Композиція для лікування захворювань сітківки із застосуванням інтраокулярної тампонади

Реферат: Винахід належить до медицини та фармацевтики і стосується композиції, що містить принаймні один гліцериновий ефір жирної кислоти, для використання в формі ін'єкції в порожнину склоподібного тіла під час або після процедури вітректомії, причому зазначена композиція абсорбується організмом, не є емульсією, придатна для ін'єкції в порожнину склоподібного тіла і має поверхневий натяг менший 50 дин/см, більш переважно в діапазоні від 20 до 30 дин/см, та щільність нижче 1, більш переважно в проміжку від 0,90 до 1, або щільність вище 1, більш переважно в проміжку від 1 до 1,5. Композиція призначена для використання в лікуванні розладів сітківки. UA 109642 C2 (12) UA 109642 C2 UA 109642 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Область техніки, до якої відноситься винахід Винахід відноситься до області лікування захворювань очей, а також офтальмологічних композицій, особливо для використання в порожнині склоподібного тіла ока. Конкретніше, винахід відноситься до розчину і способу використання вказаного розчину при лікуванні відшаровування сітківки. Передумови створення винаходу Сітківка є світлочутливим шаром тканини, який вистилає внутрішню частину ока і посилає візуальні імпульси через зоровий нерв в мозок. Центр сітківки називається жовтою плямою і це єдина частина, здатна на відтворення чітких детальних образів. З ряду причин, таких як, операція з видалення катаракти, заднє відшаровування склоподібного тіла, діабетична проліферативна ретинопатія або травма, сітківка може відокремитися від основного шару підтримуючих тканин. Коли сітківка відділяється, вона піднімається і відривається від свого нормального положення та віддаляється від джерела кровопостачання і живлення. Початкове відшаровування можна локалізувати, але якщо його не лікувати, вся сітківка може відшаруватися. Сітківка дегенерує і втратить свою здатність функціонувати, якщо відшарується. Центральний зір буде втрачений, якщо жовта пляма відшарується. Якщо не провести належне лікування, відшаровування сітківки може таким чином привести до втрати зору і сліпоти. Причини відшаровування сітківки можуть бути розділені на три основні категорії: (1) Регматогенне відшарування сітківки, у зв'язку з тріщиною або розривом сітківки, що дозволяє скловидній рідині проходити через розрив і піднімати сітківку, (2) ексудативне відшарування сітківки, через виток рідини з під сітківки та (3) відшаровування сітківки від розтягування: цей тип відшаровування обумовлений натягом на сітківці зазвичай від фіброзно-судинної тканини в порожнині склоподібного тіла; проліферативна діабетична ретинопатія і проліферативна вітреоретинопатія (утворення рубцевої тканини разом з регматогенним відшаруванням сітківки) є найбільш поширеними причинами відшаровування сітківки від розтягування. Вітректомія - це хірургічна процедура, що складається з механічного видалення скловидної рідині шляхом механічного розрізу і відсмоктування рідини зі склоподібного тіла за допомогою хірургічного інструменту під назвою вітректор. Вітректомія може бути використана в наступних клінічних ситуаціях: (1) відшарування сітківки (2) ускладнення або кровотеча через діабетичне ураження очей (3) помутніння желеподібної речовини склоподібного тіла з одної або багатьох причин, включаючи кров, запальні чужорідні речовини або інфекції (4) макулярний розрив (5) епіретинальної мембрани, (6) чужорідне тіло, яке увійшло або пройшло через око, та (7) внутрішньоочні інфекції (ендофтальміт). Вітректомія з подальшим введенням тампонади сітківки - це поширена техніка, використовувана для відновлення відшаровуваної сітківки. Тампонада сітківки виконується повітрям, газом або силіконовим маслом. Повітря і газ є тимчасовими типами тампонади, які тривають від декількох днів (повітря) до декількох тижнів залежно від типу використаного газу (як