Спосіб синтезу івабрадину і його адитивних солей з фармацевтично прийнятною кислотою

1. Спосіб синтезу івабрадину формули (І): 3 80834 6. Спосіб синтезу за будь-яким з пп. 1-5, який відрізняється тим, що проміжну сполуку формули (VI) не виділяють. 7. Спосіб синтезу за будь-яким з пп. 1-6, який відрізняється тим, що каталізатором для реакції між сполукою формули (VI) і сполукою формули (VII) є паладій-на-вугіллі. 8. Спосіб синтезу за будь-яким з пп. 1-7, який відрізняється тим, що тиск водню протягом реакції між сполукою формули (VI) і сполукою формули (VII) складає від 1 до 220 бар. 9. Спосіб синтезу за будь-яким з пп. 1-8, який відрізняється тим, що температура реакції між сполуками формул (VI) і (VII) складає від 30 до 120°С. 10. Спосіб синтезу за п. 9, який відрізняється тим, що температура реакції між сполуками формул (VI) і (VII) складає від 40 до 100°С. 11. Спосіб синтезу за будь-яким з пп. 1-10, при якому використовують сполуки формул (Va) і (VIa), конкретні випадки сполук формул (V) і (VI), де R1 і R2 утворюють, разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, кільце 1,3-діоксану, 1,3-діоксолану або 1,3-діоксепану. 12. Спосіб синтезу за будь-яким з пп. 1-11, при якому використовують проміжну сполуку формули (VIIa), конкретний випадок сполук формули (VII), де НХ є хлористоводневою кислотою, отримуючи таким чином гідрохлорид івабрадину. 13. Сполука формули (Va): 4 променя (брегівський кут 2 тета, який виражається в градусах), висоти променя (вираженої в імпульсах), області променя (вираженої в імпульси х градуси), ширини променя в напіввисоті ("FWHM", вираженої в градусах) і міжплощинної o відстані d (вираженої в A ): Промінь Кут 2 № (градуси) тета Висота (імп.) Область (імп. х градуси) 1 4,1 1341 177 2 7,7 1266 146 3 8,1 1325 197 4 10,4 1630 161 5 11,8 753 87 6 12,1 292 29 7 13,2 917 106 8 13,8 875 130 9 15,3 281 37 10 16,2 816 108 11 16,5 2784 459 12 17,4 1308 129 13 18,1 455 52 14 19,4 223 37 R1 15 ,20,2 3282 487 R2 16 20,6 305 45 , (Va) де R1 і R2 утворюють, разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, кільце 1,3-діоксану, 1,3діоксолану або 1,3-діоксепану. 14. Сполука формули (VI): 17 21,3 550 91 18 21,9 1266 230 19 22,4 416 41 20 23,0 262 35 CH3O CH3O N CH3O O 21 O 184 27 22 24,4 309 51 R2 N CH3O 23,3 R1 23 25,0 362 72 24 25,7 1076 142 25 26,5 2925 579 26 26,8 821 135 27 27,8 488 97 28 28,4 620 123 29 29,2 428 56 , (VI) де R1 і R2 можуть бути однаковими або відрізнятись, кожний є лінійною або розгалуженою (С1-С8)алкоксигрупою або утворюють, разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, кільце 1,3-діоксану, 1,3-діоксолану або 1,3-діоксепану. 15. a -кристалічна форма гідрохлориду івабрадину формули (Іа): CH3O CH3 CH3O N O OCH3 . HCl N OCH3 , (Ia) яка характеризується наступною порошковою рентгеноструктурною дифракційною діаграмою, виміряною з використанням дифрактометра PANalytical X'Pert Pro разом з детектором X'Celerator і вираженою в одиницях положення 16. Фармацевтична композиція, яка містить як активний інгредієнт форму a -кристалічну гідрохлориду івабрадину, вказану в п. 15, в поєднанні з одним або більше фармацевтично прийнятними інертними і нетоксичними носіями. 17. Застосування форми a -кристалічної гідрохлориду івабрадину, вказаної в п. 15, у виробництві ліків, які є корисними як брадикардичні засоби. 