Спосіб синтезу сполук 1,3,4,5-тетрагідро-2н-3-бензазепін-2-ону і застосування їх у синтезі івабрадину і його адитивних солей з фармацевтично прийнятною кислотою

1. Спосіб синтезу сполук формули (І): CH3O C2 2 (19) 1 3 81773 який піддають реакції з (7S)-(3,4диметоксибіцикло(4.2.0)окта-1,3,5-триєн-7-іл)-Nметилметанаміном в умовах відновлювального амінування з одержанням івабрадину. CH3O O N CH3O H O , (VІII) Даний винахід відноситься до способу синтезу сполук 1,3,4,5-тетрагідро-2Н-3-бензазепін2-ону і до застосування їх у синтезі івабрадину і його адитивних солей з фармацевтично прийнятною кислотою. Більш конкретно, даний винахід відноситься до способу синтезу сполук формули (І): N CH3O I N CH3O R1 (І), R2 O CH3 CH3O N N OCH3 OCH3 (ІІ), O або 3-{3-[{[(7S)-3,4диметоксибіцикло[4.2.0]окта-1,3,5-триєн-7іл]метил}-(метил)аміно]пропіл}-7,8-диметокси1,3,4,5-тетрагідро-2Н-3-бензазепін-2-ону, його адитивних солей з фармацевтичнo прийнятною кислотою і його гідратів. Івабрадин і його адитивні солі з фармацевтичнo прийнятною кислотою, і більш конкретно його гідрохлорид, мають дуже цінні фармакологічні і терапевтичні властивості, особливо брадикардичні властивості, роблячи такі сполуки корисними у лікуванні або попередженні різних клінічних ситуацій міокардіальної ішемії, таких як стенокардія, інфаркт міокарду і пов'язані порушення ритму, а також різних патологій, включаючи порушення ритму, особливо порушення суправентикулярного ритму. Одержання і терапевтичне застосування івабрадину і його адитивних солей з фармацевтичнo прийнятною кислотою, і більш конкретно його гідрохлориду, були розкриті в [описі Європейської патентної заявки ЕР 0 534 859]. Цей опис розкриває синтез гідрохлориду івабрадину шляхом піддавання реакції сполуки формули (III): OCH 3 (III) OCH3 (IV) O для одержання сполуки формули (V): CH3O OCH3 CH3 N де R1 і R2, які можуть бути однаковими або відрізнятись, кожний являє собою лінійну або розгалужену (C1-C8)aлкокси групу або утворюють, разом з атомом вуглецю, який їх несе, кільце 1,3діоксану, 1,3-діоксолану або 1,3-діоксепану. Сполуки формули (І), одержані відповідно до способу за даним винаходом, є корисними у синтезі івабрадину формули (II): CH3HN зі сполукою формули (IV): CH3O CH3O CH3O CH3O 4 N OCH3 ( V), O каталітична гідрогенізація якої дає івабрадин, який потім перетворюють в гідрохлорид. Такий спосіб має недолік одержання гідрохлориду івабрадину тільки з низьким виходом - менше ніж 17% за 3 стадії цілком. Такий дуже низький вихід одержується, частково, завдяки посередньому виходу стадії каталітичної гідрогенізації функції 1,3-дигідро-2Н3-бензазепін-2-ону сполуки формули (V) у відповідний 1,3,4,5-тетрагідро-2Н-3-бензазепін-2он. В умовах, які застосовуються, (гідрогенізація каталізована, використовуючи 10% гідроксид паладію, при температурі навколишнього середовища, в крижаній оцтовій кислоті), вихід такої реакції відновлення фактично складає тільки 40%. Беручи до уваги промислове значення івабрадину і його солей, було обов'язково необхідним одержати сполуку 1,3-дигідро-2Н-3бензазепін-2-ону формули (І) ефективним промисловим способом, і особливо з хорошим виходом. Зважаючи на посередній вихід, описаний в ЕР 0 534 859 для відновлення функції 1,3-дигідро-2Н3-бензазепін-2-ону, здається, що каталітична гідрогенізація не зможе задовольнити такому переліку вимог. Проте, Заявник виявив, несподівано, що вибір дуже специфічних умов реакції, особливо розчинника, дозволяє одержати сполуку 