правило, SF6 або C3F8). Силіконове масло використовується для виконання постійної тампонади, поки масло не видалять хірургічним шляхом. Вибір тампонади визначається патологією, триваліші типи тампонади (C3F8 або силіконове масло) використовуються для складніших випадків, таких як відшаровування сітківки від розтягування. Газ всмоктується самостійно завдяки його фізико-хімічним властивостям, а силіконове масло видаляють, коли сітківка вилікувана і стабільна. Після загоєння масляна тампонада видаляється аспірацією і замінюється особливим збалансованим сольовим розчином, який потім замінюється рідиною, що виробляється оком. Видалення силіконового масла може бути стомливим і часто є неповним, коли залишок масла не видаляється через дрібний розмір крапельок або через те, що масло емульгується позаду або внизу тканин, таких як райдужка або капсула кришталика. Масло, що залишилося, зазвичай викликає проблеми, такі як постійне плаваюче помутніння або глаукома (підвищений внутрішньоочний тиск). Тампонади можна охарактеризувати згідно з двома основними фізико-хімічними властивостями. Перша властивість - це сила тампонування. Цю властивість надає високий поверхневий натяг розчину, що дозволяє рідині закрити розриви в сітківці і запобігає витоку тампонади в простір за сітківкою. Друга властивість - це зусилля повернення; цю властивість надає висока різниця щільності між тампонадою і скловидною рідиною. Ця властивість використовується для установлення сітківки на її місце та видалення рідини з простору за сітківкою, який створюється відшаровуванням. 1 UA 109642 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Використання внутрішньоочних газів (як правило, або перфторпропану (C3F8) та гексафториду сірки (SF6) або повітря) може бути корисним для вирівнювання відшаровування сітківки або тампонування макулярного отвору і формування адгезії між сітківкою і тканинами, що підтримують її. Ці тканини повинні контактувати протягом певного періоду часу, зазвичай декілька днів або тижнів, для того, щоб це відбулося. Часто необхідно підтримувати певне положення голови після операції, коли використовується газ (див. стор. Макулярний отвір). Зір в оці, яке заповнене газом, як правило, досить поганий, принаймні, поки не абсорбується 50 % газу. Можливі ускладнення з внутрішньоочним газом включають прогресування катаракти та підвищення очного тиску (глаукома). Може бути небезпечним літати на літаку або подорожувати у високогірні райони тоді як газ залишається в оці. Газ ресорбується до повноцінного вилікування і необхідні повторні ін'єкції. Використання силіконового масла замість газу інколи необхідне, щоб після операції тримати сітківку прикріпленою. Можуть бути використані різні силіконові масла. Деякі з цих масел мають щільність нижче 1 для лікування відшарування сітківки у верхній частині сітківки, а деякі масла мають високу щільність для лікування відшарування нижньої частини. Їх поверхневий натяг не дуже високий, але вони мають таку щільність, яка забезпечує хороший вплив повторного вживання. Проте силіконові масла можуть перетворюватися на емульсію в порожнині склоподібного тіла, що призводить до появи каламутності в полі зору. Крім того, коли його видаляють завжди є дрібні краплі, які залишаються в порожнині склоподібного тіла, викликаючи довгострокову токсичність і проблеми із зором через бульбашки. Якщо якась кількість силіконового масла переходить в передню камеру ока, це може призвести до труднощів при лікуванні глаукоми. Запалення заднього сегменту можна спостерігати при використанні цих масел. Силікон залишається в оці доки його не видалять (що вимагає повторної операції у майбутньому). Як і газ, силіконове масло може сприяти катаракті, викликати глаукому, і може призвести до пошкодження рогівки. Силіконове масло може призвести до запалення, яке може брати участь в утворенні рубцевої тканини (проліферативна вітреоретинопатія) і повторного