18. Застосування форми a -кристалічної гідрохлориду івабрадину, вказаної в п. 15, у 5 80834 6 виробництві ліків, які є корисними у лікуванні або попередженні різних клінічних ситуацій міокардіальної ішемії, таких як стенокардія, інфаркт міокарда і супутні порушення ритму, а також різних патологій, включаючи порушення ритму, особливо порушення ритму суправентрикулярного характеру, і у лікуванні серцевої недостатності. Даний винахід відноситься до способу промислового синтезу івабрадину формули (І): Беручи до уваги фармацевтичне значення івабрадину і його солей, і більш конкретно його гідрохлориду, було важливим спромогтись одержати його ефективним способом промислового синтезу, включаючи мінімальну кількість стадій і дозволяючи івабрадину і його солям, і більш конкретно його гідрохлориду, бути одержаними із задовільним виходом. Заявник в даний момент розробив новий спосіб промислового синтезу, який дозволяє солям івабрадину бути одержаними за одну стадію, починаючи з солі сполуки формули (II), з дуже хорошим виходом. Більш конкретно, даний винахід відноситься до способу синтезу івабрадину формули (І), його адитивних солей з фармацевтично прийнятною кислотою, і його гідратів, який відрізняється тим, що сполуку формули (V): або 3-{3-[{[(7S)-3,4диметоксибіцикло[4.2.0]окта-1,3,5-триєн-7іл]метил}-(метил)аміно]пропіл}-7,8-диметокси1,3,4,5-тетрагідро-2Н-3-бензазепін-2-ону, його адитивних солей з фармацевтично прийнятною кислотою і його гідратів. Івабрадин і його адитивні солі з фармацевтично прийнятною кислотою, і більш конкретно його гідрохлорид, мають дуже цінні фармакологічні і терапевтичні властивості, особливо брадикардичні властивості, роблячи такі сполуки корисними у лікуванні або попередженні різних клінічних ситуацій міокардіальної ішемії, таких як стенокардія, інфаркт міокарду і пов'язані порушення ритму, а також різних патологій, включаючи порушення ритму, особливо порушення суправентикулярного ритму, і у лікуванні серцевої недостатності. Одержання і терапевтичне застосування івабрадину і його адитивних солей з фармацевтично прийнятною кислотою, і більш конкретно його гідрохлориду, були розкриті в описі Європейської патентної заявки ЕР 0 534 859. Цей опис розкриває синтез гідрохлориду івабрадину за допомогою піддавання реакції сполуки формули (II): зі сполукою формули (III): для одержання сполуки формули (IV): каталітична гідрогенізація якої дає івабрадин, який потім перетворюють в гідрохлорид. Такий спосіб має недолік одержання гідрохлориду івабрадину тільки з низьким виходом - менше ніж 17 % за 3 стадії цілком. де R1 і R2, які можуть бути однаковими або відрізнятись, кожний являє собою лінійну або розгалужену (С1-С8)алкокси групу або утворюють, разом з атомом вуглецю, який їх несе, кільце 1,3діоксану, 1,3-діоксолану або 1,3-діоксепану, піддають реакції каталітичної гідрогенізації, і потім сполуку формули (VI), одержану таким чином: де R1 і R2 є такими, як визначено вище, піддають реакції зі сполукою формули (VII): де НХ являє собою фармацевтично прийнятну кислоту, у присутності водню і каталізатора, для одержання безпосередньо, після відфільтровування каталізатора і виділення, адитивної солі івабрадину з кислотним НХ, який необов'язково піддають, коли бажаним є одержати вільний івабрадин, дії основи. Серед фармацевтично прийнятних кислот можуть бути згадані, з метою необмежувального прикладу, хлористоводнева, бромистоводнева, сірчана, фосфорна, оцтова, трифтороцтова, молочна, піровиноградна, малонова, янтарна, 7 глутарова, фумарова, винна, малеїнова, азотна, лимонна, аскорбінова, щавлева, метансульфонова, бензолсульфонова і камфорна кислоти. Цей спосіб робить можливим одержання адитивних солей івабрадину, і конкретно його гідрохлориду, безпосередньо за одну стадію, починаючи з відповідної солі аміну формули (II), з відмінною чистотою і з дуже хорошим виходом. Серед