1,3,4,5тетрагідро-2Н-3-бензазепін-2-ону формули (І) з дуже хорошим виходом шляхом каталітичної гідрогенізації відповідного 1,3-дигідро-2Н-3бензазепін-2-ону. Більш конкретно, даний винахід відноситься до способу синтезу сполук формули (І): CH3O N CH3O O R1 (І), R2 де R1 і R2, які можуть бути однаковими або відрізнятись, кожний являє собою лінійну або розгалужену (C1-C8)aлкокси групу або утворюють, 5 81773 разом з атомом вуглецю, який їх несе, кільце 1,3діоксану, 1,3-діоксолану або 1,3-діоксепану, цей спосіб відрізняється тим, що сполуку формули (VI): CH3O N CH3O R1 (VI), R2 O де R1 і R2 є такими як визначено вище, піддають реакції каталітичної гідрогенізації, в некислотному розчиннику, і потім реакційну суміш фільтрують для одержання сполуки формули (І). Серед переважних некислотних розчинників, які можуть бути використані для способу за даним винаходом, можуть бути згадані, без будь-якого обмеження, ацетати, спирти, переважно етанол, метанол або ізопропанол, тетрагідрофуран, толуол, дихлорметан і ксилол. Серед каталізаторів, які можуть бути використані у способі за даним винаходом, можуть бути згадані, без будь-якого обмеження, паладій, платина, нікель, рутеній, родій і їх суміші, особливо у підтримуваній формі або у формі оксиду. Переважний каталізатор являє собою паладійна-вуглеці. Температура реакції гідрогенізації переважно складає від 20 до 100°С, більш переважно від 40 до 80°С, навіть більш переважно від 45 до 65°С. Тиск водню протягом реакції гідрогенізації сполуки формули (VI) переважно складає від 1 до 220бар, більш переважно від 1 до 100бар, навіть більш переважно від 1 до 30бар. У способі відповідно до даного винаходу, сполуки формули (VI), які переважно використовують, являють собою сполуки формули (VIa), конкретні випадки сполук формули (VI), де R1 і R2 утворюють, разом з атомом вуглецю, який їх несе, кільце 1,3-діоксану, 1,3-діоксолану або 1,3діоксепану. Сполуки формули (І) являють собою нові продукти, які є корисними як проміжні сполуки синтезу в хімічній або фармацевтичній промисловості, особливо в синтезі івабрадину і його адитивних солей з фармацевтичнo прийнятною кислотою, і як такі вони утворюють невід'ємну частину даного винаходу. З метою прикладу, зняття захисту діацеталю формули (І) дає альдегід формули (VII): CH3O O N CH3O O (VII), H який піддають реакції з (7S)-3,4диметоксибіцикло[4.2.0]окта-1,3,5-триєн-7-іл]-Nметилметанаміном в умовах відновлювального амінування для одержання івабрадину. Переважні сполуки формули (І) являють собою ті сполуки, де R1 і R2 утворюють, разом з атомом вуглецю, який їх несе, кільце 1,3-діоксану, 1,3-діоксолану або 1,3-діоксепану. Наведені нижче приклади ілюструють винахід. 6 3-[2-(1,3-Діоксолан-2-іл)етил]-7,8Приклад: диметокси-1,3,4,5-тетрагідро-2Н-3-бензазепін-2-он Вміщують 100г 3-[2-(1,3-діоксолан-2-іл)етил]7,8-диметокси-1,3-дигідро-2Н-3-бензазепін-2-ону, 500мл ізопропанолу і 10г Pd/C в гідрогенізатор. Очищують азотом і потім воднем, нагрівають до 60°С і потім гідрогенізують при тій же температурі під тиском 1бар протягом 4 годин. Фільтрують реакційну суміш при 60°С для того, щоб видалити каталізатор. Промивають 2×50мл ізопропанолу. Охолоджують до 50°С і додають 200мл третбутил метилового ефіру (МТВЕ). Охолоджують до 20°С і потім заморожують при 5°С протягом 1 години 0 хвилин. Відфільтровують кристали, одержані при 5°С. Висушують до постійної ваги. Очікувану сполуку одержують з виходом 88% і хімічною чистотою, більшою ніж 98%.