Спосіб синтезу івабрадину і його адитивних солей з фармацевтично прийнятною кислотою

Реферат: Винахід стосується способу синтезу івабрадину формули (І): CH3O CH3 CH3O N O N OCH3 OCH3 (I) і його адитивних солей з фармацевтично прийнятною кислотою. Також винахід стосується 7-йодметильних і 7-мезилатметильних похідних 3,4диметоксибіцикло[4.2.0]окта-1,3,5-триєну, які застосовуються у згаданому способі як проміжні сполуки. UA 101091 C2 (12) UA 101091 C2 UA 101091 C2 Даний винахід стосується способу синтезу івабрадину форули (І): CH3O OCH3 CH3 CH3O (I), N N OCH3 O 5 10 15 або 3-{3-[{[(7S)-3,4-диметоксибіцикло[4.2.0]окта-1,3,5-триєн-7-іл]метил}-(метил)аміно]пропіл}7,8-диметокси-1,3,4,5-тетрагідро-2H-3-бензазепін-2-ону, його адитивних солей з фармацевтично прийнятною кислотою і їх гідратів. Івабрадин і його адитивні солі з фармацевтично прийнятною кислотою, і більш конкретно його гідрохлорид, мають дуже цінні фармакологічні і терапевтичні властивості, особливо брадикардичні властивості, що робить ці сполуки корисними у лікуванні або попередженні різних клінічних ситуацій міокардіальної ішемії, таких як стенокардія, інфаркт міокарду і пов'язані з цим порушення ритму, а також різних патологій, включаючи порушення ритму, особливо порушення суправентрикулярного ритму, і серцевої недостатності. Одержання і терапевтичне застосування івабрадину і його адитивних солей з фармацевтично прийнятною кислотою, і більш конкретно його гідрохлориду, були розкриті в описі Європейського патенту EP 0 534 859. Даний опис розкриває синтез гідрохлориду івабрадину, використовуючи як вихідний матеріал сполуку формули (ІІ): OCH3 (II), CH3HN OCH3 яку розчиняють для одержання сполуки формули (III): OCH3 (III), CH3HN 20 OCH3 яку піддають реакції зі сполукою формули (ІV): CH 3O I N (IV), CH 3O O для одержання сполуки формули (V): CH3O CH3 CH3O N N OCH3 (V), OCH3 O 25 30 каталітична гідрогенізація якої дає івабрадин, який потім перетворюють у його гідрохлорид. Недоліком такого способу синтезу є те, що івабрадин, в результаті, одержують з виходом порядку лише 1%. Беручи до уваги фармацевтичне значення цієї сполуки, важливим було досягти її одержання шляхом ефективного способу синтезу, який забезпечив би хороший вихід івабрадину. Даний винахід стосується способу синтезу сполуки формули (VI), у її рацемічній або оптично активній формі: CH 3O CH 3O A N CH 3 N OCH3 (VI), OCH 3 O в якій А являє собою H2C-CH2 або HC=CH, який відрізняється тим, що сполуку формули (VII), у рацемічній або оптично активній формі: 1 UA 101091 C2 OCH 3 (VII), X OCH 3 в якій Х являє собою атом галогену, мезилатну групу або тозилатну групу, піддають реакції алкілування зі сполукою формули (VIII): CH3 O CH3 O A H N N CH3 (VIII), O 5 10 в якій А є таким же, як визначено тут вище, у присутності основи, в органічному розчиннику. У переважному варіанті втілення даного винаходу сполука формули (VII) знаходиться у оптично активній формі, і, більш конкретно, має конфігурацію (S). У випадку коли А являє собою H2C-CH2, продукт алкілування сполуки формули (VII) конфігурації (S) зі сполукою формули (VIII) являє собою івабрадин формули (І): CH3O CH3 CH3O N OCH3 (I), N OCH3 O 15 20 який можуть необов’язково перетворювати в його адитивні солі з фармацевтично прийнятною кислотою, яку вибирають з хлористоводневої кислоти, бромистоводневої кислоти, сірчаної кислоти, фосфорної кислоти, оцтової кислоти, трифтороцтової кислоти, молочної кислоти, піровиноградної кислоти, малонової кислоти, янтарної кислоти, глутарової кислоти, фумарової кислоти, винної кислоти, малеїнової кислоти, лимонної кислоти, аскорбінової кислоти, щавлевої кислоти, метансульфонової кислоти, бензолсульфонової кислоти і камфорної кислоти, і в його гідрати. У випадку коли А являє собою НС=СН, продукт алкілування сполуки формули (VII) конфігурації (S) зі сполукою формули (VIII) являє собою сполуку формули (V): CH3O OCH3 CH3 CH3O (V), N N OCH3 O каталітична гідрогенізація якої дає івабрадин формули (І): CH3O CH3 CH3O N N OCH3 (I), OCH3 O 25 30 який можуть необов’язково перетворювати в його адитивні солі з фармацевтично прийнятною кислотою, яку вибирають з хлористоводневої кислоти, бромистоводневої кислоти, сірчаної кислоти, фосфорної кислоти, оцтової кислоти, трифтороцтової кислоти, молочної кислоти, піровиноградної кислоти, малонової кислоти, янтарної кислоти, глутарової кислоти, фумарової кислоти, винної кислоти, малеїнової кислоти, лимонної кислоти, аскорбінової кислоти, щавлевої кислоти, метансульфонової кислоти, бензолсульфонової кислоти і камфорної кислоти, і в його гідрати. В іншому переважному втіленні даного винаходу сполука формули (VII) знаходиться у рацемічній формі. За реакцією алкілування рацемічної сполуки формули (VII) зі сполукою 2 UA 101091 C2 формули (VIII) потім слідує стадія оптичного розкладання одержаної сполуки формули (VI). У випадку коли А являє собою H2C-CH2, продукт, одержаний після стадії оптичного розкладання сполуки формули (VI), являє собою івабрадин формули (І): CH3O OCH3 CH3 CH3O (I), N N OCH3 O 5 10 який можуть необов’язково перетворювати в його адитивні солі з фармацевтично прийнятною кислотою, яку вибирають з хлористоводневої кислоти, бромистоводневої кислоти, сірчаної кислоти, фосфорної кислоти, оцтової кислоти, трифтороцтової кислоти, молочної кислоти, піровиноградної кислоти, малонової кислоти, янтарної кислоти, глутарової кислоти, фумарової кислоти, винної кислоти, малеїнової кислоти, лимонної кислоти, аскорбінової кислоти, щавлевої кислоти, метансульфонової кислоти, бензолсульфонової кислоти і камфорної кислоти, і в його гідрати. У випадку коли А являє собою НС=СН, продукт, одержаний після стадії оптичного розкладання сполуки формули (VI), являє собою сполуку формули (V): CH3O OCH3 CH3 CH3O (V), N N OCH3 O 15 каталітична гідрогенізація якої дає івабрадин формули (І): CH3O OCH3 CH3 CH3O N (I), N OCH3 O 20 25 30 35 40 45 який можуть необов’язково перетворювати в його адитивні солі з фармацевтично прийнятною кислотою, яку вибирають з хлористоводневої кислоти, бромистоводневої кислоти, сірчаної кислоти, фосфорної кислоти, оцтової кислоти, трифтороцтової