Фармацевтична композиція, яка містить похідне аміду або його фармацевтично прийнятну сіль

Реферат: Даний винахід стосується фармацевтичної композиції, що містить похідне сполуки аміду або його фармацевтично прийнятну сіль і кислотну добавку. Ця композиція, завдяки поліпшеній стабільності навіть після довготривалого зберігання, є прийнятною для інгібування росту ракових клітин. UA 109281 C2 (12) UA 109281 C2 UA 109281 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 ГАЛУЗЬ ТЕХНІКИ, ДО ЯКОЇ НАЛЕЖИТЬ ВИНАХІД Даний винахід стосується фармацевтичної композиції, що включає похідну сполуку аміду або його фармацевтично прийнятну сіль, яка має поліпшену стійкість при зберіганні. РІВЕНЬ ТЕХНІКИ Існує багато систем передачі сигналу в клітинах, які функціонально пов'язані одна з одною, щоб керувати проліферацією, ростом і апоптозом клітин (Kaelin, Nature Reviews Cancer, 2005, 5:689). Руйнування внутрішньоклітинної системи керування генетичними факторами або факторами навколишнього середовища спричиняє патологічне посилення або деструкцію передачі сигналу, що приводить до генерації пухлинної клітини (Hanahan and Weinberg, Cell, 2000, 100:57). Протеїнтирозинкінази відіграють важливі ролі в такій внутрішньоклітинній передачі сигналу (Melnikova and Golden, Nature Reviews Drug Discovery, 2004, 3:993), і їх патологічна експресія або мутація часто спостерігалися в ракових клітинах. Протеїнтирозинкіназа є ферментом, який каталізує транспортування фосфорнокислої групи від АТФ до тирозину на субстратах білка. Багато білків рецептора фактора росту функціонують як тирозинкіназа, щоб переносити клітинні сигнали. Взаємодія між факторами росту і їх рецепторами суттєва для нормального керування клітинним ростом, але ненормальна передача сигналу, викликана мутацією або надмірною експресією таких рецепторів, часто спричиняє появу пухлинних клітин і раку. Протеїнтирозинкінази були класифіковані на багато сімейств відповідно до їх типів фактора росту, і фактор росту епітеліоциту (EGF) і рецептор EGF (EGFR), тирозинкіназа, зокрема, були вивчені детально (Hynes and Lane, Nature Reviews Cancer, 2005, 5:341). EGFR тирозинкіназа, трансмембранний білок, складена з рецептора і тирозинкінази і доставляє позаклітинні сигнали в ядро клітини через клітинну мембрану. Різні EGFR тирозинкінази класифікуються, на основі їх структурних особливостей, на EGFR (Erb-B1), Erb-B2, Erb-В3 і Erb-B4, кожна з яких може формувати гомодимерну або гетеродимерну комплексну сполуку доставки сигналу разом з іншими підтипами. Було повідомлено, що надмірна експресія двох або більше таких гетеродимерів при злоякісних захворюваннях може привести до збільшеної трансмутації. Така надмірна експресія часто спостерігається в злоякісних пухлинах. Гефітиніб або Ерлотиніб, розроблений як малі молекули для інгібування EGFR тирозинкіназ, вибірково і оборотно інгібує EGFR (Erb-B1), підтип EGFR, і використовувався як терапевтичний засіб для лікування недрібноклітинної карциноми легенів (NSCLC). Лапатиніб, схвалений як терапевтичний засіб для лікування раку молочної залози американським Управлінням по контролю за продуктами і лікарськими засобами (FDA) в 2007 році, оборотно інгібує як Erb-B1, так і Erb-B2 серед підтипів EGFR. Крім того, декілька лікарських засобів для інгібування EGFR тирозинкінази, наприклад необоротно діючі інгібітори, такі як Канертиніб, НKІ-272, BIBW-2992 і PF00299804, і оборотні інгібітори, такі як АЕЕ-788, СР24714, ARRY334543 і AV-412, в цей час є об'єктом клінічних випробувань. Ці інгібітори розроблені, щоб вибірково інгібувати Erb-B2, одночасно інгібувати два або більше підтипів EGFR, включаючи Erb-B1, або EGFR і інші рецептори. За результатами клінічних випробувань лікування NSCLC ці необоротно діючі інгібітори показали поліпшену активність