Похідні біциклічних гетероциклів для лікування пульмонарної артеріальної гіпертонії

Реферат: Біциклічні гетероциклічні похідні формули (І) UA 110727 C2 (12) UA 110727 C2 R 1 H N A X O R1a O NH R 4 R 6 R 5 , (І) придатні для використання при інгібуванні біологічної активності, опосередкованої рецепторами PDGF, де А являє собою N N N N R R 3 2 R 3 2 R або 1 1a 2 3 4 5 6 та R , R , R , R , R , R , R та X приймають значення, визначені у даному документі. UA 110727 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 Галузь техніки, до якої відноситься винахід Даний винахід відноситься до похідних біциклічних гетероциклів, до їх одержання, до їх використання як лікарські препарати та до фармацевтичних композицій, що містять їх. Більш конкретно, даний винахід відноситься до їх використання при інгібуванні біологічної активності, опосередкованої рецептором PDGF. Рівень техніки Протеїнкінази (PK) являють собою велику множину структурно споріднених фосфорилтрансфераз, що мають у найвищому ступені консервативні структури та каталітичні функції. Протеїнкінази являють собою ферментативні компоненти шляхів передачі сигналів, які каталізують перенос кінцевого фосфату з ATP на гідрокси групу тирозинових, серінових та/або треонінових залишків білків та, отже, категоризуються на сімейства згідно субстратів, які вони фосфорилюють: протеїн-тирозинкінази (PTK) та протеїн-серін/треонінкінази. Протеїнкінази відіграють критично важливу роль при контролі росту та диференціації клітин та є відповідальними за контроль різних процесів передачі клітинних сигналів, де протеїнкінази є ключовими медіаторами клітинних сигналів, що приводять до продукування факторів росту та цитокінів. Надекспресія або аномальна експресія нормальних або мутантних протеїнкіназ відіграє значну роль при розвитку багатьох захворювань та розладів, включаючи розлади центральної нервової системи, такі як хвороба Альцгеймера, запальні розлади, такі як артрит, захворювання кісток, такі як остеопороз, метаболічні розлади, такі як діабет, проліферативні розлади кровоносних судин, такі як ангіогенез, аутоімунні захворювання, такі як ревматоїдний артрит, очні захворювання, серцево-судинне захворювання, атеросклероз, ракові захворювання, тромбоз, псоріаз, рестеноз, шизофренія, больову чутливість, відторгнення трансплантатів, та інфекційні захворювання, такі як вірусні та грибкові інфекції. Агенти відповідно до даного винаходу діють як інгібітори PDGFR кінази, c-Kit кінази та споріднених рецепторних та нерецепторних тирозинкіназ. PDGFR активується шляхом зв'язування фактору росту PDGF з позаклітинною частиною рецептору. При активуванні, PDGFR фосфорилює множину білкових субстратів та контролює різні клітинні функції, включаючи проліферацію та міграцію. PDGFR опосередковує ці впливи на множині типів клітин, включаючи лінії мезенхімальних клітин, фібробласти, клітини гладких м'язів судин та перицити. Інгібування PDGFR кінази, як очікується, буде являти собою корисну ціль для лікування різних серцево-судинних, пульмонарних, зв'язаних з ремоделюванням тканин та гіпертрофічних розладів, багатьох видів раку та інших показань, при яких обумовлені PDGF функціональні реакції роблять свій внесок у патологію, включаючи PAH. PDGFR, ліганди PDGFR та активований, фосфольований PDGFR виявлені у проліферуючих клітинах гладких м'язів, які містять ушкодження, у легеневих кровоносних судинах у пацієнтів з PAH та на тваринних моделях PAH. Крім того, як показано, інгібітор тирозин кінази Gleevec® є ефективним при клінічному лікуванні PAH та на передклінічних моделях PAH. Інші мішені, що інгібуються за допомогою агентів відповідно до даного винаходу, можуть робити свій внесок у ефективність агентів при PAH, астмі та при інших показаннях. Наприклад, інгібування c-kit робить свій внесок у збіднення тучних клітин та є корисним при лікуванні передклінічних моделей астми. Суть винаходу У першому аспекті даного винаходу, варіант здійснення 1, автори передбачають сполуку формули (I); (I) 45 або її фармацевтично прийнятну сіль, де A являє собою 50 1 UA 110727 C2 1 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 R являє собою C1-C4 алкіл; C1-C4 алкокси групу, необов'язково заміщену одним або декількома атомами галогену; CN або атом галогену; 1a R являє собою H, атом галогену, C1-C4 алкіл або C1-C4 галогеналкіл; X являє собою N або CH; 2 R являє собою H; C1-C8 алкіл, необов'язково заміщений однією або декількома групами OH, 9 11 -NR R або C1-C4 алкокси; C1-C8 галогеналкіл; C2-C8 алкініл, необов'язково заміщений одним 9 11 або декількома атомами галогену, OH, -NR R або C1-C4 алкокси; C3-C10 циклоалкіл; -(C1-C4 алкіл)-C3-C8 циклоалкіл; C1-C8 алкокси групу, необов'язково заміщену одним або декількома 9 11 9 11 атомами галогену, -NR R або OH; OH; CN; атом галогену; -(C0-C4 алкіл)-NR R ; -(C0-C4 алкіл)15 9 11 CO2R ; -(C0-C4 алкіл)-C(O)NR R ; -(C0-C4 алкіл)-C6-C14 арил або -(C0-C4 алкіл) - 3-14-членний гетероцикліл; де циклоалкіл, -(C0-C4 алкіл)-C6-C14 арил та -(C0-C4 алкіл) - 3-14-членний a гетероцикліл, кожен, є необов'язково заміщеним одним або декількома замісниками Z ; 3 R являє собою H; C1-C8 алкіл, необов'язково заміщений однією або декількома групами OH, 9 11 -NR R або C1-C4 алкокси; C1-C8 галогеналкіл; C2-C8 алкініл, необов'язково заміщений одним 9 11 або декількома атомами галогену, OH, -NR R , або C1-C4 алкокси; C3-C10 циклоалкіл; -(C1-C4 алкіл)-C3-C8 циклоалкіл; C1-C8 алкокси, необов'язково заміщену одним або декількома атомами 9 11 9 11 15 галогену, -NR R або OH; OH; CN; атом галогену; -(C0-C4 алкіл)-NR R ; -(C0-C4 алкіл)-CO2R ; 9 11 (C0-C4 алкіл)-C(O)NR R ; -(C0-C4 алкіл)-C6-C14 арил або -(C0-C4 алкіл) - 3-14-членний гетероцикліл; де циклоалкіл, -(C0-C4 алкіл)-C6-C14 арил та -(C0-C4 алкіл) - 3-14-членний a гетероцикліл, кожен, є необов'язково заміщеним одним або декількома замісниками Z ; a кожен Z незалежно являє собою OH; -(C0-C4 алкіл)-C6 арил; -O-C6 арил; C1-C4 алкіл, 19a 21a необов'язково заміщений однією або декількома групами OH, CN або -NR R ; C1-C4 галогеналкіл; C1-C4 алкокси групу, необов'язково заміщену однією або декількома групами OH, 19a 19a 21a 18a 21a 19a 21a 18a 19a 21a CO2R , -NR R або C1-C4 алкокси; -NR C(O)R ; -C(O)NR R ; -NR C(O)NR R ; 19a 21a 18a 19a NR R ; -(C0-C4 алкіл)-C(O)OR ; -(C0-C4 алкіл)-C(O)R ; оксо групу; CN; NO2; атом галогену або -(C0-C4 алкіл) - 4-6-членний гетероцикліл; де арил та гетероцикліл, кожен, є необов'язково заміщеним атомом галогену, C1-C4 алкілом, C1-C4 галогеналкілом або C1-C4 алкокси групою, необов'язково заміщеною одним або декількома галогенами; 4 R являє собою H, C1-C4 алкіл або C1-C4 галогеналкіл; 5 R являє собою H, C1-C4 алкіл або C1-C4 галогеналкіл; 6 R вибирають з C1-C8 алкілу, необов'язково заміщеного однією або декількома групами C 1C4 алкокси; C1-C8 галогеналкілу; -(C0-C4 алкіл)-C3-C8циклоалкілу; C1-C8алкокси групи, 19 21 необов'язково заміщеної одним або декількома атомами галогену; -NR R ; -(C0-C4 алкіл)-C615 C14арил; -(C0-C4 алкіл) - 3-14-членного гетероциклілу; та -(C0-C4 алкіл)-CO2R ; де -(C0-C4 алкіл)C3-C8циклоалкіл, -(C0-C4 алкіл)-C6-C14арил та -(C0-C4 алкіл) - 3-14-членний гетероцикліл, кожен, є необов'язково заміщеним одним або декількома замісниками Z; кожен з Z незалежно вибирають з OH; (C0-C4 алкіл)-C6 арилу; C0-C6 арилу; C1-C6 алкілу, 19 21 необов'язково заміщеного однією або декількома групами OH, CN або -NR R ; C1-C6 галогеналкілу; C1-C6 алкокси групи, необов'язково заміщеної однією або декількома групами 18 19 21 18 19 19 21 18 19 21 OH, -CO2R , -NR R або C1-C4 алкокси; -NR C(O)R ; -C(O)NR R ; -NR C(O)NR R ; 19 21 19 19 NR R ; (C0-C4 алкіл)-C(O)OR ; (C0-C4 алкіл)-C(O)R ; оксо групи; CN; NO2; атому галогену та (C0-C4 алкіл) - 4-6-членного гетероциклілу; та де арил та гетероцикліл, кожен, є необов'язково заміщеним одним або декількома атомами галогену, C 1-C6 алкілом, C1-C6 галогеналкілом та C1C6 алкокси групою, необов'язково заміщеною одним або декількома атомами галогену; 9 11 R та R є, кожен, незалежно вибраним з H; C1-C6 алкілу, необов'язково заміщеного однією або декількома групами C1-C4 алкокси або OH; C1-C6 галогеналкілу; -(C0-C1алкіл)-C3-C6 циклоалкілу; (C0-C4 алкіл)-C6-C14арилу, необов'язково заміщеного однією або декількома групами, вибраними з C1-C6 алкілу, C1-C6 алкокси та галогену; та (C0-C4 алкіл) – 3-14-членного гетероциклілу, необов'язково заміщеного однією або декількома групами, вибраними з атому галогену, оксо групи, C1-C6 алкілу та C(O)C1-C6 алкілу; або 2 UA 110727 C2 9 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 11 R та R разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють 5-10-членний гетероцикліл, цей гетероцикліл містить 0-3 додаткові гетероатоми, вибрані з N, O та S, гетероцикліл є необов'язково заміщеним одним або декількома замісниками, вибраними з OH; атому галогену; фенілу, 5-10-членного гетероциклілу; C1-C6 алкілу; C1-C6 галогеналкілу; C1-C6 алкокси групи, необов'язково заміщеної однією або декількома групами OH або C 1-C4 алкокси; та C(O)OC1-C6 алкілу; де фенільна та гетероциклільна групи замісники самі є необов'язково заміщеними C1-C6 алкілом, C1-C6 галогеналкілом або C1-C6 алкокси групою; 15 R вибирають з H; C1-C8 алкілу; C1-C8 галогеналкілу; C3-C10 циклоалкілу; -(C1-C4 алкіл)-C3-C8 циклоалкілу; -(C0-C4 алкіл)-C6-C14 арилу та -(C0-C4 алкіл) - 3-14-членної гетероциклільної групи; де циклоалкільна, арильна та гетероциклільна групи є, кожна, необов'язково заміщеними одним або декількома замісниками Z; 18a R незалежно являє собою H або C1-C6 алкіл; 19a 21a R та R , кожен, незалежно являє собою H; C1-C6 алкіл, необов'язково заміщений однією або декількома групами C1-C4 алкокси або OH; C1-C6 галогеналкіл; -(C0-C1алкіл)-C3C6циклоалкіл; (C0-C4 алкіл)-C6-C14 арил, необов'язково заміщений однією або декількома групами, вибраними з C1-C6 алкілу, C1-C6 алкокси групи та галогену; або (C0-C4 алкіл) - 3-14членний гетероцикліл, необов'язково заміщений однією або декількома групами, вибраними з атома галогену, оксо групи, C1-C6 алкілу та C(O)C1-C6 алкілу; або 19a 21a R та R разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють 5-10-членний гетероцикліл, цей гетероцикліл містить 0-3 додаткові гетероатоми, вибрані з N, O та S, гетероцикліл є необов'язково заміщеним одним або декількома замісниками, вибраними з OH; атому галогену; фенілу; 5-10-членного гетероциклілу; C1-C6 алкілу; C1-C6 галогеналкілу; C1-C6 алкокси групи, необов'язково заміщеної однією або декількома групами OH або C 1-C4 алкокси; та C(O)OC1-C6 алкілу; де фенільні та гетероциклільні групи замісники самі є необов'язково заміщеними C1-C6 алкілом, C1-C6 галогеналкілом або C1-C6 алкокси групою; 18 R незалежно являє собою H або C1-C6 алкіл; 19 21 R та R , кожен, незалежно являє собою H; C1-C6 алкіл, необов'язково заміщений однією або декількома групами C1-C4 алкокси або OH; C1-C6 галогеналкіл; -(C0-C1алкіл)-C3C6циклоалкіл; (C0-C4 алкіл)-C6-C14арил, необов'язково заміщений однією або декількома групами, вибраними з C1-C6 алкілу, C1-C6 алкокси групи та галогену; або (C0-C4 алкіл) - 3-14членний гетероцикліл, необов'язково заміщений однією або декількома групами, вибраними з атому галогену, оксо групи, C1-C6 алкілу та C(O)C1-C6 алкілу; або 19 21 R та R разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють 5-10-членний гетероцикліл, цей гетероцикліл містить 0-3 додаткові гетероатоми, вибрані з N, O та S, гетероцикліл є необов'язково заміщеним одним або декількома