каталізаторів, які можуть бути використані у реакції гідрогенізації сполуки формули (V), можуть бути згадані, без будь-якого обмеження, паладій, платина, нікель, рутеній, родій і їх суміші, особливо у підтримуваній формі або у формі оксиду. Каталізатор для реакції гідрогенізації сполуки формули (V) переважно являє собою паладій-навуглеці. Температура реакції гідрогенізації сполуки формули (V) переважно складає від 20 до 100°C, більш переважно від 40 до 80°С, навіть більш переважно від 45 до 65°С. Тиск водню протягом реакції гідрогенізації сполуки формули (V) переважно складає від 1 до 220бар, більш переважно від 1 до 100бар, навіть більш переважно від 1 до 30бар. Реакцію гідрогенізації сполуки формули (V) переважно проводять в некислотному розчиннику. Серед переважних некислотних розчинників, які можуть бути використані в реакції гідрогенізації сполуки формули (V), можуть бути згадані, без будь-якого обмеження, ацетати, спирти, переважно етанол, метанол або ізопропанол, тетрагідрофуран, толуол, дихлорметан і ксилол. Переважно, проміжну сполуку формули (VI) не виділяють і сирий продукт реакції використовують як такий у реакції відновлювального амінування. Серед каталізаторів, які можуть використовуватись у реакції відновлювального амінування між сполукою формули (VI) і сполукою формули (VII), можуть бути згадані, без будь-якого обмеження, паладій, платина, нікель, рутеній, родій і їх суміші, особливо у підтримуваній формі або у формі оксиду. Каталізатор для реакції відновлювального амінування між сполукою формули (VI) і сполукою формули (VII) переважно являє собою паладій-навуглеці. Температура реакції відновлювального амінування між сполукою формули (VI) і сполукою формули (VII) переважно складає від 30 до 120°С, більш переважно від 40 до 100°С, навіть більш переважно від 60 до 95°С. Тиск водню протягом реакції відновлювального амінування між сполукою формули (VI) і сполукою формули (VII) переважно складає від 1 до 220 бар, більш переважно від 1 до 100 бар, навіть більш переважно від 10 до 60бар. У способі відповідно до даного винаходу, сполуки формул (V) і (VI), які переважно використовують, являють собою сполуки формул (Va) і (Via), конкретні випадки сполук формул (V) і (VI), де R1 і R2 утворюють, разом з атомом 80834 8 вуглецю, який їх несе, кільце 1,3-діоксану, 1,3діоксолану або 1,3-діоксепану. Сполуки формул (Va), конкретного випадку сполук формули (V), де R1 і R2 утворюють, разом з атомом вуглецю, який їх несе, кільце 1,3-діоксану, 1,3-діоксолану або 1,3-діоксепану, а також сполуки формули (VI), являють собою нові продукти, які є корисними як проміжні сполуки синтезу в хімічній або фармацевтичній промисловості, особливо в синтезі івабрадину і його адитивних солей з фармацевтично прийнятною кислотою, і як такі вони утворюють невід'ємну частину даного винаходу. Спосіб, якому віддають перевагу відповідно до даного винаходу, являє собою спосіб, який використовує як проміжну сполуку синтезу, сполуку формули (Vila), конкретний випадок сполук формули (VII), де НХ являє собою хлористоводневу кислоту, таким чином даючи гідрохлорид івабрадину формули (Іа). У такому випадку, спосіб відповідно до даного винаходу дає гідрохлорид івабрадину в кристалічній формі - α формі - який добре визначається і відмінно відтворюється і який особливо має цінні характеристики у відношенні фільтрування, висушування, стабільності і легкості формулювання. Така α кристалічна форма є новою і складає інший аспект даного винаходу. α кристалічна форма гідрохлориду івабрадину характеризується наступною порошковою рентгеноструктурною дифракційною