Спосіб одержання лікарського засобу для профілактики та лікування захворювань передміхурової залози у формі супозиторія “простекс”

Реферат: Спосіб одержання лікарського засобу для профілактики та лікування захворювань передміхурової залози у формі супозиторія включає: а) нагрівання олії насіння гарбуза при постійному перемішуванні та її охолодження; б) нагрівання олії насіння гарбуза з розплавленим твердим жиром та гомогенізацію суміші для приготування основи; в) змішування та нагрівання дистильованої води з полісорбат-80; г) додавання суміші екстракту з тканин передміхурових залоз великої рогатої худоби з гліцином до охолодженого розчину полісорбат-80; д) змішування, нагрівання та гомогенізацію основи зі стадії (б) з сумішшю екстракту з тканин передміхурових залоз великої рогатої худоби з гліцином та полісорбат-80 зі стадії (г). UA 106568 U (12) UA 106568 U UA 106568 U 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Корисна модель належить до медицини, зокрема до способів виробництва лікарських засобів для профілактики та лікування захворювань передміхурової залози. Різноманітними захворюваннями передміхурової залози страждають близько 30 % чоловіків у віці від 20 до 50 років. До таких захворювань належать простатити різної етіології та гіперплазія тканин передміхурової залози або аденома. Простатит - це запалення передміхурової залози. Основна причина розвитку цього захворювання - проникнення в залозу інфекційного агента, чому сприяє анатомічне розташування передміхурової залози в малому тазу. Інфекція може проникати в передміхурову залозу з сечового міхура, сечовипускного каналу, прямої кишки, по кровоносних судинах і лімфатичних судинах малого таза. Захворювання може розвитись несподівано (гострий простатит) як гостре запальне захворювання з відповідною симптоматикою (жар, лихоманка, температура тіла 38-39 °C, гострий біль у паху та задньому проході, біль при сечовипусканні та дефекації). Однак частіше захворювання розвивається у хронічні формі як хронічний простатит. В цьому випадку всі вищевказані симптоми будуть також присутні, але в полегшеній формі. Аденома передміхурової залози (також, аденома простати), по сучасній термінології доброякісна гіперплазія передміхурової залози (ДГПЗ) - доброякісне новоутворення, що розвивається із епітелію залози або стромального компонента простати. При цьому в простаті утворюється маленький вузлик (або вузлики), який росте й поступово здавлює сечівник. Як результат такого здавлювання виникає порушення сечовипускання. Аденома передміхурової залози має доброякісний ріст, тобто не дає метастазів. Це докорінно відрізняє аденому простати від раку передміхурової залози, основним орієнтиром початку злоякісного переродження передміхурової залози є рівень простатичного специфічного антигену. З рівня техніки відоме застосування екстракту з тканин передміхурових залоз (Prostate extract) великої рогатої худоби, що досягла статевої зрілості, як активного компонента лікарських засобів для профілактики та лікування захворювань передміхурової залози, зокрема простатиту та аденоми. Екстракт являє собою комплекс водорозчинних пептидів і його застосовують в медичній практиці більше 25 років. У даний час він є одним з найбільш поширених препаратів для профілактики та лікування хронічного простатиту та аденоми передміхурової залози. Екстракт входить до складу ректальних супозиторіїв і випускається також як ліофілізат для внутрішньом'язового введення. На фармацевтичному ринку відомі такі ® ® ® ® препарати, що містять Prostate extract, як Простатилен , Вітапрост , Уропрост , Простакор , ® Сампрост . Спосіб одержання екстракту з тканин передміхурової залози описаний, зокрема, в патентах України на винаходи № 39022, опубл. 29.12.2000 р. та № 64985, опубл. 