Q є О. В іншому аспекті Q є S. 1 В одному з аспектів R - С1-C6алкіл, С3циклоалкіл, С3-7циклоалкілС1-3залкіл, кожний з 7 яких, як варіант, заміщено 1, 2 або 3 замісниками, незалежно вибраними з гідрокси, галогену, оксо, ціано, трифлуорметилу, С1-3алкокси, С13алкілS(О)n- (де n дорівнює 0, 1, 2 або 3). 1 В іншому аспекті R - С1-6алкіл, С3-7циклоалкіл або С3-7циклоалкілС1-3алкіл. 1 У ще одному аспекті R - С3-4циклоалкіл, як варіант, заміщений 1, 2 або 3 замісниками, незалежно вибраними з С1-3алкілу, гідрокси, галогену, оксо, ціано, трифлуорметилу і С1-3алкокси. 1 В іншому аспекті R є С3-4циклоалкілом. 1 В іншому аспекті R - С3-4циклоалкілС1-2алкіл, як варіант, заміщений 1, 2 або 3 замісниками, незалежно вибраними з С1-3алкілу, гідрокси, галогену, оксо, ціано, трифлуорметилу і С1-3алкокси. 1 У щонайменше одному аспекті R є С3циклоалкілС1-2алкілом. 4 1 В іншому аспекті R - С1-4алкіл, як варіант, заміщений 1, 2 або 3 замісниками, незалежно вибраними з С1-33алкілу, гідрокси, галогену, оксо, ціано, трифлуорметилу і С1-3алкокси. 1 В іншому аспекті R є С1-4алкілом. 1 В іншому аспекті R - пропіл, як варіант, заміщений 1 або 2 замісниками, незалежно вибраними з С1-3алкілу, гідрокси, галогену, оксо, ціано, трифлуорметилу і С1-3алкокси. 1 В іншому аспекті R є пропілом. 1 У ще одному аспекті R - фенілС1-3алкіл, як варіант, заміщений 1, 2 або 3 замісниками, незалежно вибраними з гідрокси, галогену, оксо, ціано, трифлуорметилу і С1-3залкокси. В іншому аспекті 1 R є фенілС1-3алкілом. 1 В іншому аспекті R - гетероарилС1-3алкіл, як варіант, заміщений 1, 2 або 3 замісниками, незалежно вибраними з гідрокси, галогену, оксо, ціано, трифлуорметилу і С1-3алкокси. 1 В іншому аспекті R є гетероарилС1-3алкілом. 1 В іншому аспекті R - феніл, як варіант, заміщений 1, 2 або 3 замісниками, незалежно вибраними з гідрокси, галогену, оксо, ціано, трифлуорметилу і С1-3алкокси. 1 В іншому аспекті R є фенілом. 1 В іншому аспекті R - гетероарил, як варіант, заміщений 1, 2 або 3 замісниками, незалежно вибраними з гідрокси, галогену, оксо, ціано, трифлуорметилу і С1-3алкокси. 1 В іншому аспекті R є гетероарилом. 1 В іншому аспекті -Q-R є гідрогеном. 3 В одному з аспектів R є С1-4алкілом. 3 В іншому аспекті R є гідрогеном, метилом або етилом. 3 В іншому аспекті, R є гідрогеном. 3 В іншому аспекті, R є метилом. 3 В іншому аспекті, R є етилом. 4 В одному з аспектів, R є метилом. В одному з аспектів p=0. В одному з аспектів, p дорівнює 1 або 2. В іншому аспекті, p дорівнює 0 або 1. В іншому аспекті p=1. В іншому аспекті, p=2. 29 97119 4 В одному з аспектів p=1 і R знаходиться у 5-й позиції. 2 В одному з аспектів R вибрано з С3циклоалкіл(СН2)m- і С6-12поліциклоалкіл(СН2)m- (де 7 m дорівнює 0, 1 або 2, і кільця, як варіант, заміщено 1, 2 або 3 замісниками, незалежно вибраними з 6 R , як було визначено вище). 2 В іншому аспекті R вибрано з С3циклоалкіл(СН2)m- і С6-12поліциклоалкіл(СН2)m- (де 7 m дорівнює 0, 1 або 2 і кільця, як варіант, заміщено 1 або 2 замісниками, незалежно вибраними з 6 6 R , де R незалежно вибрано з гідроксилу, галогену і трифлуорметилу). 2 В іншому аспекті R вибрано з С3-7циклоалкілу і С6-12поліциклоалкілу, кожний з яких незалежно, як 6 варіант, заміщено одною R , вибраною з гідроксилу, галогену і трифлуорметилу). 2 В одному з аспектів, R вибрано з С5циклоалкіл(СН2)m- і С8-12поліциклоалкіл(СН2)m- (де 7 кільця, як варіант, заміщено 1, 2 або 3 замісника6 ми, незалежно вибраними з R ) і де m дорівнює 0, 1 або 2. 2 В іншому аспекті, R вибрано з С5С7-10біциклоалкіл(СН2)mі 7циклоалкіл(СН2)m-, С10трициклоалкіл(СН2)m- (де циклоалкіл, біциклоалкіл і трициклоалкільні кільця, як варіант, заміщено 1, 2 або 3 замісниками, незалежно вибраними з 6 R ), і m дорівнює 0, 1 або 2. 2 У ще одному аспекті R вибрано з С57циклоалкіл(СН2)m-, С7-10біциклоалкіл(СН2)m- і адамантилу (де циклоалкіл, біциклоалкіл і трициклоалкільні кільця, як варіант, заміщено 1, 2 або 3 за6 місниками, незалежно вибраними з R ) і m дорівнює 0, 1 або 2. В одному з аспектів m дорівнює 0 або 1. 2 3 В іншому аспекті R i R разом з атомом нітрогену, до якого вони приєднані, утворюють насичену 5- або 6-членну моно-, 6-12-членну біциклічну або 6-12-членну місткову кільцеву систему, яка, як варіант, містить 1 або 2 додаткові кільцеві гетероатоми, вибрані з нітрогену, оксигену і сульфуру, і, як варіант, злита з насиченим, частковонасиченим або арильним моноциклічним кільцем з утворенням кільцевої системи, як варіант, заміщеної 1, 2, або 3 замісниками, незалежно вибраними 7 зR . 2 3 В іншому аспекті R i R разом з атомом нітрогену, до якого вони приєднані, утворюють насичену 5- або 6-членну монокільцеву систему, яка, як варіант, містить 1 або 2 додаткові кільцеві гетероатоми, вибрані з нітрогену, оксигену і сульфуру, і, як варіант, злита з насиченим, частковонасиченим або арильним моноциклічним кільцем з утворенням кільцевої системи, як варіант, заміщеної 1, 2, або 3 замісниками, незалежно вибраними 7 зR . 2 3 В іншому аспекті R i R разом з атомом нітрогену, до якого вони приєднані, утворюють насичену 5- або 6-членн монокільцеву систему, яка, як варіант, містить 1 додатковий кільцевий гетероатом, вибраний з нітрогену, оксигену і сульфуру, як варіант, заміщена 1 або 2 замісниками, незалежно 7 вибраними з R . 30 6 В одному з аспектів R незалежно вибрано з 9 9 9 9 гідроксилу, R O-, R CO- і R C(O)O-, де R визначено вище. 6 В одному з аспектів R незалежно вибрано з 9 9 9 9 гідроксилу, R O-, R CO- і R C(O)O-, де R є С13алкілом, як варіант, заміщеним С1-4алкокси або карбокси. 6 В іншому аспекті R незалежно вибрано з 9 9' 9 9'' 9' 9'' 9''' R CON(R )-, R SO2N(R )- і (R )(R )NC(O)N(R )-, 9 де R визначено вище. 6 В іншому аспекті R незалежно вибрано з 9 9' 9 9'' 9' 9'' 9''' R CON(R )-, R SO2N(R )- і (R )(R )NC(O)N(R )-; 9 R - С1-3алкіл, як варіант, заміщений С14алкокси або карбокси; 9' 9'' 9''' R , R і R є незалежно вибраними з гідрогену і С1-3алкілу, як варіант, заміщеного С1-4алкокси або карбокси). 6 В іншому аспекті R незалежно вибрано з 9' 9'' 9' 9'' 9' 9'' (R )(R )NC(O)- і (R )(R )N-, де R і R визначено вище. 6 В іншому аспекті R незалежно вибрано з 9' 9'' 9' 9'' 9' 9'' (R )(R )NC(O)- і (R )(R )N-, де R і R незалежно вибрано з гідрогену і С1-3алкілу, як варіант, заміщеного С1-4алкокси або карбокси. 6 В одному з аспектів R вибрано з метилу, трифлуорметилу, хлору, флуору, брому, метокси, етокси, трифлуорметокси, метансульфоніл, етансульфоніл, метилтіо, етилтіо, аміно, N-метиламіно, N-етиламіно, N-пропіламіно, Ν,Ν-диметиламіно, Ν,Ν-метилетиламіно або Ν,Ν-діетиламіно. 6 В одному з аспектів R вибрано з гідрокси, галогену і трифлуорметилу. 6 В іншому аспекті R , як варіант, заміщено фенілом, піридилом або піримідилом. 6 В іншому аспекті R , як варіант, заміщено пірид-2-ілом, пірид-3-ілом або пірид-4-ілом. 6 В іншому аспекті R є карбокси. 7 В одному з аспектів R вибрано з гідрокси, галогену і трифлуорметилу. 12 В одному з аспектів X - -О-, -S- або -N(R )-, де 12 R - гідроген, С1-3алкіл або С1-3алканоїл. В одному з аспектів X є -О-. 