лікарського засобу в порівнянні зі звичайними оборотними інгібіторами. Однак такі препарати не дають значних терапевтичних ефектів пацієнтам, які страждають на резистентний до лікарських засобів рак. Внаслідок цього існує безперервна потреба в розробці нового лікарського засобу, ефективного при лікуванні такого резистентного раку в порівнянні зі звичайними необоротно діючими інгібіторами, який не викликав би несприятливих побічних ефектів. Відповідно до такої потреби автори даного винаходу розробили нову сполуку, яка вибірково і ефективно інгібує ріст ракових клітин і розвиток стійкості до лікарського засобу, викликаної EGFR і мутантами EGFR, без побічних ефектів, як розкрито у викладеній патентній заявці Кореї № 2008-0107294. Автори даного винаходу також розробили різні форми композицій, які включають 1-(4-(4(3,4-дихлор-2-фторфеніламіно)-7-метоксихіназолін-6-ілокси)піперидин-1-іл)проп-2-ен-1-он формули (І), розкритої у викладеній патентній заявці Кореї № 2008-0107294. Однак, композиція, приготована з використанням звичайних фармацевтично прийнятних добавок, показала знижену кількість сполуки і полегшене формування сполуки формули (II) (Домішка Е) під час періоду зберігання. 1 UA 109281 C2 5 10 15 20 25 30 35 Чистота активного інгредієнта є важливим фактором для приготування безпечної і ефективної фармацевтичної композиції. Лікарські засоби від раку, що застосовуються до пацієнтів, які страждають на рак і мають дуже слабку імунну систему, особливо зобов'язані включати активний інгредієнт з максимальною чистотою. Домішки в лікарському засобі, такі як продукти розкладання фінального фармацевтичного продукту, викликаного різними факторами навколишнього середовища, такими як температура, вологість і світло, в доповнення до домішок, які можуть бути видалені в процесі підготовки активного інгредієнта, можуть викликати різні побічні ефекти у пацієнтів, які приймають цей лікарський засіб. Отже, автори даного винаходу спробували поліпшити стабільність сполуки формули (І) шляхом інгібування утворення будь-яких домішок і знайшли, що кислотна добавка ефективна для поліпшення стабільності активного інгредієнта згідно з винаходом. СУТЬ ВИНАХОДУ Задача даного винаходу полягає в розробці фармацевтичної композиції, яка включає похідне сполуки аміду або його фармацевтично прийнятну сіль, що має поліпшену стабільність. Відповідно до одного аспекту даного винаходу розроблена фармацевтична композиція, яка включає сполуку формули (І) або її фармацевтично прийнятну сіль, і кислотну добавку: КОРОТКИЙ ОПИС ФІГУР Вищезазначені і інші задачі і особливості даного винаходу стануть очевидними з наступного опису винаходу в сукупності з супроводжуючими кресленнями, які відповідно показують: на Фіг. 1 показана стабільність при 60 °C складів, приготованих відповідно до Прикладів 1-7 і Порівняльного прикладу 1; на Фіг. 2 показана стабільність складів відповідно до кількості кислотної добавки; на Фіг. 3 показана стабільність при 60 °C складів, приготованих відповідно до Прикладу 1 і Порівняльних прикладів 2-5; і на Фіг. 4 показана стабільність при 60 °C складів, приготованих відповідно до Прикладів 11 і 12 і Порівняльним прикладом 6. ДОКЛАДНИЙ ОПИС ВИНАХОДУ Даний винахід описує фармацевтичну композицію, яка являє собою сполуку формули (І) або її фармацевтично прийнятну сіль і кислотну добавку: Фармацевтична композиція згідно з даним винаходом може поліпшити стабільність активного інгредієнта, використовуючи кислотну добавку і інгібуючи формування домішки. Фармацевтична композиція, яка включає сполуку формули (І) як активний інгредієнт, демонструє низьку стабільність через домішки, що утворюються під час періоду зберігання. 