діаграмою, виміряною з використанням дифрактометра PANalytical X'Pert Pro разом з детектором X'Celerator і вираженою в одиницях положення променя (брегівський кут 2 тета, який виражається в градусах), висоти променя (вираженої в імпульсах), області променя (вираженої в імнульсах χ градуси), ширини променя в напіввисоті ("FWHM", вираженої в градусах) і міжплощинної відстані d (вираженої в Å): 9 Винахід відноситься також до фармацевтичних композицій, які містять як активний інгредієнт α кристалічну форму гідрохлориду івабрадину разом з одним або більше відповідними, інертними і нетоксичними ексципієнтами. Серед фармацевтичних композицій відповідно до даного винаходу можуть бути згадані, більш конкретно, ті, які придатні для орального, парентерального (внутрішньовенного або підшкірного) або назального введення, таблетки або драже, під'язикові таблетки, капсули, коржики, супозиторії, креми, мазі, шкірні гелі, ін'єктовані препарати і придатні для пиття суспензії. Корисне дозування може варіюватись відповідно до природи і тяжкості розладу, шляху введення, віку і ваги пацієнта. Дозування змінюється від 1 до 500мг на день за одне або більше введень. Наступні приклади ілюструють даний винахід. Рентгеноструктурний порошковий дифракційний спектр був виміряний за наступних експериментальних умов: - дифрактометр PANalytical X'Pert Pro, детектор X'Celerator, - напруга 45 кВ, сила струму 40 мА, - розміщення q-q, - фільтр Κβ (Ni), - щілина Soller падаючого променя і дифрагованого променя: 0,04 рад, - незмінний кут щілин відхилення: 1/8°, - маска: 10мм, - протирозсіювальна щілина: 1/4°, - діапазон вимірювання: безперервний від 3° до 30°, з приростом 0,017°, - час вимірювання на етап: 19,7сек., - загальний час: 4 хв. 32сек., - швидкість вимірювання: 0,108°/сек., - температура вимірювання: температура навколишнього середовища. Приклад 1: Альфа кристалічна форма гідрохлориду 3-{3-[{[(7S)-3,4диметоксибіцикло[4.2.0]окта-1,3,5-триєн-7іл]метил}(метил)аміно]пропіл}-7,8-диметокси1,3,4,5-тетрагідро-2Н-3-бензазепін-2-ону Завантажують 5,5кг 3-[2-(1,3-діоксолан-2іл)етил]-7,8-диметокси-1,3-дигідро-2Н-3бензазепін-2-ону, 27,5 літрів етанолу і 550 г паладію-на-вуглеці в автоклав. Очищують азотом і 80834 10 потім воднем, нагрівають до 55°С і потім гідрогенізують при тій же температурі під тиском 5 бар, поки теоретична кількість водню не абсорбується. Потім повертаються до температури навколишнього середовища і спускають тиск автоклава. Потім додають 4кг (7S)-3,4диметоксибіцикло[4.2.0]окта-1,3,5-триєн-7-іл]-Nметилметан-амін гідрохлориду, 11 літрів етанолу, 5,5 літрів води і 1кг паладію-на-вуглеці. Очищують азотом і потім воднем, нагрівають при 85°С і потім гідрогенізують при тій же температурі під тиском ЗО бар доти, доки теоретична кількість водню не абсорбується. Потім повертаються до температури навколишнього середовища і очищують автоклав; потім фільтрують реакційну суміш, відганяють розчинники і потім виділяють гідрохлорид івабрадину кристалізацією з суміші толуоол/1метил-2-піролідон. Гідрохлорид івабрадину таким чином одержують з виходом 85% і з хімічною чистотою, більшою ніж 99%. Рентгеноструктурна порошкова дифракційна діаграма: Рентгеноструктурний порошковий дифракційний профіль (кути дифракції) α форми гідрохлориду івабрадину має вигляд суттєвих променів, які розглядаються в наступній таблиці: Приклад 2: Фармацевтична композиція Формула для приготування 1000 таблеток, кожна з яких містить 5мг основи івабрадину Сполука Прикладу 1 5,39 г Кукурудзяний крохмаль 20 г дний колоїдний кремнезем 0,2 г ніт 63,91 г IВП 10 г Стеарат магнію 0,5 г