кислоти, молочної кислоти, піровиноградної кислоти, малонової кислоти, янтарної кислоти, глутарової кислоти, фумарової кислоти, винної кислоти, малеїнової кислоти, лимонної кислоти, аскорбінової кислоти, щавлевої кислоти, метансульфонової кислоти, бензолсульфонової кислоти і камфорної кислоти, і в його гідрати. Серед основ, які можуть використовувати для проведення реакції алкілування сполуки формули (VII) зі сполукою формули (VIII), можуть бути згадані, без будь-якого обмеження, карбонат калію, карбонат натрію, карбонат цезію, гідрокарбонат калію і гідрокарбонат натрію. Перевага надається основі, яку використовують для проведення реакції алкілування сполуки формули (VII) зі сполукою формули (VIII), що являє собою карбонат калію. Серед розчинників, які можуть використовувати для проведення реакції алкілування сполуки формули (VII) зі сполукою формули (VIII), можуть бути згадані, без будь-якого обмеження, ацетонітрил, ацетон або бутан-2-он. Перевага надається розчиннику, який використовують для проведення реакції алкілування сполуки формули (VII) зі сполукою формули (VIII), що являє собою ацетонітрил. Сполуки формули (VIIa), у їх рацемічній або оптично активній формі, які являють собою конкретні випадки сполук формули (VII), в яких Х являє собою атом галогену або мезилатну групу, являють собою нові продукти, які є корисними як проміжні сполуки синтезу у хімічній або фармацевтичній промисловості, особливо у синтезі івабрадину, його адитивних солей з фармацевтично прийнятною кислотою і його гідратів, і як такі вони утворюють невід’ємну частину даного винаходу. Нижченаведені приклади демонструють даний винахід. Перелік використаних скорочень: ДМФ: N,N-диметилформамід ІЧ: інфрачервоний Точки плавлення (т.пл.) вимірюють, використовуючи блок Кофлера. ПРИКЛАД 1: 7,8-Диметокси-3-[3-(метиламіно)пропіл]-1,3,4,5-тетра-гідро-2H-3-бензазепін-2 3 UA 101091 C2 он 5 10 Розчиняють 50 г (0,18 моль) 3-(7,8-диметокси-2-оксо-1,2,4,5-тетрагідро-бензо[d]азепін-3іл)пропіональдегіду у 625 мл метанолу. Одержаний в результаті розчин охолоджують до 0°C. Потім додають 62,5 мл (0,81 моль; 4,5 еквіваленти) 40% водного розчину метиламіну. Перемішують протягом 1 години при 0°C і потім додають 7,5 г (0,2 моль; 1,1 еквіваленти) NaBH4. Перемішують протягом 30 хвилин при 0°C і потім перемішують протягом 12 годин при температурі навколишнього середовища. Метанол випаровують. Залишок вміщують у безводний розчин хлористоводневої кислоти (1N), промивають етилацетатом і потім водну фазу доводять до pH = 8 шляхом додавання 20% розчину гідроксиду натрію і екстрагують дихлорметаном. Органічну фазу промивають водою, висушують над MgSO4, фільтрують і потім випаровують досуха для одержання 52 г олії. Одержану в результаті олію очищують за допомогою флеш-хроматографії над 1,5 кг кремнезему (елюент: дихлорметан/етанол/NH4OH: 80/20/2). 42 г очікуваного продукту одержують у формі твердої речовини білого кольору. 15 Вихід = 80% Т.