12.01.2009. Спосіб, описаний в патенті України № 39022, передбачає екстракцію з тканини передміхурової залози забійних тварин, центрифугування екстракту, виділення сирцю з супернатанту, очищення і ліофільне сушіння цільового продукту, при цьому виділення сирцю проводять концентруванням супернатанту ліофілізацією, одержаний концентрат розчиняють водою з розрахунку 0,8-1,5 л води на 50 г концентрату, одержаний розчин піддають очищенню ультрафільтрацією, а очищення цільового продукту здійснюють стерилізуючою фільтрацією одержаного ультрафільтрату, до якого попередньо додають гліцин. Інший спосіб одержання Prostate extract, що описаний в патенті України № 64985, включає послідовно наступні стадії: - дроблення тканини передміхурової залози забійних тварин (биків і/чи бичків), яке виконують з одержанням напівфабрикату у вигляді фаршу, - додавання до напівфабрикату 3 %-вого водного розчину оцтової кислоти і хлориду цинку (ZnCl2) у масовій кількості Q1=0,5, 0,7 г/л в об'ємному співвідношенні n:m=1:5, де n - об'ємна кількість сировини, л, a m - об'ємна кількість водного розчину оцтової кислоти, л, - гомогенізацію напівфабрикату з використанням роторно-пульсаційного апарата і одержанням гомогенату напівфабрикату, - виділення водорозчинних (модифікованих) компонентів клітин (тваринної) тканини, - сепарацію, яку ведуть центрифугуванням, з одержанням супернатанту, - концентрування супернатанту ліофільним заморожуванням; - очищення супернатанту шляхом ультрафільтрації, - стерилізацію шляхом фільтрації, і - розфасовку цільового продукту в маломістку тару, який відрізняється тим, що: - 3 %-вий водний розчин оцтової кислоти і хлориду цинку (ZnCl 2), що додається до напівфабрикату, готують з використанням апірогенної води, 1 UA 106568 U 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 - водорозчинні (модифіковані) компоненти клітин тваринної тканини виділяють шляхом гідролізу гомогенату, - центрифугування ведуть з одержанням супернатанту гідролізату, - очищення супернатанту ведуть шляхом ультрафільтрації в режимі циркуляції через плоскокамерну мембранну установку з мембранними фільтрами з характерним розміром пор d2=300 А при швидкості тангенціального потоку в мембранному апараті V 1≥1 м/с, тиску Р1=0,2, 0,3 МПа і температурі Т2≤10 °C з одержанням розчину цільового продукту, - далі проводять концентрування цільового продукту з одержанням діючої основи у вигляді кінцевого концентрату, - одержання розчину кінцевого концентрату; - стерилізацію розведеного розчину кінцевого концентрату ведуть пропусканням його через мембранний фільтр із характерним розміром пор d1=0,22 мкм з одержанням цільового продукту, - розпорошувальне сушіння цільового продукту; - розфасовку цільового продукту в маломістку тару. Зазвичай екстракт з тканин передміхурових залоз великої рогатої худоби застосовують у комбінації з іншими активними та допоміжними речовинами. Найбільш близьким по суті та досягуваному результату до корисної моделі, що заявляється, є спосіб одержання лікарського засобу для лікування захворювань передміхурової залози в формі супозиторія, описаний в патенті України на винахід № 103874, опубл. 10.12.2013 p., який включає наступні стадії: приготування інертного наповнювача (основи) шляхом нагрівання його до температури 55,6 °C при постійному перемішуванні, приготування концентрату діючої речовини при тій же температурі 55,60 °C при постійному перемішуванні, приготування супозиторної маси введенням концентрату діючої речовини в наповнювач (основу) і перемішуванням протягом 10-15 хвилин та формування фармацевтично придатного супозиторія, при цьому концентрати компонентів діючої речовини готують в окремих ємкостях, при цьому до сульфату гептагідрату цинку (ZnSO4×7H2O) додають очищену воду і при нагріванні на водяній бані до температури 55,60 °C перемішують до повного розчинення, потім водний розчин сульфату гептагідрату цинку (ZnSO 4×7H2O) охолоджують до температури 40-45 °C і вводять його в ємність з біологічно активним засобом (БАЗ) та перемішують до зникнення грудок, після чого отриману масу охолоджують до температури 38-42 °C, додають α-токоферолу ацетат (вітамін Е) і перемішують до