замісниками, вибраними з OH; атому галогену; фенілу; 5-10-членного гетероциклілу; C1-C6 алкілу; C1-C6 галогеналкілу; C1-C6 алкокси групи, необов'язково заміщеної однією або декількома групами OH або C 1-C4 алкокси та C(O)OC1-C6 алкілом; де фенільні та гетероциклільні групи замісники самі є необов'язково заміщеними замісником, вибраним з C1-C6 алкілу, C1-C6 галогеналкілу та C1-C6 алкокси групи. Визначення Для цілей інтерпретації даного опису будуть застосовуватися наступні визначення, та за потреби, терміни, використовувані у однині, будуть включати також множину, і навпаки. Як використовується у даному документі, термін "алкіл" відноситься до повністю насиченого розгалуженого або нерозгалуженого вуглеводневого залишку, що має до 20 атомів вуглецю. Якщо не передбачено іншого, алкіл відноситься до вуглеводневих залишків, що мають 1-8 атомів вуглецю, 1-6 атомів вуглецю або 1-4 атомів вуглецю. Репрезентативні приклади алкілу включають, не обмежуючись перерахованими, метил, етил, н-пропіл, ізо-пропіл, н-бутил, вторбутил, ізо-бутил, трет-бутил, н-пентил, ізопентил, неопентил, н-гексил, 3-метилгексил, 2,2диметилпентил, 2,3-диметилпентил, н-гептил або н-октил. Як використовується у даному документі, термін "алкокси" відноситься до алкіл-O-, де алкіл визначений у даному документі, вище. Репрезентативні приклади алкокси групи включають, не обмежуючись перерахованими, метокси, етокси, пропокси, 2-пропокси, бутокси, трет-бутокси, пентилокси, гексилокси, циклопропілокси, циклогексилокси, та тому подібне. Як правило, алкокси групи мають приблизно 1-6, більш переважно, приблизно 1-4 атоми вуглецю. Як використовується у даному документі, термін "галогеналкіл" відноситься до алкілу, як визначено у даному документі, який є заміщеним однією або декількома галогеновими групами, як визначено у даному документі. Галогеналкіл може являти собою моногалогеналкіл, дигалогеналкіл або полігалогеналкіл, включаючи пергалогеналкіл. Моногалогеналкіл може мати один атом йоду, брому, хлору або фтору у алкільній групі. Дигалогеналкільні та полігалогеналкільні групи можуть мати два або більше однакових атомів галогенів або 3 UA 110727 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 комбінації різних галогенових груп у алкілі. Як правило, полігалогеналкіл містить до 12 або 10, або 8, або 6, або 5, або 4, або 3, або 2 галогенових групи. Необмежуючі приклади галогеналкілу включають фторметил, дифторметил, трифторметил, хлорметил, дихлорметил, трихлорметил, пентафторетил, гептафторпропіл, дифторхлорметил, дихлорфторметил, дифторетил, дифторпропіл, дихлоретил та дихлорпропіл. Пергалогеналкіл відноситься до алкілу, що має всі атоми водню, заміщені атомами галогену. Як використовується у даному документі, термін "циклоалкіл" відноситься до насичених або ненасичених моноциклічних, біциклічних або трициклічних вуглеводневих груп з 3-10 атомів вуглецю. Якщо не передбачено іншого, циклоалкіл відноситься до циклічних вуглеводневих груп, що мають у межах між 3 та 10 кільцевими атомами вуглецю або у межах між 3 та 8 кільцевими атомами вуглецю. Ілюстративні моноциклічні вуглеводневі групи включають, не обмежуючись перерахованими, циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклопентеніл, циклогексил або циклогексеніл. Ілюстративні біциклічні вуглеводневі групи включають борніл, індил, гексагідроіндил, тетрагідронафтил, декагідронафтил, біцикло[2.1.1]гексил, біцикло[2.2.1]гептил, біцикло[2.2.1]гептеніл, 6,6-диметилбіцикло[3.1.1]гептил, 2,6,6триметилбіцикло[3.1.1]гептил або біцикло[2.2.2]октил. Термін "C2-8 алкініл", як використовується у даному документі, відноситься до лінійної або розгалуженої насиченої вуглеводневої групи, що містить від 2 до 8 атомів вуглецю, яка містить, щонайменше, один потрійний зв'язок вуглець-вуглець. Приклади таких груп включають етиніл, пропініл, бутиніл та пентиніл. Термін "арил" відноситься до ароматичної вуглеводневої групи, що має 6-14 атомів вуглецю у кільцевій частині. Як правило, арил являє собою моноциклічний або біциклічний арил, що має 6-14 атомів вуглецю та містить одне ароматичне кільце, злите з одним неароматичним вуглеводневим кільцем. Необмежуючі приклади включають феніл, індан, нафтил або тетрагідронафтил. Як використовується у даному документі, термін "арилокси" відноситься як до -O-арильної, так і до -O-гетероарильної групи, де арил та гетероарил визначені у даному документі. Як використовується у даному документі, термін "4-8-членний гетероцикліл", "5-6-членний гетероцикліл", "3-10-членний гетероцикліл", "3-14-членний гетероцикліл", "4-14-членний гетероцикліл" та "5-14-членний гетероцикліл", відноситься, відповідно, до 4-8-членних, 5-6членних, 3-10-членних, 3-14-членних, 4-14-членних та 5-14-членних гетероциклічних кілець, що містять, щонайменше, один кільцевий гетероатом, вибраний з групи, що складається з атомів азоту, кисню та сірки, які можуть бути насиченими, частково насиченими або ненасиченими (ароматичними). Гетероцикліл включає окремі кільцеві групи, злиті кільцеві групи та групи, зв'язані містками. Приклади такого гетероциклілу включають, не обмежуючись перерахованими, фуран, пірол, піролідин, піразол, імідазол, триазол, ізотриазол, тетразол, тіадіазол, ізотіазол, оксадіазол, піридин, піперидин, піразин, оксазол, ізоксазол, піразин, піридазин, піримідин, піперазин, піролідин, піролідинон, морфолін, триазин, оксазин, тетрагідрофуран, тетрагідротіофен, тетрагідротіопіран, тетрагідропіран, 1,4-діоксан, 1,4-оксатіан, індазол, хінолін, індазол, індол, 8-аза-біцикло[3.2.1]октан, 2,3-дигідробензофуран або тіазол. "Гетероарил" являє собою підмножину гетероциклілу, де "гетероарил" є повністю ненасиченим (ароматичним). Приклади таких груп являють собою піридин та піразин. Як використовується у даному документі, термін "галоген" або "галогеновий" відноситься до фтору, хлору, брому та йоду. У даному документі описуються різні варіанти здійснення даного винаходу. Можна відмітити, що особливості, зазначені у кожному варіанті здійснення, можуть бути об'єднані з іншими зазначеними особливостями з одержанням інших варіантів здійснення. Варіант здійснення 2: Сполука формули (I); 4 UA 110727 C2 5 або її фармацевтично прийнятна сіль, де A являє собою 1 10 15 20 25 30 35 40 R являє собою C1-C4 алкіл; C1-C4 алкокси групу, необов'язково заміщену одним або декількома атомами галогену; CN або атом галогену; 1a R являє собою H, атом галогену, C1-C4 алкіл або C1-C4 галогеналкіл; X являє собою N або CH; 2 R являє собою H; C1-C8 алкіл, необов'язково заміщений однією або декількома групами OH, 9 11 -NR R або C1-C4 алкокси; C1-C8 галогеналкіл; C2-C8 алкініл, необов'язково заміщений одним 9 11 або декількома атомами галогену, OH, -NR R або C1-C4 алкокси; C3-C10 циклоалкіл; -(C1-C4 алкіл)-C3-C8 циклоалкіл; C1-C8 алкокси групу, необов'язково заміщену одним або декількома 9 11 9 11 атомами галогену, -NR R або OH; OH; CN; атом галогену; -(C0-C4 алкіл)-NR R ; -(C0-C4 алкіл)15 9 11 CO2R ; -(C0-C4 алкіл)-C(O)NR R ; -(C0-C4 алкіл)-C6-C14 арил або -(C0-C4 алкіл) - 3-14-членний гетероцикліл; де циклоалкіл, -(C0-C4 алкіл)-C6-C14 арил та -(C0-C4 алкіл) - 3-14-членний a гетероцикліл, кожен, є необов'язково заміщеним одним або декількома замісниками Z ; 3 R являє собою H; C1-C8 алкіл, необов'язково заміщений однією або декількома групами OH, 9 11 -NR R або C1-C4 алкокси; C1-C8 галогеналкіл; C2-C8 алкініл, необов'язково заміщений одним 9 11 або декількома атомами галогену, OH, -NR R , або C1-C4 алкокси; C3-C10 циклоалкіл; -(C1-C4 алкіл)-C3-C8 циклоалкіл; C1-C8 алкокси групу, необов'язково заміщену одним або декількома 9 11 9 11 атомами галогену, -NR R або OH; OH; CN; атом галогену; -(C0-C4 алкіл)-NR R ; -(C0-C4 алкіл)15 9 11 CO2R ; -(C0-C4 алкіл)-C(O)NR R ; -(C0-C4 алкіл)-C6-C14 арил або -(C0-C4 алкіл) - 3-14-членний гетероцикліл; де циклоалкіл, -(C0-C4 алкіл)-C6-C14 арил та -(C0-C4 алкіл) - 3-14-членний a гетероцикліл, кожен, є необов'язково заміщеним одним або декількома замісниками Z ; a кожен Z незалежно являє собою OH; (C0-C4 алкіл)-C6 арил; O-C6 арил; C1-C4 алкіл, 19a 21a необов'язково заміщений однією або декількома групами OH, CN або -NR R ; C1-C4 галогеналкіл; C1-C4 алкокси групу, необов'язково заміщену однією або декількома групами OH, 19a 19a 21a 18a 21a 19a 21a 18a 19a 21a CO2R , -NR R або C1-C4 алкокси; -NR C(O)R ; -C(O)NR R ; -NR C(O)NR R ; 19a 21a 18a 19a NR R ; -(C0-C4 алкіл)-C(O)OR ; -(C0-C4 алкіл)-C(O)R ; оксо; CN; NO2; атом галогену; -(C0C4 алкіл) - 4-6-членний гетероцикліл; або -O-(4-6-членний гетероцикліл); де (C0-C4 алкіл)-C6 арил, O-C6 арил, -(C0-C4 алкіл) - 4-6-членний гетероцикліл та -O-(4-6-членний гетероцикліл), кожен, є необов'язково заміщеним OH, галогеном, C1-C4 алкілом, C1-C4 галогеналкілом або C1C4 алкокси групою, необов'язково заміщеною одним або декількома галогенами; 4 R являє собою H; 5 R являє собою H, C1-C4 алкіл або C1-C4 галогеналкіл; 6 R вибирають з C1-C8 алкілу, необов'язково заміщеного однією або декількома групами C 119 21 C4 алкокси або -NR R ; C1-C8 галогеналкілу; -(C0-C4алкіл)-C3-C8циклоалкілу; C1-C8 алкокси 5 UA 110727 C2 19 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 21 групи, необов'язково заміщеної одним або декількома атомами галогену; -NR R ; -(C0-C4 алкіл)-C6-C14арилу; та -(C0-C4 алкіл) - 3-14-членного гетероциклілу; де -(C0-C4 алкіл)-C3C8циклоалкіл, -(C0-C4 алкіл)-C6-C14арил та -(C0-C4 алкіл) - 3-14-членний гетероцикліл, кожен, є необов'язково заміщеним одним або декількома замісниками Z; кожен Z незалежно вибирають з (C0-C4 алкіл)-C6 арилу; O-C6 арилу; C1-C6 алкілу, 19 21 необов'язково заміщеного однією або декількома групами C 1-C6 алкокси, CN або -NR R ; C1-C6 галогеналкілу; C1-C6 алкокси групи, необов'язково заміщеної однією або декількома групами 19 21 19 21 19 NR R або C1-C4 алкокси; -NR R ; (C0-C4 алкіл)-C(O)R ; CN; атому галогену та (C0-C4 алкіл) 4-6-членного гетероциклілу; та де арил та гетероцикліл, кожен, є необов'язково заміщеним одним або декількома атомами галогену, C1-C6 алкілом, C1-C6 галогеналкілом та C1-C6 алкокси групою, необов'язково заміщеною одним або декількома атомами галогену; 9 11 R та R є, кожен, незалежно вибраним з H; C1-C6 алкілу, необов'язково заміщеного однією або декількома групами C1-C4 алкокси або OH; C1-C6 галогеналкілу; -(C0-C1алкіл)-C3-C6 циклоалкілу; (C0-C4 алкіл)-C6-C14арилу, необов'язково заміщеного однією або декількома групами, вибраними з C1-C6 алкілу, C1-C6 алкокси групи та галогену; та (C0-C4 алкіл) - 3-14членного гетероциклілу, необов'язково заміщеного однією або декількома групами, вибраними з атому галогену, оксо групи, C1-C6 алкілу та C(O)C1-C6 алкілу; або 9 11 R та R разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють 5-10 - членний гетероцикліл, цей гетероцикліл містить 0-3 додаткові гетероатоми, вибрані з N, O та S, гетероцикліл є необов'язково заміщеним одним або декількома замісниками, вибраними з OH; атому галогену; фенілу, 5-10 - членного гетероциклілу; C1-C6 алкілу; C1-C6 галогеналкілу; C1-C6 алкокси групи, необов'язково заміщеної однією або декількома групами OH або C1-C4 алкокси; та C(O)OC1-C6 алкілу; де фенільні та гетероциклільні групи замісники самі є необов'язково заміщеними C1-C6 алкілом, C1-C6 галогеналкілом або C1-C6 алкокси групою; 15 R вибирають з H; C1-C8 алкілу; C1-C8 галогеналкілу; C3-C10 циклоалкілу; (-C1-C4 алкіл)-C3-C8 циклоалкілу; -(C0-C4 алкіл)-C6-C14арильної та -(C0-C4 алкіл) - 3-14-членної гетероциклільної групи; де C3-C10 циклоалкільна, (-C1-C4 