пл. = 68-70°C ПРИКЛАД 2: 7,8-Диметокси-3-[3-(метиламіно)пропіл]-1,3-дигідро-2H-3-бензазепін-2-он 20 Стадія 1: трет-Бутил [3-(7,8-диметокси-2-оксо-1,2-дигідро-3H-3-бензазепін-3-іл)пропіл]метил карбамат 25 30 35 Суспендують 1,7 г (7,8 ммоль) 7,8-диметокси-1,3-дигідро-2H-3-бензазепін-2-ону у 35 мл ДМФ і потім додають 374 мг (9,35 ммоль, 1,2 еквіваленти) гідриду натрію (60% суспензія в олії). Одержують прозорий блідо-жовтий розчин, який перемішують протягом однієї години при 25°C. Потім краплями додають 1,94 г (9,35 ммоль, 1,2 еквіваленти) трет-бутил (3хлорпропіл)метилкарбамату, розчиненого у 10 мл ДМФ. Проводять нагрівання при 50°C протягом ночі і потім розчинник випаровують досуха. Залишок вміщують у воду і екстрагують дихлорметаном. Органічну фазу висушують над MgSO4, фільтрують і потім випаровують досуха. Одержують 4,2 г олії, яку очищують за допомогою флеш-хроматографії над 200 г кремнезему (елюент: дихлорметан/етилацетат: 80/20). Потім додають 2,3 г вказаного у заголовку продукту у формі безбарвної олії. Вихід = 77% -1 ІЧ (чистий):  = 1685, 1659, 1155, 1102, 872, 770 см . Стадія 2: 7,8-Диметокси-3-[3-(метиламіно)пропіл]-1,3-дигідро-2H-3-бензазепін-2-он 40 45 Розчиняють 1,9 г (4,86 ммоль) продукту, одержаного на Стадії 1, у 30 мл етанолу і до одержаного в результаті розчину додають 7 мл (24,3 ммоль, 5 еквівалентів) етанольної HCl (3,5N). Реакційну суміш нагрівають протягом ночі при 60°C і випаровують досуха. Одержаний залишок вміщують у воду і воду фазу потім доводять до pH=8 шляхом додавання 20% розчину гідроксиду натрію і екстрагують дихлорметаном. Органічну фазу промивають водою, висушують над MgSO4, фільтрують і потім випаровують досуха. 1,1 г вказаного у заголовку продукту одержують у формі безбарвної олії. Вихід = 78% -1 ІЧ (чистий):  = 3400, 1651, 1610, 1510, 856, 710 см . 50 ПРИКЛАД 3: (R,S)-7-(йодметил)-3,4-диметоксибіцикло[4.2.0]окта-1,3,5-триєн 55 60 До 60 мл дихлорметану додають, належним чином: 4,8 г P(Ph)3 (18,5 ммоль; 1,2 еквіваленти), 1,2 г імідазолу (18,5 ммоль; 1,2 еквіваленти), очікують, доки не одержать прозорий розчин і потім додають 4,7 г йодину (18,5 ммоль; 1,2 еквіваленти). Спостерігають утворення чистого осаду йодгідрату імідазолу. Потім до одержаної в результаті суміші додають, краплями, 3 г (15,4 ммоль) (3,4-диметоксибіцикло[4.2.0]окта-1,3,5-триєн-7-іл)метанолу, розчиненого у 15 мл дихлорметану; спостерігають підвищення екзотермічної температури від 20°C до 28°C. Перемішують протягом 12 годин при температурі навколишнього середовища. Нерозчинний матеріал відіфльтровують; потім здійснюють випаровування досуха для того, 4 UA 101091 C2 щоб одержати 15 г залишку у формі олії. Одержаний в результаті продукт очищують за допомогою флеш-хроматографії над 500 г кремнезему (елюент = дихлорметан/циклогексан: 80/20). Одержують 4 г йодованої сполуки у формі олії зеленого кольору, яка кристалізується при температурі навколишнього середовища. 5 Вихід = 85% Т.