12 12 В іншому аспекті X є N(R )-, де R визначено вище. 12 12 В іншому аспекті X є -N(R )-, де R - гідроген. В іншому аспекті X є -S-. В одному з аспектів Υ є С3-7циклоалкдиїльним кільцем, 5-7-членним насиченим гетероциклічним кільцем (з'єднаним кільцевим атомом карбону), яке містить 1 або 2 кільцеві гетероатоми, вибрані з нітрогену, оксигену і сульфуру, або -[C(Rx)(Ry)]v(де Rx і Ry незалежно вибрано з гідрогену і метилу або Rx і Ry разом з атомом карбону, до якого вони приєднані, утворюють С3-7циклоалкдиїльне кільце, і ν дорівнює 1, 2, 3, 4 або 5). В іншому аспекті Υ є С3-7циклоалкдиїльним кільцем або 5-7-членним насиченим гетероциклічним кільцем (з'єднаним кільцевим атомом карбону), яке містить 1 або 2 кільцеві гетероатоми, вибрані з нітрогену, оксигену і сульфуру. В іншому аспекті Υ є С3-7циклоалкдиїльним кільцем. В іншому аспекті Υ є 5-7-членним насиченим гетероциклічним кільцем (з'єднаним кільцевим атомом карбону), яке містить 1 або 2 кільцеві ге 31 тероатоми, вибрані з нітрогену, оксигену і сульфуру. В іншому аспекті Υ має формулу -[C(Rx)(Ry)]v(де Rx і Ry незалежно вибрано з гідрогену і метилу і ν дорівнює 1, 2, 3, 4 або 5), і, коли ν>1 група [C(Rx)(Ry)]v- може, як варіант, бути перервана -О-, 20 20 S- або групою -N(R ), де R є гідрогеном або С13алкілом. В іншому аспекті Υ має формулу -[C(Rx)(Ry)]v(де Rx і Ry незалежно вибрано з гідрогену і метилу, і ν дорівнює 1, 2, 3, 4 або 5). В одному з аспектів -X-Y- разом репрезентують групу формули: в якій: кільце А приєднано до піридинової групи і 13 14 [C(R )(R )]s- приєднано до карбоксигрупи; і А є 4-7-членним моно-, бі- або спірогетероциклічною кільцевою системою, яка містить кільцевий атом нітрогену, через який вона приєднана до піридинового кільця і, крім того, як варіант, має інший кільцевий гетероатом, вибраний з нітрогену, оксигену і сульфуру; 10 R незалежно вибрано з С1-3алкілу, гідрокси, галогену і трифлуорметилу; u дорівнює 0 або 1; 13 14 R і R є незалежно вибраними з гідрогену і 13 14 С1-3алкілу або R і R можуть разом з атомом карбону, до якого вони приєднані, утворювати С37циклоалкільне кільце; і s дорівнює 0, 1 або 2. В іншому аспекті -X-Y- разом репрезентують групу формули: в якій: кільце А приєднано до піридинової групи і 13 14 [C(R )(R )]s- приєднано до карбоксигрупи; і А є 4-7-членним моно- або бігетероциклічною кільцевою системою, яка містить кільцевий атом нітрогену, через який вона приєднана до піридинового кільця, і додатково, як варіант, має інший кільцевий гетероатом, вибраний з нітрогену, оксигену і сульфуру; u=0; 13 14 R і R є незалежно вибраними з гідрогену і метилу; і s дорівнює 0, 1 або 2. В іншому аспекті Rx і Ry є гідрогеном. В іншому аспекті ν дорівнює 3, 4 або 5. В одному з аспектів А є 5- або 6-членним моногетероциклічним кільцем, яке містить кільцевий атом нітрогену, через який воно приєднане до пі 97119 32 ридинового кільця і, додатково, як варіант, має один інший кільцевий гетероатом, вибраний з нітрогену, оксигену і сульфуру. В іншому аспекті А є піперидином, піролідином, азабіцикло[3,1,0]гексаном, морфоліном або тіоморфоліном. В іншому аспекті А є піперидином, морфоліном або тіоморфоліном. В іншому аспекті А є піперидином. В іншому аспекті А є піперидином, в якому 13 14 група -(Z)t[C(R )(R )]s-COOH знаходиться у 3-й позиції. В іншому аспекті А є піперидином, в якому 13 14 група -(Z)t[C(R )(R )]s-COOH знаходиться у 4-й позиції. В іншому аспекті А є піролідином. 16 16 В одному з аспектів Ζ є -N(R )-, де R визначено вище. В іншому аспекті Ζ є -ΝΗ-. В одному з аспектів t=0. 10 В одному з аспектів R вибрано з С1-3алкілу, С2-3алкенілу, С2-3алкінілу, гідрокси, галогену, оксо, ціано, трифлуорметилу і алкокси. 10 В іншому аспекті R вибрано з С1-3алкілу, гідрокси, галогену, оксо, ціано, трифлуорметилу і алкокси. 10 В іншому аспекті R незалежно вибрано з С13алкілу, гідрокси, галогену і трифлуорметилу. 10 В іншому аспекті R вибрано С1-3алкілу і алкокси. В одному з аспектів u дорівнює 0 або 1. В іншому аспекті u=1. В іншому аспекті u=0. 13 14 В одному з аспектів R і R є незалежно гідрогеном або метилом. 13 14 В іншому аспекті R і R є гідрогеном. В одному з аспектів s дорівнює 0 або 1. В одному з аспектів s=0. В іншому аспекті s=1. 1. Клас сполук винаходу має формулу (1), в якій: 15 15 Q є -О-, -S- або -N(R )-, де R - гідроген, С115 1 алкіл або С2-3алканоїл або R і R разом з атомом 3 нітрогену, до якого вони приєднані, утворюють 4-7членне насичене кільце; 1 R - С1-6алкіл, С2-6алкеніл, С2-6алкініл, С3С3-7циклоалкілС1-3алкіл, С37циклоалкіл, С3-7циклоалкілС2-3алкініл, 7циклоалкілС2-3алкеніл, феніл, гетероарил, гетероцикліл, або гетероциклілС1-3алкіл, кожний з яких, як варіант, заміщено 1, 2 або 3 замісниками, незалежно вибраними з гідрокси, галогену, оксо, ціано, трифлуорметилу, С13алкокси, С1-3алкілS(О)n- (де n дорівнює 0, 1, 2 або 5 5' 5' 5'' 5' 3), R CON(R )-, (R )(R )NC(O)-, R OC(O)- і 5' 5'' 5 (R )(R )NSO2- (де R є С1-3алкілом, як варіант, заміщеним 1, 2 або 3 замісниками, незалежно вибраними з гідроксилу, галогену і ціано; і 5' 5'' R і R є незалежно вибраними з гідрогену і С1-3алкілу, як варіант, заміщеного 1, 2 або 3 замісниками, незалежно вибраними з гідроксилу, гало5 5 гену, С1-3алкокси, карбокси і ціано або R і R разом з атомом нітрогену, до якого вони приєднані, утворюють 4-7-членне насичене кільце; або 2 R вибрано з С3-7циклоалкіл(СН2)m- і С6поліциклоалкіл(СН2)m- (де m дорівнює 0, 1 або 2 і 12 33 кільця, як варіант, заміщено 1, 2 або 3 замісника6 ми, незалежно вибраними з R ); 3 R вибрано з гідрогену, С1-4алкілу С35циклоалкілу і С3-5циклоалкілметилу; 2 3 R i R разом з атомом нітрогену, до якого вони приєднані, утворюють насичену моно-, біциклічну або місткову кільцеву систему, яка, як варіант, містить 1 або 2 додаткові кільцеві гетероатоми, вибрані з нітрогену, оксигену і сульфуру, і, як варіант, злита з насиченим, частково насиченим або ненасиченим моноциклічним кільцем з утворенням кільцевої системи, як варіант, заміщеної 1, 2, або 3 7 замісниками, незалежно вибраними з R ; 6 7 R і R є незалежно вибраними з гідроксилу, галогену, оксо, карбокси, ціано, трифлуорметилу, 9 9 9 9 9 9' R, R O-, R CO-, R C(O)O-, R CON(R )-, 9' 9'' 9' 9'' 9 (R )(R )NC(O)-, (R )(R )N-, R S(O)a-, де а дорів9' 9' 9'' 9 9'' нює 0-2, R OC(O)-, (R )(R )NSO2-, R SO2N(R )-, 9' 9'' 9''' (R )(R )NC(O)N(R )-, фенілу і гетероарилу, де фенільна і гетероарильна групи, як варіант, злиті з фенілом, гетероарилом або насиченим або частково насиченим 5- або 6-членним кільцем, яке, як варіант, містить 1, 2 або 3 гетероатоми, незалежно вибрані з нітрогену, оксигену і сульфуру, з утворенням кільцевої системи, як варіант, заміщеної 1, 2 або 3 замісниками, незалежно вибраними з С14алкілу, гідроксилу, ціано, трифлуорметилу, трифлуорметокси, галогену, С1-4алкокси, С1-4алкоксиС1С1-4алкоксиС1-4алкілу, аміно, N-С14алкілу, ди-N,N-(С1-4алкіл)аміно, N-C14алкіламіно, 4алкілкарбамоїлу, ди-N,N-(С1-4алкіл)кабамоїлу, С14алкілS(О)r-, С1-4алкіл-S(О)гС1-4алкілу (де r дорівнює 0, 1 і 2); 9 R є незалежно С1-3 алкілом, як варіант, заміщеним 1, 2 або 3 замісниками, незалежно вибраними з гідроксилу, галогену, С1-4алкокси, карбокси і ціано; 9' 9'' 9''' R , R і R є незалежно вибраними з гідрогену і С1-3алкілу, як варіант, заміщеного гідроксилом, галогеном, С1-4 алкокси, карбокси або ціано); p=0; 12 1 або X є -О-, -S- або -N(R )-, де R - гідроген, С1-3алкіл або С1-3алканоїл; a Y є: 1) С3-7циклоалкдиїльним кільцем, 5-7-членним насиченим гетероциклічним кільцем (з'єднаним кільцевим атомом карбону), яке містить 1 або 2 кільцеві гетероатоми вибрані з нітрогену, оксигену і сульфуру, або -[C(Rx)(Ry)]v-, (де Rx і Ry незалежно вибрано з гідрогену, С1-3алкілу, С1-3алкокси і гідроксилу, або Rx і Ry разом з атомом карбону, до якого вони приєднані, утворюють С3-7циклоалкдиїльне кільце, і ν дорівнює 1, 2, 3, 4 або 5), і, коли ν>1, група -[C(Rx)(Ry)]v- може, як варіант, бути перерва20 20 на групою -О-, -S- або -N(R )-, де R є гідрогеном або С1-3 алкілом; або 2) -X-Y- разом репрезентують групу формули: в якій: 97119 34 кільце А приєднано до піридинової групи і 13 14 [C(R )(R )]s- приєднано до карбоксигрупи; і А є 4-7-членним моно-, бі- або спірогетероциклічною кільцевою системою, яка містить кільцевий атом нітрогену, яким вона приєднана до піридинового кільця і додатково, як варіант, має один інший кільцевий гетероатом, вибраний з нітрогену, оксигену і сульфуру; 10 R незалежно вибрано з С1-3алкілу, С2Залкенілу, С2-3алкінілу, гідрокси, галогену, оксо, ціано, трифлуорметилу, С1-3алкокси, С13алкілS(О)n- (де n дорівнює 0, 1, 2 або 3), 11 11' 11' 11'' 11' R CON(R ), (R )(R )NC(O)-, R OC(O)- і 11' 11'' 11 (R )(R )NSO2- (де R є С1-3алкілом, як варіант, заміщеним гідроксилом, галогеном або ціано; і 11' 11'' R і R є незалежно вибраними з гідрогену і С1-3алкілу, як варіант, заміщеного гідроксилом, галогеном, С1-3алкокси, карбокси або ціано) або 11' 11'' R і R разом з атомом нітрогену, до якого вони приєднані, утворюють 4-7-членне кільце; u дорівнює 0, 1 або 2; 13 14 R і R є незалежно вибраними з гідрогену і 13 14 С1-3алкілу або R і R можуть разом з атомом карбону, до якого вони приєднані, утворювати С37циклоалкільне кільце; і s дорівнює 0, 1 або 2; або її фармацевтично прийнятну сіль або здатний до гідролізу in vivo естер. 