алкіл)-C3-C8 циклоалкільна, -(C0-C4 алкіл)-C6-C14арильна та -(C0-C4 алкіл) - 3-14 - членна гетероциклільна групи є, кожна, необов'язково заміщеною одним або декількома замісниками Z; 18a R незалежно являє собою H або C1-C6 алкіл; 19a 21a R та R , кожен, незалежно являє собою H; C1-C6 алкіл, необов'язково заміщений однією 22 23 або декількома групами C1-C4 алкокси, -NR R або OH; C1-C6 галогеналкіл; -(C0-C1алкіл)-C3C6циклоалкіл; -(C0-C4 алкіл)-C6-C14арил, необов'язково заміщений однією або декількома групами, вибраними з C1-C6 алкілу, C1-C6 алкокси та галогену; або -(C0-C4 алкіл) - 3-14-членний гетероцикліл, необов'язково заміщений однією або декількома групами, вибраними з атома галогену, оксо групи, C1-C6 алкілу та C(O)C1-C6 алкілу; або 19a 21a R та R разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють 5-10 - членний гетероцикліл, цей гетероцикліл містить 0-3 додаткові гетероатоми, вибрані з N, O та S, гетероцикліл є необов'язково заміщеним одним або декількома замісниками, вибраними з OH; атому галогену; фенілу; 5-10-членного гетероциклілу; C1-C6 алкілу; C1-C6 галогеналкілу; C1-C6 алкокси групи, необов'язково заміщеної однією або декількома групами OH або C 1-C4 алкокси; та C(O)OC1-C6 алкілу; де фенільні та гетероциклільні групи замісники самі є необов'язково заміщеними C1-C6 алкілом, C1-C6 галогеналкілом або C1-C6 алкокси групою; 18 R незалежно являє собою H або C1-C6 алкіл; 19 21 R та R кожен, незалежно являє собою C1-C6 алкіл, необов'язково заміщений однією або декількома -C1-C4 алкокси; C1-C6 галогеналкіл; -(C0-C1алкіл)-C3-С6циклоалкіл; -(C0-C4 алкіл)-C6C14арил, необов'язково заміщений однією або декількома групами, вибраними з C1-C6 алкілу, C1-C6 алкокси групи та галогену; або -(C0-C4 алкіл) - 3-14-членний гетероцикліл, необов'язково заміщений однією або декількома групами, вибраними з атому галогену, C 1-C6 алкілу та C(O)C1-C6 алкілу; або 19 21 R та R разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють 5-10 - членний гетероцикліл, цей гетероцикліл містить 0-3 додаткові гетероатоми, вибрані з N, O та S, гетероцикліл є необов'язково заміщеним одним або декількома замісниками, вибраними з галогену; фенілу; 5-10 - членного гетероциклілу; С1-C6 алкілу; C1-C6 галогеналкілу; C1-C6 алкокси групи, необов'язково заміщеної однією або декількома групами C 1-C4 алкокси та C(O)OC1-C6 алкілом; де фенільні та гетероциклільні групи замісники самі є необов'язково заміщеними замісником, вибраним з C1-C6 алкілу, C1-C6 галогеналкілу та C1-C6 алкокси групи; та 22 23 R та R , кожен, незалежно являє собою H або C1-C6 алкіл. 6 UA 110727 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Варіант здійснення 3: Сполука формули (I), у відповідності з варіантом здійснення 1 або 1 варіантом здійснення 2, де R являє собою C1-C4 алкіл, C1-C4 алкокси групу, CN або атом галогену. Варіант здійснення 4: Сполука формули (I), у відповідності з будь-яким з попередніх 1 варіантів здійснення, де R являє собою C1-C4 алкіл або атом галогену. Варіант здійснення 5: Сполука формули (I), у відповідності з будь-яким з попередніх 1 варіантів здійснення, де R являє собою метил або атом галогену. Варіант здійснення 6: Сполука формули (I), у відповідності з будь-яким з попередніх 1 варіантів здійснення, де R являє собою метил або F. Варіант здійснення 7: Сполука формули (I), у відповідності з будь-яким з попередніх 1a 1a варіантів здійснення, де R являє собою H, метил або F; зокрема, R являє собою H. Варіант здійснення 8: Сполука формули (I), у відповідності з будь-яким з попередніх варіантів здійснення, де X являє собою N. Варіант здійснення 9: Сполука формули (I), у відповідності з будь-яким з варіантів здійснення 1-7, де X являє собою CH. Варіант здійснення 10: Сполука формули (I), у відповідності з будь-яким з попередніх 2 варіантів здійснення, де R являє собою H; C1-C6 алкіл, необов'язково заміщений однією або 9 11 декількома групами OH, -NR R або C1-C4 алкокси; C1-C6 галогеналкіл; C2-C6 алкініл, 9 11 необов'язково заміщений одним або декількома атомами галогену, OH, -NR R або C1-C4 алкокси; C3-C6 циклоалкіл; -(C1-C4 алкіл)-C3-C6 циклоалкіл; C1-C6 алкокси групу, необов'язково 9 11 заміщену одним або декількома атомами галогену, -NR R або OH; OH; CN; атом галогену; 9 11 15 19 21 (C0-C4 алкіл)-NR R ; -(C0-C4 алкіл)-CO2R ; -(C0-C4 алкіл)-C(O)NR R ; -(C0-C4 алкіл)-C6-C14арил або -(C0-C4 алкіл) - 3-14 - членний гетероцикліл; де C3-C6циклоалкіл, -(C0-C4 алкіл)-C6-C14арил та -(C0-C4 алкіл) - 3-14-членний гетероцикліл, кожен, є необов'язково заміщеним одним або a декількома замісниками Z . Варіант здійснення 11: Сполука формули (I), у відповідності з будь-яким з попередніх 2 варіантів здійснення, де R являє собою H; C1-C4 алкіл, необов'язково заміщений однією або 9 11 декількома групами OH, -NR R або C1-C4 алкокси; C1-C4 галогеналкіл; C2-C6 алкініл, 9 11 необов'язково заміщений одним або декількома атомами галогену, OH, -NR R або C1-C4 алкокси; C3-C6 циклоалкіл; -(C1-C4 алкіл)-C3-C6 циклоалкіл; C1-C6 алкокси групу, необов'язково 9 11 заміщену одним або декількома атомами галогену, -NR R або OH; OH; CN; атом галогену; 9 11 15 19 11 (C0-C4 алкіл)-NR R ; -(C0-C4 алкіл)-CO2R ; -(C0-C4 алкіл)-C(O)NR R ; -(C0-C4 алкіл)-C6-C14арил або -(C0-C4 алкіл) - 3-14-членний гетероцикліл; де C3-C6циклоалкіл, -(C0-C4 алкіл)-C6-C14арил та (C0-C4 алкіл) - 3-14-членний гетероцикліл, кожен, є необов'язково заміщеним одним або a декількома замісниками Z . Варіант здійснення 12: Сполука формули (I), у відповідності з будь-яким з попередніх 2 варіантів здійснення, де R являє собою H; C1-C4 алкіл, необов'язково заміщений однією або 9 11 декількома групами OH або -NR R ; C1-C4 галогеналкіл; C1-C4 алкокси групу, необов'язково 9 11 заміщену одним або декількома атомами галогену, -NR R або OH; OH; CN; атом галогену; 9 11 9 11 (C0-C4 алкіл)-NR R ; -(C0-C4 алкіл)-C(O)NR R ; феніл або -(C0-C4 алкіл) - 5-6-членний гетероцикліл; де феніл та -(C0-C4 алкіл) - 5-6-членний гетероцикліл, кожен, є необов'язково a заміщеним одним або декількома замісниками Z . Варіант здійснення 13: Сполука формули (I), у відповідності з будь-яким з попередніх 2 варіантів здійснення, де R являє собою H; C1-C4 алкіл, необов'язково заміщений однією або декількома групами OH або -NH2; C1-C4 алкокси групу, необов'язково заміщену однією або 9 11 9 11 9 11 декількома групами -NR R або OH; F; Br; -(С1-C2 алкіл)-NR R ; -C(O)NR R ; феніл або -(C0-C4 алкіл) - 5-6-членний гетероцикліл; де феніл та -(C0-C4 алкіл) - 5-6-членний гетероцикліл, кожен, є a необов'язково заміщеним одним або декількома замісниками Z . Варіант здійснення 14: Сполука формули (I), у відповідності з будь-яким з попередніх 2 варіантів здійснення, де R являє собою H; C1-C4 алкіл, необов'язково заміщений однією або 9 11 декількома групами OH або -NH2; C1-C4 алкокси групу, необов'язково заміщену -NR R ; F; Br; 9 11 9 11 (C1-C2 алкіл)-NR R ; -C(O)NR R ; феніл або -(C0-C4 алкіл) - 5-6-членний гетероцикліл; де феніл та -(C0-C4 алкіл) - 5-6-членний гетероцикліл, кожен, є необов'язково заміщеним одним або a декількома замісниками Z . Варіант здійснення 15: Сполука формули (I), у відповідності з будь-яким з попередніх 2 варіантів здійснення, де R являє собою H; C1-C4 алкіл, необов'язково заміщений однією або 9 11 декількома групами OH; C1-C4 алкокси групу, необов'язково заміщену -NR R ; F; Br; 11 C(O)NHR ; феніл або -(C0-C4 алкіл) - 5-6-членний гетероцикліл; де феніл та -(C0-C4 алкіл) - 5-6a членний гетероцикліл, кожен, є необов'язково заміщеним одним або декількома замісниками Z . 7 UA 110727 C2 5 Варіант здійснення 16: Сполука формули (I), у відповідності з будь-яким з попередніх 2 варіантів здійснення, де R являє собою феніл або -(C0-C4 алкіл) - 5-6-членний гетероцикліл, a кожен, необов'язково заміщені одним, двома або трьома замісниками Z . Варіант здійснення 17: Сполука формули (I), у відповідності з будь-яким з попередніх 2 варіантів здійснення, де R являє собою феніл або 5- або 6-членний гетероцикліл, кожен, a необов'язково заміщені одним, двома або трьома замісниками Z . Варіант здійснення 18: Сполука формули (I), у відповідності з будь-яким з варіантів 2 2 здійснення 1-15, де R являє собою H, F, Br, де R являє собою H, F, Br, 10 15 Варіант здійснення 19: Сполука формули (I), у відповідності з будь-яким з попередніх 3 варіантів здійснення, де R являє собою H; C1-C4 алкіл, необов'язково заміщений однією або 9 11 декількома групами OH, -NR R або C1-C4 алкокси; C1-C4 галогеналкіл; C2-C6 алкініл, 9 11 необов'язково заміщений одним або декількома атомами галогену, OH, -NR R або C1 8 UA 110727 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 C4алкокси; C3-C6 циклоалкіл; -(C1-C4алкіл)-C3-C8 циклоалкіл; -C1-C4алкокси групу, необов'язково 9 11 заміщену одним або декількома атомами галогену, -NR R або OH; OH; CN; атом галогену; 9 11 15 9 11 (C0-C4 алкіл)-NR R ; -(C0-C4 алкіл)-CO2R ; -(C0-C4 алкіл)-C(O)NR R ; -(C0-C4 алкіл)-C6арил або (C0-C4 алкіл) - 5-6-членний гетероцикліл; де C3-C6 циклоалкіл, -(C0-C4 алкіл)-C6арил та -(C0-C4 алкіл) - 5-6-членний гетероцикліл, кожен, є необов'язково заміщеним одним або декількома a замісниками Z . Варіант здійснення 20: Сполука формули (I), у відповідності з будь-яким з попередніх 3 варіантів здійснення, де R являє собою H; C1-C4 алкіл, необов'язково заміщений однією або 9 11 декількома групами OH або -NR R ; C1-C4 галогеналкіл; C3-C6 циклоалкіл; C1-C4 алкокси групу, 9 11 необов'язково заміщену одним або декількома атомами галогену або -NR R ; OH; CN; атом 19 21 галогену; -(C0-C4 алкіл)-C(O)NR R ; феніл або 5-6-членний гетероцикліл, де C3-C6 циклоалкіл, феніл та 5-6-членний гетероцикліл, кожен, є необов'язково заміщеним одним або декількома a замісниками Z . Варіант здійснення 21: Сполука формули (I), у відповідності з будь-яким з попередніх 3 варіантів, де R являє собою H; C1-C4 алкіл; -C1-C4 алкокси групу; OH; CN; атом галогену; 9 11 C(O)NR R ; феніл або 5-6-членний гетероцикліл; де феніл та 5-6-членний гетероцикліл, кожен, a є необов'язково заміщеним одним або декількома замісниками Z . Варіант здійснення 22: Сполука формули (I), у відповідності з будь-яким з попередніх 3 варіантів здійснення, де R являє собою H; C1-C4 алкіл; -C1-C4 алкокси групу; атом галогену або 9 11 -C(O)NR R . Варіант здійснення 23: Сполука формули (I), у відповідності з будь-яким з попередніх 3 варіантів здійснення, де R являє собою H. Варіант здійснення 24: Сполука формули (I), у відповідності з будь-яким з попередніх 4 варіантів здійснення, де R являє собою H. Варіант здійснення 25: Сполука формули (I), у відповідності з будь-яким з попередніх 5 варіантів здійснення, де R являє собою H, C1-C4 алкіл або C1-C4 галогеналкіл. Варіант здійснення 26: Сполука формули (I), у відповідності з будь-яким з попередніх 5 варіантів здійснення, де R являє собою H або метил. Варіант здійснення 27: Сполука формули (I), у відповідності з будь-яким з попередніх 5 варіантів здійснення, де R являє собою H. Варіант здійснення 28: Сполука формули (I), у відповідності з будь-яким з попередніх 4 5 варіантів здійснення, де R являє собою H та R являє собою H. Варіант здійснення 29: Сполука формули (I), у відповідності з будь-яким з попередніх 6 варіантів здійснення, де R являє собою C1-C6 алкіл, необов'язково заміщений C1-C4 алкокси групою; C1-C6 галогеналкіл; -(C0-C4алкіл)-C3-C6 циклоалкіл; C1-C4 алкокси групу, необов'язково 19 21 заміщену одним або декількома атомами галогену; -NR R ; -(C0-C4 алкіл)-C6-C14арил