пл. = 55-60°C 10 15 ПРИКЛАД 4: метансульфонат (R,S)-(3,4-диметоксибіцикло[4.2.0]окта-1,3,5-триєн-7-іл)-метил Розчиняють 4 г (20,6 ммоль) (3,4-диметоксибіцикло[4.2.0]окта-1,3,5-триєн-7-іл)метанолу у 50 мл дихлорметану. Проводять охолоджування до 0°C і додають 4,3 мл (31,0 ммоль, 1,5 еквіваленти) триетиламіну. Краплями додають 1,9 мл мезил хлориду (24,7 ммоль, 1,2 еквіваленти), розчиненого у 10 мл дихлорметану. Проводять перемішування протягом ночі при температурі навколишнього середовища. Органічну фазу промивають водним розчином HCl (1N) і потім водою, і висушують над MgSO4, фільтрують і випаровують досуха для одержання 4,7 г вказаного у заголовку продукту у формі твердої речовини бежевого кольору. 20 Вихід = 84% Т.пл. = 98-100°C ПРИКЛАД 5: (R,S)-3-(3-{[(3,4-диметоксибіцикло[4.2.0]окта-1,3,5-триєн-7-іл)метил](метил)аміно}пропіл)-7,8-диметокси-1,3,4,5-тетрагідро-2H-3-бензазепін-2-он 25 1 г (3,28 ммоль) 7-(йодметил)-3,4-диметоксибіцикло[4.2.0]окта-1,3,5-триєну розчиняють у 20 мл ацетонітрилу. Додають 907 мг (2 еквіваленти) K2CO3 і 959 мг (3,28 ммоль) 7,8-диметокси-3[3-(метиламіно)пропіл]-1,3,4,5-тетрагідро-2H-3-бензазепін-2-ону. Одержану в результаті реакційну суміш нагрівають протягом 4 годин. Проводять охолодження, нерозчинний матеріал відфітльтровують і потім проводять випаровування досуха для одержання 2 г олії, яку очищують за допомогою флеш-хроматографії над 100 г кремнезему (елюент = дихлорметан/етанол/NH4OH: 90/10/1). Одержують 780 мг очікуваного продукту у формі безбарвної олії, яка кристалізується при температурі навколишнього середовища. 30 35 40 45 50 Вихід = 51% Т.пл. = 98-100°C Альтернативний спосіб 1 г (3,67 ммоль) (R,S)-(3,4-диметоксибіцикло[4.2.0]окта-1,3,5-триєн-7-іл)метил метансульфонату, одержаного у Прикладі 4, розчиняють у 20 мл ацетонітрилу. Додають 1 г (7,34 ммоль, 2 еквіваленти) K2CO3 і 1,07 г (3,67 ммоль) 7,8-диметокси-3-(3-метиламіно-пропіл1,3,4,5-тетрагідро-бензо-[d]азепін-2-ону. Одержану в результаті реакційну суміш нагрівають зі зворотним холодильником протягом 48 годин. Проводять охолоджування, нерозчинний матеріал відфільтровують і потім проводять випаровування досуха для одержання 1,8 г олії, яку очищують за допомогою флеш-хроматографії спочатку над 100 г кремнезему (елюент = дихлорметан/етанол/NH4OH: 90/10/1) і потім над 100 г кремнезему (елюент = дихлорметан/етанол/NH4OH: 95/5/0,5) для одержання вказаного у заголовку продукту. ПРИКЛАД 6: 3-{3-[{[(7S)-3,4-диметоксибіцикло[4.2.0]окта-1,3,5-триєн-7-іл]метил}(метил)аміно]пропіл}-7,8-диметокси-1,3,4,5-тетрагідро-2H-3-бензазепін-2-он гідрохлорид (оптичне розкладання) 55 2,1 г рацемічної сполуки, одержаної у Прикладі 5, розділяють на 60 см x 60 мм колонці, заповненій 2,1 кг Chiralpak ® AD фази (розмір частинок: 20 мкм). Використаний елюент являє собою суміш етанол/ацетонітрил/діетиламін (10/90/0,1 за об’ємом) при швидкості потоку 50 мл/хв. Відповідний детектор ультрафіолетового випромінювання використовують при довжині хвилі 280 нм. Одержують 0,95 г енантіомера конфігурації (R) у формі меренги білого кольору і потім 0,95 г енантіомера конфігурації (S) також у формі меренги білого кольору. 