2. Інший клас сполук винаходу має формулу (1), в якій: Q є -S-; 1 R - С1-6алкіл, С3-7циклоалкіл, С3-7циклоалкілС13залкіл, кожний з яких, як варіант, заміщено 1, 2 або 3 замісниками, незалежно вибраними з гідрокси, галогену, оксо, ціано, трифлуорметилу, С13алкокси, С1-3алкілS(О)n- (де n дорівнює 0, 1, 2 або 3); або 2 R вибрано з С3-7циклоалкіл(СН2)m- і С612поліциклоалкіл(СН2)m- (де m дорівнює 0, 1 або 2, і кільця, як варіант, заміщено 1, 2 або 3 замісника6 ми, незалежно вибраними з R ; 3 R є гідрогеном; 2 3 R i R разом з атомом нітрогену, до якого вони приєднані, утворюють насичену моно-, біциклічну або місткову кільцеву систему, яка, як варіант, містить 1 або 2 додаткові кільцеві гетероатоми, вибрані з нітрогену, оксигену і сульфуру, і, як варіант, злита з насиченим, частково насиченим або ненасиченим моноциклічним кільцем з утворенням кільцевої системи, як варіант, заміщеної 1, 2, або 3 7 замісниками, незалежно вибраними з R ; 6 7 R і R є незалежно вибраними з гідроксилу, галогену, оксо, карбокси, ціано, трифлуорметилу, 9 9 9 9 9 9' R, R O-, R CO-, R C(O)O-, R CON(R )-, 9' 9'' 9' 9'' 9 (R )(R )NC(O)-, (R )(R )N-, R S(O)a-, де а дорів9' 9' 9'' 9 9'' нює 0-2, R OC(O)-, (R )(R )NSO2-, R SO2N(R )-, 9' 9'' 9''' (R )(R )NC(O)N(R )-, фенілу і гетероарилу, де фенільна і гетероарильна групи, як варіант, злиті з фенілом, гетероарилом або насиченим або частково насиченим 5- або 6-членним кільцем, яке, як варіант, містить 1, 2 або 3 гетероатоми, незалежно вибрані з нітрогену, оксигену і сульфуру, з утворенням кільцевої системи, як варіант, заміщеної 1, 2 або 3 замісниками, незалежно вибраними з С14алкілу, гідроксилу, ціано, трифлуорметилу, триф 35 луорметокси, галогену, С1-4алкокси, С1-4алкоксиС1С1-4алкоксиС1-4алкілу, аміно, N-С14алкілу, ди-N,N-(С1-4алкіл)аміно, N-С14алкіламіно, ди-N,N-(С1-4алкіл)карбамоїлу, 4алкілкарбамоїлу, С1-4алкілS(О)r-, С1-4алкілS(О)rС1-4алкілу (де r дорівнює 0, 1 і 2); 9 R є незалежно С1-3алкілом, як варіант, заміщеним 1, 2 або 3 замісниками, незалежно вибраними з гідроксилу, галогену, С1-4алкокси, карбокси і ціано; 9' 9'' 9''' R , R і R є незалежно вибраними з гідрогену і С1-3алкілу, як варіант, заміщеного гідроксилом, галогеном, С1-4алкокси, карбокси або ціано); р=0; 12 12 або X є -О-, -S- або -N(R )-, де R - гідроген, С1-3алкіл або С1-3алканоїл; a Y є : 1) С3-7циклоалкдиїльним кільцем, 5-7-членним насиченим гетероциклічним кільцем (з'єднаним кільцевим атомом карбону), яке містить 1 або 2 кільцеві гетероатоми, вибран з нітрогену, оксигену і сульфуру; або 2) -X-Y- разом репрезентують групу формули: в якій: кільце А приєднано до піридинової групи і 13 14 [C(R )(R )]s- приєднано до карбоксигрупи; і А є 4-7-членною моно-, бі- або спірогетероциклічною кільцевою системою, що містить кільцеві атоми нітрогену, якими вона приєднана до піридинового кільця, і додатково, як варіант, має один інший кільцевий гетероатом, вибраний з нітрогену, оксигену і сульфуру; 10 R незалежно вибрано з С1-3алкілу, С23алкенілу, С2-3алкінілу, гідрокси, галогену, оксо, ціано, трифлуорметилу, С1-3алкокси, С133алкілS(О)n- (де n дорівнює 0, 1, 2 або 3), 11 11' 11' 11'' 11' R CON(R ), (R )(R )NC(O)-, R OC(O)- і 11'' 11 11 (R )(R ")NSO2- (де R є С1-3алкілом, як варіант, заміщеним гідроксилом, галогеном або ціано); і 11' 11'' R і R є незалежно вибраними з гідрогену і С1-3алкілу, як варіант, заміщеного гідроксилом, галогеном, С1-3алкокси, карбокси або ціано), або 11' 11'' R і R разом з атомом нітрогену, до якого вони приєднані, утворюють 4-7-членне кільце; u дорівнює 0, 1 або 2; 13 14 R і R є незалежно вибраними з гідрогену і 13 14 С1-3алкілу або R і R можуть разом з атомом карбону, до якого вони приєднані, утворювати С37циклоалкільне кільце; і s дорівнює 0, 1 або 2; або її фармацевтично прийнятну сіль, або здатний до гідролізу in vivo естер. 3. Ще один клас сполук винаходу має формулу (1), в якій: Q є -S-; 1 R є С1-6алкілом, С3-7циклоалкілом або С3циклоалкілС1-3залкілом; або 7 97119 36 2 R вибрано з С3-7циклоалкіл(СН2)m- і С612поліциклоалкіл(СН2)m- (де m дорівнює 0, 1 або 2 і кільця, як варіант, заміщено 1 або 2 замісниками, 6 незалежно вибраними з R ); 3 R є гідрогеном; або 2 3 R i R разом з атомом нітрогену, до якого вони приєднані, утворюють насичену моно-, біциклічну або місткову кільцеву систему, яка, як варіант, містить 1 або 2 додаткові кільцеві гетероатоми, вибрані з нітрогену, оксигену і сульфуру, і, як варіант, злита з насиченим, частково насиченим або ненасиченим моноциклічним кільцем з утворенням кільцевої системи, як варіант, заміщеної 1 або 2 7 замісниками, незалежно вибраними з R ; 6 7 R і R є незалежно вибраними з гідроксилу, галогену, оксо, карбокси, ціано, трифлуорметилу, 9 9 9 9 9 9' R, R O-, R CO-, R C(O)O-, R CON(R )-, 9' 9'' 9' 9'' 9 (R )(R )NC(O)-, (R )(R )N-, R S(O)a-, де а дорів9' 9' 9'' 9 9' нює 0-2, R OC(O)-, (R )(R )NSO2-, R SO2N(R )-, 9' 9'' 9''' (R )(R )NC(O)N(R )-; 9' 9'' 9''' R , R і R є незалежно вибраними з гідрогену і С1-3алкілу, як варіант, заміщеного гідроксилом, галогеном, С1-4алкокси, карбокси або ціано); р=0; 12 12 або X є -О-, -S- або -N(R )-, де R - гідроген, С1-3алкіл або С1-3алканоїл; a Y є: 1) С3-7циклоалкдиїльним кільцем або 5-7членним насиченим гетероциклічним кільцем (з'єднаним кільцевим атомом карбону), яке містить 1 або 2 кільцеві гетероатоми, вибрані з нітрогену, оксигену і сульфуру; або 2) -Χ-Υ- разом репрезентують групу формули: в якій: кільце А приєднано до піридинової групи і 13 14 [C(R )(R )]s- приєднано до карбоксигрупи; і А є 4-7-членним моно-, бі- або спірогетероциклічною кільцевою системою, що містить кільцевий атом нітрогену, яким вона приєднана до піридинового кільця, і додатково, як варіант, має один інший кільцевий гетероатом, вибраний з нітрогену, оксигену і сульфуру; 10 R незалежно вибрано з С1-3алкілу, С2алкенілу, С2-3алкінілу, гідрокси, галогену, оксо, 3 ціано, трифлуорметилу, С1-3алкокси, С13алкілS(О)n- (де n дорівнює 0, 1, 2 або 3), 11 11' 11' 11'' 11' R CON(R ), (R )(R )NC(O)-, R OC(O)- і 11' 11'' 11 (R )(R )NSO2- (де R є С1-3алкілом, як варіант, заміщеним гідроксилом, галогеном або ціано; і 11' 11'' R і R є незалежно вибраними з гідрогену і С1-3алкілу, як варіант, заміщеного гідроксилом, галогеном, С1-3алкокси, карбокси або ціано) або 11' 11'' R і R разом з атомом нітрогену, до якого вони приєднані, утворюють 4-7-членне кільце; u дорівнює 0 або 1; 13 14 R і R є незалежно вибраними з гідрогену і 13 14 С1-3алкілу або R і R можуть разом з атомом 37 97119 38 2 карбону, до якого вони приєднані, утворювати С37циклоалкільне кільце; і s дорівнює 0, 1 або 2; або її фармацевтично прийнятну сіль, або здатний до гідролізу in vivo естер. 4. Ще один клас сполук винаходу має формулу (1), в якій: Q є -S-; 1 R є С1-6алкілом; 2 R вибрано з С3-7циклоалкіл(СН2)m- і С612поліциклоалкіл(СН2)m- (де m дорівнює 0, 1 або 2, і кільця, як варіант, заміщено 1 або 2 замісниками, 6 незалежно вибраними з R ); 3 R є гідрогеном; або 2 3 R i R разом з атомом нітрогену, до якого вони приєднані, утворюють насичену моно-, біциклічну або місткову кільцеву систему, яка, як варіант, містить 1 або 2 додаткові кільцеві гетероатоми, вибрані з нітрогену, оксигену і сульфуру, і, як варіант, злита з насиченим, частково насиченим або ненасиченим моноциклічним кільцем з утворенням кільцевої системи, як варіант, заміщеної 1 або 2 7 замісниками, незалежно вибраними з R ; 6 7 R і R є незалежно вибраними з гідроксилу, галогену і трифлуорметилу; р=0; 12 12 або X є -N(R )-, де R - гідроген; a Y є: 1) С3-7циклоалкдиїльним кільцем або 5-7членним насиченим гетероциклічним кільцем (з'єднаним кільцевим атомом карбону), яке містить 1 або 2 кільцеві гетероатоми, вибрані з нітрогену, оксигену і сульфуру; або 2) -Χ-Υ- разом репрезентують групу формули: R вибрано з С3-7циклоалкілу і С612поліциклоалкілу, кожний з яких незалежно, як 6 варіант, заміщений одною R ; 3 R вибрано з гідрогену; 6 R вибрано з гідроксилу, галогену і трифлуорметилу; p=0; -Χ-Υ- разом репрезентують групу формули: в якій: кільце А приєднано до піридиновою групи і 13 14 [C(R )(R )]s- приєднано до карбоксигрупи; і А є 4-7-членною моно-, бі- або спірогетероциклічною кільцевою системою, що містить кільцевий атом нітрогену, яким вона приєднана до піридинового кільця, і додатково, як варіант, має один інший кільцевий гетероатом, вибраний з нітрогену, оксигену і сульфуру; 10 R незалежно вибрано з С1-3алкілу, гідрокси, галогену і трифлуорметилу; u дорівнює 0 або 1; 13 14 R і R є незалежно вибраними з гідрогену і 13 14 С1-3алкілу або R і R можуть разом з атомом карбону, до якого вони приєднані, утворювати С37циклоалкільне кільце; і s дорівнює 0, 1 або 2; або її фармацевтично прийнятну сіль або здатний до гідролізу in vivo естер. 