або -(C0C4 алкіл) - 3-14-членний гетероцикліл; де циклоалкіл, -(C0-C4 алкіл)-C6-C14 арил та -(C0-C4 алкіл) - 3-14-членний гетероцикліл, кожен, є необов'язково заміщеним одним або декількома замісниками Z. Варіант здійснення 30: Сполука формули (I), у відповідності з будь-яким з попередніх 6 варіантів здійснення, де R являє собою C1-C6 алкіл, необов'язково заміщений однією або декількома групами C1-C4 алкокси; C1-C6 галогеналкіл; -(C0-C1алкіл)-C3-C6циклоалкіл; C1-C4 19 21 алкокси групу, необов'язково заміщену одним або декількома атомами галогену; -NR R ; -(C0C4 алкіл)-C6-C10арил або -(C0-C4 алкіл) - 5-6-членний гетероцикліл; де -(C0-C1алкіл)-C3-C6 циклоалкіл, -(C0-C4 алкіл)-C6-C14 арил та -(C0-C4 алкіл) - 5-6-членний гетероцикліл, кожен, є необов'язково заміщеним одним або декількома замісниками Z. Варіант здійснення 31: Сполука формули (I), у відповідності з будь-яким з попередніх 6 варіантів здійснення, де R являє собою C1-C6 алкіл, необов'язково заміщений C1-C4 алкокси групою; -(C0-C2 алкіл)-C3-C6 циклоалкіл; C1-C4 алкокси групу; -C6-C10арил або -(C0-C2 алкіл) - 5-6членний гетероцикліл; де -(C0-C2алкіл)-C3-C6 циклоалкіл, -(C0-C2 алкіл)-C6-C10арил та -(C0C2алкіл) - 5-6-членний гетероцикліл, кожен, є необов'язково заміщеним одним або декількома замісниками Z. Варіант здійснення 32: Сполука формули (I), у відповідності з будь-яким з попередніх 6 варіантів здійснення, де R являє собою C1-C6 алкіл, необов'язково заміщений C1-C4 алкокси групою; -(C0-C1алкіл)циклогексил; феніл або -(C0-C1 алкіл) - 5-6-членний гетероцикліл; де -(C0-C1 алкіл)циклогексил, феніл та -(C0-C1 алкіл) - 5-6-членний гетероцикліл, кожен, є необов'язково заміщеним одним або декількома замісниками Z. Варіант здійснення 33: Сполука формули (I), у відповідності з будь-яким з варіантів 6 здійснення 1-30, де R являє собою C1-C4 алкіл, необов'язково заміщений однією або декількома групами C1-C4 алкокси; феніл; C1-C4 галогеналкіл; тетрагідрофуран; піролідин, -CH2 9 UA 110727 C2 5 піролідин або -CH2-піперидин; де феніл, тетрагідрофуран, піролідин, -CH2-піролідин та -CH2піперидин, кожен, є необов'язково заміщеним одним або декількома замісниками Z. Варіант здійснення 34: Сполука формули (I), у відповідності з будь-яким з варіантів 6 здійснення 1-30, де R являє собою -(C0-C2 алкіл) - 5-6-членний гетероцикліл, необов'язково заміщений одним, двома або трьома замісниками Z. Варіант здійснення 35: Сполука формули (I), у відповідності з будь-яким з варіантів 6 здійснення 1-30, де R являє собою 10 Варіант здійснення 36: Сполука формули (I), у відповідності з будь-яким з варіантів 6 здійснення 1-30, де R являє собою 15 10 UA 110727 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 Варіант здійснення 37: Сполука формули (I), у відповідності з будь-яким з попередніх a варіантів здійснення, де кожен Z незалежно являє собою OH; -(C0-C4 алкіл)-C6 арил; -O-C6 арил; C1-C4 алкіл, необов'язково заміщений однією або декількома групами OH, CN або 19a 21a NR R ; C1-C4 галогеналкіл; C1-C4 алкокси групу, необов'язково заміщену однією або 19a 19a 21a 18a 21a 19a 21a декількома групами OH, -CO2R , -NR R або C1-C4 алкокси; NR C(O)R ; -C(O)NR R ; 18a 19a 21a 19a 21a 18a 19a NR C(O)NR R ; -NR R ; -(C0-C4 алкіл)-C(O)OR ; -(C0-C4 алкіл)-C(O)R ; оксо групу; CN; NO2; атом галогену або -(C0-C4 алкіл) - 4-6-членний гетероцикліл; де -(C0-C4 алкіл)-C6 арил, -OC6 арил та -(C0-C4 алкіл) - 4-6-членний гетероцикліл, кожен, є необов'язково заміщеним атомом галогену, C1-C4 алкілом, C1-C4 галогеналкілом або C1-C4 алкокси групою, необов'язково заміщеною одним або декількома атомами галогену. Варіант здійснення 38: Сполука формули (I), у відповідності з будь-яким з попередніх a варіантів здійснення, де кожен Z незалежно являє собою OH; C1-C4 алкіл, необов'язково 19a 21a заміщений однією або декількома групами OH або -NR R ; C1-C4 галогеналкіл; C1-C4 алкокси 19a 21a групу, необов'язково заміщену однією або декількома групами OH, C 1-C4 алкокси або -NR R ; 19a 21a -C(O)NR R ; CN; атом галогену або -(C0-C4 алкіл) - 4-6-членний гетероцикліл; де -(C0-C4 алкіл) - 4-6-членний гетероцикліл, кожен, є необов'язково заміщеним атомом галогену, C 1-C4 галогеналкілом або C1-C4 алкокси групою, необов'язково заміщеною одним або декількома атомами галогену. Варіант здійснення 39: Сполука формули (I), у відповідності з будь-яким з попередніх a варіантів здійснення, де кожен Z незалежно являє собою C1-C4 алкіл, необов'язково заміщений 19a 21a однією або декількома групами OH або -NR R ; C1-C4 галогеналкіл; C1-C4 алкокси групу, 19a 21a необов'язково заміщену однією або декількома групами OH, C 1-C4 алкокси або -NR R ; 19a 21a C(O)NR R ; атом галогену або -(C0-C4 алкіл) - 4-6-членний гетероцикліл; де -(C0-C4 алкіл) - 46-членний гетероцикліл є необов'язково атомом галогену, C 1-C4 алкілом або C1-C4 галогеналкілом. Варіант здійснення 40: Сполука формули (I), у відповідності з будь-яким з попередніх a варіантів здійснення, де кожен Z незалежно являє собою C1-C4 алкіл, необов'язково заміщений 19a 21a однією або декількома групами OH або -NR R . Варіант здійснення 41: Сполука формули (I), у відповідності з будь-яким з варіантів a здійснення 1-39, де кожен Z незалежно являє собою атом фтору, брому, хлору, метил, метокси групу, Варіант здійснення 42: Сполука формули (I), у відповідності з будь-яким з попередніх варіантів здійснення, де кожен Z незалежно являє собою -(C0-C4 алкіл)-C6 арил; -O-C6 арил; C119 21 C4 алкіл, необов'язково заміщений однією або декількома групами CN або -NR R ; C1-C4 галогеналкіл; C1-C4 алкокси групу, необов'язково заміщену однією або декількома групами 19 21 19 21 19 NR R або C1-C4 алкокси; -NR R ; -(C0-C4 алкіл)-C(O)R ; CN; атом галогену або -(C0-C4 алкіл) - 4-6-членний гетероцикліл; де -(C0-C4 алкіл)-C6 арил, -O-C6 арил та -(C0-C4 алкіл) - 4-6-членний гетероцикліл, кожен, є необов'язково заміщеним атомом галогену, C1-C4 алкілом, C1-C4 11 UA 110727 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 галогеналкілом або C1-C4 алкокси групою, необов'язково заміщеною одним або декількома атомами галогену. Варіант здійснення 43: Сполука формули (I), у відповідності з будь-яким з попередніх варіантів здійснення, де кожен Z незалежно являє собою C 1-C4 алкіл, необов'язково заміщений однією або декількома групами NH2; C1-C4 галогеналкіл; C1-C4 алкокси, необов'язково заміщену 19 21 однією або декількома групами C1-C4 алкокси або -NR R ; CN; атом галогену або -(C0-C4 алкіл) - 4-6-членний гетероцикліл; де -(C0-C4 алкіл) - 4-6-членний гетероцикліл є необов'язково заміщеним атомом галогену, C1-C4 алкілом, C1-C4 галогеналкілом або C1-C4 алкокси групою, необов'язково заміщеною одним або декількома атомами галогену. Варіант здійснення 44: Сполука формули (I), у відповідності з будь-яким з попередніх варіантів здійснення, де кожен Z незалежно являє собою C1-C4 алкокси групу, галоген, C1-C4 алкіл або C1-C4 галогеналкіл. Варіант здійснення 45: Сполука формули (I), у відповідності з будь-яким з попередніх 9 11 варіантів здійснення, де R та R , кожен, незалежно являє собою H; C1-C6 алкіл, необов'язково заміщений C1-C4 алкокси групою або OH; C1-C6 галогеналкіл; -(C0-C1 алкіл)-C3-C6 циклоалкіл; (C0-C4 алкіл)-C6-C14 арил, необов'язково заміщений однією або декількома групами, вибраними з C1-C6 алкілу, C1-C6 алкокси групи та галогену; або -(C0-C4 алкіл) - 5-6-членний гетероцикліл, необов'язково заміщений однією або декількома групами, вибраними з атому галогену, оксо групи, C1-C6 алкілу та C(O)C1-C6 алкілу. Варіант здійснення 46: Сполука формули (I), у відповідності з будь-яким з варіантів 9 11 здійснення 1-44, де R та R разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють 5-6членний гетероцикліл, гетероцикліл включає 0-3 додаткові гетероатоми, вибрані з N, O та S, гетероцикліл є необов'язково заміщеним одним або декількома замісниками, вибраними з OH; атому галогену; фенілу; 5-10-членного гетероциклілу; C1-C6 алкілу; C1-C6 галогеналкілу; C1-C6 алкокси групи, необов'язково заміщеної однією або декількома групами OH або C 1-C4 алкокси; та C(O)OC1-C6 алкілу; де фенільні та гетероциклільні групи замісники самі є необов'язково заміщеними C1-C6 алкілом, C1-C6 галогеналкілом або C1-C6 алкокси групою. Варіант здійснення 47: Сполука формули (I), у відповідності з будь-яким з попередніх 15 варіантів здійснення, де R являє собою H; C1-C4 алкільну; C1-C4 галогеналкільну; C3-C10 циклоалкільну; -(-C1-C4алкіл)-C3-C8 циклоалкільну; -(C0-C4 алкіл)-C6-C14арильну або -(C0-C4 алкіл) - 3-14-членну гетероциклільну групу; де C3-C10 циклоалкільна, -(-C1-C4 алкіл)-C3-C8 циклоалкільна, -(C0-C4 алкіл)-C6-C14арильна та -(C0-C4 алкіл) - 3-14-членна гетероциклільна групи, кожна, є необов'язково заміщеною одним або декількома замісниками Z. Варіант здійснення 48: Сполука формули (I), у відповідності з будь-яким з попередніх 15 варіантів здійснення, де R являє собою H або C1-C4 алкіл. Варіант здійснення 49: Сполука формули (I), у відповідності з будь-яким з попередніх 18 варіантів здійснення, де R незалежно являє собою H або C1-C4 алкіл. Варіант здійснення 50: Сполука формули (I), у відповідності з будь-яким з попередніх 19 21 варіантів здійснення, де R та R кожен незалежно являє собою C1-C6 алкіл, необов'язково заміщений однією або декількома групами C1-C4 алкокси; C1-C6 галогеналкіл; -(C0-C1алкіл)-C3C6циклоалкіл; (C0-C4 алкіл)арил, необов'язково заміщений однією або декількома групами, вибраними з C1-C6 алкілу, C1-C6 алкокси групи та галогену; або (C0-C4 алкіл) - 5-6-членний гетероцикліл, необов'язково заміщений однією або декількома групами, вибраними з атому галогену, C1-C6 алкілу та C(O)C1-C6 алкілу. Варіант здійснення 51: Сполука формули (I), у відповідності з будь-яким з варіантів 19 21 здійснення 1-49, де R та R разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють 5-6членний гетероцикліл, цей гетероцикліл містить 0-3 додаткові гетероатоми, вибрані з N, O та S, гетероцикліл є необов'язково заміщеним одним або декількома замісниками, вибраними з галогену; фенілу; 5-10-членного гетероциклілу; C1-C4 алкілу; C1-C4 галогеналкілу; C1-C6 алкокси групи, необов'язково заміщеної однією або декількома групами OH або C 1-C4 алкокси та C(O)OC1-C6 алкілом; де фенільні та гетероциклільні групи замісники самі є необов'язково заміщеними C1-C6 алкілом, C1-C6 галогеналкілом або C1-C6 алкокси групою. Варіант здійснення 52: Сполука формули (I), у відповідності з будь-яким з попередніх 18a варіантів здійснення, де R незалежно являє собою H або C1-C4 алкіл. Варіант здійснення 53: Сполука формули (I), у відповідності з будь-яким з попередніх 19a 21a варіантів здійснення, де R та R , кожен, незалежно являє собою H; C1-C6 алкіл, необов'язково заміщений C1-C4 алкокси групою або OH; C1-C6 галогеналкіл; -(C0-C1алкіл)-C3-C6 циклоалкіл; (C0-C4 алкіл)арил, необов'язково заміщений однією або декількома групами, вибраними з C1-C6 алкілу, C1-C6 алкокси групи та галогену; або (C0-C4 алкіл) - 5-6-членний 12 UA 110727 C2 5 10 гетероцикліл, необов'язково заміщений однією або декількома групами, вибраними з атому галогену, оксо групи, C1-C6 алкілу та C(O)C1-C6 алкілу. Варіант здійснення 54: Сполука формули (I), у відповідності з будь-яким з варіантів 19a 21a здійснення 1-52, де R та R разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють 5-6членний гетероцикліл, цей гетероцикліл містить 0-3 додаткові гетероатоми, вибрані з N, O та S, гетероцикліл є необов'язково заміщеним одним або декількома замісниками, вибраними з OH; атому галогену; фенілу; 5-10-членного гетероциклілу; C1-C4 алкілу; C1-C4 галогеналкілу; C1-C6 алкокси групи, необов'язково заміщеної однією або декількома групами OH або C 1-C4 алкокси; та C(O)OC1-C6 алкілу; де фенільні та гетероциклільні групи замісники самі є необов'язково заміщеними C1-C6 алкілом, C1-C6 галогеналкілом або C1-C6 алкокси групою. Варіант здійснення 55: Сполука формули (I), у відповідності з будь-яким з попередніх варіантів здійснення, де сполуки представлені формулою II: (II). 