відшаровування через натяг. Крім того, відшарування сітківки та вітректомія можуть бути пов'язані з іншими умовами, такими як запалення, проліферативні симптоми, інфекції і таке інше. Тампонади, які нині використовуються, не пов'язані з активними речовинами, які можуть лікувати або запобігати цим станам. Були зроблені деякі спроби, щоб уникнути цих недоліків. Був розроблений полімерний гель [W0 99/21512], як тампонада. Це фотодинамічний полімер, який перетворюватиметься на гель під впливом світла і відсовуватиме назад сітківку. Проте існує стурбованість з приводу токсичності, у зв'язку з фотодинамічними інгредієнтами цього гелю. W0 2006/078458 описує використання гідрогелю на основі гіалуронової кислоти, зроблений з додаванням дейтерієвої води. У цій патентній заявці, використовується тампонада з підвищеною щільністю в порівнянні з водою, шляхом додавання дейтерієвої води та гіалуронової кислоти. Останній патент [WO 2009/037384] використовує пластиковий мішечок, який поміщається в порожнину склоподібного тіла, і заповнюється силіконовими маслами. Ця стратегія повинна допомогти повністю видалити масло. Проте ця процедура вимагає повторної операції для того, щоб вийняти мішечок в кінці лікування. Технічні проблеми Метою цього винаходу є усунення одного або декількох недоліків, пов'язаних з композиціями з рівня техніки. Основною метою цього винаходу є надати розчин для тампонади з (1) високою потужністю тампонування і (2) високим зусиллям повернення, (3) здатністю підсилити загоєння сітківки, (4) який не токсичний навіть після тривалого застосування і (5) коли розчин видаляється після лікування, шляхом відсмоктування, розчин, що залишився, самостійно поглинається організмом. Опис винаходу Цим заявник пропонує композицію, що містить принаймні один гліцериновий ефір жирної кислоти для використання після процедури вітректомії, для відновлення сітківки, причому зазначена композиція є біоресорбованою (поглинається організмом), придатною для ін'єкції в порожнину склоподібного тіла, має щільність нижче 1, переважно від 0,90 і менше 1, більш переважно в діапазоні від 0,94 до 0,95 або щільність вище 1, переважно від 1 до 1,5, з поверхневим натягом менше 50 дин/см, більш переважно від 20 до 50 дин/см, найбільш переважно від 25 до 30 дин/см. 2 UA 109642 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Переважно композиція винаходу не піддається емульгуванню до крапель при введенні в порожнину склоподібного тіла, про що свідчать лабораторні випробування нижче в прикладі 3. Композиція даного винаходу використовується для заміни рідини склоподібного тіла, зазвичай присутньої в порожнині склоподібного тіла та істотно або повністю видаленої при вітректомії. Під "істотно" мається на увазі, що принаймні 90 % об. рідини віддаляється із склоподібного тіла. При вітректомії, вся рідина в скловидному тілі, як правило, видаляється, і порожнина склоподібного тіла стає порожньою. Може статися, що частина (напр. менш ніж 10 % об. початкового об'єму рідини склоподібного тіла) рідини склоподібного тіла може залишатися в порожнині. У такому разі, композиція даного винаходу поводиться, неначе в порожнині нічого не має, тобто вона не розділяється на краплі, не емульгується і не робить зір пацієнта розмитим. Ця здатність залишатися однорідним може бути пов'язана з самою природою гліцеринового ефіру жирної кислоти, який використовується відповідно до винаходу. Не бажаючи бути зв'язаним з теорією, заявник вважає, що гліцериновий ефір жирної кислоти забезпечує композицію, яка є безперервною фазою, що заповнює порожнину склоподібного тіла. Ця фаза залишається безперервною через поверхневий натяг гліцеринового ефіру жирної кислоти. Ця теорія ґрунтується на спостереженні, що у відсутності поверхнево-активних речовин, композиція винаходу залишається у вигляді безперервної фази, що не руйнується. При реалізації композиція винаходу не повинна включати жодних крапель