однорідної маси, потім в основу вводять концентрат сульфату гептагідрату цинку (ZnSO 4×7H2O) з біологічно активним засобом (БАЗ) і α-токоферолу ацетатом (вітаміном Е) і перемішують до одержання однорідної супозиторної маси, яку потім охолоджують до температури 30-32 °C і формують супозиторії з дозуванням по 2,5 г у контурну упаковку, яку охолоджують до температури 18-20 °C протягом 20 хвилин. Вищеописаний препарат випускається AT "Лекхім-Харків" під торговим найменуванням ® Простатилен . ® Простатилен проявляє до простати органотропну дію і дає можливість здійснення патогенетичної терапії хвороб простати і функціонально пов'язаних з нею органів. ® Використовуючи Простатилен , можна досягти: - швидкого зменшення больового синдрому; - поліпшення статевої функції (підвищення лібідо, відновлення ерекції); - нормалізації функцій передміхурової залози, пригнічення активності запального процесу; - нормалізації сперматогенезу; - відновлення нормальної частоти сечовипускання (відбувається через 2-4 дня від початку лікування даним препаратом). Недоліком відомого лікарського засобу є його недостатньо висока простатопротекторна дія. В основу заявленої корисної моделі поставлена задача - розробити спосіб одержання лікарського засобу для профілактики та лікування захворювань передміхурової залози у формі супозиторія з підвищеною простатопротекторною дією. Поставлена задача вирішується тим, що спосіб одержання лікарського засобу для профілактики та лікування захворювань передміхурової залози у формі супозиторія, згідно з корисною моделлю, включає наступні стадії: 2 UA 106568 U 5 10 15 20 25 30 35 40 45 а) нагрівання олії насіння гарбуза при постійному перемішуванні та її охолодження; б) нагрівання олії насіння гарбуза з розплавленим твердим жиром та гомогенізацію суміші для приготування основи, і в) змішування та нагрівання дистильованої води з полісорбат-80; г) додавання суміші екстракту з тканин передміхурових залоз великої рогатої худоби з гліцином до охолодженого розчину полісорбат-80; д) змішування, нагрівання та гомогенізація основи зі стадії (б) з сумішшю екстракту з тканин передміхурових залоз великої рогатої худоби з гліцином та полісорбат-80 зі стадії (г). Технічний результат, який досягається завдяки корисній моделі, полягає в підвищенні простатопротекторної дії у 1,2-1,5 разу (або на 20-45 %). Орієнтовне співвідношення компонентів у лікарському засобі для профілактики та лікування захворювань передміхурової залози у формі супозиторія, що виготовляється із застосуванням заявленої корисної моделі, який як активний інгредієнт включає суміш екстракту з тканин передміхурових залоз великої рогатої худоби та гліцину у співвідношенні 1:2 та основу для супозиторіїв на основі твердого жиру, при цьому він додатково містить олію насіння гарбуза, полісорбат-80, а як основу для супозиторія - суміш твердого жиру з дистильованою водою у кількості не більше 5 % при наступному співвідношенні компонентів (% мас.): суміш екстракту з тканин передміхурових залоз великої рогатої худоби та гліцину у співвідношенні 1:2 0,6-1,8 олія насіння гарбуза 10-30 полісорбат-80 0,006-0,015 суміш твердого жиру з дистильованою водою у кількості не більше 5 % решта. Крім цього, лікарський засіб включає екстракт з тканин передміхурових залоз великої рогатої худоби з вмістом пептидів не менше 0,096 % мас. від загальної маси супозиторія. Для приготування лікарського засобу для профілактики та лікування захворювань передміхурової залози у формі супозиторія використовували наступні компоненти: екстракт з тканин передміхурових залоз великої рогатої худоби - виробник ПАТ "БІОФАРМА"; гліцин - виробник МНПК "БІОТИКИ", Російська Федерація, м. Москва; олія насіння гарбуза - виробник ТОВ "РічОйл", м. Львів, Україна; полісорбат-80 - виробник "Oleon N.V.", Бельгія; твердий жир - виробник ТОВ НВП "Електрогазохім", м. Житомир, Україна Суміш екстракту з тканин передміхурових залоз великої рогатої худоби та гліцину одержали