15 Варіант здійснення 56: Сполука формули (II), або її фармацевтично прийнятна сіль: (II) 20 25 30 35 де 1 R являє собою C1-C4 алкіл, C1-C4 алкокси групу, CN або атом галогену; 1a R являє собою H, атом галогену, C1-C4 алкіл або C1-C4 галогеналкіл; X являє собою N або CH; 2 R являє собою H; C1-C4 алкіл, необов'язково заміщений однією або декількома групами OH, 9 11 -NR R або C1-C4 алкокси; C1-C4 галогеналкіл; C2-C6 алкініл, необов'язково заміщений одним 9 11 або декількома атомами галогену, OH, -NR R або C1-C4 алкокси; C3-C6 циклоалкіл; -(C1-C4 алкіл)-C3-C6 циклоалкіл; C1-C6 алкокси групу, необов'язково заміщену одним або декількома 9 11 9 11 атомами галогену, -NR R або OH; OH; CN; атом галогену; -(C0-C4 алкіл)-NR R ; -(C0-C4 алкіл)15 9 11 CO2R ; -(C0-C4 алкіл)-C(O)NR R ; -(C0-C4 алкіл)-C6-C14арил або -(C0-C4 алкіл) - 3-14-членний гетероцикліл; де C3-C6циклоалкіл, -(C0-C4 алкіл)-C6-C14арил та -(C0-C4 алкіл) - 3-14-членний a гетероцикліл, кожен, є необов'язково заміщеним одним або декількома замісниками Z ; 6 R являє собою C1-C6 алкіл, необов'язково заміщений однією або декількома групами C 1-C4 алкокси; C1-C6 галогеналкіл; -(C0-C1алкіл)-C3-C6циклоалкіл; C1-C6 алкокси, необов'язково 19 21 заміщену одним або декількома атомами галогену; -NR R ; -(C0-C4 алкіл)-C6-C10арил або -(C0C4 алкіл) - 5-6-членний гетероцикліл; де -(C0-C1алкіл)-C3-C6циклоалкіл, -(C0-C4 алкіл)-C6-C14арил та -(C0-C4 алкіл) - 3-14-членний гетероцикліл, кожен, є необов'язково заміщеним одним або декількома замісниками Z. 13 UA 110727 C2 a 5 10 15 20 25 30 35 кожен Z незалежно являє собою OH; C1-C4 алкіл, необов'язково заміщений однією або декількома групами OH або NH 2; C1-C4 галогеналкіл; C1-C4 алкокси групу, необов'язково 19a 21a 19a 21a заміщену однією або декількома групами OH, C1-C4 алкокси або -NR R ; -C(O)NR R ; CN; атом галогену або -(C0-C4 алкіл) - 4-6-членний гетероцикліл; де -(C0-C4 алкіл) - 4-6-гетероцикліл є необов'язково заміщеним атомом галогену, C1-C4 алкілом, необов'язково заміщеним одним або декількома атомами галогену або C1-C4 алкокси групою, необов'язково заміщеною одним або декількома атомами галогену; кожен Z незалежно являє собою C1-C4 алкіл, необов'язково заміщений однією або декількома групами NH2; C1-C4 галогеналкіл; C1-C4 алкокси групу, необов'язково заміщену 19 21 однією або декількома групами C1-C4 алкокси або -NR R ; CN; атом галогену або -(C0-C4 алкіл) - 4-6-членний гетероцикліл; де гетероцикліл містить, щонайменше, один гетероатом, вибраний з N, O та S, де гетероцикліл є необов'язково заміщеним атомом галогену, C1-C4 алкілом, C1-C4 галогеналкілом або C1-C4 алкокси групою, необов'язково заміщеною одним або декількома атомами галогену; 9 11 R та R , кожен, незалежно являє собою H; C 1-C6 алкіл, необов'язково заміщений однією або декількома групами C1-C4 алкокси або OH; C1-C6 галогеналкіл; -(C0-C1алкіл)-C3С6циклоалкіл; -(C0-C4 алкіл)-C6-C14арил, необов'язково заміщений однією або декількома групами, вибраними з C1-C6 алкілу, C1-C6 алкокси групи та галогену; або -(C0-C4 алкіл) - 5-6членний гетероцикліл, необов'язково заміщений однією або декількома групами, вибраними з галогену, оксо групи, C1-C6 алкілу та -C(O)C1-C6 алкілу; 15 R являє собою H або C1-C4 алкіл; 19 21 R та R , кожен, незалежно являє собою C1-C6 алкіл, необов'язково заміщений однією або декількома групами C1-C4 алкокси; C1-C6 галогеналкіл; -(C0-C1алкіл)-C3-C6циклоалкіл; -(C0-C4 алкіл)-C6-C14арил, необов'язково заміщений однією або декількома групами, вибраними з C 1-C6 алкілу, C1-C6 алкокси групи та галогену; або -(C0-C4 алкіл) - 5-6-членний гетероцикліл, необов'язково заміщений однією або декількома групами, вибраними з атому галогену, C 1-C6 алкілу та -C(O)C1-C6 алкілу; 19a 21a R та R , кожен, незалежно являє собою H; C1-C6 алкіл, необов'язково заміщений однією або декількома групами C1-C4 алкокси або OH; C1-C6 галогеналкіл; -(C0-C1алкіл)-C3C6циклоалкіл; (C0-C4 алкіл)арил, необов'язково заміщений однією або декількома групами, вибраними з C1-C6 алкілу, C1-C6 алкокси групи та галогену; або (C0-C4 алкіл) - 5-6-членний гетероцикліл, необов'язково заміщений однією або декількома групами, вибраними з атому галогену, оксо групи, C1-C6 алкілу та C(O)C1-C6 алкілу. Варіант здійснення 57: Сполука формули (I), у відповідності з будь-яким з варіантів здійснення 1-54, де сполуки представлені формулою (III): (III). Варіант здійснення 58: Сполука формули (III), або її фармацевтично прийнятна сіль: 40 14 UA 110727 C2 (III) 5 10 15 20 25 30 35 40 45 де 1 R являє собою C1-C4 алкіл, C1-C4 алкокси групу, CN або атом галогену; 1a R являє собою H, атом галогену, C1-C4 алкіл або C1-C4 галогеналкіл; X являє собою N або CH; 2 R являє собою H; C1-C4 алкіл, необов'язково заміщений однією або декількома групами OH, 9 11 -NR R або C1-C4 алкокси; C1-C4 галогеналкіл; C2-C6 алкініл, необов'язково заміщений одним 9 11 або декількома атомами галогену, OH, -NR R або C1-C4 алкокси; C3-C6 циклоалкіл; -(C1-C4 алкіл)-C3-C6 циклоалкіл; C1-C4 алкокси групу, необов'язково заміщену одним або декількома 9 11 9 11 атомами галогену, -NR R або OH; OH; CN; атом галогену; -(C0-C4 алкіл)-NR R ; -(C0-C4 алкіл)15 9 11 CO2R ; -(C0-C4 алкіл)-C(O)NR R ; -(C0-C4 алкіл)-C6-C14арил або -(C0-C4 алкіл) - 3-14-членний гетероцикліл; де C3-C6циклоалкіл, -(C0-C4 алкіл)-C6-C14арил та -(C0-C4 алкіл) - 3-14-членний a гетероцикліл, кожен, є необов'язково заміщеним одним або декількома замісниками Z ; 6 R являє собою C1-C6 алкіл, необов'язково заміщений однією або декількома групами C 1-C4 алкокси; C1-C4 галогеналкіл; -(C0-C1 алкіл)-C3-C6 циклоалкіл; C1-C4 алкокси, необов'язково 19 21 заміщену одним або декількома атомами галогену; -NR R ; -(C0-C4 алкіл)-C6-C10 арил або -(C0C4 алкіл) - 5-6-членний гетероцикліл; де -(C0-C1 алкіл)-C3-C6циклоалкіл, -(C0-C4 алкіл)-C6-C10 арил та -(C0-C4 алкіл) - 5-6-членний гетероцикліл, кожен, є необов'язково заміщеним одним або декількома замісниками Z; a кожен Z незалежно являє собою OH; C1-C4 алкіл, необов'язково заміщений однією або декількома групами OH або NH2; C1-C4 алкіл; C1-C4 галогеналкіл; C1-C4 алкокси, необов'язково 19a 21a 19a 21a заміщену однією або декількома групами OH, C1-C4 алкокси або -NR R ; -C(O)NR R ; CN; атом галогену або -(C0-C4 алкіл) - 4-6-членний гетероцикліл; де гетероцикліл є необов'язково атомом галогену, C1-C4 алкілом, C1-C4 галогеналкілом або C1-C4 алкокси групою, необов'язково заміщеною одним або декількома атомами галогену; кожен Z незалежно являє собою C1-C4 алкіл, необов'язково заміщений однією або декількома групами NH2; C1-C4 алкіл; C1-C4 галогеналкіл; C1-C4 алкокси групу, необов'язково 19 21 заміщену однією або декількома групами C1-C4 алкокси або -NR R ; CN, атом галогену або (C0-C4 алкіл) - 4-6-членний гетероцикліл; де гетероцикліл є необов'язково заміщеним атомом галогену, C1-C4 алкілом, C1-C4 галогеналкілом або C1-C4 алкокси групою, необов'язково заміщеною одним або декількома атомами галогену; 9 11 R та R , кожен, незалежно являє собою H; C 1-C6 алкіл, необов'язково заміщений однією або декількома групами C1-C4 алкокси або OH; C1-C6 галогеналкіл; -(C0-C1алкіл)-C3С6циклоалкіл; -(C0-C4 алкіл)-C6-C14арил, необов'язково заміщений однією або декількома групами, вибраними з C1-C6 алкілу, C1-C6 алкокси групи та галогену; або -(C0-C4 алкіл) - 5-6членний гетероцикліл, необов'язково заміщений однією або декількома групами, вибраними з атому галогену, оксо групи, C1-C6 алкілу та -C(O)C1-C6 алкілу; 15 R являє собою H або C1-C4 алкіл; 19 21 R та R , кожен, незалежно являє собою C1-C6 алкіл, необов'язково заміщений однією або декількома групами C1-C4 алкокси; C1-C6 галогеналкіл; -(C0-C1 алкіл)-C3-C6 циклоалкіл; -(C0-C4 алкіл)-C6-C14 арил, необов'язково заміщений однією або декількома групами, вибраними з C 1-C6 алкілу, C1-C6 алкокси групи та галогену; або -(C0-C4 алкіл) - 5-6-членний гетероцикліл, необов'язково заміщений однією або декількома групами, вибраними з атому галогену, C 1-C6 алкілу та -C(O)C1-C6 алкілу; 19a 21a R та R , кожен, незалежно являє собою H; C1-C6 алкіл, необов'язково заміщений однією або декількома групами C1-C4 алкокси або OH; C1-C6 галогеналкіл; -(C0-C1алкіл)-C3C6циклоалкіл; (C0-C4 алкіл)арил, необов'язково заміщений однією або декількома групами, вибраними з C1-C6 алкілу, C1-C6 алкокси групи та галогену; або (C0-C4 алкіл) - 5-6-членний 15 UA 110727 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 гетероцикліл, необов'язково заміщений однією або декількома групами, вибраними з атому галогену, оксо групи, C1-C6 алкілу та C(O)C1-C6 алкілу. Варіант здійснення 59: Сполука формули (I), (I) або (III), у відповідності з будь-яким з 1 1a 2 3 4 5 6 a 15 18 19 19 попередніх варіантів здійснення, де X, R , R , R , R , R , R , R , Z, Z , R , R , R та R є такими, як визначено варіантами здійснення вище або у секції Приклади нижче. Варіант здійснення 60: Сполука формули (I), яку вибирають з: N-(2-фтор-5-(2-(4-метилпіперазин-1-іл)бензилкарбамоїл)-феніл)-7-(1-метил-1H-піразол-5іл)імідазо[1,2-a]піридин-3-карбоксаміду; 7-(3-фтор-4-(2-гідроксиетилкарбамоїл)феніл)-N-(2-фтор-5-(2-(4-метилпіперазин-1іл)бензилкарбамоїл)феніл)імідазо[1,2-a]-піридин-3-карбоксаміду; 7-бром-N-(2-метил-5-(2-(4-метилпіперазин-1-іл)-бензилкарбамоїл)феніл)-імідазо[1,2a]піридин-3-карбоксаміду; 7-(1-метил-1H-піразол-5-іл)-N-(2-метил-5-(2-(4-метилпіперазин-1-іл)бензилкарбамоїл)феніл)імідазо[1,2-a]піридин-3-карбоксаміду; N-(2-фтор-5-(2-(4-метилпіперазин-1-іл)бензилкарбамоїл)-феніл)-7-(піридин-3-іл)імідазо[1,2a]піридин-3-карбоксаміду; N-(2-фтор-5-(2-(4-метилпіперазин-1-іл)бензилкарбамоїл)-феніл)-7-(1-метил-1H-піразол-4іл)імідазо[1,2-a]піридин-3-карбоксаміду; N-(5-(3,4-дифторбензилкарбамоїл)-2-фторфеніл)-7-(1-метил-1H-піразол-5-іл)імідазо[1,2a]піридин-3-карбоксаміду; N-(5-(бензилкарбамоїл)-2-фторфеніл)-6-(1-метил-1H-піразол-3-іл)імідазо[1,2-a]піридин-3карбоксаміду; N-(4-фтор-2-метил-5-(2-(4-метилпіперазин-1-іл)бензилкарбамоїл)феніл)-7-(піридин-3іл)імідазо[1,2-a]піридин-3-карбоксаміду; N-(5-(3,4-дифторбензилкарбамоїл)-2-фторфеніл)-7-(6-(3-(диметиламіно)пропокси)-піридин3-іл)імідазо[1,2-a]піридин-3-карбоксаміду; N-(5-(2-(2,6-цис-диметилпіперидин-1-іл)етилкарбамоїл)-2-фторфеніл)-7-(1-метил-1Hпіразол-5-іл)імідазо[1,2-a]піридин-3-карбоксаміду; 7-(4-(амінометил)феніл)-N-(2-фтор-5-(2-(4-метилпіперазин-1-іл)-бензилкарбамоїл)феніл)імідазо[1,2-a]піридин-3-карбоксаміду; N-(5-(2-трет-бутоксиетилкарбамоїл)-2-фторфеніл)-7-(1-(2-морфоліноетил)-1H-піразол-4іл)імідазо[1,2-a]піридин-3-карбоксаміду; N-(5-((5,5-диметилтетрагідрофуран-2-іл)метилкарбамоїл)-2-фторфеніл)-7-(1-(2морфоліноетил)-1H-піразол-4-іл)імідазо[1,2-a]піридин-3-карбоксаміду; N-(2-фтор-5-(2-(4-метилпіперазин-1-іл)бензилкарбамоїл)-феніл)-7-(6-метоксипіридин-3іл)імідазо[1,2-a]піридин-3-карбоксаміду; N-(2-фтор-5-(2-(4-метилпіперазин-1-іл)бензилкарбамоїл)-феніл)-6-(1-метил-1H-піразол-5іл)піразолo[1,5-a]піридин-3-карбоксаміду; 