води, яка, можливо, знаходиться довкола, коли співвідношення гліцериновий ефір жирної кислоти/вода складає 90/10, оскільки поверхневий натяг настільки великий, що композиція утворює міхур, який не може зруйнувати або проникнути у нього навколишня вода або рідина склоподібного тіла. Переважно, гліцериновий ефір жирної кислоти включає гліцериновий ефір жирної кислоти, гліцериновий ефір оцтової кислоти жирної кислоти, гліцериновий ефір молочної кислоти жирної кислоти, гліцериновий ефір лимонної кислоти жирної кислоти, гліцериновий ефір бурштинової кислоти жирної кислоти, ефір діацетил гліцерину винної кислоти жирної кислоти, гліцериновий ефір оцтової кислоти, ефір полігліцерину жирної кислоти та ефір полігліцерину конденсованої рицинолевої кислоти, оскільки вони не мають кольору. Надається перевага безбарвному гліцериновому ефіру жирної кислоти, що має поверхневий натяг менш ніж 50 дин/см, переважніше від 20 до 50 дин/см, більш переважно від 25 до 30 дин/см, виміряний за методикою De Nouy за допомогою тензіометра K100SF Krüss. Відповідно до винаходу, композиція винаходу є прозорою, безбарвною, і дозволяє ідеально отримувати світло сітківкою та фоторецепторами, уникаючи будь-якої дифракції світла, будьяких проблем у вмісті склоподібного тіла, та будь-яких втрат однорідності зазначеного вмісту. Зокрема, композиція не містить ніяких непрозорих речовин або барвників, зокрема вільна від контрастних речовин. Згідно з іншим варіантом, масло може бути забарвлене ліпофільним барвником, щоб допомогти лікарю візуалізувати масло в склоподібному тілі. Відповідно до переважного варіанту динамічна в'язкість композиції винаходу коливається від 20 до 60 мПа·с при температурі 20 °C, переважно від 25 до 55 мПа·с при температурі 20 °C, більш переважно від 27 до 33 мПа·с при температурі 20 °C. Відповідно до винаходу, термін "в'язкість" відноситься до капілярної в'язкості, яка вимірюється при 20 °C +/- 0,1 °C. Спосіб вимірювання в'язкості є таким, як описано в Європейській фармакопеї, 5.0, 2.2.9. Визначення в'язкості за допомогою відповідного капілярного віскозиметру, такого як, наприклад, Fischer scientific Capillaire Cannon-Fenske "зворотного потоку" стандарт ISO / DIN 3105, ASTM D2515, 2 445-446; Gamme 0,5-2 мм /с, об'єм 12 мл, довжина 295 мм. Відповідно до переважного варіанту, показник заломлення композиції винаходу коливається від 1,40 до 1,50, більш переважно від 1,44 до 1,46 і найбільш переважно від 1,449 до 1,451. Відповідно до іншого переважного варіанту, композиція формує in vivo рідку фазу, що не перемішується з водою, у вигляді бульбашки, причому ця рідина знаходиться в контакті з відшарованою сітківкою. Відповідно до переважного варіанту, композиція винаходу містить гліцериновий ефір жирної кислоти природного походження, який позбавлений будь-якої короткострокової чи довгострокової токсичності і, крім того, має зцілюючі внутрішні властивості. Переважно, нинішня композиція не містить органічних розчинників, силікону та масел перфторвуглеців або інших середовищ, що не абсорбуються організмом. 3 UA 109642 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Гліцеринові ефіри жирної кислоти, використані в композиції винаходу такі, як ефіри, зв'язані з молекулою гліцерину, переважно вуглецеві ланцюги довжиною від 6 до 20 атомів вуглецю (далі С6-С20). Гліцеринові ефіри жирної кислоти, використані в композиції цього винаходу, можуть бути рослинними маслами, такими як оливкова, кукурудзяна, арахісова, рицинова, соняшникова, соєва олії та напівсинтетичні гліцеринові ефіри жирної кислоти. В іншому варіанті композиція винаходу не містить масла, які вибирані з групи, оливкової, касторової чи соняшникової олії, а також довголанцюжкових тригліцеридів. Оскільки у більшості відшарування сітківки впливає на верхню частину сітківки, відповідно до переважного варіанту гліцеринові ефіри жирної кислоти у композиції винаходу, вибирають з тригліцеридів, у яких щільність