Спосіб синтезу (1s)-4,5-диметокси-1-(метиламінометил)бензоциклобутану і його адитивних солей і застосування у синтезі івабрадину і його адитивних солей з фармацевтично прийнятною кислотою

1. Спосіб розщеплення аміну формули (IV): OCH3 C2 2 (19) 1 3 79482 нічного розчинника і води, перед перетворенням у сполуку формули (VIII). 9. Спосіб за будь-яким з пп. 1-8, який відрізняється тим, що амін розщеплюють в суміші етанолу і води або в суміші етилацетату, е танолу і води. 10. Спосіб за п. 8 або п. 9, який відрізняється тим, що сіль формули (VII) перекристалізовують один раз або більше, ніж один раз, з суміші етанолу і води або з суміші етилацетату, етанолу і води. 11. Спосіб синтезу сполуки формули (І) конфігурації (S): OCH3 (I), CH3 NH OCH3 починаючи зі сполуки формули (III): OCH3 (III), OCH3 N яку відновлюють з тим, щоб одержати рацемічний амін формули (IV): OCH3 (IV), H2N OCH3 який розщеплюють відповідно до способу за будьяким з пп. 1-10, з одержанням оптично активного аміну формули (VIII): OCH3 4 який піддають реакції з етилхлорформіатом, з одержанням оптично активної сполуки формули (IX): OCH3 EtO H N OCH3 (IX), O карбаматну частину якої відновлюють з тим, щоб одержати сполуку формули (І). 12. Спосіб за п. 11, який відрізняється тим, що сполуку формули (III) відновлюють гідрогенізацією, каталізованою нікелем Ренея, або реакцією з бораном, змішаним з тетрагідрофураном або з боргідридом натрію/трифтороцтовою кислотою. 13. Спосіб за будь-яким з пп. 11 або 12, який відрізняється тим, що реакцію аміну формули (VIII) з етилхлорформіатом проводять у присутності триетиламіну або гідроксиду натрію. 14. Спосіб за будь-яким з пп. 11-13, який відрізняється тим, що карбамат формули (IX) відновлюють, використовуючи алюмогідрид літію або використовуючи біс(2-метоксіетоксі)алюмогідрид натрію. 15. Спосіб синтезу івабрадину, його фармацевтичнo прийнятних солей і його гідратів, який відрізняється тим, що сполуку формули (III) перетворюють у проміжну сполуку формули (І) відповідно до способу за п. 11, і потім проміжну сполуку формули (І) перетворюють в івабрадин. (VIII), H2N OCH3 Даний винахід відноситься до способу синтезу (1S)-4,5-диметокси-1-(метиламіноометил)бензоциклобутану і його адитивних солей і до застосування його у синтезі івабрадину і його адитивних солей з фармацевтичнo прийнятною кислотою. Більш конкретно, даний винахід відноситься до способу синтезу сполуки формули (І) конфігурації (S): OCH3 (I), CH3 NH OCH3 і її адитивних солей з кислотою. Сполука формули (І), одержана відповідно до способу за даним винаходом, є корисною у синтезі івабрадину формули (II): CH3O CH3 CH3O N O N OCH3 OCH 3 (II), або 3-{3-[{[(7S)-3,4-диметоксибіцикло[4.2.0]окта-1,3,5-триєн-7-іл]метил}-(метил)аміно]пропіл}7,8-диметокси-1,3,4,5-тетрагідро-2Н-3-бензазепін2-ону, його адитивних солей з фармацевтичнo прийнятною кислотою і його гідратів. Івабрадин і його адитивні солі з фармацевтичнo прийнятною кислотою, і більш конкретно його гідрохлорид, мають дуже цінні фармакологічні і терапевтичні властивості, особливо брадикардичні властивості, роблячи такі сполуки корисними у лікуванні або попередженні різних клінічних ситуацій міокардіальної ішемії, таких як стенокардія, інфаркт міокарду і пов'язані порушення ритму, а також різних патологій, включаючи порушення ритму, особливо порушення суправентикулярного ритму. Одержання і терапевтичне застосування івабрадину і його адитивних солей з фармацевтичнo прийнятною кислотою, і більш конкретно його гідрохлориду, були розкриті в описі Європейської патентної заявки ЕР 0 534 859. 5 79482 Цей опис розкриває синтез сполуки формули (І) шля хом відновлення рацемічного нітрилу формули (III): OCH3 (III), OCH3 N використовуючи ВН 3 в тетрагідрофурані, з наступним додаванням НСl з тим, щоб одержати гідрохлорид рацемічного аміну формули (IV): OCH3 (IV), H2N OCH3 який перетворюють на карбамат формули (V): OCH3 EtO H N OCH3 (V), O перед відновленням для утворення метильованого аміну формули (VI): OCH3 MeHN (VI), OCH3 розщеплення якого при використанні камфорсульфонової кислоти дає сполуку формули (І). Цей спосіб має недолік в одержанні сполуки формули (І) тільки у дуже низькому виході від 2 до 3%. Такий дуже