2 UA 109281 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Однак фармацевтична композиція за винаходом, приготована з використанням кислотної добавки, може ефективніше інгібувати утворення домішки в порівнянні з фармацевтичною композицією, приготованою шляхом зменшення вмісту води або додавання специфічного інертного наповнювача або стабілізатора в процесі приготування. Далі детально описаний кожний інгредієнт фармацевтичної композиції за винаходом. (1) Активний інгредієнт Активний інгредієнт, який використовується в фармацевтичній композиції даного винаходу, є 1-(4-(4-(3,4-дихлор-2-фторфеніламіно)-7-метоксихіназолін-6-ілокси)піперидин-1-іл)проп-2-ен-1оном по формулі (І) або його фармацевтично прийнятною сіллю. Сполука формули (І) була розкрита як нова сполука, яка може селективно і ефективно інгібувати ріст ракових клітин і розвиток стійкості до лікарського засобу, викликаної EGFR і мутантами EGFR, не викликаючи при цьому несприятливих побічних ефектів (див. викладену патентну заявку Кореї № 2008-0107294). У даному винаході фармацевтично прийнятні солі включають, не обмежуючись цим, кислу сіль неорганічної кислоти або органічної кислоти або сіль металу. Переважно приклади кислої солі неорганічної кислоти можуть включати солі соляної кислоти, фосфорної кислоти, сірчаної кислоти або дисірчаної кислоти; приклади солі органічної кислоти можуть включати солі яблучної кислоти, малеїнової кислоти, лимонної кислоти, фумарової кислоти, бесилінової (бензолсульфонової) кислоти, камсилінової кислоти або едисилінової кислоти; а приклади солей металу можуть включати сіль кальцію, сіль натрію, сіль магнію, сіль стронцію або сіль калію. Кількість активного інгредієнта даного винаходу в діапазоні від 0,1 мг до 1,000 мг може бути включена в склад на 1 одиницю рецептури. (2) Кислотна добавка Кислотна добавка, яка використовується в фармацевтичній композиції даного винаходу, може бути щонайменше однією речовиною, вибраною з групи, яка складається з (1) органічної кислоти С2-20 або жирної кислоти, що має групу СООН або SO3H; (2) неорганічної кислоти, вибраної з групи, яка складається з фосфорної кислоти, сірчаної кислоти, борної кислоти і їх суміші; і (3) будь-якого матеріалу, що дає рН від 1 до 6 при розчиненні або диспергування у воді в концентрації 1-5 % (мас/об.) як фармацевтично прийнятний інертний наповнювач. Конкретні приклади кислотної добавки, що має групу СООН, можуть включати, не обмежуючись цим, оцтову кислоту, адипінову кислоту, лимонну кислоту, аскорбінову кислоту, ериторбову (ізоаскорбінову) кислоту, молочну кислоту, пропіонову кислоту, винну кислоту, фумарову кислоту, мурашину кислоту, щавлеву кислоту, камсилінову кислоту, яблучну кислоту, малеїнову кислоту, едисилінову кислоту, пальмітинову кислоту або стеаринову кислоту. Приклади матеріалу, що дає рН від 1 до 6 при розчиненні або диспергуванні у воді в концентрації 1-5 % (мас/об.), можуть включати, не обмежуючись цим, аргінову кислоту або SiO2. У фармацевтичній композиції за даним винаходом кислотна добавка може використовуватися в кількості від 0,1 до 100 вагових частин, переважно від 0,25 до 50 вагових частин, на 1 вагову частину сполуки формули (І). Кислотна добавка може бути додана під час процесу вологого або сухого гранулювання сполуки формули (І) і фармацевтично прийнятного інертного наповнювача (наприклад, дезінтегруючого агента, змазки, розчинника і т. п.), або навіть після процесу гранулювання. Крім того, вона може бути додана до суміші сполуки формули (І) і фармацевтично прийнятного інертного наповнювача для прямого стиснення або заповнення капсули. (3) Інші інгредієнти Фармацевтична композиція даного винаходу може далі включати щонайменше один наповнювач, вибраний з розчинника, зв'язувальної речовини, дезінтегруючого агента і змазки. Приклади розчинника можуть включати мікрокристалічну целюлозу, лактозу, манітол, фосфорнокислий