5. Ще один клас сполук винаходу має формулу (1), в якій: Q є -S-; 1 R - С1-6алкіл; в якій R , R , X і Υ є такими, що були визначені вище. В іншому аспекті винаходу сполуками винаходу є одна або більше сполук Прикладів або їх фармацевтично прийнятні солі. В іншому аспекті винахід стосується сполуки, вибраної з групи, яку складають: 2-[(3R)-1-[5-(циклогексил-карбамоїл)-6пропілсульфаніл-піридин-2-іл]-3-піперидил]оцтова кислота; 1-[5-(циклогексил-карбамоїл)-6пропілсульфаніл-піридин-2-іл]піперидин-3карбонова кислота; 1-[5-(циклогексил-карбамоїл)-6пропілсульфаніл-піридин-2-іл]піперидин-4карбонова кислота; 2-[1-[5-(циклогексил-карбамоїл)-6пропілсульфаніл-піридин-2-іл]-4-піперидил]оцтова кислота; 2-[1-[5-(циклогексил-карбамоїл)-6пропілсульфаніл-піридин-2-іл]-3-піперидил]оцтова кислота; в якій: кільце А приєднано до піридинової групи і 13 14 [C(R )(R )]s- приєднано до карбоксигрупи; і А є 4-7-членною моно- або бі-гетероциклічною кільцевою системою, що містить кільцевий атом нітрогену, яким вона приєднана до піридинового кільця, і додатково, як варіант, має один інший кільцевий гетероатом, вибраний з нітрогену, оксигену і сульфуру; u=0; 13 14 R і R є незалежно вибраними з гідрогену і метилу; і s дорівнює 0, 1 або 2; або її фармацевтично прийнятну сіль або здатний до гідролізу in vivo естер. 6. В іншому аспекті клас сполук згідно з винаходом має формулу (1В): 1 2 39 1-[5-(циклогексил-карбамоїл)-6пропілсульфаніл-піридин-2-іл]піролідин-3карбонова кислота; 2-[(3S)-1-[5-(циклогексил-карбамоїл)-6пропілсульфаніл-піридин-2-іл]-3-піперидил]оцтова кислота; 2-[4-[5-(циклогексил-карбамоїл)-6пропілсульфаніл-піридин-2-іл]піперазин-1іл]оцтова кислота; (3R,5S)-4-[[5-(циклогексил-карбамоїл)-6пропілсульфаніл-піридин-2-іл]аміно]адамантан-1карбонова кислота; (3R,5S)-4-[[5-(циклогексил-карбамоїл)-6пропілсульфаніл-піридин-2-іл]аміно]адамантан-1карбонова кислота; 4-[[5-(циклогексил-карбамоїл)-6пропілсульфаніл-піридин-2-іл]метиламіно]циклогексан-1-карбонова кислота; 2-[(3S)-1-[5-(циклогексил-карбамоїл)-6пропілсульфаніл-піридин-2-іл]піролідин-3іл]оцтова кислота; 3-[5-(циклогексил-карбамоїл)-6пропілсульфаніл-піридин-2-іл]оксибензойна кислота 3-[5-(циклогексил-карбамоїл)-6пропілсульфаніл-піридин-2-іл]сульфанілбензойна кислота 4-[5-(циклогексил-карбамоїл)-6пропілсульфаніл-піридин-2-іл]сульфанілбензойна кислота 4-[5-(циклогексил-карбамоїл)-6пропілсульфаніл-піридин-2-іл]оксибензойна кислота 2-[4-[5-(циклогексил-карбамоїл)-6пропілсульфаніл-піридин-2-іл]оксифеніл]оцтова кислота; 3-[4-[5-(циклогексил-карбамоїл)-6пропілсульфаніл-піридин-2-іл]оксифеніл]пропанова кислота; 2-[4-[5-(циклогексил-карбамоїл)-6пропілсульфаніл-піридин-2-іл]сульфанілфенокси]оцтова кислота; 2-[4-[5-(циклогексил-карбамоїл)-6пропілсульфаніл-піридин-2-іл]оксифенокси]-оцтова кислота; 2-[4-[5-(циклогексил-карбамоїл)-6пропілсульфаніл-піридин-2-іл]оксифеніл]пропанова кислота; 2-[4-[5-(циклогексил-карбамоїл)-6пропілсульфаніл-піридин-2-іл]сульфанілфеніл]оцтова кислота; 2-[3-[5-(циклогексил-карбамоїл)-6пропілсульфаніл-піридин-2-іл]оксифеніл]оцтова кислота; 2-[5-(циклогексил-карбамоїл)-6пропілсульфаніл-піридин-2-іл]сульфанілбензойна кислота; 4-[5-(циклогексил-карбамоїл)-6пропілсульфаніл-піридин-2-іл]оксициклогексан-1карбонова кислота; 1-[5-(циклогексил-карбамоїл)-6пропілсульфаніл-піридин-2-іл]піперидин-2карбонова кислота; 97119 40 (2S)-1-[5-(циклогексил-карбамоїл)-6пропілсульфаніл-піридин-2-іл]піролідин-2карбонова кислота; 2-[1-[5-(циклогексил-карбамоїл)-6пропілсульфаніл-піридин-2-іл]-4піперидил]пропанова кислота; 4-[[[5-(циклогексил-карбамоїл)-6пропілсульфаніл-піридин-2іл]аміно]метил]циклогексан-1-карбонова кислота; 3-[[5-(циклогексил-карбамоїл)-6пропілсульфаніл-піридин-2-іл]аміно]пропанова кислота; 1-[5-(циклогексил-карбамоїл)-6пропілсульфаніл-піридин-2-іл]азепан-4-карбонова кислота; 1-[5-(циклогексил-карбамоїл)-6пропілсульфаніл-піридин-2-іл]-4-метил-піперидин4-карбонова кислота; (1S,5R)-3-[5-(циклогексил-карбамоїл)-6пропілсульфаніл-піридин-2-іл]-3азабіцикло[3,1,0]гексан-6-карбонова кислота; 4-[[5-(циклогексил-карбамоїл)-6пропілсульфаніл-піридин-2-іл]аміно]циклогексан-1карбонова кислота; 1-[5-(циклогексил-карбамоїл)-6пропілсульфаніл-піридин-2-іл]-4-пропан-2-ілпіперидин-4-карбонова кислота; 1-[5-(циклогексил-карбамоїл)-6пропілсульфаніл-піридин-2-іл]-3-метил-піперидин4-карбонова кислота; 2-[1-[5-(циклогексил-карбамоїл)-6пропілсульфаніл-піридин-2-іл]-3-піперидил]-2метил-пропанова кислота; 2-[(3R)-1-[5-(циклогексил-карбамоїл)-6пропілсульфаніл-піридин-2-іл]піролідин-3іл]оцтова кислота; 3-[1-[5-(циклогексил-карбамоїл)-6пропілсульфаніл-піридин-2-іл]-3піперидил]пропанова кислота; 2-[1-[5-(циклогексил-карбамоїл)-6пропілсульфаніл-піридин-2-іл]ацетидин-3іл]оксиоцтова кислота; 1-[1-[5-(циклогексил-карбамоїл)-6пропілсульфаніл-піридин-2-іл]-3піперидил]циклобутан-1-карбонова кислота; 1-[1-[5-(циклогексил-карбамоїл)-6пропілсульфаніл-піридин-2-іл]-3піперидил]циклопропан-1-карбонова кислота; 2-[1-[5-(циклогексил-карбамоїл)-6пропілсульфаніл-піридин-2-іл]піролідин-3іл]оксиоцтова кислота; 2-[[1-[5-(циклогексил-карбамоїл)-6пропілсульфаніл-піридин-2-іл]-3піперидил]окси]пропанова кислота; 2-[[1-[5-(циклогексил-карбамоїл)-6пропілсульфаніл-піридин-2-іл]-3-піперидил]окси]-2метил-пропанова кислота; 2-[[1-[5-(циклогексил-карбамоїл)-6пропілсульфаніл-піридин-2-іл]-3піперидил]окси]оцтова кислота; 1-[5-(циклогексил-карбамоїл)-6пропілсульфаніл-піридин-2-іл]-3-метил-піперидин3-карбонова кислота; 41 2-[1-[5-(циклогексил-карбамоїл)-6пропілсульфаніл-піридин-2-іл]-4-піперидил]-2метил-пропанова кислота; 1-[1-[5-(циклогексил-карбамоїл)-6пропілсульфаніл-піридин-2-іл]-4піперидил]циклобутан-1-карбонова кислота; 1-[1-[5-(циклогексил-карбамоїл)-6пропілсульфаніл-піридин-2-іл]-4піперидил]циклопропан-1-карбонова кислота; 4-[5-(циклогексил-карбамоїл)-6пропілсульфаніл-піридин-2-іл]морфоліне-2карбонова кислота; 2-[(3R)-1-[5-(циклогeксил-карбамоїл)-6циклогексилсульфаніл-піридин-2-іл]піролідин-3іл]оцтова кислота; 2-[(3R)-1-[5-(циклогексил-карбамоїл)-6циклогексилсульфаніл-піридин-2-іл]-3піперидил]оцтова кислота; 2-[(3S)-1-[5-(циклогексил-карбамоїл)-6циклопентилсульфаніл-піридин-2-іл]-3піперидил]оцтова кислота; 2-[(3S)-1-[5-(циклогексил-карбамоїл)-6циклопентилсульфаніл-піридин-2-іл]піролідин-3іл]оцтова кислота; 2-[(3R)-1-[5-(циклогексил-карбамоїл)-6циклопентилсульфаніл-піридин-2-іл]піролідин-3іл]оцтова кислота; 2-[(3R)-1-[5-(циклогексил-карбамоїл)-6циклопентилсульфаніл-піридин-2-іл]-3піперидил]оцтова кислота; 1-[1-[5-(циклогексил-карбамоїл)-6циклопентилсульфаніл-піридин-2-іл]-3піперидил]циклопропан-1-карбонова кислота; 2-[(3S)-1-[5-(2-адамантилкарбамоїл)-6пропілсульфаніл-піридин-2-іл]-3-піперидил]оцтова кислота; 2-[(3S)-1-[5-(2-адамантилкарбамоїл)-6пропілсульфаніл-піридин-2-іл]піролідин-3іл]оксиоцтова кислота; 2-[(3R)-1-[5-(2-адамантилкарбамоїл)-6пропілсульфаніл-піридин-2-іл]піролідин-3іл]оксиоцтова кислота; 2-[(3S)-1-[5-(2-адамантилкарбамоїл)-6пропілсульфаніл-піридин-2-іл]піролідин-3іл]оцтова кислота; (3R)-1-[5-(2-адамантилкарбамоїл)-6пропілсульфаніл-піридин-2-іл]піролідин-3карбонова кислота; 2-[(3R)-1-[5-(2-адамантилкарбамоїл)-6пропілсульфаніл-піридин-2-іл]піролідин-3іл]оцтова кислота; (2S)-1-[5-(2-адамантилкарбамоїл)-6пропілсульфаніл-піридин-2-іл]піролідин-2карбонова кислота; (1S,5R)-3-[5-(2-адамантилкарбамоїл)-6пропілсульфаніл-піридин-2-іл]-3азабіцикло[3,1,0]гексан-6-карбонова кислота; (3S)-1-[5-(2-адамантилкарбамоїл)-6пропілсульфаніл-піридин-2-іл]піролідин-3карбонова кислота; 4-[5-(2-адамантилкарбамоїл)-6пропілсульфаніл-піридин-2-іл]морфоліне-2карбонова кислота; 97119 42 