1-(2-(4-фтор-3-(7-(піридин-3-іл)імідазо[1,2-a]піридин-3-карбоксамідо)бензамідо)етил)-2,6-цисдиметилпіперидину; N-(5-(2-трет-бутоксиетилкарбамоїл)-2-фторфеніл)-6-(6-(3-(диметиламіно)-пропокси)піридин3-іл)піразолo[1,5-a]піридин-3-карбоксаміду; N-(2-метил-5-(2-(4-метилпіперазин-1-іл)бензилкарбамоїл)-феніл)-7-(піридин-3-іл)імідазо[1,2a]піридин-3-карбоксаміду; 1-метил-4-(2-((6-метил-5-(7-(1-метил-1H-піразол-5-іл)імідазо[1,2-a]піридин-3карбоксамідо)нікотинамідо)-метил)феніл)піперазину; {5-[2-(2,6-цис-диметил-піперидин-1-іл)етилкарбамоїл]-2-фтор-феніл}аміду 7-(1-метил-1Hпіразол-4-іл)імідазо[1,2-a]піридин-3-карбонової кислоти; N-(5-(2-трет-бутоксиетилкарбамоїл)-2-фторфеніл)-7-(6-(3-(диметиламіно)-пропокси)піридин3-іл)імідазо[1,2-a]піридин-3-карбоксаміду; N-(5-(3,4-дифторбензилкарбамоїл)-2-фторфеніл)-7-(6-(2-(піролідин-1-іл)етокси)піридин-3іл)імідазо[1,2-a]піридин-3-карбоксаміду; 6-(1-метил-1H-піразол-5-іл)-N-(2-метил-5-(2-(4-метилпіперазин-1іл)бензилкарбамоїл)феніл)піразолo[1,5-a]піридин-3-карбоксаміду; N-(2-бром-5-(2-(4-метилпіперазин-1-іл)бензилкарбамоїл)-феніл)імідазо[1,2-a]піридин-3карбоксаміду; N-(2-бром-5-(2-(4-метилпіперазин-1-іл)бензилкарбамоїл)-феніл)піразолo[1,5-a]піридин-3карбоксаміду; N-(5-(3,4-дифторбензилкарбамоїл)-2-фторфеніл)-7-(3-гідрокси-3-метилбутил)-імідазо[1,2a]піридин-3-карбоксаміду; 16 UA 110727 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 N-(5-(3,4-дифторбензилкарбамоїл)-2-фторфеніл)-7-(3-фтор-4-(2-(піперидин-1іл)етилкарбамоїл)феніл)імідазо[1,2-a]піридин-3-карбоксаміду; N-(5-(3,4-дифторбензилкарбамоїл)-2-фторфеніл)-7-(3-фтор-4-(2-(тетрагідро-2H-піран-4іл)етилкарбамоїл)феніл)імідазо[1,2-a]піридин-3-карбоксаміду; N-(5-(3,4-дифторбензилкарбамоїл)-2-фторфеніл)-7-(3-фтор-4-(3морфолінопропілкарбамоїл)феніл)імідазо[1,2-a]піридин-3-карбоксаміду; 6-(1-метил-1H-піразол-5-іл)-N-(2-метил-5-(2-(4-метилпіперазин-1іл)бензилкарбамоїл)піридин-3-іл)піразолo[1,5-a]піридин-3-карбоксаміду; N-(5-((5,5-диметилтетрагідрофуран-2-іл)метилкарбамоїл)-2-фторфеніл)-7-(6-(4метилпіперазин-1-іл)піридин-3-іл)імідазо[1,2-a]піридин-3-карбоксаміду; N-(5-(3,4-дифторбензилкарбамоїл)-2-фторфеніл)-7-(1-(3-(диметиламіно)пропіл)-1H-піразол4-іл)імідазо[1,2-a]піридин-3-карбоксаміду; N-(5-((5,5-диметилтетрагідрофуран-2-іл)метилкарбамоїл)-2-фторфеніл)-7-(5-((тетрагідро-2Hпіран-4-іламіно)метил)піридин-3-іл)імідазо[1,2-a]піридин-3-карбоксаміду; (S)-N-(5-(((5,5-диметилтетрагідрофуран-2-іл)метил)-карбамоїл)-2-фторфеніл)-7-(5-(((2фторетил)аміно)метил)піридин-3-іл)імідазо[1,2-a]піридин-3-карбоксаміду; (R)-N-(5-(((5,5-диметилтетрагідрофуран-2-іл)метил)-карбамоїл)-2-фторфеніл)-7-(5-(((2метоксиетил)(метил)аміно)-метил)піридин-3-іл)імідазо[1,2-a]піридин-3-карбоксаміду; (R)-7-(5-((трет-бутиламіно)метил)піридин-3-іл)-N-(5-(((5,5-диметил-тетрагідро-фуран-2іл)метил)карбамоїл)-2-фторфеніл)імідазо[1,2-a]піридин-3-карбоксаміду; N-(5-(3,4-дифторбензилкарбамоїл)-2-фторфеніл)-7-(6-(2-(піролідин-1-іл)етокси)піридин-3іл)імідазо[1,2-a]піридин-3-карбоксаміду; N-(5-((2-(трет-бутокси)етил)карбамоїл)-2-фторфеніл)-7-(6-(2-(піролідин-1-іл)етокси)піридин3-іл)імідазо[1,2-a]піридин-3-карбоксаміду; N-(5-(((5,5-диметилтетрагідрофуран-2-іл)метил)карбамоїл)-2-фторфеніл)-7-(6-((1метилпіперидин-4-іл)окси)піридин-3-іл)імідазо[1,2-a]піридин-3-карбоксаміду; 6-(1-метил-1H-піразол-5-іл)-N-(2-метил-5-(2-(4-метилпіперазин-1іл)бензилкарбамоїл)феніл)піразолo[1,5-a]-піридин-3-карбоксаміду; N-(2-бром-5-(2-(4-метилпіперазин-1-іл)бензилкарбамоїл)-феніл)імідазо[1,2-a]піридин-3карбоксаміду; N-(2-бром-5-(2-(4-метилпіперазин-1-іл)бензилкарбамоїл)-феніл)піразолo[1,5-a]піридин-3карбоксаміду; N-(5-(3,4-дифторбензилкарбамоїл)-2-фторфеніл)-7-(3-гідрокси-3-метилбутил)-імідазо[1,2a]піридин-3-карбоксаміду; N-(5-(3,4-дифторбензилкарбамоїл)-2-фторфеніл)-7-(3-фтор-4-(2-(піперидин-1іл)етилкарбамоїл)феніл)імідазо[1,2-a]піридин-3-карбоксаміду; N-(5-(3,4-дифторбензилкарбамоїл)-2-фторфеніл)-7-(3-фтор-4-(2-(тетрагідро-2H-піран-4іл)етилкарбамоїл)феніл)імідазо[1,2-a]піридин-3-карбоксаміду; N-(5-((2-(2,2-диметилпіролідин-1-іл)етил)карбамоїл)-2-фторфеніл)-7-(1-метил-1H-піразол-4іл)імідазо[1,2-a]піридин-3-карбоксаміду; N-(5-(2-(2,2-диметилпіролідин-1-іл)етилкарбамоїл)-2-фторфеніл)-7-(3-фтор-4-((1R, 2R)-2гідроксициклогексилкарбамоїл)-феніл)імідазо[1,2-a]піридин-3-карбоксаміду; N-(5-(2-(2,2-диметилпіролідин-1-іл)етилкарбамоїл)-2-фторфеніл)-7-(3-фтор-4-(1-гідрокси-2метилпропан-2-ілкарбамоїл)феніл)імідазо[1,2-a]піридин-3-карбоксаміду; N-(5-(2-(2,2-диметилпіролідин-1-іл)етилкарбамоїл)-2-метилпіридин-3-іл)-6-(3-фтор-4-(1гідрокси-2-метилпропан-2-ілкарбамоїл)феніл)піразолo[1,5-a]піридин-3-карбоксаміду; N-(5-(3,4-дифторбензилкарбамоїл)-2-фторфеніл)-7-(3-фтор-4-(3-морфолінопропілкарбамоїл)феніл)імідазо[1,2-a]піридин-3-карбоксаміду; N-(5-(2-(2,6-цис-диметилпіперидин-1-іл)етилкарбамоїл)-2-фторфеніл)-7-(3-фтор-4-(1гідрокси-2-метилпропан-2-ілкарбамоїл)феніл)імідазо[1,2-a]піридин-3-карбоксаміду; 7-(3-фтор-4-(2-фторетилкарбамоїл)феніл)-N-(2-фтор-5-(2-(4-метилпіперазин-1іл)бензилкарбамоїл)феніл)імідазо[1,2-a]піридин-3-карбоксаміду; N-(2-фтор-5-(2-(4-метилпіперазин-1-іл)бензилкарбамоїл)-феніл)-7-(3-фтор-5-(2гідроксиетилкарбамоїл)феніл)імідазо[1,2-a]піридин-3-карбоксаміду; N-(5-(2-(2,2-диметилпіролідин-1-іл)етилкарбамоїл)-2-метилпіридин-3-іл)-6-(1-метил-1Hпіразол-4-іл)піразолo[1,5-a]піридин-3-карбоксаміду; (S)-N-(2-фтор-5-(2-(2-(метоксиметил)піролідин-1-іл)етилкарбамоїл)феніл)-7-(1-метил-1Hпіразол-4-іл)імідазо[1,2-a]піридин-3-карбоксаміду; N-(2-фтор-5-((2-(3-пропілпіролідин-1-іл)етил)карбамоїл)-феніл)-7-(1-метил-1H-піразол-4іл)імідазо[1,2-a]піридин-3-карбоксаміду; 17 UA 110727 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 (R)-N-(2-фтор-5-((2-(2-(метоксиметил)піролідин-1-іл)етил)карбамоїл)феніл)-7-(1-метил-1Hпіразол-4-іл)імідазо[1,2-a]піридин-3-карбоксаміду; N-(5-((2-(3,5-диметилпіперидин-1-іл)етил)карбамоїл)-2-фторфеніл)-7-(1-метил-1H-піразол-4іл)імідазо[1,2-a]піридин-3-карбоксаміду; N-(2-фтор-5-((2-(2,2,6,6-тетраметилпіперидин-1-іл)етил)карбамоїл)феніл)-7-(1-метил-1Hпіразол-5-іл)імідазо[1,2-a]піридин-3-карбоксаміду; N-(5-((2-(трет-бутил(метил)аміно)етил)карбамоїл)-2-фторфеніл)-7-(1-метил-1H-піразол-5іл)імідазо[1,2-a]піридин-3-карбоксаміду; N-(5-((2-(2,2-диметилпіролідин-1-іл)етил)карбамоїл)-2-метилпіридин-3-іл)-6-(1-метил-1Hпіразол-5-іл)піразолo[1,5-a]піридин-3-карбоксаміду; N-(5-((2-(бутил(етил)аміно)етил)карбамоїл)-2-фторфеніл)-7-(3-фтор-4-((2гідроксиетил)карбамоїл)феніл)імідазо[1,2-a]піридин-3-карбоксаміду; 7-(3-фтор-4-((1-гідрокси-2-метилпропан-2-іл)карбамоїл)-феніл)-N-(2-фтор-5-((2-(3пропілпіролідин-1-іл)етил)-карбамоїл)феніл)імідазо[1,2-a]піридин-3-карбоксаміду; N-(5-((2-(3,3-диметилморфоліно)етил)карбамоїл)-2-фторфеніл)-7-(3-фтор-4-((1-гідрокси-2метилпропан-2-іл)карбамоїл)феніл)імідазо[1,2-a]піридин-3-карбоксаміду; (R)-7-(3-фтор-4-((1-гідрокси-2-метилпропан-2-іл)карбамоїл)-феніл)-N-(2-фтор-5-((2-(2(метоксиметил)піролідин-1-іл)етил)карбамоїл)феніл)імідазо[1,2-a]піридин-3-карбоксаміду; N-(5-((3,4-дифторбензил)карбамоїл)-2-фторфеніл)-7-(6-((2-(диметиламіно)етил)карбамоїл)піридин-3-іл)імідазо[1,2-a]піридин-3-карбоксаміду; N-(5-((2-(2,2-диметилпіперидин-1-іл)етил)карбамоїл)-2-метилпіридин-3-іл)-6-(1-метил-1Hпіразол-4-іл)піразолo[1,5-a]піридин-3-карбоксаміду; N-(5-((2-(2,6-цис-диметилпіперидин-1-іл)етил)карбамоїл)-2-метилпіридин-3-іл)-6-(1-метил1H-піразол-4-іл)піразолo[1,5-a]піридин-3-карбоксаміду; N-(5-((2-((2S, 3R)-2,3-діетилазетидин-1-іл)етил)карбамоїл)-2-фторфеніл)-7-(1-метил-1Hпіразол-4-іл)імідазо[1,2-a]піридин-3-карбоксаміду; N-(5-(3,4-дифторбензилкарбамоїл)-2-фторфеніл)-7-(6-(((2-гідроксиетил)(метил)аміно)метил)піридин-3-іл)імідазо[1,2-a]піридин-3-карбоксаміду; N-(5-((3,4-дифторбензил)карбамоїл)-2-фторфеніл)-7-(6((метил(фенетил)аміно)метил)піридин-3-іл)імідазо[1,2-a]піридин-3-карбоксаміду; N-(5-((3,4-дифторбензил)карбамоїл)-2-фторфеніл)-7-(6-((метил(фенетил)-аміно)метил)піридин-3-іл)імідазо[1,2-a]піридин-3-карбоксаміду; N-(5-((3,4-дифторбензил)карбамоїл)-2-фторфеніл)-7-(5-((метиламіно)метил)-піридин-3іл)імідазо[1,2-a]піридин-3-карбоксаміду; 7-(5-((циклогексиламіно)метил)піридин-3-іл)-N-(5-((3,4-дифторбензил)-карбамоїл)-2фторфеніл)імідазо[1,2-a]піридин-3-карбоксаміду та N-(5-((3,4-дифторбензил)карбамоїл)-2-фторфеніл)-7-(5-(((2-метоксиетил)(метил)аміно)метил)піридин-3-іл)імідазо[1,2-a]піридин-3-карбоксаміду; або їх фармацевтично прийнятної солі. Варіант здійснення 61: Сполука формули (I), яку вибирають з: N-(5-((2-(2,2-диметилпіролідин-1-іл)етил)карбамоїл)-2-фторфеніл)-7-(1-метил-1H-піразол-4іл)імідазо[1,2-a]піридин-3-карбоксаміду; N-(5-(2-(2,6-цис-диметилпіперидин-1-іл)етилкарбамоїл)-2-фторфеніл)-7-(1-метил-1Hпіразол-5-іл)імідазо[1,2-a]піридин-3-карбоксаміду; N-(5-(2-(2,2-диметилпіролідин-1-іл)етилкарбамоїл)-2-метилпіридин-3-іл)-6-(1-метил-1Hпіразол-4-іл)піразолo[1,5-a]піридин-3-карбоксаміду; 7-(1-метил-1H-піразол-4-іл)імідазо[1,2-a]піридин-3-карбонової кислоти {5-[2-(2,6-цисдиметил-піперидин-1-іл)етилкарбамоїл]-2-фтор-феніл}аміду; та N-(5-(2-(2,6-цис-диметилпіперидин-1-іл)етилкарбамоїл)-2-фторфеніл)-7-(3-фтор-4-(1гідрокси-2-метилпропан-2-ілкарбамоїл)феніл)імідазо[1,2-a]піридин-3-карбоксаміду; або їх фармацевтично прийнятної солі. У іншому варіанті здійснення, індивідуальні сполуки у відповідності з даним винаходом являють собою сполуки, перераховані нижче у секції Приклади, у вигляді вільної основи або у вигляді їх фармацевтично прийнятної солі. Як використовується у даному документі, термін "оптичний ізомер" або "стереоізомер" відноситься до будь-якої з різних стереоізомерних конфігурацій, які можуть існувати для даної сполуки даного винаходу, та включає геометричні ізомери. Зрозуміло, що на хіральному центрі атому вуглецю може бути приєднаний замісник. Термін "хіральний" відноситься до молекул, які мають властивість несумісності з їх дзеркальним відображенням, у той час як термін "ахіральний" відноситься до молекул, які сумісні з їх дзеркальним відображенням. Отже, даний 18 UA 110727 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 винахід включає енантіомери, діастереомери або рацемати сполуки. "Енантіомери" являють собою пару стереоізомерів, які є несумісними дзеркальними відображеннями один іншого. Суміш, 1:1, пари енантіомерів являє собою "рацемічну" суміш. Термін використовують для позначення рацемічної суміші, за потреби. "Діастереоізомери" являють собою стереоізомери, які мають, щонайменше, два асиметричні атоми, але які не є дзеркальними відображеннями один іншого. Абсолютна стереохімія описується у відповідності з R-S системою Кана-ІнгольдаПрелога. Коли сполука являє собою чистий енантіомер, стереохімія на кожному хіральному атомі вуглецю може описуватися або як R, або як S. Розділені сполуки, абсолютна конфігурація яких є невідомою, можуть позначатися (+) або (-), в залежності від напрямку (право- або лівообертальні), у якому вони обертають плоскополяризоване світло на довжині хвилі лінії D натрію. Певні сполуки, описані у даному документі, містять один або декілька асиметричних центрів або осей та можуть, таким чином, утворювати енантіомери, діастереомери та інші стереоізомерні форми, які можуть бути визначені у термінах абсолютної стереохімії як (R)- або (S)-. В залежності від вибору вихідних матеріалів та процедур, сполуки можуть бути присутніми у формі одного з можливих ізомерів або у вигляді їх сумішей, наприклад, у вигляді чистих оптичних ізомерів, або у вигляді сумішей ізомерів, таких як рацемати та суміші діастереоізомерів, в залежності від кількості асиметричних атомів вуглецю. Даний винахід, як мається