кальцій і т. п.; приклади зв'язувальної речовини можуть включати повідон, гідроксипропілцелюлозу, гідроксипропілметилцелюлозу, полівініловий спирт, натрійкарбоксиметилцелюлозу і т. п.; приклади дезінтегруючого агента можуть включати кросповідон, натрій-кроскармелозу, натрій-крохмальгліколят і т. п.; а приклади змазки можуть включати стеарат магнію, стеарат кальцію, натрійстеарилфумарат і т. п. Переважно розчинник може використовуватися в кількості від 20 до 80 % ваг., зв'язувальну речовину можна використовуватися в кількості від 1 до 10 % ваг., дезінтегруючий агент може використовуватися в кількості від 1 до 30 % ваг., і змазка може використовуватися в кількості від 0,5 до 5 % ваг., з розрахунку на загальну вагу складу. Фармацевтична композиція за даним винаходом може бути сформульована для перорального введення. Склади для перорального введення, які представляють приклади, 3 UA 109281 C2 5 10 15 20 25 можуть включати порошки, таблетку, капсулу, гранули або сироп, переважно таблетку або капсулу, але не обмежені цим. Фармацевтична композиція за даним винаходом може бути покрита субстратом для запобігання контакту композиції з рукою або шкірою користувача. Покривний субстрат, що використовується в даному винаході, може включати покривний субстрат швидкого вивільнення, такий як гідроксипропілцелюлоза, гідроксипропілметилцелюлоза, полівініловий спирт, графт-полімер поліетиленгліколю і полівінілового спирту (Kollocoat IR, BASF) і т. п.; тонкокишковий покривний субстрат, такий як співполімер (мета)акрилату (Eudragit, EVONIK), фталат гідроксипропілметилцелюлози, фталат ацетилцелюлози і т. п.; і покривний субстрат тривалого вивільнення, такий як ацетилцелюлоза, етилцелюлоза, пол івіні л ацетат і т. п. Покривний субстрат може використовуватися в кількості від 1 до 50 % ваг., переважно від 1 до 30 % ваг., з розрахунку на непокрите ядро. ПРИКЛАДИ Наступні приклади призначені для подальшої ілюстрації даного винаходу, не обмежуючи його рамок. Приклади 1-7: Приготування таблетки, що містить кислотні добавки Відповідно до композиції, описаної в Таблиці 1, таблетка, що містить сполуку формули (І), була приготована при використанні сполуки формули (І) (Hanmi Pharm. Co., Ltd., Корея), манітолу, повідону (BASF, Німеччина), кросповідону (BASF, Німеччина), стеарату магнію і однієї або більше кислотних добавок, таких як лимонна кислота, ериторбова (ізоаскорбінова) кислота, фосфорна кислота, альгінова кислота, стеаринова кислота і діоксид кремнію. Кислотні добавки (лимонна кислота і фосфорна кислота), додані до вологої композиціїгранули, були.розчинені або дисперговані у воді, зв'язувальному розчині. Кислотні добавки були просіяні через сито 30 меш (діаметр отворів 0,59 мм), коли вони були додані після грануляції або додані до суміші для прямого стиснення. Кожна з таблеток Прикладів 1-7 була приготована у вигляді таблетки, що має твердість 6-12 кПа, з використанням таблеткової машини. Таблиця 1 1 8 98 3 20 79 10 10 2 10 Суміш Сполука формули (І) Манітол Повідон Волога Зв'язувальний гранула Лимонна кислота розчин Фосфорна кислота Дистильована вода Манітол Кросповідон Лимонна кислота Суміш Ериторбова кислота Альгінова кислота Стеаринова кислота Діоксид кремния Кінцева суміш Стеарат магнію Загальна вага без дистильованої води 30 2 8 98 3 10 20 79 10 2 10 3 8 98 3 10 20 79 10 2 10 Приклади 4 5 8 8 98 98 3 3 20 79 10 10 2 10 20 79 10 10 2 10 6 8 98 3 7 8 98 3 20 79 10 5 5 2 10 20 79 10 5 5 2 10 Приклади 8-10: Приготування таблетки, що містить різні кількості кислотної добавки Відповідно до композиції, описаної в Таблиці 2, кожна з таблеток Прикладів 8-10 була приготована з використанням процедури Прикладу 1, за винятком того, що як кислотна добавка використовувалася лимонна кислота в різних кількостях. 