нижче 1. У цьому варіанті, гліцеринові ефіри жирної кислоти, яким надали перевагу, це, наприклад, гліцерилтрикаприлат/капрат, тригліцериди з ланцюжком середньої довжини, тригліцериди з довгим ланцюжком, гліцерилтрикаприлат, гліцерилтриундеканоат, триацетат гліцерину, або гліцерилтрикаприлат; структуровані гліцеринові ефіри як, наприклад, гліцерилтрикаприлат/капрат/ або лаурат гліцерилтрикаприлат/капрат/лінолеат; полігліцеринові ефіри, такі як, наприклад, гексагліцеринові ефіри змішаної жирної кислоти, або їх комбінації чи суміші. Серед гліцеринових ефірів жирної кислоти, тригліцеридам із середньою довжиною ланцюжка, надається перевага. Відповідно до одного з варіантів, для лікування відшарування нижньої частини сітківки, гліцеринові ефіри жирної кислоти переважно мають щільність вище 1, що може бути пов'язане, наприклад, з хімічною модифікацією вказаних гліцеринових ефірів жирної кислоти. Змінені гліцеринові ефіри жирної кислоти, яким надається перевага, фторовані або йодовані похідні гліцеринових ефірів жирної кислоти, такі як, наприклад, сильно фторовані гліцеринові ефіри жирної кислоти і гліцерину або сильно йодовані гліцеринові ефіри жирної кислоти; найбільша перевага віддається гліцерин трипалмітату-F39 і/або гліцерин трикапрату-І. Відповідно до одного з варіантів, композиція винаходу містить два або три гліцеринові ефіри жирної кислоти, такі як комбінація тригліцеридів із середньою довжиною ланцюжка і гліцерилтриундеканоата. Гліцеринові ефіри жирної кислоти можуть бути природними або напівсинтетичними. Гліцеринові ефіри жирної кислоти, яким надається найбільша перевага, - це напівсинтетичні тригліцериди із середньою довжиною ланцюжка. Заявник помітив, що на подив, навіть при поверхневому натязі від 20 до 30 дин/см, тригліцериди із середньою довжиною ланцюжка не розходяться і не перетворюються на емульсію при введенні в порожнину склоподібного тіла через його високу ліпофільність. Термін "ліпофільність" відноситься до здатності хімічних з'єднань розчинятися в жирах, маслах, ліпідах і неполярних розчинниках, таких як гексан або толуол. Переважно, термін "ліпофільний" відноситься до композиції, що має розчинність в оліях вище 0,01 % ваг. Композиція формує in vivo пухир в контакті з відшарованою сітківкою. Крім того, щільність (0,94) цього тригліцериду, надає значне зусилля повернення для відновлення сітківки (більше, ніж силіконові масла), його абсорбція організмом є основною перевагою в порівнянні з цими силіконовими маслами. У порівнянні з газовою тампонадою, час дії тампонади набагато більший, оскільки гліцериновий ефір жирної кислоти ресорбується протягом декількох місяців. Відповідно до одного з варіантів, композиція цього винаходу є розчином. Відповідно до переважного варіанту, композиція винаходу не є емульсією. Відповідно до переважного варіанту, композиція винаходу не містить полімерів. Відповідно до одного з варіантів, композиція винаходу є стерильною. Відповідно до переважного варіанту, композиція винаходу стерилізована теплом або відфільтрована. Згідно з варіантом, композиція є апірогенною. Відповідно до одного з варіантів, гліцериновий ефір жирної кислоти може бути введений після, до або в комбінації з іншими тампонадами, такими як гази або силікон і перфторвуглецеві масла. Відповідно до одного з варіантів, композиція винаходу може містити принаймні один ліпофільний терапевтичний засіб і як мінімум один повністю насичений гліцериновий ефір жирної кислоти, який абсорбується організмом, переважно С6-С20 гліцериновий ефір, що не змішується з водою, причому композиція є розчином, що містить не менше 90 % ваг. гліцеринового ефіру жирної кислоти С6-С12 від загальної ваги композиції, терапевтичний засіб в кількості приблизно від 0 до 6 % ваг., переважно більш 0 до 5,9 % ваг., ще більш переважно від 0,05 до 5 % ваг. і найпереважніше від 0,5 до 2 % ваг. від загальної ваги композиції, причому терапевтичний засіб, розчинений в гліцериновому ефірі жирної кислоти. 