2-[(3S)-1-[5-(2-адамантилкарбамоїл)-6циклопентилсульфаніл-піридин-2-іл]піролідин-3іл]оксиоцтова кислота; 2-[(3R)-1-[5-(2-адамантилкарбамоїл)-6циклопентилсульфаніл-піридин-2-іл]піролідин-3іл]оксиоцтова кислота; 2-[(3S)-1-[5-(2-адамантилкарбамоїл)-6циклогексилсульфаніл-піридин-2-іл]піролідин-3іл]оксиоцтова кислота; 2-[(3R)-1-[5-(2-адамантилкарбамоїл)-6циклогексилсульфаніл-піридин-2-іл]піролідин-3іл]оксиоцтова кислота; 2-[(3R)-1-[5-(2-адамантилкарбамоїл)-6етилсульфаніл-піридин-2-іл]піролідин-3-іл]оцтова кислота; (3R)-1-[5-(2-адамантилкарбамоїл)-6етилсульфаніл-піридин-2-іл]піролідин-3-карбонова кислота; (3S)-1-[5-(2-адамантилкарбамоїл)-6етилсульфаніл-піридин-2-іл]піролідин-3-карбонова кислота; (1S,5R)-3-[5-(2-адамантилкарбамоїл)-6етилсульфаніл-піридин-2-іл]-3азабіцикло[3,1,0]гексан-6-карбонова кислота; 2-[(3R)-1-[5-(2-адамантилкарбамоїл)-6метилсульфаніл-піридин-2-іл]піролідин-3-іл]оцтова кислота; (3R)-1-[5-(2-адамантилкарбамоїл)-6метилсульфаніл-піридин-2-іл]піролідин-3карбонова кислота; (1S,5R)-3-[5-(2-адамантилкарбамоїл)-6метилсульфаніл-піридин-2-іл]-3азабіцикло[3,1,0]гексан-6-карбонова кислота; 2-[(3S)-1-[5-[((2R,5S)-5-гідрокси-2адамантил)карбамоїл]-6-пропілсульфаніл-піридин2-іл]піролідин-3-іл]оцтова кислота; 4-[[[5-[((2R,5S)-5-гідрокси-2адамантил)карбамоїл]-6-пропілсульфаніл-піридин2-іл]аміно]метил]циклогексан-1-карбонова кислота; 4-[[5-[((2R,5S)-5-гідрокси-2адамантил)карбамоїл]-6-пропілсульфаніл-піридин2-іл]аміно]циклогексан-1-карбонова кислота; 4-[[5-[((2R,5S)-5-гідрокси-2адамантил)карбамоїл]-6-пропілсульфаніл-піридин2-іл]аміно]циклогексан-1-карбонова кислота; 2-[(3S)-1-[5-[(2R,5S)-5-гідрокси-2адамантил]карбамоїл]-6-пропілсульфаніл-піридин2-іл]-3-піперидил]оцтова кислота; 1-[5-[[(2R,5S)-5-гідрокси-2адамантил]карбамоїл]-6-пропілсульфаніл-піридин2-іл]піперидин-4-карбонова кислота; 2-[(3R)-1-[5-[[(2R,5S)-5-гідрокси-2адамантил]карбамоїл]-6-пропілсульфаніл-піридин2-іл]-3-піперидил]оцтова кислота; 2-[1-[5-[[(2R,5S)-5-гідрокси-2адамантил]карбамоїл]-6-пропілсульфаніл-піридин2-іл]-4-піперидил]оцтова кислота; (1R,5S)-3-[5-[[(2R,5S)-5-гідрокси-2адамантил]карбамоїл]-6-пропілсульфаніл-піридин2-іл]-3-азабіцикло[3,1,0]гексан-6-карбонова кислота; 1-[5-[[(2R,5S)-5-гідрокси-2адамантил]карбамоїл]-6-пропілсульфаніл-піридин2-іл]-4-метил-піперидин-4-карбонова кислота; 43 1-[5-[[(2R,5S)-5-гідрокси-2адамантил]карбамоїл]-6-пропілсульфаніл-піридин2-іл]піролідин-3-карбонова кислота; 2-[(3R)-1-[5-[[(2R,5S)-5-гідрокси-2адамантил]карбамоїл]-6-пропілсульфаніл-піридин2-іл]піролідин-3-іл]оцтова кислота; 3-[1-[5-[[(2R,5S)-5-гідрокси-2адамантил]карбамоїл]-6-пропілсульфаніл-піридин2-іл]-3-піперидил]пропанова кислота; 2-[1-[5-[((2R,5S)-5-гідрокси-2адамантил)карбамоїл]-6-пропілсульфаніл-піридин2-іл]-3-піперидил]-2-метил-пропанова кислота; 2-[(3S)-1-[6-циклопентилсульфаніл-5-[((2R,5S)5-гідрокси-2-адамантил)карбамоїл]-піридин-2іл]піролідин-3-іл]оцтова кислота; 2-[(3S)-1-[6-циклопентилсульфаніл-5-[[(2R,5S)5-гідрокси-2-адамантил]карбамоїл]-піридин-2-іл]-3піперидил]оцтова кислота; 2-[(3R)-1-[6-циклопентилсульфаніл-5-[((2R,5S)5-гідрокси-2-адамантил)карбамоїл]-піридин-2іл]піролідин-3-іл]оцтова кислота; (3R)-1-[6-циклопентилсульфаніл-5-[((2R,5S)-5гідрокси-2-адамантил)карбамоїл]-піридин-2іл]піролідин-3-карбонова кислота; (2S)-1-[6-циклопентилсульфаніл-5-[((2R,5S)-5гідрокси-2-адамантил)карбамоїл]-піридин-2іл]піролідин-2-карбонова кислота; (1R,5S)-3-[6-циклопентилсульфаніл-5[((2R,5S)-5-гідрокси-2-адамантил)карбамоїл]піридин-2-іл]-3-азабіцикло[3,1,0]гексан6-карбонова кислота; 1-[6-циклопентилсульфаніл-5-[((2R,5S)-5гідрокси-2-адамантил)карбамоїл]піридин-2іл]піперидин-4-карбонова кислота; 2-[(3R)-1-[6-циклогексилсульфаніл-5-[((2R,5S)5-гідрокси-2-адамантил)карбамоїл]-піридин-2іл]піролідин-3-іл]оцтова кислота; (2S)-1-[6-циклогексилсульфаніл-5-[((2R,5S)-5гідрокси-2-адамантил)-карбамоїл]піридин-2іл]піролідин-2-карбонова кислота; (3R)-1-[6-циклогексилсульфаніл-5-[((2R,5S)-5гідрокси-2-адамантил)карбамоїл]-піридин-2іл]піролідин-3-карбонова кислота; 2-[(3S)-1-[6-циклогексилсульфаніл-5-[[(2R,5S)5-гідрокси-2-адамантил]карбамоїл]-піридин-2-іл]-3піперидил]оцтова кислота; 2-[(3S)-1-[5-[[(2R,5S)-5-гідрокси-2адамантил]карбамоїл]-6-(3-метилбутилсульфаніл)піридин-2-іл]-3-піперидил]оцтова кислота; (3R)-1-[5-[((2R,5S)-5-гідрокси-2адамантил)карбамоїл]-6-(3-метилбутилсульфаніл)піридин-2-іл]піролідин-3-карбонова кислота; (1R,5S)-3-[5-[((2R,5S)-5-гідрокси-2адамантил)карбамоїл]-6-(3-метилбутилсульфаніл)піридин-2-іл]-3-азабіцикло[3,1,0]гексан6-карбонова кислота; 2-[(3S)-1-[6-бензилсульфаніл-5-[[(2R,5S)-5гідрокси-2-адамантил]-карбамоїл]-піридин-2-іл]-3піперидил]оцтова кислота; 2-[(3S)-1-[5-[[(2R,5S)-5-гідрокси-2адамантил]карбамоїл]-6-фенетилсульфанілпіридин-2-іл]-3-піперидил]оцтова кислота; 97119 44 2-[(3S)-1-[5-[[(2R,5S)-5-гідрокси-2адамантил]карбамоїл]-6-пропокси-піридин-2-іл]-3піперидил]оцтова кислота; 2-[1-[5-[((2R,5S)-5-гідрокси-2адамантил)карбамоїл]-6-пропокси-піридин-2-іл]-3піперидил]-2-метил-пропанова кислота; (1R,5S,6r)-3-(6-(циклопентилтіо)-5-(3-(піридин3-іл)піролідин-1-карбоніл)піридин-2-іл)-3азабіцикло[3,1,0]гексан-6-карбонова кислота; (1S,5R)-3-[6-циклогексилсульфаніл-5-(3піридин-3-ілпіролідин-1-карбоніл)піридин-2-іл]-3азабіцикло[3,1,0]гексан-6-карбонова кислота; 2-[(3S)-1-[6-пропілсульфаніл-5-(3-піридин-3ілпіролідин-1-карбоніл)піридин-2-іл]-3піперидил]оцтова кислота; 2-[(3S)-1-[6-пропілсульфаніл-5-(3-піридин-2ілпіролідин-1-карбоніл)піридин-2-іл]-3піперидил]оцтова кислота; 2-[(3S)-1-[5-(піперидин-1-карбоніл)-6пропілсульфаніл-піридин-2-іл]-3-піперидил]оцтова кислота; 2-[(3S)-1-[6-пропілсульфаніл-5-(3-піразин-2ілпіролідин-1-карбоніл)піридин-2-іл]-3піперидил]оцтова кислота; 2-[(3S)-1-[5-(4,4-дифлуорпіперидин-1карбоніл)-6-пропілсульфаніл-піридин-2-іл]-3піперидил]оцтова кислота; 2-[(3S)-1-[6-пропілсульфаніл-5-[3(трифлуорметил)піперидин-1-карбоніл]піридин-2іл]-3-піперидил]оцтова кислота; 2-[(3S)-1-[6-пропілсульфаніл-5-[4(трифлуорметил)піперидин-1-карбоніл]піридин-2іл]-3-піперидил]оцтова кислота; 2-[(3S)-1-[5-(4-карбамоїлпіперидин-1карбоніл)-6-пропілсульфаніл-піридин-2-іл]-3піперидил]оцтова кислота; 2-[(3S)-1-[5-(циклогексил-циклопропілкарбамоїл)-6-пропілсульфаніл-піридин-2-іл]-3піперидил]оцтова кислота; 2-[(3S)-1-[5-(циклогексил(циклопропілметил)карбамоїл)-6-пропілсульфанілпіридин-2-іл]-3-піперидил]оцтова кислота; 2-[(3S)-1-[5-(циклогексил-етил-карбамоїл)-6пропілсульфаніл-піридин-2-іл]-3-піперидил]оцтова кислота; 2-[(3S)-1-[5-(циклогексил-пропан-2-ілкарбамоїл)-6-пропілсульфаніл-піридин-2-іл]-3піперидил]оцтова кислота; 2-[(3S)-1-[5-[(4гідроксициклогексил)карбамоїл]-6пропілсульфаніл-піридин-2-іл]-3-піперидил]оцтова кислота; 2-[(3S)-1-[6-пропілсульфаніл-5-[3-[2(трифлуорметил)феніл]піролідин-1карбоніл]піридин-2-іл]-3-піперидил]оцтова кислота; 2-[(3S)-1-[5-[((2R,5S)-5-метилсульфоніл-2адамантил)карбамоїл]-6-пропілсульфаніл-піридин2-іл]-3-піперидил]оцтова кислота; 2-[(3S)-1-[6-циклопентилсульфаніл-5-(3піридин-3-ілпіролідин-1-карбоніл)піридин-2-іл]-3піперидил]оцтова кислота; 2-[(3R)-1-[5-(циклогексил-карбамоїл)-6фенетилсульфаніл-піридин-2-іл]-3піперидил]оцтова кислота; 45 2-[(3S)-1-[5-(циклогексил-карбамоїл)-6фенетилсульфаніл-піридин-2-іл]-3піперидил]оцтова кислота; 2-[(3S)-1-[5-(циклогексил-карбамоїл)-6-(2піридин-3-ілетилсульфаніл)піридин-2-іл]-3піперидил]оцтова кислота; 2-[(3S)-1-[5-(циклогексил-карбамоїл)-6-(2піразин-2-ілетилсульфаніл)піридин-2-іл]-3піперидил]оцтова кислота; 2-[(3S)-1-[5-(циклогексил-карбамоїл)піридин-2іл]-3-піперидил]оцтова кислота; 2-[(3S)-1-[5-(циклогексил-карбамоїл)-6-[2-(4флуорфеніл)етокси]піридин-2-іл]-3піперидил]оцтова кислота; 2-[(3S)-1-[5-(циклогексил-карбамоїл)-6-(3метилбутокси)піридин-2-іл]-3-піперидил]оцтова кислота; 2-[(3S)-1-[5-(циклогексил-карбамоїл)-6-(3фенілпропокси)піридин-2-іл]-3-піперидил]оцтова кислота; 2-[(3S)-1-[5-(циклогексил-карбамоїл)-6-(2піридин-3-ілетокси)піридин-2-іл]-3піперидил]оцтова кислота; 2-[(3S)-1-[5-(циклогексил-карбамоїл)-6метокси-піридин-2-іл]-3-піперидил]оцтова кислота; 2-[(3S)-1-[5-(циклогексил-карбамоїл)-6пропокси-піридин-2-іл]-3-піперидил]оцтова кислота; 2-[(3S)-1-[5-(циклогексил-карбамоїл)-6-(1піперидил)піридин-2-іл]-3-піперидил]-оцтова