низький вихід одержується завдяки низькому виходу (від 4 до 5%) стадії розщеплення вторинного аміну формули (VI). Беручи до уваги промислове значення івабрадину і його солей, було обов'язково необхідним одержати сполуку формули (І) ефективним промисловим способом, і особливо з хорошим виходом і з відмінною хімічною та енантіомерною чистотою. Заявник виявив, несподівано, що набагато більш вигідно проводити розщеплення первинного аміну формули (IV). Більш конкретно, даний винахід відноситься до способу розщеплення аміну формули (IV): Розщеплювальний агент (R)-камфорсульфонова кислота (R)-ацетилфенілгліцин N-ацетил-D-валін N-ацетил-1-лейцин N-ацетил-1-глутамова кислота 6 OCH3 OCH3 шляхом реакції з оптично активною двокислотною сполукою, переважно з двокислотною амінокислотною сполукою, більш переважно з Nацетил-1-глутаміновою кислотою, з наступним фільтруванням, або фільтруванням відсмоктуванням, одержаної таким чином суспензії, з тим, щоб одержати сполуку формули (VII): O OCH3 O H 2N HO OH OCH3 CH 3 HN (II), O яку піддають реакції з основою з тим, щоб одержати відповідний амін формули (VIII) конфігурації (S): OCH3 (VIII). H2N OCH3 Реакцію аміну формули (IV) з двокислотною сполукою переважно проводять в органічному розчиннику, переважно у спиртовому розчиннику, одному або в суміші з іншим органічним розчинником, з водою або з іншим органічним розчинником і водою. Основу, яку використовують для перетворення солі формули (VII) в амін формули (VIII), переважно являє собою гідроксид натрію. Для того, щоб вдосконалити енантіомерну чистоту сполуки формули (VIII), яка в результаті одержується, одна або більше стадій перекристалізації сполуки формули (VII) з органічного розчинника, переважно спиртового розчинника, одного або в суміші з іншим органічним розчинником, з водою або з іншим органічним розчинником і водою, може бути додана перед перетворенням у сполуку формули (VIII). Непередбаченим чином, розщеплювальні агенти, тестовані тільки на двокислотній сполуці, дозволяли одержати амін конфігурації (S) з відмінною селективністю, як зазначено у наступній Таблиці: Природа кислоти монокислотна монокислотна монокислотна монокислотна двокислотна Умови: розчинник: етанол 95%. Всі солі нагрівали зі зворотним холодильником доти, доки вони не розчинялись, і їм давали перекристалізовуватись протягом ночі. Розщеплення аміну формули (IV) переважно проводили в суміші етанол/вода або етилацетат/етанол/вода. (IV), H2N (S)/(R) співвідношення Немає випадання осаду 55/45 55/45 50/50 93/7 Даний винахід також відноситься до способу синтезу сполуки формули (І) конфігурації (S): OCH3 CH3 NH (I), OCH3 цей спосіб відрізняється тим, що сполуку формули (III): 7 79482 OCH3 (III) OCH3 N відновлюють з тим, щоб одержати рацемічний амін формули (IV), який розщеплюють відповідно до способу, описаного вище, для одержання оптично активного аміну формули (VIII), який піддають реакції з етил хлорформіатом з тим, щоб одержати оптично активну сполуку формули (IX): OCH3 EtO H N OCH3 (IX), O функцію карбамату якої відновлюють з тим, щоб одержати сполуку формули (І). Додавання кислоти згодом дає відповідну сіль. Зокрема, додавання газоподібного хлориду водню або НСl/етилацетату дає гідрохлорид сполуки формули (І). Гідрохлорид сполуки формули (І) таким чином одержують з повним виходом у 30% (починаючи з нітрилу формули (III)), з хімічною чистотою, більшою ніж 98%, і з енантіомерною чистотою, більшою ніж 99%. Відновлення нітрилу формули (III) може, наприклад, бути проведене шляхом каталітичної гідрогенізації, переважно каталізованої нікелем Ренею, більш переважно в аміачному спиртовому розчиннику, такому як аміачний метанол або аміачний етанол. Воно також може бути проведене шляхом хімічного відновлення, наприклад, використовуючи боран, змішаний з тетрагідрофураном, або використовуючи боргідрид натрію/трифтороцтова кислота. Реакцію оптично активного аміну формули (VIII) з етил хлорформіатом переважно проводять у присутності триетиламіну або гідроксиду натрію. Відновлення карбамату формули (IX) переважно проводять, використовуючи алюміній гідрид, такий як алюміній гідрид літію або біс(2-метоксіетокси)алюміній гібрид натрію (RedAl®). Сполуки формули (І), одержані відповідно до способу даного винаходу, особливо корисні як проміжні сполуки синтезу в синтезі івабрадину і його адитивних солей з фармацевтичнo прийнятною кислотою. Наведені нижче приклади ілюструють винахід. Приклад: (1S)-4,5-Диметокси-1(метиламінометил)-бензоциклобутан гідрохлорид: Стадія А: 4,5-Диметокси-1-(амінометил)бензоциклобутан: Вміщують 4,5-диметокси-1-ціанобензоциклобутан (6кг), метанол (30 літрів), нікель Ренею (0,6 літри) і аміак (7,32кг) в гідрогенізатор. Після очищення азотом і потім воднем, гідрогенізують при 60°С і при 30бар доти, доки теоретична кількість водню не абсорбується. Після повернення до 20°С, фільтровують каталізатор, промиваючи його метанолом, і потім випаровують розчин 8 ник. Сполуку, вказану у заголовку, одержують у формі олії, з кількісним виходом. Стадія В: Адитивна сіль (1S)-4,5-диметокси-1(амінометил)-бензоциклобутан з N-ацетил-1глутамовою кислотою: Вміщують сполуку, одержану на попередній Стадії (10кг), N-ацетил-1-глутамову кислоту (9,79кг) і етанол 95% (200 літрів) в реактор. Нагрівають зі зворотним холодильником, з помішуванням, і потім повертають до 20°С. Перемішують протягом ночі при 20°С, відфільтровують осад і промивають його етанолом 95%. Перекристалізація: Вміщують сіль, попередньо одержану, і етанол 95% (80 літрів) в реактор. Нагрівають зі зворотним холодильником, з помішуванням, і потім повертають до 20°С. Перемішують протягом ночі при 20°С, відфільтровують осад, промивають його етанолом 95% і сушать. Вказану у заголовку сполуку збирають у формі твердої речовини, з виходом 40% (починаючи зі сполуки, одержаної на Стадії А), і з хімічною та енантіомерною чистотою, більшою ніж 99%. Стадія С: (1S)-4,5-Диметокси-1-(амінометил)бензоциклобутан: Вміщують сполуку, одержану на попередній Стадії, (10кг), воду (23 літрів), ди хлорметан (37 літрів) і 3,25 N водний розчин гідроксиду натрію (23 літрів) в реактор, з помішуванням. Після реагування при 20°С протягом 30 хвилин, водну фазу екстрагують дихлорметаном. Органічну фазу сушать і потім випаровують. Очікувану сполук у збирають у формі олії, з виходом 98%. Стадія D; (1S)-4,5-Диметокси-1(етоксикарбоніламінометил)-бензоциклобутан: Вміщують сполуку, одержану на попередній Стадії, (10кг) і дихлорметан (100 літрів) в реактор під азотом. Виливають, послідовно, триетиламін (6,17кг) і етил хлорформіат (5,49 літрів). Коли весь вихідний матеріал був спожитий, промивають реакційну суміш водою (2х80 літрів) і 1N водним розчином хлористоводневої кислоти (2х80 літрів). Органічну фазу висушують і потім випаровують. Одержану тверду речовину сушать з тим, щоб одержати вказану у заголовку сполуку. Стадія Е: (1S)-4,5-Диметокси-1(метиламінометил)-бензоциклобутан: Вміщують алюміній гідрид літію (1,41кг) і тетрагідрофуран (32,5 літрів) під азотом в реактор і потім виливають при 20°С розчин, в тетрагідрофурані (50 літрів), сполуки, одержаної на попередній Стадії (5кг). Нагрівають зі зворотним холодильником протягом 1 години і потім охолоджують до температури менше ніж 15°С перед гідролізуванням реакційної суміш водою (1 літр), 5N водним розчином гідроксиду натрію (1 літр) і потім водою (1 літр). Відфільтровують одержану тверду речовину. Випаровують органічну фаз у. Вказану у заголовку сполуку збирають у формі олії, з виходом 93%. Стадія F: (1S)-4,5-Диметокси-1-(метиламінометил)-бензоциклобутан гідрохлорид: Вміщують сполуку, одержану на попередній Стадії, (5кг), етилацетат (40 літрів) і етанол (10 9 79482 літрів) в реактор. Перемішують при 20°С протягом 30 хвилин і потім додають газоподібний хлористий водень (1,012кг) через вхідний отвір в дні реактора або через заглибну трубу. Суспензію, яку одержують, перемішують при 15-20°С протягом 1 години і Комп’ютерна в ерстка В. Клюкін 10 потім фільтрують, або фільтрують всмоктуванням. Осад промивають сумішшю етилацетат/етанол 4/1 (2х5 літрів), і потім сушать, для одержання вказаної у заголовку сполуки з ви ходом 92%. Підписне Тираж 26 прим. Міністерство осв іт и і науки України Держав ний департамент інтелектуальної в ласності, вул. Урицького, 45, м. Київ , МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислов ої в ласності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601