4 UA 109281 C2 Таблиця 2 8 5 10 8 8 98 3 20 79 10 2 2 Сполука Суміш формули (І) Манітол Зв'язувальний Повідон розчин Дистильована вода Манітол Суміш Кросповідон Лимонна кислота Кінцева суміш Стеарат магнію Загальна вага без дистильованої води 10 8 Волога гранула Приклади 9 98 3 20 79 10 5 2 205 98 3 20 79 10 20 2 220 Порівняльні приклади 1-5: Приготування таблетки, що містить некислотний антиоксидант або основний стабілізатор Відповідно до композиції, описаної в Таблиці 3, таблетка з Порівняльного прикладу 1 була приготована з використанням процедури Прикладу 1 без використання якої б то не було кислотної добавки. Далі, відповідно до композиції, описаної в Таблиці 3, кожна з таблеток Порівняльних прикладів 2-5 була приготована з використанням процедури Прикладу 1 за винятком того, що замість використання кислотної добавки як некислого антиоксиданту використовувався бутилгідрокситолуол (ВНТ) або токоферол, або як основний стабілізатор використовувався вуглекислий кальцій (СаСО3) або меглумін. Таблиця 3 1 Сполука формули (І) Суміш Манітол Волога Зв'язувальний гранула Повідон розчин Токоферол Дистильована вода Манітол Кросповідон Суміш Бутилгідрокситолуол Вуглекислий кальцій Меглумін Кінцева суміш Стеарат магнію Загальна вага без дистильованої води 15 Порівняльні приклади 2 3 4 5 8 8 8 8 8 98 3 20 79 10 2 200 98 3 10 20 79 10 2 210 98 3 20 79 10 1 2 201 98 3 20 79 10 10 2 210 98 3 20 79 10 10 2 210 Приклади 11 і 12 і Порівняльний приклад 6: Приготування капсули Відповідно до композиції, описаної в Таблиці 4, сполука формули (І) і інертні наповнювачі були просіяні через сито 30 меш і потім змішані. Суміш, що містить 8 мг сполуки формули (І), була упакована в капсулу розміру № 0, щоб приготувати кожну з капсул Прикладів 11 і 12. Капсула Порівняльного прикладу 6 була підготовлена з використанням процедури Прикладу 11 без додавання якої б то не було кислотної добавки. 20 5 UA 109281 C2 Таблиця 4 Приклад 11 8 97 3 10 10 2 130 8 97 3 10 10 2 130 Сполука формули (І) Манітол Повідон Кросповідон Лимонна кислота Ериторбова кислота Стеарат магнію Загальна вага суміші 5 10 Порівняльний приклад 6 8 97 3 10 2 120 Приклад 12 Експериментальний приклад 1: Оцінка стійкості при зберіганні кожного зі складів Прикладів і Порівняльних прикладів Щоб оцінити стійкість при зберіганні складів, що містять сполуку формули (І), приготованих відповідно до Прикладів 1-12 і Порівняльних прикладів 1-6, була виміряна кількість сполуки формули (II) (Домішка Е) як головного продукту розкладання. Кожний склад був упакований з 1 г силікагелю в пляшку з ПЕНТ (поліетилен високої густини низького тиску) і зберігався в камері (60 °C), а кількість Домішки Ε вимірювалася через чотири і вісім тижнів. Результати показані в Таблицях 5-7 і на Фіг. 1-4. Таблиця 5 Приклади 5 6 1 Початково (0 тижнів) 4 тижні (60 °C) 8 тижнів (60 °C) 2 3 4 0,02 0,02 0,02 0,02 0,02 0,06 0,08 0,05 0,07 0,04 0,06 0,07 0,10 0,13 0,20 7 8 9 10 0,02 0,02 0,02 0,02 0,02 0,15 0,26 0,18 0,29 0,30 0,40 0,19 0,29 0,05 0,07 Таблиця 6 Початково (0 тижнів) 4 тижні (60 °C) 8 тижнів (60 °C) Порівняльний приклад 2 3 4 0,02 0,02 0,02 0,45 0,44 1,09 0,63 0,61 1,98 1 0,02 0,45 0,88 5 0,02 1,14 2,32 Таблиця 7 Початково (0 тижнів) 4 тижні (60 °C) 8 тижнів (60 °C) 15 20 25 Приклад 11 0,02 0,07 0,10 Приклад 12 0,02 0,07 0,11 Порівняльний приклад 6 0,02 0,49 0,96 Як показано в Таблицях 5-7 і на Фіг. 1-4, утворення Домішки Ε було зменшено приблизно в 4-10 разів або більше, і, таким чином, стійкість при зберіганні складів, що містять сполуку формули (І), була поліпшена шляхом додавання до складів однієї або більше кислотних добавок. Згідно з керуючими принципами Міжнародної конференції з питань гармонізації технічних вимог для реєстрації фармацевтичних препаратів для використання людиною (ІСН), межі