шляхом змішування екстракту з тканин передміхурових залоз великої рогатої худоби, одержаного методом кислотної екстракції з тканин передміхурових залоз великої рогатої худоби з додаванням оксиду цинку, з гліцином у співвідношенні 1:2. ® Готують лікарський засіб Простекс наступним чином: У гомогенізатор завантажують наважку олії насіння гарбуза та нагрівають її при температурі 80 °C протягом 12 годин при постійному перемішуванні. Потім охолоджують олію насіння гарбуза до температури 45-55 °C. Для приготування супозиторної маси як основу використовують твердий жир. У гомогенізатор з олією насіння гарбуза порційно завантажують підготовлену наважку твердого жиру. Встановлюють температуру плавлення жиру 45-55 °C, вмикають мішалку на 20-25 об./хв. та проводять процес плавлення твердого жиру протягом 60-80 хвилин. По завершенню перемішування вмикають турбінну мішалку зі швидкістю 2800 об./хв. та проводять процес гомогенізації протягом 3-5 хвилин. На водяну баню поміщають технологічну ємність з визначеною кількістю води очищеної та встановлюють температуру 40-45 °C. При досягненні встановленої температури у технологічну ємність вносять наважку полісорбату-80 та перемішують протягом 10-15 хвилин до повного його розчинення (контроль візуальний). Розчин полісорбату-80 охолоджують до температури 36-38 °C. При досягненні відповідної температури до розчину полісорбату-80 додають наважку суміші екстракту простати з гліцином. Перемішують отриманий розчин протягом 10-15 хвилин до повного його розчинення. Супозиторну основу охолоджують при постійному перемішуванні до температури 36-38 °C. 3 UA 106568 U 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 У гомогенізатор до повністю розплавленої та охолодженої основи (36÷38 °C), при постійно працюючій рамній мішалці, завантажують наважку водного розчину суміші екстракту з тканин передміхурових залоз великої рогатої худоби з гліцином та полісорбату-80. Проводять перемішування супозиторної маси протягом 45-60 хвилин під вакуумом. Під час процесу перемішування двічі вмикають турбінну мішалку на 2-5 хвилин зі швидкістю обертання 2 800 об./хв. з інтервалом від зупинки до нового увімкнення 10-15 хвилин. Контролюють температуру отриманої супозиторної маси, що має бути в межах 36-38 °C. Приклад 1 Відповідно до вищеописаної методики були приготовані супозиторії масою приблизно 2,5 г наступного складу, г: суміш екстракту з тканин передміхурових залоз великої рогатої худоби та гліцину у співвідношенні 1:2 0,030 олія насіння гарбуза 0,50 полісорбат-80 0,000225 суміш твердого жиру з дистильованою водою у приблизно кількості не більше 5 % 1,96999. Авторами корисної моделі були проведені доклінічні та клінічні дослідження одержаного за ® Прикладом 1 лікарського засобу Простекс . Доклінічні дослідження Доклінічне дослідження ефективності заявленого препарату було проведено на моделі експериментального скипидарного простатиту у 32 білих щурів самців масою 220-250 г, ® розділених на 4 групи (n=8): інтактний контроль, контрольна патологія (КП), КП+Простекс , ® КП+Простатилен . Простатит викликали двократним ректальним введенням (із періодичністю через одну добу) щурам самцям 1 мл суміші скипидару з димексидом у співвідношенні 3:1. Димексид використовували як пенетрант, що посилює проникність біомембран, із метою більш повного всмоктування скипидару. Ректальне введення скипидару призводить до ураження дорсолатеральної частини передміхурової залози, при цьому відбувається посилення проникності судин, порушення мікроциркуляції, активація прозапальних медіаторів та розвиток ® запального процесу. Досліджуваний препарат (Простекс ) та референтний препарат ® (Простатилен виробництва AT "Лекхім-Харків") вводили щурам ректально в дозі 168 мг/кг за 2 год. до введення скипидару та потім щоденно однократно протягом зазначеного терміну моделювання. Групі тварин контрольної патології вводили ректально супозиторії-плацебо, що містили лише основу. Евтаназію тварин здійснювали