на увазі, включає всі такі можливі ізомери, включаючи рацемічні суміші, діастереомерні суміші та оптично чисті форми. Оптично активні (R)- та (S)-ізомери можуть бути отримані з використанням хіральних синтонів або хіральних реагентів або ділитися з використанням звичайних методик. Якщо сполука містить подвійний зв'язок, замісник може знаходитися у E або Z конфігурації. Якщо сполука містить дизаміщений циклоалкіл, циклоалкільний замісник може мати цис- або транс- конфігурацію. Всі таутомерні форми, як передбачається, також є включеними. Як використовується у даному документі, терміни "сіль" або "солі" відносяться до солі приєднання кислоти або приєднання основи сполуки відповідно до даного винаходу. "Солі" включають зокрема "фармацевтично прийнятні солі". Термін "фармацевтично прийнятні солі" відноситься до солей, які зберігають біологічну ефективність та властивості сполук відповідно до даного винаходу та, які, як правило, не є біологічно або іншим чином небажаними. У багатьох випадках, сполуки відповідно до даного винаходу можуть утворювати солі з кислотами та/або основами завдяки присутності аміно та/або карбоксильних груп або груп, подібних до них. Фармацевтично прийнятні солі приєднання кислоти можуть утворюватися за допомогою неорганічних кислот та органічних кислот, наприклад, ацетатні, аспартатні, бензоатні, бесилатні, бромідні/гідробромідні, бікарбонатні/карбонатні, бісульфатні/сульфатні, камфорсульфонатні, хлоридні/гідрохлоридні, хлортеофілонатні, цитратні, етандисульфонатні, фумаратні, глюцептатні, глюконатні, глюкуронатні, гіпуратні, гідройодидні/йодидні, ізетіонатні, лактатні, лактобіонатні, лаурилсульфатні, малатні, малеатні, малонатні, манделатні, мезилатні, метилсульфатні, нафтоатні, напсилатні, нікотинатні, нітратні, октадеканоатні, олеатні, оксалатні, пальмітатні, памоатні, фосфатні/гідрофосфатні/дигідрофосфатні, полігалактуронатні, пропіонатні, стеаратні, сукцинатні, субсаліцилатні, тартратні, тозилатні та трифторацетатні солі. Неорганічні кислоти, з яких можуть бути отримані солі, включають, наприклад, хлористоводневу кислоту, бромистоводневу кислоту, сірчану кислоту, азотну кислоту, фосфорну кислоту, та тому подібне. Органічні кислоти, з яких можуть бути отримані солі, включають, наприклад, оцтову кислоту, пропіонову кислоту, гліколеву кислоту, щавлеву кислоту, яблучну кислоту, малеїнову кислоту, малонову кислоту, бурштинову кислоту, фумарову кислоту, L-винну кислоту, лимонну кислоту, бензойну кислоту, 4-гідроксибензойну кислоту, мигдальну кислоту, метансульфонову кислоту, етансульфонову кислоту, п-толуолсульфонову кислоту, сульфосаліцилову кислоту, Lглютамінову кислоту, гіпурову кислоту, нікотинову кислоту, адипінову кислоту, сахарин, та тому подібне. Фармацевтично прийнятні солі приєднання основ можуть бути утворені за допомогою неорганічних та органічних основ. Неорганічні основи, з яких можуть бути отримані солі, включають, наприклад, солі амонію та металів зі стовбців I-XII Періодичної таблиці. У певних варіантах здійснення, солі отримують з натрію, калію, амонію, кальцію, магнію, заліза, срібла, цинку та міді; особливо придатні для використання солі включають солі амонію, калію, натрію, кальцію та магнію. Органічні основи, з яких можуть бути отримані солі, включають, наприклад, первинні, вторинні та третинні аміни, заміщені аміни, включаючи заміщені аміни, що зустрічаються у природі, циклічні аміни, основні іонообмінні смоли, та тому подібне. Певні органічні аміни 19 UA 110727 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 включають ізопропіламін, бензатин, холінат, діетаноламін, діетиламін, лізин, меглумін, піперазин та трометамін. Фармацевтично прийнятні солі відповідно до даного винаходу можуть бути синтезовані з основного або кислотного залишку за допомогою звичайних хімічних методів. Як правило, такі солі можуть бути отримані шляхом взаємодії форм вільної кислоти цих сполук із стехіометричною кількістю відповідної основи (такі як гідроксид, карбонат, бікарбонат Na, Ca, Mg, або K або щось подібне) або шляхом взаємодії форм вільної основи цих сполук із стехіометричною кількістю відповідної кислоти. Такі реакції, як правило, здійснюють у воді або у органічному розчиннику, або у їх суміші. Як правило, практичним є використання неводних середовищ, подібних простому ефіру, етилацетату, етанолу, ізопропанолу або ацетонітрилу. Список додаткових придатних для використання солей можна знайти, наприклад, у "Remington's Pharmaceutical Sciences", 20th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., (1985); та у "Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use", Stahl and Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002). Будь-яка формула, приведена у даному документі, як передбачається, також представляє немічені форми, а також ізотопно мічені форми сполук. Ізотопно мічені сполуки мають структури, зображені формулами, приведеними у даному документі, за виключенням того, що один або декілька атомів замінені атомом, що має вибрану атомну масу або масове число. Приклади ізотопів, які можуть інкорпоруватися у сполуки відповідно до даного винаходу, 2 3 11 включають ізотопи водню, вуглецю, азоту, кисню, фосфору, фтору, та хлору, такі як H, H, C, 13 14 15 18 36 125 C, C, N, F Cl, I, відповідно. Даний винахід включає різні ізотопно мічені сполуки, як 3 визначено у даному документі, наприклад, такі, у яких присутні радіоактивні ізотопи, такі як H 14 2 13 та C, або такі, у яких присутні нерадіоактивні ізотопи, такі як H та C. Такі ізотопно мічені 14 сполуки є придатними для використання при дослідженнях метаболізму (за допомогою C), для 2 3 дослідження кінетики реакції (наприклад, за допомогою H або H), у методиках детектування або одержання зображень, таких як позитронно-емісійна томографія (PET) або однофотонна емісійна комп'ютерна томографія (SPECT), включаючи аналізи розподілу лікарських засобів або 18 субстратів у тканинах або при радіоактивному лікуванні пацієнтів. Зокрема, F або мічена сполука може бути особливо бажаною для досліджень PET або SPECT. Ізотопно мічені сполуки формули (I), як правило, можуть бути отримані за допомогою звичайних методик, відомих спеціалістам у даній галузі, або за допомогою способів, аналогічних тим, які описані у Прикладах та Приготуваннях, що додаються, з використанням відповідних ізотопно мічених реагентів замість неміченого реагенту, використовуваного раніше. 2 Крім того, заміщення більш важкими ізотопами, зокрема дейтерієм (тобто H або D) може забезпечити деякі терапевтичні переваги, пов'язані з більшою метаболічною стабільністю, наприклад, підвищеним in vivo строком напівжиття, або зі зменшеними дозами, або з поліпшенням терапевтичного індексу. Слід розуміти, що дейтерій у зазначеному контексті розглядається як замісник у сполуках формули (I). Концентрацію такого більш важкого ізотопу, особливо дейтерію, можна визначити за ізотопним коефіцієнтом збагачення. Термін "ізотопний коефіцієнт збагачення", як використано у описі, означає співвідношення між ізотопним вмістом та природним вмістом зазначеного ізотопу. Якщо замісником у сполуці даного винаходу є дейтерій, така сполука має ізотопний коефіцієнт збагачення для кожного введеного атому дейтерію щонайменше 3500 (52,5 % включення дейтерію для кожного введеного атому дейтерію), щонайменше 4000 (60 % включення дейтерію), щонайменше 4500 (67,5 % включення дейтерію), щонайменше 5000 (75 % включення дейтерію), щонайменше 5500 (82,5 % включення дейтерію), щонайменше 6000 (90 % включення дейтерію), щонайменше 6333,3 (95 % включення дейтерію), щонайменше 6466,7 (97 % включення дейтерію), щонайменше 6600 (99 % включення дейтерію) або щонайменше 6633,3 (99,5 % включення дейтерію). Фармацевтично прийнятні сольвати відповідно до даного винаходу включають сольвати, у яких розчинник кристалізації може бути ізотопно заміщеним, наприклад D 2O, d6-ацетон, d6ДМСО. Сполуки відповідно до даного винаходу, тобто сполуки формули (I), (II) або (III), які містять групи, здатні діяти як донори та/або акцептори для водневих зв'язків, можуть мати можливість утворення сумісних кристалів за допомогою придатних для використання розчинників, що утворюють сумісні кристали. Ці сумісні кристали можуть бути отримані зі сполуки формули (I), (II) або (III) за допомогою відомих процедур утворення сумісних кристалів. Такі процедури включають подрібнення, нагрів, сумісну сублімацію, сумісне плавлення або входження у контакт у розчині сполук формули (I), (II) або (III) з розчинником, що утворює сумісні кристали, за умов кристалізації та виділення сумісних кристалів, що утворюються при цьому. Придатні для використання розчинники, що утворюють сумісні кристали, включають ті, які описані у WO 20 UA 110727 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2004/078163. Отже, даний винахід додатково пропонує сумісні кристали, що містять сполуку формули (I), (II) або (III). Як використовується у даному документі, термін "фармацевтично прийнятний носій" включає будь-які та всі розчинники, дисперсійні середовища, покриття, поверхнево-активні речовини, антиоксиданти, консерванти (наприклад, антибактеріальні агенти, протигрибкові агенти), ізотонічні агенти, агенти, що уповільнюють поглинання, солі, консерванти, стабілізатори лікарських засобів, зв'язуючі речовини, наповнювачі, розпорошуючі агенти, змащуючі речовини, підсолоджуючі агенти, ароматизуючі агенти, барвники, та тому подібне, та їх комбінації, як буде відомо спеціалістам у даній галузі (див., наприклад, Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed. Mack Printing Company, 1990, pp. 1289-1329). За виключенням того випадку, що будь-який звичайний носій є несумісним з активним інгредієнтом, пропонується його використання у терапевтичних або фармацевтичних композиціях. Термін "терапевтично ефективна кількість" сполуки відповідно до даного винаходу відноситься до такої кількості сполуки відповідно до даного винаходу, яка викликає біологічну або медичну реакцію суб'єкта, наприклад, зменшення або інгібування активності ферменту або білку, або полегшення симптомів, покращення стану, уповільнення або призупинення захворювання, або профілактику захворювання і так далі. У одному необмежуючому варіанті термін "терапевтично ефективна кількість" відноситься до такої кількості сполуки даного винаходу, яка, будучи введеною суб'єкту, виявляється ефективною для (1) щонайменше часткового ослаблення, інгібування, попередження та/або полегшення стану, або порушення, або захворювання (i) опосередкованого PDGFR або (ii) пов'язаного з активністю PDGFR, або (iii) що характеризується активністю (нормальною або ненормальною) PDGFR; або (2) зменшення або інгібування активності PDGFR. У іншому необмежуючому варіанті термін "терапевтично ефективна кількість" відноситься до такої кількості сполуки даного винаходу, яка, будучи введеною у клітини або тканини, або у неклітинний біологічний матеріал або у середовище, виявляється ефективною для щонайменше часткового зменшення або інгібування активності PDGFR. Як використовується у даному документі, термін "суб'єкт" відноситься до тварини. Звичайно зазначеною твариною є ссавець. Термін суб'єкт також відноситься, наприклад, до приматів (наприклад, людей, чоловіків або жінок), корів, овець, кіз, коней, собак, кішок, кроликів, щурів, мишей, риб, птахів та т.