4 UA 109642 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Загалом, будь-які сполуки і композиції, які можуть бути корисні в лікуванні, попередженні, пригнічуванні, затриманні початку або викликають регресію захворювань та станів, пов'язаних з задньої частиною ока, можуть бути терапевтичними засобами для використання в композиціях винаходу. У значення терміну "терапевтичний засіб" включається також аналоги, проліки, солі та ліпофільні ефіри активних терапевтичних засобів. У першому варіанті, терапевтичний засіб може бути підсилювачем зцілення, протизапальним засобом, в тому числі, але не обмежуючись, нестероїдним або стероїдним протизапальним засобом, ендогенним цитокіном, речовиною, яка впливає на базальну мембрану, агентом, який впливає на зростання ендотеліальних клітин, адренергічним агоністом або блокатором, холінергічним агоністом або блокатором, інгібітором альдозоредуктази, болезаспокійливим, анестетиком, протиалергічним засобом, антибактеріальним засобом, антигіпертензивним засобом, імуносупресором, антипротозойним агентом, противірусним засобом, протигрибковим засобом, дезінфікуючим засобом, протипухлинним засобом, антиметаболітом, нейропротекторним агентом та/або антиангіогенним агентом, та їх аналогами, проліками, солями і ліпофільними ефірами. У другому варіанті, терапевтичний засіб може бути лікуючим агентом, включаючи, але не обмежуючись, вітамін А, вітамін Е, вітамін D та вітамін К, похідні альфа-токоферолу, похідні ретинолу, екстракти лютеїну та алое вера, такі як алоін, омега-3 жирні кислоти, ціанокобаламін, L-цистин, піридоксин, ацетилцистеїн, ефірні масла, такі як масло календули, кедра, лаванди та їх аналогів і похідних. У третьому варіанті, терапевтичний засіб може бути, стероїдним терапевтичним засобом в тому числі, але не обмежуючись беклометазоном, бетаметазоном, кортикостероном, кортизоном, дексаметазоном, дексаметазон пальмітатом, діфлупреднатом, флуметазоном, флуцинонолу ацетонідом, преднізолоном, преднізоном, рімексолоном, тіксокортолом, триамцинолоном та їх аналогами, проліками, солями і ліпофільними ефірами; агентами, які прискорюють транспорт/мобільність клітини, такими як колхіцин, вінкристин, нейропротекторами, такими як німодипін, брімонідин та споріднені сполуки; антибіотиками, такими як хлорамфенікол, ципрофлоксацин, гентаміцин, еритроміцин, ванкоміцин, іміпенем, сульфадіазин; протигрибковими препаратами, такими як амфотерицин В, кетоконазол, еконазол, флуконазол, іконазол; противірусними препаратами, такими як ідоксуридин, ацикловір, ганцикловір, цидофовира, інтерферон, дидеоксиназин, азидотимідин, фоскарнет, відарабін; анти-ангіогенними препаратами, такими як TNP 470, медроксипрогестерон, тієнопіридин SR 25289, талідомід, сорафеніб, сунітінібом пегатаніб, ранібізумаб і бевацизумаб, бевасіраніб; нестероїдними протизапальними засобами, такими як саліцилат, індометацин, ібупрофен, диклофенак, флурбіпрофен, піроксикам; протипухлинними, такими як кармустін, цисплатин, блеоміцин, карбоплатин, кармустин, хлорамбуцил, циклофосфамід, цитарабін, дакарбазін, дактіноміцін, даунорубіцин, доксорубіцин, паклітаксел, фторурацил (5-ФУ); імуносупресорами, такими як сиролімус, такролімус, циклоспорин, азатіоприн і їх аналогами, проліками, солями і ліпофільними ефірами. Інші переважні терапевтичні агенти це: ангіогенні препарати, такі як TNP 470, медроксипрогестерон, талідомід, пегаптаніб, ранібізумаб і бевацизумаб, імуносупресори, такі як сиролімус, такролімус і циклоспорин А; нейропротектори, такі як німодипін та бімонідин; протигрибкові засоби, амфотерицин В, міконазол, еконазол; антипрофіліративні засоби 5фторурацил і паклітаксел; антивірусні препарати, такі як ацикловір, ганцикловір та нестероїдні протизапальні засоби, такі як флурбіпрофен і їх аналоги, проліки, солі і ліпофільні ефіри. Найпереважнішими терапевтичними засобами є: циклоспорин, бримонідин, амфотерицин