60 Гідрохлорид енантіомера конфігурації (S) потім одержують відповідно до методики, 5 UA 101091 C2 розкритої в описі патенту EP 0 534 859 (Приклад 2, Стадія E). ПРИКЛАД 7: 3-{3-[[(3,4-диметоксибіцикло[4.2.0]окта-1,3,5-триєн-7-іл)метил](метил)аміно]пропіл}-7,8-диметокси-1,3-дигідро-2H-3-бензазепін-2-он 5 10 15 20 25 1 г (3,28 ммоль) 7-(йодметил)-3,4-диметокси[4.2.0]окта-1,3,5-триєну розчиняють у 20 мл ацетонітрилу. Додають 907 мг (2 еквіваленти) K2CO3 і 952 мг (3,28 ммоль) 7,8-диметокси-3-[3(метиламіно)пропіл]-1,3-дигідро-2H-3-бензазепін-2-ону. Реакційну суміш нагрівають зі зворотним холодильником протягом 4 годин. Проводять охолоджування, нерозчинний матеріал відфільтровують і потім проводять випаровування досуха для одержання 2 г олії, яку очищують за допомогою флеш-хроматографії над 100 г кремнезему (елюент: дихлорметан/етанол/NH4OH: 90/10/1). Одержують 700 мг вказаного у заголовку продукту у формі олії. Вихід = 47% -1 ІЧ (pure):  = 1656, 1607, 1511, 1273, 1206, 1101, 836, 760 см . Альтернативний спосіб 1 г (3,67 ммоль) (3,4-диметокси[4.2.0]окта-1,3,5-триєн-7-іл)метил метансульфонату розчиняють у 20 мл ацетонітрилу. Додають 1 г (7,34 ммоль, 2 еквіваленти) K2CO3 і 1,06 г (3,67 ммоль) (7,8-диметокси-3-[3-(метиламіно)пропіл]-1,3-дигідро-2H-3-бензазепін-2-ону. Реакційну суміш нагрівають зі зворотним холодильником протягом 12 годин. Проводять охолоджування, нерозчинний матеріал відфільтровують і проводять випаровування досуха для одержання 1,9 г олії, яку очищують за допомогою флеш-хроматографії над 100 г кремнезему (елюент: дихлорметан/етанол/NH4OH: 90/10/1) і потім над 100 г кремнезему (елюент: дихлорметан/етанол/NH4OH: 95/5/0,5) для одержання вказаного у заголовку продукту. ПРИКЛАД 8: 3-{3-[{[(7S)-3,4-диметоксибіцикло[4.2.0]окта-1,3,5-триєн-7-іл]метил}(метил)аміно]пропіл}-7,8-диметокси-1,3,4,5-тетрагідро-2H-3-бензазепін-2-он гідрохлорид 30 35 40 45 1,4 г рацемічної сполуки, одержаної у Прикладі 7, розділяють на 60 см x 60 мм колонці, заповненій 3 кг Chiralpak ® T101 фази (розмір частинок: 20 мкм). Використанй елюент являє собою суміш етанол/ацетонітрил/діетиламін (10/90/0,1 за об’ємом) при швидкості потоку 100 мл/хв. Відповідний детектор ультрафіолетового випромінювання використовують при довжині хвилі 280 нм. Одержують 0,56 г енантіомера конфігурації (R) у формі безбарвної олії і потім 0,62 г енантіомера конфігурації (S) також у формі безбарвної олії. Сполуку конфігурації (S) потім гідрогенізують відповідно до методики, розкритої в описі патенту EP 0 534 859 (Приклад 1, Стадія D). Гідрохлорид одержаної сполуки готують відповідно до методики, розкритої в описі патенту EP 0 534 859 (Приклад 2, Стадія E). ПРИКЛАД 9: 3-{3-[{[(7S)-3,4-диметоксибіцикло[4.2.0]окта-1,3,5-триєн-7-іл]метил}(метил)аміно]пропіл}-7,8-диметокси-1,3,4,5-тетрагідро-2H-3-бензазепін-2-он гідрохлорид Слідуючи методиці Прикладу 5, починаючи з (7S)-(йодметил)-3,4диметоксибіцикло[4.2.0]окта-1,3,5-триєну (або з (7S)-(3,4-диметоксибіцикло[4.2.0]окта-1,3,5триєн-7-іл)метил метансульфонату) і з 7,8-диметокси-3-[3-(метиламіно)пропіл]-1,3,4,5тетрагідро-2H-3-бензазепін-2-ону, одержують основу івабрадину, яку потім перетворують в її гідрохлорид відповідно до методики, розкритої в описі патенту EP 0 534 859 (Приклад 2, Стадія E). 