на 15 добу експерименту декапітацією під ефірним наркозом. Одержані результати представлені в таблицях 1-4. ® Аналіз даних таблиці 1 свідчить про значущу простатопротекторну дію препарату Простекс ® в порівнянні з референтним препаратом Простатилен , що виражалось у змінах активності в сироватці крові простатоспецифічних ферментів лужної та кислої фосфатаз. Так, активність ® лужної фосфатази тенденційно в порівнянні з КП під впливом препарату Простекс знижується ® в 1,1 разу, а препарату порівняння Простатилен - зростає в 1,1 разу. Активність кислої ® фосфатази під впливом препарату Простекс відновлюється до рівня інтактного контролю та ® достовірно відносно КП зростає в 1,9 разу, а під впливом препарату порівняння Простатилен тенденційно в порівнянні з КП зростає в 1,5 разу. Ці дані свідчать про те, що ® простатопротекторна дія препарату порівняння Простатилен поступається на 22-25 % ® простатопротекторній дії препарату Простекс . Аналіз даних таблиці 2 свідчить про аналогічний характер змін активностей цих ферментів і в гомогенаті передміхурової залози щурів. Порівнюючи значення цих показників в ® досліджуваних групах, можна зробити висновок про перевагу препарату Простекс над референтним препаратом за простатопротекторною дією в 1,3-1,5 разу або на 22-44 %. Співставним є вплив обох препаратів на рівень відновленого глутатіону. Аналіз даних таблиці 3 засвідчує наявність значущої простатопротекторної дії досліджуваних препаратів за рівнем статевих гормонів в сироватці крові. Достовірно відносно ® групи КП зростає рівень тестостерону під впливом препарату Простекс - у 2,3 разу, а під дією ® препарату Простатилен - в 1,6 разу, що свідчить про більш виражену простатопротекторну дію ® препарату Простекс і його перевагу над препаратом порівняння в 1,5 разу або на 43 %. Одними з ефектів, що складають простатопротекторну дію, є протизапальний та імунотропний, про вираженість яких дозволяє судити рівень інтерлейкіну-1β в сироватці крові. ® Отримані дані, наведені в таблиці 3, свідчать про те, що препарат Простекс і референтний 4 UA 106568 U ® 5 10 15 20 25 30 35 40 45 препарат Простатилен рівномірно достовірно відносно групи КП знижують вміст інтерлейкіну1β в сироватці крові до інтактного рівня в 4 рази. Це вказує на здатність досліджуваних препаратів пригнічувати розвиток місцевої запальної реакції, тобто чинити протизапальну активність, та гострофазову відповідь за рахунок імунокорегуючої дії. Аналіз даних таблиці 4 свідчить, що досліджуваний препарат сприяв доволі виразному відновленню характеру кристалізації секрету передміхурової залози щурів. За виразністю позитивного впливу на морфологічний (гістологічний) стан передміхурової залози та ® гормональний статус організму щурів препарат Простекс на даній модельній патології ® перевищував препарат порівняння Простатилен . Клінічні дослідження Клінічне дослідження заявленого лікарського засобу проводилось у хворих з хронічним абактеріальним простатитом. Основна (n=44) і контрольна (n=43) групи були сформовані з пацієнтів чоловічої статі віком від 24 до 64 років, які знаходились на амбулаторному лікуванні у відділі сексопатології і андрології Інституту урології НАМН України. Хворих лікували наступними ® ® лікарськими засобами в супозиторній формі: Простекс (основна група) та Простатилен (контрольна група). Препарати вводили по 1 супозиторія вранці і ввечері в пряму кишку. Тривалість терапії в обох групах складала 10 днів. Одержані результати представлені в таблицях 5-8. Аналіз даних таблиці 5 показує, що обидва досліджуваних препарати мають відповідні терапевтичні властивості. Призначення супозиторіїв привело до зменшення кількості скарг пацієнтів та їх інтенсивності у хворих. При цьому ступінь зменшення клінічних симптомів превалював у пацієнтів основної групи, які одержували препарат Простекс. Зокрема, зменшення інтегративного показника симптомів хронічного простатиту за шкалою NIH-CPSI в основній групі складало 40,94 % (р