п. У деяких варіантах здійснення суб'єктом є примат. У ще одному з варіантів здійснення суб'єктом є людина. Як використовується у даному документі, термін "інгібувати", "інгібування" або "інгібуючий" відноситься до зменшення або пригнічення даного стану, симптому або розладу, або захворювання, або до значного зменшення фонової активності біологічної активності або процесу. Як використовується у даному документі, термін "лікувати", "лікований" або "лікування" для будь-якого захворювання або розладу у одному з варіантів здійснення відноситься до полегшення захворювання або розладу (тобто, до уповільнення або призупинення, або зменшення розвитку захворювання або, щонайменше, одного з його клінічних симптомів). У іншому варіанті здійснення "лікувати", "лікований" або "лікування" відноситься до ослаблення або полегшення, щонайменше, одного фізичного параметру, включаючи ті, які можуть не відчуватися пацієнтом. Ще у одному варіанті здійснення, "лікувати", "лікований" або "лікування" відноситься до модулювання захворювання або розладу, або фізично (наприклад, до стабілізації симптому, що відчувається), або фізіологічно, (наприклад, до стабілізації фізичного параметру), або до того і іншого разом. Ще у одному варіанті здійснення, "лікувати", "лікований" або "лікування" відноситься до попередження або відстрочення виникнення або розвитку, або ходу захворювання або розладу. Як використовується у даному документі, суб'єкт "потребує" лікування, якщо такий суб'єкт виграв би у біологічному, медичному сенсі або у якості життя від такого лікування. Як використовується у даному документі, терміни, що позначають однину, та подібні терміни, що використовуються у контексті даного винаходу (особливо, у контексті формули винаходу), повинні розглядатися як такі, що перекривають як однину, так і множину, якщо тільки у даному документі не вказано іншого або якщо це не суперечить чітко контексту. Всі способи, описані у даному документі, можуть здійснюватися у будь-якому придатному для використання порядку, якщо тільки у даному документі не зазначено іншого або якщо це не суперечить чітко контексту. Використання будь-якого та всіх прикладів, або ілюстративна мова (наприклад, "такий як"), що пропонується у даному документі, призначена виключно для кращого висвітлення винаходу та не накладає обмеження на межі даного винаходу інші, ніж у формулі винаходу. 21 UA 110727 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 Будь-який асиметричний атом (наприклад, атом вуглецю або щось подібне) сполуки (сполук) відповідно до даного винаходу може бути присутнім у рацемічно або енантіомерно збагаченій, наприклад, (R)-, (S)- або (R, S)-конфігурації. У певних варіантах здійснення, кожен асиметричний атом має енантіомерний надлишок, щонайменше, 50 %, енантіомерний надлишок, щонайменше, 60 %, енантіомерний надлишок, щонайменше, 70 %, енантіомерний надлишок, щонайменше, 80 %, енантіомерний надлишок, щонайменше, 90 %, енантіомерний надлишок, щонайменше, 95 % або енантіомерний надлишок, щонайменше, 99 % у (R)- або (S)конфігурації. Замісники на атомах з ненасиченими подвійними зв'язками можуть, якщо це можливо, бути присутніми у цис-(Z)- або транс-(E)-формі. Відповідно, як використовується у даному документі, сполука відповідно до даного винаходу може знаходитися у формі одного з можливих ізомерів, ротамерів, атропізомерів, таутомерів або їх сумішей, наприклад, у вигляді по суті чистих геометричних (цис або транс) ізомерів, діастереомерів, оптичних ізомерів (антиподів), рацематів або їх сумішей. Будь-які отримані у результаті суміші ізомерів можуть розділятися на основі фізико-хімічних відмінностей складових речовин на чисті або по суті чисті геометричні або оптичні ізомери, діастереомери, рацемати, наприклад, за допомогою хроматографії та/або фракційної кристалізації. Будь-які отримані у результаті рацемати кінцевих продуктів або проміжних сполук можуть бути розділені на оптичні антиподи за допомогою відомих способів, наприклад, шляхом розділення їх діастереомерних солей, отриманих за допомогою оптично активної кислоти або основи, та вивільнення оптично активної кислотної або основної сполуки. Зокрема, основний залишок може використовуватися, таким чином, для розділення сполук відповідно до даного винаходу на їх оптичні антиподи, наприклад, шляхом фракційної кристалізації солі, сформованої за допомогою оптично активної кислоти, наприклад, винної кислоти, дибензоїлвинної кислоти, діацетилвинної кислоти, ди-O, O'-п-толуоїлвинної кислоти, мигдальної кислоти, яблучної кислоти або камфор-10-сульфонової кислоти. Рацемічні продукти можуть також розділятися за допомогою хіральної хроматографії, наприклад, високоефективної рідинної хроматографії (HPLC), з використанням хірального адсорбенту. Крім того, сполуки відповідно до даного винаходу, включаючи їх солі, можуть також бути отримані у формі їх гідратів або включать інші розчинники, використовувані для їх кристалізації. Сполуки відповідно до даного винаходу можуть від початку або штучно утворювати сольвати з фармацевтично прийнятними розчинниками (включаючи воду); з цієї причини, мається на увазі, що даний винахід охоплює як сольватовані, так і несольватовані форми. Термін "сольват" відноситься до молекулярного комплексу сполуки відповідно до даного винаходу (включаючи її фармацевтично прийнятні солі) з однією або декількома молекулами розчиннику. Такі молекули розчиннику являють собою молекули, звичайно використовувані у фармацевтичній галузі, які, як відомо, є нешкідливими для пацієнта, наприклад, воду, етанол, та тому подібне. Термін "гідрат" відноситься до комплексу, де молекула розчиннику являє собою воду. Загальні схеми синтезу Сполуки відповідно до даного винаходу можна синтезувати за допомогою загальних шляхів синтезу, нижче, конкретні приклади яких описані більш детально у Прикладах. Схема 1. Спосіб A та A1 22 UA 110727 C2 5 На схемі показано утворення амідного зв'язку з використанням або Способу A, або Способу A1. Спосіб A являє собою амідне зв'язування. Спосіб A1 являє собою TBD зв'язування. Це 6 1 1a 4 5 6 утворення аміду вводить залишок R . X, R , R , R , R та R приймають значення, визначені у даному документі. Схема 2. Імідазопіридини 23 UA 110727 C2 5 На схемі 2 показано утворення амідного зв'язку на атомі азоту аніліну з використанням Способу B1 та Способу B2. Спосіб B1 та Спосіб B2 являють собою амідні зв'язування аніліну з використанням хлорангідридів. На додаток до цього, схема 2 зображує утворення амідного 6 зв'язку для введення залишку R з використанням Способу A2, який являє собою амідне 2 2 зв'язування. Один з Y та Y являє собою атом галогену, такий як бром, та один з Y та Y являє 1 1a 4 5 6 собою атом водню. X, R , R , R , R та R приймають значення, визначені у даному документі. Схема 3. 10 24 UA 110727 C2 2 5 3 2 На схемі 3, зображене введення R та/або R у вигляді реакції заміщення на Y або Y з використанням Способу C або Способу D. Спосіб C являє собою реакцію Судзукі для 2 3 зв'язування арильної групи на R або R . Спосіб D являє собою реакцію для зв'язування 2 3 1 алкільної групи на R або R . R не може являти собою атом брому для цієї реакції. Один з Y та 2 2 1 Y являє собою атом галогену, такий як бром, та один з Y та Y являє собою атом водню. X, R , 1a 2 3 4 5 6 R , R , R , R , R та R приймають значення, визначені у даному документі. Схема 4. Піразолопіридини 10 25 UA 110727 C2 5 На схемі 4, показане утворення амідного зв'язку на атомі азоту аніліну з використанням Способу B1 та Способу B2. Спосіб B1 та Спосіб B2 являють собою амідне зв'язування аніліну з використанням хлорангідридів. На додаток до цього, схема 2 зображує утворення амідного 6 зв'язку для введення залишку R з використанням Способу A2, який являє собою амідне 2 2 зв'язування. Один з Y та Y являє собою атом галогену, такий як бром, та один з Y та Y являє 1 1a 4 5 6 собою атом водню. X, R , R , R , R та R приймають значення, визначені у даному документі. Схема 5. 10 26 UA 110727 C2 2 5 3 2 На схемі 5, зображене введення R та/або R у вигляді реакції заміщення на Y або Y з використанням Способу C або Способу D. Спосіб C являє собою реакцію Судзукі для 2 3 зв'язування арильної групи на R або R . Спосіб D являє собою реакцію Негіши для зв'язування 2 3 1 алкільної групи на R або R . Для цієї реакції, R не може являти собою атом брому. Один з Y та 2 2 1 Y являє собою атом галогену, такий як бром, та один з Y та Y являє собою атом водню. X, R , 1a 2 3 4 5 6 R , R , R , R , R та R приймають значення, визначені у даному документі. Схема 6 10 15 На схемі 6 зображене введення алкільної групи альфа на складноефірну групу з 1 6 використанням Способу E, додавання Грін'яра, з утворенням третинного спирту. R та R приймають значення, визначені у даному документі. Схема 7 27 UA 110727 C2 5 10 15 20 25 30 35 На схемі 7 зображене введення амідного зв'язку від складноефірної групи з використанням 1 6 21 Способу F. Спосіб F являє собою реакцію TBD. R , R та R приймають значення, визначені у даному документі. Схема 8 На схемі 8, зображене введення алкокси залишку з використанням Способу G. Спосіб G являє собою нуклеофільне заміщення галогеніду. R' являє собою C1-C4 алкокси групу, 18 19 21 необов'язково заміщену однією або декількома групами OH, -CO2R , -NR R або C1-C4 1 6 18 19 21 алкокси. R , R , R , R та R приймають значення, визначені у даному документі. Крім того, даний винахід включає будь-який варіант представлених способів, у якому проміжний продукт, який може бути отриманий на будь-якій їх стадії, використовують як вихідні матеріали, та здійснюють решту стадій, або у якому вихідні матеріали утворюються in situ за умов реакції, або у якому компоненти реакції використовують у формі їх солей або оптично чистого матеріалу. Сполуки відповідно до даного винаходу та проміжні сполуки можна також перетворювати одну у іншу у відповідності зі способами, в цілому, відомими спеціалістам у даній галузі. У межах даного тексту, тільки група, що легко видаляється, яка не є складовою конкретного бажаного кінцевого продукту сполук відповідно до даного винаходу, позначається як "захисна група", якщо тільки контекст не вказує на зворотне. Захист функціональних груп за допомогою таких захисних груп, самі захисні групи та реакції їх відщеплення описані, наприклад, у стандартних довідниках, таких як J. F. W. McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, London and New York 1973, in T. W. Greene and P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", Third edition, Wiley, New York 1999, in "The Peptides"; Volume 3 (editors: E. Gross and J. Meienhofer), Academic Press, London and New York 1981, у "Methoden der organischen Chemie" (Методи органічної хімії), Houben Weyl, 4th edition, Volume 15/1, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974, in H.-D. Jakubke and H. Jeschkeit, "Aminosauren, Peptide, Proteine" (Амінокислоти, пептиди, білки), Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach, and Basel 1982, та у Jochen Lehmann, "Chemie der Kohlenhydrate: Monosaccharide and Derivate" (Хімій карбогідратів: моносахариди та похідні), Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974. Характеристикою захисних груп є те, що вони можуть легко видалятися (тобто без здійснення небажаних вторинних реакцій) наприклад, за допомогою сольволізу, відновлення, фотолізу або, альтернативно, за фізіологічних умов (наприклад, за допомогою ферментативного розщеплення). Солі сполук відповідно до даного винаходу, що мають, щонайменше, одну солеутворюючу групу, можуть бути отримані за способом, відомим спеціалістам у даній галузі. Наприклад, солі 28