50 ПРИКЛАД 10: 3-{3-[{[(7S)-3,4-диметоксибіцикло[4.2.0]окта-1,3,5-триєн-7-іл]метил}(метил)аміно]пропіл}-7,8-диметокси-1,3,4,5-тетрагідро-2H-3-бензазепін-2-он гідрохлорид 55 60 Слідуючи методиці Прикладу 7, починаючи з (7S)-(йодметил)-3,4-диметоксибіцикло[4.2.0]окта-1,3,5-триєну (або з (7S)-(3,4-диметоксибіцикло[4.2.0]окта-1,3,5-триєн-7-іл)метил метансульфонату) і з 7,8-диметокси-3-[3-(метиламіно)пропіл]-1,3-дигідро-2H-3-бензазепін-2-ону, одержують сполуку, яку гідрогенізують відповідно до методики, розкритої в описі патенту EP 0 534 859 (Приклад 1, Стадія D) для одержання основи івабрадину, яку потім перетворюють в її гідрохлорид відповідно до методики, розкритої в описі патенту EP 0 534 859 (Приклад 2, Стадія E). 6 UA 101091 C2 ФОРМУЛА ВИНАХОДУ 1. Спосіб синтезу сполуки формули (VI), в її рацемічній або оптично активній формі: CH3O CH3O A N OCH3 CH3 N OCH3 5 O ,(VІ) в якій А являє собою Н2С-СН2 або НС=СН, який відрізняється тим, що сполуку формули (VII), в рацемічній або оптично активній формі: OCH3 X OCH3 10 , (VII) в якій X являє собою атом галогену, мезилатну групу або тозилатну групу, піддають реакції зі сполукою формули (VIII): CH3O CH3O A H N N CH3 O 15 , (VIII) в якій А є таким же, як визначено вище, у присутності основи, в органічному розчиннику. 2. Спосіб синтезу за п. 1, який відрізняється тим, що сполука формули (VII) знаходиться в оптично активній формі, і, більш конкретно, має конфігурацію (S). 3. Спосіб синтезу за п. 2, який відрізняється тим, що група А являє собою Н2С-СН2, і тим, що продукт реакції сполуки формули (VII) зі сполукою формули (VIII) являє собою івабрадин формули (І): CH3O OCH3 CH3 CH3O 20 25 30 N N OCH3 O , (I) який необов’язково перетворюють в його адитивні солі з фармацевтично прийнятною кислотою, яку вибирають з хлористоводневої кислоти, бромистоводневої кислоти, сірчаної кислоти, фосфорної кислоти, оцтової кислоти, трифтороцтової кислоти, молочної кислоти, піровиноградної кислоти, малонової кислоти, янтарної кислоти, глутарової кислоти, фумарової кислоти, винної кислоти, малеїнової кислоти, лимонної кислоти, аскорбінової кислоти, щавлевої кислоти, метансульфонової кислоти, бензолсульфонової кислоти і камфорної кислоти, і в його гідрати. 4. Спосіб синтезу за п. 2, який відрізняється тим, що група А являє собою НС=СН, і тим, що продукт реакції сполуки формули (VII) зі сполукою формули (VIII) являє собою сполуку формули (V): 7 UA 101091 C2 CH3O OCH3 CH3 CH3O N N OCH3 O , (V) каталітична гідрогенізація якої дає івабрадин формули (І): CH3O OCH3 CH3 CH3O 5 10 15 N N OCH3 O , (I) який необов’язково перетворюють в його адитивні солі з фармацевтично прийнятною кислотою, яку вибирають з хлористоводневої кислоти, бромистоводневої кислоти, сірчаної кислоти, фосфорної кислоти, оцтової кислоти, трифтороцтової кислоти, молочної кислоти, піровиноградної кислоти, малонової кислоти, янтарної кислоти, глутарової кислоти, фумарової кислоти, винної кислоти, малеїнової кислоти, лимонної кислоти, аскорбінової кислоти, щавлевої кислоти, метансульфонової кислоти, бензолсульфонової кислоти і камфорної кислоти, і в його гідрати. 