кислота; 2-[(3S)-1-[6-[2-(4-хлорфеніл)етиламіно]-5(циклогексил-карбамоїл)піридин-2-іл]-3піперидил]оцтова кислота; 2-[(3S)-1-[5-(циклогексил-карбамоїл)-6-[3-(4флуорфеніл)піролідин-1-іл]піридин-2-іл]-3піперидил]оцтова кислота; 2-[(3S)-1-[5-(циклогексил-карбамоїл)-6-(3,4дигідро-1Н-ізохінолін-2-іл)піридин-2-іл]-3піперидил]оцтова кислота; 2-[(3S)-1-[5-(циклогексил-карбамоїл)-6-(3,4дигідро-1Н-ізохінолін-2-іл)піридин-2-іл]-3піперидил]оцтова кислота; 2-[(3S)-1-[5-(циклогексил-карбамоїл)-6-(4фенілпіперазин-1-іл)піридин-2-іл]-3піперидил]оцтова кислота; 2-[(3S)-1-[5-(циклогексил-карбамоїл)-6-[4-(4флуорбензоїл)піперазин-1-іл]піридин-2-іл]-3піперидил]оцтова кислота; 2-[(3S)-1-[6-(4-ацетилпіперазин-1-іл)-5(циклогексил-карбамоїл)піридин-2-іл]-3піперидил]оцтова кислота; 2-[(3S)-1-[5-(циклогексил-карбамоїл)-6-(4етилсульфонілпіперазин-1-іл)піридин-2-іл]-3піперидил]оцтова кислота; 2-[(3S)-1-[6-[4-(бензолсульфоніл)піперазин-1іл]-5-(циклогексил-карбамоїл)піридин-2-іл]-3піперидил]оцтова кислота; 2-[(3S)-1-[5-(циклогексил-карбамоїл)-6-(4фенілметоксикарбонілпіперазин-1-іл)піридин-2-іл]3-піперидил]оцтова кислота; 2-[(3S)-1-[5-(циклогексил-карбамоїл)-6пропіламіно-піридин-2-іл]-3-піперидил]оцтова кислота; 97119 46 2-[(3S)-1-[5-(циклогексил-карбамоїл)-6(фенетиламіно)піридин-2-іл]-3-піперидил]оцтова кислота; 2-[(3S)-1-[5-(циклогексил-карбамоїл)-6-(метилфенетил-аміно)піридин-2-іл]-3-піперидил]оцтова кислота; 2-[(3S)-1-[5-(циклогексил-карбамоїл)-6-(метилпропіл-аміно)піридин-2-іл]-3-піперидил]оцтова кислота; 2-[(3S)-1-[5-(циклогексил-карбамоїл)-6піролідин-1-іл-піридин-2-іл]-3-піперидил]-оцтова кислота; 2-[(3S)-1-[5-(циклогексил-карбамоїл)-6морфолін-4-іл-піридин-2-іл]-3-піперидил]-оцтова кислота; 2-[(3S)-1-[5-(циклогексил-метил-карбамоїл)-6пропіламіно-піридин-2-іл]-3-піперидил]оцтова кислота; 2-[(3S)-1-[5-(циклогексил-метил-карбамоїл)-6(метил-пропіл-аміно)піридин-2-іл]-3піперидил]оцтова кислота; 2-[(3S)-1-[5-(циклогексил-карбамоїл)-6-метилпіридин-2-іл]-3-піперидил]оцтова кислота; 2-[(3S)-1-[5-(1-адамантилкарбамоїл)-6-метилпіридин-2-іл]-3-піперидил]оцтова кислота; 2-[(3S)-1-[5-(2-адамантилкарбамоїл)-6-метилпіридин-2-іл]-3-піперидил]оцтова кислота; 2-[(3S)-1-[5-(2-адамантилкарбамоїл)-6-бутилпіридин-2-іл]-3-піперидил]оцтова кислота; 3-[5-(2-адамантилкарбамоїл)-6-бутил-піридин2-іл]-3-азабіцикло[3,1,0]гексан-6-карбонова кислота; 2-[(3S)-1-[6-бутил-5-(циклогексилкарбамоїл)піридин-2-іл]-3-піперидил]оцтова кислота; 2-[(3S)-1-[5-(циклогексил-карбамоїл)-6циклопропіл-піридин-2-іл]-3-піперидил]-оцтова кислота; 2-[(3S)-1-[5-(2-адамантилкарбамоїл)-6циклопропіл-піридин-2-іл]-3-піперидил]-оцтова кислота; 2-[(3S)-1-[6-циклопропіл-5-[[(2R,5S)-5-гідрокси2-адамантил]карбамоїл]піридин-2-іл]-3піперидил]оцтова кислота; 2-[(3R)-1-[5-(циклогексил-метил-карбамоїл)-6пропілсульфаніл-піридин-2-іл]-3-піперидил]оцтова кислота; 2-[(3S)-1-[5-(циклогексил-метил-карбамоїл)-6пропілсульфаніл-піридин-2-іл]-3-піперидил]оцтова кислота; [(3S)-1-{5-[((2R,5S)-5-метоксиадамантан-2іл)(метил)карбамоїл]-6-(пропілтіо)піридин-2іл}піперидин-3-іл]оцтова кислота; [(3S)-1-{5-[((2R,5S)-5-гідроксиадамантан-2іл)(метил)карбамоїл]-6-(пропілтіо)піридин-2іл}піперидин-3-іл]оцтова кислота; {(3S)-1-[5-(адамантан-1-ілкарбамоїл)-6(пропілтіо)піридин-2-іл]піперидин-3-іл}оцтова кислота; {(3S)-1-[6-(пропілтіо)-5-(тетрагідро-2H-піран-4ілкарбамоїл)піридин-2-іл]піперидин-3-іл}оцтова кислота; [(3S)-1-{5-[метил(тетрагідро-2Н-піран-4іл)карбамоїл]-6-(пропілтіо)піридин-2-іл}піперидин3-іл]оцтова кислота; 47 2-[(3S)-1-[6-циклогексилсульфаніл-5-[[(2R,5S)5-(дифлуорметокси)-2адамантил]карбамоїл]піридин-2-іл]піролідин-3іл]оцтова кислота; 2-[(3S)-1-[6-циклогексилсульфаніл-5-[[(2R,5S)5-(дифлуорметокси)-2-адамантил]карбамоїл]піридин-2-іл]-3-піперидил]оцтова кислота; 2-[(3S)-1-[6-циклопентилсульфаніл-5-[[(2R,5S)5-(дифлуорметокси)-2-адамантил]карбамоїл]піридин-2-іл]піролідин-3-іл]оцтова кислота; 2-[(3S)-1-[6-циклопентилсульфаніл-5-[[(2R,5S)5-(дифлуорметокси)-2-адамантил]карбамоїл]піридин-2-іл]-3-піперидил]оцтова кислота; 2-[(3S)-1-[5-[[(2R,5S)-5-(дифлуорметокси)-2адамантил]карбамоїл]-6-пропілсульфаніл-піридин2-іл]-3-піперидил]оцтова кислота; 2-[(3S)-1-[5-[[(2R,5S)-5-(дифлуорметокси)-2адамантил]карбамоїл]-6-пропілсульфаніл-піридин2-іл]піролідин-3-іл]оцтова кислота; 2-[(3S)-1-[5-[[(2R,5S)-5-(дифлуорметокси)-2адамантил]карбамоїл]-6-пропокси-піридин-2-іл]-3піперидил]оцтова кислота; (3R)-1-[6-циклопентилсульфаніл-5-[[(2R,5S)-5(дифлуорметокси)-2адамантил]карбамоїл]піридин-2-іл]піролідин-3карбонова кислота; (1R,5S)-3-[6-циклопентилсульфаніл-5[[(2R,5S)-5-(дифлуорметокси)-2адамантил]карбамоїл]піридин-2-іл]-3азабіцикло[3,1,0]гексан-6-карбонова кислота; 2-[(3R)-1-[5-[[(2R,5S)-5-(дифлуорметокси)-2адамантил]карбамоїл]-6-пропілсульфаніл-піридин2-іл]піролідин-3-іл]оцтова кислота; 1-[5-[[(2R,5S)-5-(дифлуорметокси)-2адамантил]карбамоїл]-6-пропілсульфаніл-піридин2-іл]піролідин-3-карбонова кислота; (S)-2-(1-(5-(циклогексил-карбамоїл)-3-флуор-6(пропілтіо)піридин-2-іл)піперидин-3-іл)оцтова кислота; і (R)-2-(1-(5-(циклогексил-карбамоїл)-3-флуор-6(пропілтіо)піридин-2-іл)піперидин-3-іл)оцтова кислота; а також їх фармацевтично прийнятні солі. Інший аспект винаходу стосується способів приготування сполуки формули (1) або її фармацевтично прийнятні солі (де Ζ є -X-Y-COOH, а інші групи, якщо не зазначено інше, є такими, що були визначені у формулі (1)), які включають будь-яку з процедур а)-e): a) введення сполуки формули (2) у реакцію з сполукою формули (3): 97119 48 b) введення сполуки формули (4) у реакцію з сполукою формули (5): де X - відщеплювана група; або c) введення сполуки формули (6) у реакцію з сполукою формули (7): де X' - відщеплювана група; або d) введення сполуки формули (8) у реакцію з сполукою формули (9): де X'' - відщеплювана група; або e) введення сполуки формули (10) у реакцію з сполукою формули (11): де X''' - відщеплювана група; і після цього, за необхідності або бажання: і) перетворення сполуки формули (1) в іншу сполуку формули (1); іі) видалення захисних груп; ііі) розрізнення енантіомерів; iv) утворення фармацевтично прийнятної солі або здатного до гідролізу in vivo естеру. Приклади перетворень сполуки формули (1) в інші сполуки формули (1), є добре відомими і включають взаємоперетворення функціональних груп, наприклад, гідроліз, гідрогенування, гідрогеноліз, окислення або відновлення, і/або додаткову 49 функціоналізацію стандартними реакціями, наприклад, амідним або каталізованим металом сполученням або реакціями нуклеофільного заміщення. Далі розглядаються умови для реалізації зазначених процедур а)-e). Операцію а) звичайно виконують у придатному розчиннику, наприклад, ДХМ або N,N-ДМФ, наприклад, утворенням in situ ацилгалогеніду, використовуючи придатний реагент, наприклад, оксалілхлорид, або доданням придатного сполучаючого агента (або комбінації агентів) для утворення активного естеру, наприклад, НОВТ і EDAC, як варіант, у присутності придатної основи, наприклад, тріетиламіну або N,Nди-ізопропіламіну. Звичайно реакцію проводять при зовнішній або підвищеній температурі 0 60°С. Операцію b) звичайно виконують у придатному розчиннику, наприклад, ДХМ або ТГФ, використовуючи сильну основу (наприклад гідрид натрію або літію, або гексамети-лдисилілазид калію) і придатний алкілувальний агент (наприклад, алкілйодид). Звичайно реакцію проводять при зовнішній температурі. Прикладами відщеплюваних груп (X) є хлор, бром, йод, мезилат, тозилат аботрифлат і інші, відомі фахівцям. Операцію с) можна проводити у придатному розчиннику, наприклад, ацетонітрилі, бутиронітрилі або метанолі, наприклад, з доданням придатної основи, наприклад, карбонату калію або гідроксиду натрію. Звичайно реакцію проводять при підвищеній температурі, використовуючи мікрохвильове або звичайне нагрівання, наприклад, при температурах 100-140°С. У деяких випадках реакції можна проводять при зовнішній температурі. Прикладами відщеплюваних груп (X') є хлор, бром, йод, мезилат, тозилат або трифлат і інші, відомі фахівцям. Операцію d) можна проводити у придатному розчиннику, наприклад, ацетонітрилі, бутиронітрилі, ДМФ або ТГФ, звичайно з доданням придатної основи, наприклад, карбонату