невідомих домішок і відомих домішок відповідно наказані як 0,2 % і 0,5 %. У цьому відношенні додавання однієї або більше кислотних добавок може поліпшити стабільність таблеток і капсул, що містять сполуку формули (І), і, таким чином, можна очікувати чудової стійкості при зберіганні. Однак, некислотний антиоксидант (бутилгідрокситолуол або токоферол) або основний стабілізатор (вуглекислий кальцій (СаСО 3) або меглумін), ще звичайно використовується як 6 UA 109281 C2 5 фармацевтичний стабілізатор, не поліпшував стабільності або мав небажані впливи на стабільність. У той час як винахід було описано відносно вищезазначених певних втілень, необхідно розуміти, що фахівцями в даній галузі можуть бути зроблені різні модифікації і зміни у винаході, які також потрапляють в рамки винаходу як визначено в прикладеній формулі винаходу. ФОРМУЛА ВИНАХОДУ 10 1. Фармацевтична композиція, яка містить сполуку формули (І) або її фармацевтично прийнятну сіль: Cl HN O N O Cl N F N O 15 20 25 30 35 40 (I) і кислотну добавку, де кислотна добавка є альгіновою кислотою або SiO2. 2. Фармацевтична композиція за п. 1, в якій фармацевтично прийнятна сіль є сіллю неорганічної кислоти, сіллю органічної кислоти або сіллю металу. 3. Фармацевтична композиція за п. 2, в якій сіль неорганічної кислоти є сіллю соляної кислоти, фосфорної кислоти, сірчаної кислоти або дисірчаної кислоти; сіль органічної кислоти є сіллю яблучної кислоти, малеїнової кислоти, лимонної кислоти, фумарової кислоти, бесилінової кислоти, камсилінової кислоти або едисилінової кислоти; а сіль металу є сіллю кальцію, сіллю натрію, сіллю магнію, сіллю стронцію або сіллю калію. 4. Фармацевтична композиція за п. 1, яка містить сполуку формули (І) в кількості від 0,1 мг до 1000 мг на 1 одиницю композиції. 5. Фармацевтична композиція за п. 1, яка містить кислотну добавку в кількості від 0,1 до 100 вагових частин з розрахунку на 1 вагову частину сполуки формули (І). 6. Фармацевтична композиція за п. 5, яка містить кислотну добавку в кількості від 0,25 до 50 вагових частин з розрахунку на 1 вагову частину сполуки формули (І). 7. Фармацевтична композиція за п. 1, яка виготовлена у формі капсули або таблетки. 8. Фармацевтична композиція за п. 1, яка додатково містить інертний наповнювач, вибраний з групи, яка складається з розчинника, зв'язувальної речовини, дезінтегруючого агента, змазки і їх сумішей. 9. Фармацевтична композиція за п. 8, яка містить розчинник в кількості від 20 до 80 % ваг., зв'язувальну речовину в кількості від 1 до 10 % ваг., дезінтегруючий агент в кількості від 1 до 30 % ваг. або змазку в кількості від 0,5 до 5 % ваг., з розрахунку на загальну вагу складу. 10. Фармацевтична композиція за п. 1, яка покрита субстратом, який забезпечує швидке вивільнення, кишковорозчинним покриттям, яке покриває субстрат, що забезпечує уповільнене вивільнення, або їх сумішшю. 11. Фармацевтична композиція за п. 10, в якій субстрат, який забезпечує швидке вивільнення, є гідроксипропілцелюлозою, гідроксипропілметилцелюлозою, полівініловим спиртом, графтполімером поліетиленгліколю і полівінілового спирту або їх сумішшю; кишковорозчинне покриття є співполімером (мет)акрилату, фталатом гідроксипропілметилцелюлози, фталатом ацетилцелюлози або їх сумішшю; і покривний субстрат, що забезпечує уповільнене вивільнення, є ацетилцелюлозою, етилцелюлозою, полівінілацетатом або їх сумішшю. 12. Фармацевтична композиція за п. 10, яка містить покривний субстрат в кількості від 1 до 50 % ваг., з розрахунку на вагу непокритого ядра. 7 UA 109281 C2 8 UA 109281 C2 Комп’ютерна верстка Л. Бурлак Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Василя Липківського, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут інтелектуальної власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 9