5. Спосіб синтезу за п. 1, який відрізняється тим, що сполука формули (VII) знаходиться у рацемічній формі і тим, що після реакції сполуки формули (VII) зі сполукою формули (VIII) здійснюють стадію розділення на оптичні ізомери одержаної рацемічної сполуки формули (VI). 6. Спосіб синтезу за п. 5, який відрізняється тим, що А являє собою Н2С-СН2, і тим, що продукт, одержаний після стадії розділення на оптичні ізомери сполуки формули (VI), являє собою івабрадин формули (І): CH3O OCH3 CH3 CH3O N N OCH3 O 20 25 , (I) який необов’язково перетворюють в його адитивні солі з фармацевтично прийнятною кислотою, яку вибирають з хлористоводневої кислоти, бромистоводневої кислоти, сірчаної кислоти, фосфорної кислоти, оцтової кислоти, трифтороцтової кислоти, молочної кислоти, піровиноградної кислоти, малонової кислоти, янтарної кислоти, глутарової кислоти, фумарової кислоти, винної кислоти, малеїнової кислоти, лимонної кислоти, аскорбінової кислоти, щавлевої кислоти, метансульфонової кислоти, бензолсульфонової кислоти і камфорної кислоти, і в його гідрати. 7. Спосіб синтезу за п. 5, який відрізняється тим, що А являє собою НС=СН, і тим, що продукт, одержаний після стадії розділення на оптичні ізомери сполуки формули (VI), являє собою сполуку формули (V): CH3O OCH3 CH3 CH3O N N OCH3 O 30 , (V) каталітична гідрогенізація якої дає івабрадин формули (І): 8 UA 101091 C2 CH3O OCH3 CH3 CH3O N N OCH3 O 5 10 15 20 , (I) який необов’язково перетворюють в його адитивні солі з фармацевтично прийнятною кислотою, яку вибирають з хлористоводневої кислоти, бромистоводневої кислоти, сірчаної кислоти, фосфорної кислоти, оцтової кислоти, трифтороцтової кислоти, молочної кислоти, піровиноградної кислоти, малонової кислоти, янтарної кислоти, глутарової кислоти, фумарової кислоти, винної кислоти, малеїнової кислоти, лимонної кислоти, аскорбінової кислоти, щавлевої кислоти, метансульфонової кислоти, бензолсульфонової кислоти і камфорної кислоти, і в його гідрати. 8. Спосіб синтезу за будь-яким з пп. 1-7, який відрізняється тим, що основу, яку використовують для проведення реакції сполуки формули (VII) зі сполукою формули (VIII), вибирають з карбонату калію, карбонату натрію, карбонату цезію, гідрокарбонату калію і гідрокарбонату натрію. 9. Спосіб синтезу за будь-яким з пп. 1-8, який відрізняється тим, що основа, яку використовують для проведення реакції сполуки формули (VII) зі сполукою формули (VIII), являє собою карбонат калію. 10. Спосіб синтезу за будь-яким з пп. 1-9, який відрізняється тим, що розчинник, який використовують для проведення реакції сполуки формули (VII) зі сполукою формули (VIII), вибирають з ацетонітрилу, ацетону і бутан-2-ону. 11. Сполука формули (VIIa), окремий випадок сполук формули (VII), в її рацемічній або оптично активній формі: OCH3 X OCH3 , (VIIa) в якій X являє собою атом галогену або мезилатну групу. Комп’ютерна верстка І. Скворцова Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 9