калію або гексаметилдисилілазиду натрію. Звичайно реакцію проводять при зовнішній або підвищеній температурі 30180°С (з звичайним нагріванням або мікрохвильовим опромінюванням). Прикладами відщеплюваних груп (X'') є флуор, і хлор, і інші відомі фахівцям. Операцію e) можна проводити у придатному розчиннику, наприклад, ацетонітрилі, бутиронітрилі, ДМФ або ТГФ, звичайно з доданням придатної основи, наприклад, карбонату калію або гексаметилдисилілазиду натрію. Звичайно реакцію проводять при зовнішній або підвищеній температурі 30180°С (використовуючи звичайне нагрівання або мікрохвильове опромінювання). Прикладами відщеплюваних груп (X''') є флуор, і хлор, і інші, відомі фахівцям. Інтермедіати, потрібні для синтезу сполук формули (1), можуть бути комерційними, можуть бути відомими фахівцям або можуть бути приготовлені за відомими процедурами і/або процедурами, описаними вище. Зрозуміло, що послідовність виконання цих процедур залежить від типу сполуки формули (1), яку синтезують. Наприклад, реакція сполуки формули (12) з відповідними нуклеофіль 97119 50 ними реагентами (Nu) дає переза-міщення відще1 2 плюваних груп (X i X ) і утворює сполуки типів (13) або (14), які є потенційно корисними інтермедіатами у синтезі сполуки формули (1) 1 2 де X і X є відщеплюваними групам (звичайно флуором або хлором), a W є амідом або іншою групою, яка може бути перетворена в амід відомим способом (наприклад, естер може бути гідролізований до кислоти, яка може бути потім перетворена в амід); 1 2 Зрозуміло, що природа X і X , W, природа і 4 позиції замісників R і реакційні умови, наприклад, розчинник і температура і будь-які додаткові каталізатори (наприклад, паладієві і мідні ліганд) мо1 жуть впливати на порядок переміщення груп X і 2 X і на порядок проведення реакцій для отримання бажаних сполук. Приклади піридинів з належними заміщеннями у 4-й і 6-й позиціях є відомими фахівцям і вони можуть також бути використані як вихідні сполуки для синтезу сполуки типу (1). Коли Q є Н, бажані сполуки можуть бути отримані з інтермедіатів типу (15) за процедурами, описаними вище. Деякі з замісників у сполуках винаходу і в інтермедіатах при їх приготуванні можуть бути введені стандартною реакцією ароматичного заміщення або отримані як звичайні модифікації функціональних груп до або негайно після процедур, описаних вище, і як такі входять в об'єм винаходу. Такі реакції і модифікації включають введення замісник реакцією ароматичного заміщення, відновлення замісників, окислення замісників і алкілування замісників, наприклад, реакціями алкілування, наприклад, перетворенням вторинного аміду у первинний амід, звичайно використовуючи сильну основу (наприклад, гідрид натрію або літію або гексаметилдисилілазиди калію) і придатний алкілувальний агент (наприклад, метилйодид). Реагенти і реакційні умови для таких процедур є добре відомими. Приклади реакцій ароматичного заміщення включають введення нітро-групи, використовуючи концентровану нітрокислоту, введення ацильної групи, використовуючи, наприклад, ацилгалогенід і кислоту Льюїса (наприклад, трихлорид алюмінію) в умовах Фриделя-Крафта; введення алкільної групи, використовуючи алкілгалогенід і кислоту Льюїса (наприклад, трихлорид алюмінію) в умовах Фриделя-Крафта; і введення галогеногрупи. Приклади модифікацій включають відновлення 51 нітрогрупи до аміногрупи, наприклад, каталітичним гідрогенуванням з нікелевим каталізатором або обробкою залізом у присутності гідрохлорної кислоти з нагріванням; окисленням алкілтіо до алкілсульфініл або алкілсульфонілу. У деяких реакціях, згаданих вище, може бути необхідним/бажаним захистити будь-які чутливі групи у сполуках. Випадки, коли захист є необхідним або бажаним, і придатні способи захисту є добре відомими фахівцям. Звичайно захисні групи можуть бути використані згідно з стандартною практикою (див. T.W. Green, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, 1991). Отже, якщо реагенти включають такі групи, як аміно, карбокси або гідрокси, може бути бажано захистити ці групи у деяких з описаних тут реакцій. Придатними захисними групами для аміно або алкіламіногруп є, наприклад, аци-льна група, зокрема, алканоїльна група, наприклад, ацетил, алкоксикарбонільна група, наприклад, метоксикарбоніл, етоксикарбоніл, або t-бутоксикарбонільна група, арилметоксикарбонільна група, наприклад, бензилоксикарбоніл, або ароїльна група, наприклад, бензоїл. Умови зняття захисту для цих захисних груп залежать від вибору захисних груп. Наприклад, ацильна група, зокрема, алканоїльна або алкоксикарбонільна група, або ароїльна група можуть бути видалені, наприклад, гідролізом придатною основою, наприклад, гідроксидом лужних металів, наприклад, літію, або гідроксидом натрію. В іншому варіанті ацильну групу, наприклад, tбутоксикарбонільну групу, можна видалити, наприклад, обробкою придатною кислотою, наприклад, гідрохлорною, сульфуровою або фосфорною, або трифлуороцтовою кислотою, а арилметоксикарбонільна група, наприклад, бензилоксикарбонільна група, може бути видалена, наприклад, гідрогенуванням над каталізатором, наприклад, паладієм-на-карбоні, або обробкою кислотою Льюїса, наприклад, бортрис(трифлуорацетатом). Придатною альтернативною захисною групою для первинної аміногрупи є, наприклад, фталенільна група, яка може бути видалена обробкою алкіламіном, наприклад, гідроксиламіном або гідразином. Придатною захисною групою для гідроксигрупи є, наприклад, ацильна група, наприклад, алканоїльна група, наприклад, ацетил, ароїльна група, наприклад, бензоїл, або арилметильна група, наприклад, бензил. Умови зняття захисту для цих захисних груп залежать від вибору захисних груп. Наприклад, ацильна група, зокрема, алканої-льна або ароїльна група може бути видалена, наприклад, гідролізом придатною основою, наприклад, гідроксидом лужного металу, наприклад, літію, або гідроксидом натрію. В іншому варіанті арилметильна група, наприклад, бензильна група, може бути видалена, наприклад, гідрогенуванням над каталізатором, наприклад, паладієм-на-карбоні. Придатною захисною групою для карбоксигрупи є, наприклад, естерифікуюча група, наприклад, метильна або етильна група, яка може бути видалена, наприклад, гідролізом основою, наприклад, гідроксидом натрію, або t-бутильна група, яка може бути видалена, наприклад, обробкою кислотою, 97119 52 наприклад, органічною кислотою, наприклад, трифлуороцтовою, або бензильна група, яка може бути видалена, наприклад, гідрогенуванням над каталізатором, наприклад, паладієм-на-карбоні. Захисні групи можна видаляти на будь-якій зручній стадії синтезу, використовуючи звичайні способи, добре відомі у хімії. Як було відзначено, сполуки згідно з винаходом виявляють інгібіторну активність до 11HSD1. Ці їх властивості можуть бути оцінені описаними далі кількісними аналізами. Аналізи Перетворення кортизону в активний стероїдний кортизол активною оксо-редуктазою 11HSD1 може бути виміряне з використанням конкурентного флюоресцентного аналізу з гомогенним розрізненням у часі (HTRF) (CisBio International, R&D, Administration and Europe Office, In Vitro Technologies - HTRF/ Bioassays BP 84175, 30204 Bagnols/Cèze Cedex, France. Cortiзolbulk HTRF kit: Cat No. 62CORPEC). Оцінювання сполуки, описаної тут, проводили, використовуючи експресований бакуловірусом Nтермінальний мічений 6-His людський ензим 11HSD повної довжини ензим(*1). Цей ензим очищали від солюбілізованого детергентного клітинного лізату, використовуючи мідну хелатну коронку. Інгібітори 11HSD1 знижують перетворення кортизону у кортизол, що виявляють як підвищення сигналу в аналізі. Сполуки, що підлягають тестуванню, розчиняли у ДМСО до мМ і розріджували в аналітичному буфер, який містив 1% ДМСО, до 10-кратної концентрації кінцевої концентрації аналізу. Розріджені сполуки вносили у чорні 384-коміркові планшети (Matrix, Hudson NH, USA). Аналіз проводили у повному об'ємі 20 мкл, з кортизоном (Sigma, Poole, Dorset, UK, 160nМ), глюкоза-6-фосфатом (Roche Diagnostics, 1 мМ), NADPH (Sigma, Poole, Dorset, 100Μ), дегідрогеназою глюкоза-6-фосфату (Roche Diagnostics, 12,5 мкг/мл), EDTA (Sigma, Poole, Dorset, UK, 1mM), аналітичним буфером (K2НРО4/KН2РО4, 100 мМ), рН 7,5, рекомбінантною 11HSD1 (використовуючи належне розрідження для отримання життєздатного аналітичного вікна - прикладом належного розрідження може бути розрідження 1:1000 первинного ензиму) і тестовою сполукою. Аналітичні планшети інкубували 25 хвил. при 37°С, після чого реакцію припиняли доданням 10 мкл 0,5 мМ гліцеретинової кислоти з спряженим кортизолом (XL665 або D2). Потім додавали 10 мкл анти-кортизолу Cryptate, планшети герметизували і інкубували 6 год. при кімнатній температурі. Виміряли флюоресценцію на 665 нм і 620 нм і обчислювали відношення 665 нм:620 нм, використовуючи планшетний зчитувач Envision. Дані використали для обчислення ІК50 для кожної сполуки (Origin 7,5, Microcal software, Northampton MA, USA) і/або % пригнічення при 30 мкМ сполуки. *1 - Journal of Biological Chemistry, Vol. 26, No 25, pp. 16653-16658 Сполуки винаходу звичайно мають ІК50 менше 30 мкМ, бажано, менше 5 мкМ. 53 97119 54 Таблиця містить ІК50 для вибраних сполук: No експ. 1 7 25 30 42 54 ІК50 (мкМ) 0,095 0,007 0,250 0,240 0,021 0,035 No експ. 4 60 68 74 75 78 ІК50 (мкМ) 0,198 0,008 0,006 0,006 0,006 0,009 No експ. 6 81 91 99 112 117 ІК50 (мкМ) 0,157 0,009 0,006 0,007 0,016 0,100 No експ. ІК50 (мкМ) 121 136 158 162 177 0,031 0,120 0,079 0,006 0,020 Ця таблиця містить % пригнічення людської 11HSD1 при тестовій концентрації сполуки 30 мкМ сполуки: № експ. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 % при 30 мкМ 87 84 87 77 86 98 87 78 92 88 83 81 94 78 73 43 89 81 61 89 88 65 78 77 93 76 94 86 88 84 94 89 80 86 93 89 89 87 74 87 82 84 92 85 85 83 90 № експ. 51 52 53 54 55 56 57 58 59 60 61 62 63 64 65 66 67 68 69 70 71 72 73 74 74а 75 76 77 78 79 80 81 82 83 84 85 86 87 88 89 90 91 92 93 94 95 96 % при 30 мкМ 90 92 82 85 89 97 97 83 94 87 91 89 91 89 89 89 88 89 91 95 92 84 92 93 90 87 87 99 96 90 94 96 95 87 101 89 90 91 89 85 88 88 89 85 90 88 88 № експ. 100 101 102 103 104 105 106 107 108 109 110 111 112 113 114 115 116 117 118 119 120 121 122 123 124 125 126 126b 127 128 129 130 131 132 133 135 136 137 138 139 140 141 142 143 144 145 146 % при 30 мкМ 92 100 89 90 87 92 95 90 88 88 95 93 96 90 101 93 89 101 101 99 104 97 88 94 92 102 87 99 96 91 82 91 91 98 58 92 89 99 98 89 88 96 94 95 93 84 58 № експ. 150 151 152 153 154 155 156 157 158 159 160 161 162 163 164 165 166 167 168 169 170 171 172 173 174 175 176 177 178 179 180 181 182 183 184 185 186 187 % при 30 мкМ 74 83 81 92 97 94 78 91 88 55 80 84 89 93 87 95 95 95 108 100 92 97 88 92 92 91 92 88 93 87 95 93 91 88 94 97 104 90 55 48 49 50 75 77 81 97119 97 98 99 97 95 96 Сполуки: {(3S)-1-[5-(адамантан-1-ілкарбамоїл)піридин-2іл]піперидин-3-іл}оцтова кислота і {(3S)-1-[5(циклогексил-карбамоїл)-6-(піперазин-1-іл)піридин2-іл]піперидин-3-іл}оцтова кислота. Не є бажаними сполуки, які не забезпечують 50%-не пригнічення ензиму при концентрації 30 мкМ або більше. 2-[(3S)-1-[5-(2-адамантилкарбамоїл)піридин-2іл]-3-піперидил]оцтова кислота показала 50%-не пригнічення в одному аналізі, але не у подальших 3 аналізах і тому не є бажаною. В одному з аспектів винахід не включає 2[(3S)-1-[5-(2-адамантилкарбамоїл)-піридин-2-іл]-3піперидил]оцтову кислоту. Далі розглядається пероральна біозасвоюваність сполуки винаходу: Визначення біозасвоюваності в експериментах РK Сполуки вводили внутрішньовенно дозою 2 мг/кг (2 мл/кг) і перорально дозою 5 мг/кг (5 мл/кг) у 25% HPBCD у соренсонівського буфері, рН 5,5. Були взяті зразки крові (200 мкл) через 0,25, 0,5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 8 і 24 год. після введення для обох способів введення і центрифугуванням була приготовлена плазма. Зразки плазми аналізували, як описано нижче. Параметри PK (допуск, об'єм розподілення, біозасвоюваність, абсорбовані фракції тощо) обчислювали стандартними PK способами, використовуючи придатне програмне забезпечення (WinNon-Lin). Біоаналіз зразків плазми Розріджений розчин (нг/ мл) 1 мг/мл 100000 50000 20000 10000 5000 1000 500 200 100 50 Об'єм метанолу (мл) 0,9 0,5 0,75 0,5 0,5 2 0,5 0,75 0,5 0,5 0,5 56 147 148 149 86 56 83 Далі наведено деталі ручного приготування зразків плазми згідно з дозуванням для одної сполуки або касетним дозуванням для випробуваних сполук для всіх типів PK, використаних у відкритті DMPK. Розглядається аналіз з відкритим доступом (РХ-МС/МС) або ручний (РХ-МС). Вмісти 1. Матеріали 2. Типовий спосіб екстракції 3. Приклад списку зразків з використанням типової компоновки планшету 4. Представлення пакетів відкритого доступу і перевірки системи 5. Критерії прийнятності для пакетів 1. Матеріали Розчинники: метанол, ацетонітрил і ДМСО Вода: очищена або рівня для РХВТ 1-мілілітрові мілкі 96-коміркові планшети або епендорфівські трубки 96-коміркові планшети з глибокими комірками 2 мл з кришками Бланкова (контрольна) плазма 2. Типовий спосіб екстракції Сполуки солюбілізують до 1 мг/ мл, використовуючи ДМСО з увагою до сольових коефіцієнтів, якщо потрібно. Вихідні розчини ДМСО можуть бути використане для калібрування і контролю якості (QC) зразків: 2.і Аналіз єдиної сполук 2.і.а Приготувати калібраційні QC зразки: 1. Приготувати стандартні розчини згідно з табл.: Об'єм розчину Стандартна концентра(мл) ція (нг/мл) 0,1 100000 0,5 50000 0,5 20000 0,5 10000 0,5 5000 0,5 1000 0,5 500 0,5 200 0,5 100 0,5 50 0,5 10 2. Перенести 50 мкл бланкової плазми у комірку 1-мілілітрового 96-коміркового планшету (мілкі комірки). 3. Перенести 5 мк кожного з стандартних розчинів у подальші комірки планшету. 4. Додати 50 мкл бланкової плазми у кожну з цих комірок. 5. Для отримання QC зразків додати три аліквоти 5 мкл стандартних розчинів (100 нг/мл, 1000 нг/мл і 10000 нг/мл) у планшет (3 QC для кожної концентрації). 6. Додати 50 мкл бланкової плазми у кожну. 7. Перенести 50 мкл кожного зразка PK у 1мілілітровий 96-комірковий планшет. Конц. післяплазмового розрідження (нг/ мл) 10000 000 2000 1000 500 100 50 20 10 5 1 8. Додати 5 мкл метанолу (- сполука) до кожного зразка PK. 9. Добре перемішати всі дози рецептури вихровим перемішуванням. 10. Розрідити внутрішньовенні (IV) і пероральні (РО) дози рецептури до очікуваної концентрації 10 мкг/мл у метанолі (наприклад, для отримання очікуваної концентрації 2 мг/мл рецептуру розріджують до 1:200 і отримують розчин при 10 мкг/мл). 11. Додати 6x50 мкл аліквот плазми до планшет, додати 5 мкл розрідженої IV рецептури у 3 комірки і РО рецептуру у 3 комірки, що залишились. 57 12. Осадити протеїни доданням 100 мкл ацетонітрилу, що містить проектний внутрішній стандарт (при 1 мкг/мл), до всіх калібраційних, QC, PK і рецептурних зразків. 13. Перемішати всі планшети перед центрифугуванням при 4000 г протягом 10 хвил. 14. Перенести 100 мкл надосадової рідини у комірки 2-мілілітрового 96-коміркового планшету (див. Схему планшету). Слід бути обережним, щоб не турбувати гранули. 15. Додати прибл. 1,5 мл 50:50 метанолу:води в останню комірку. 16. Для аналізу на потрійній системі четвірок додати 400 мкл води (придатної для РХВТ) до кожного зразка і обережно перемішати. 17. Додати 100 мкл кожного з стандартних розчинів (100000 нг/мл вихідного розчину) до 2мілілітрового планшету і додати 900 мкл води. Додати зразок внутрішнього стандарту до подальших комірок (див. Схему планшету). 18. Для аналізу на платформових системах додати 100 мкл води (для РХВТ) до кожного зразка і обережно перемішати. 19. Вручну скоригувати всі сполуки, використовуючи розчини сполуки (5000 нг/ мл) і додати 100 мкл стандартних розчинів (50000 нг/мл) до 900 мкл води) 2.іі Аналіз з касетним дозуванням 2.іі.а Приготування калібраційних і QC зразків: Прим.: Для касетного дозування кількість метанолу, потрібного для розрідження вихідного розчину до 1 мг/мл коригують згідно з кількістю наявної сполуки. 1. Додати 100 мкл кожного розчину при 1 мг/мл у колбу. 2. Додати необхідний об'єм метанолу до повного об'єму 1 мл. 3. Виконати всі подальші операції, як для аналізу одиночної сполуки (опер. 2-16 вище). 2.ііі У випадках, коли зразки PK перевищують верхню межу квантифікації (МКЛОQ): 1. Приготувати подальшу калібраційну криву і QC зразки, як описано вище (опер. 1-6). 2. Перенесення