В, міконазол, ацикловір та ганцикловір, 5-фторурацил, паклітаксел, дексаметазон, дексаметазон пальмітат, сиролімус, такролімус та їх аналоги, проліки, солі та ліпофільні ефіри. Відповідно до одного з варіантів винаходу, терапевтичний засіб є попередником одного з вищезазначених терапевтичних засобів. Згідно з наступним варіантом винаходу, попередник є ліпофільним ефіром цих вищезгаданих терапевтичних засобів. Найбільша перевага віддається пальмітату, міристату, лаурату, капрату, капрілату, капроату, валерату, бутирату, пропіонату і ацетату. Найпереважнішими лікуючими компонентами є: вітаміни А, D, Ε і К, лютеїн, екстракт алое вера, такий як алоін, ціанокобаламін. Згідно варіанту, терапевтичний засіб включений до складу винаходу, має log Ρ (коефіцієнт розподілу) вищий, ніж 1, більш переважно вищий 2. Згідно з одним з варіантів, композиція винаходу може включати в себе комбінацію з двох або більше терапевтичних речовин. Комбінації, яким надається перевага, включають 5 UA 109642 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 протизапальний та анти-ангіогенний, протизапальний та нейропротекторний, протизапальний та протигрибковий або антибіотичний, протизапальний і лікуючий компоненти. Згідно з одним з варіантів, терапевтична речовина розчиняється в повністю насиченому гліцериновому ефірі, який має вуглецеві ланцюги з 6, 7, 8, 9, 10, 12, 14, 16, 18 та/або 20 атомами вуглецю. Іншою метою цього винаходу є спосіб лікування захворювань сітківки, зокрема відшарування сітківки, пов'язаних з ним симптомів та причини, який містить введення від 0,1 мл до 10 мл, переважно від 0,5 мл до 8 мл, більш переважно від 1 до 4 мл композиції за винаходом в порожнину склоподібного тіла, під час або після процедури вітректомії бажано за допомогою голки розміром 27 або 30, причому вищезазначена композиція містить, щонайменше один гліцериновий ефір жирної кислоти, який абсорбується організмом, і з поверхневим натягом менше 50 дин/см, переважніше в діапазоні від 20 і 30 дин/см. В одному з варіантів композиція містить, щонайменше один ліпофільний терапевтичний засіб і як мінімум один гліцериновий ефір жирної кислоти, який абсорбується організмом, переважно гліцериновий ефір С6-С20, що не змішується з водою, в якому композиція є розчином, що містить не менше 90 % ваг. гліцеринового ефіру С6-С20, від загальної ваги композиції, терапевтичний засіб в розмірі більш ніж 0 до 5,9 % ваг. від загальної ваги композиції, причому терапевтичний засіб розчинений в гліцериновому ефірі жирної кислоти. В одному з варіантів спосіб згідно з винаходом включає в себе видалення склоподібної рідини перед введенням композиції за винаходом в порожнину склоподібного тіла. Відповідно до одного з варіантів, концентрація активної речовини в композиції за винаходом може варіюватися від 0 до 6 % ваг. Наприклад, тампонада може бути введена чистою без добавок, але може бути введена з розчиненим 1 % паклітакселем. Використання голок 27 або 30 розміру є переважним, оскільки це обмежує шкоду, заподіяну більшою голкою розміром 25, яка зазвичай використовується для дуже в'язкої рідини, такої як силіконові масла. Відповідно до способу за винаходом порожнина склоподібного тіла може бути повністю або частково заповнена композицією за винаходом, принаймні від 1 % до 100 % порожнини, під час або після вітректомії. Відповідно до способу за винаходом, якщо тільки частина композиції винаходу видаляється з склоподібної порожнини, решта композиції, що залишилася, протягом декількох тижнів або декількох місяців сама абсорбується організмом. Іншим об'єктом винаходу є спосіб виготовлення композиції винаходу в тому числі терапевтичного засобу в цьому варіанті. Процес виробництва складається з прямого розчинення активної речовини в композиції винаходу при перемішуванні і в кінцевому підсумку нагріванні від 25 °C до 50 °C. Переваги-властивості Новий розчин не диспергується і не протікає в суб-простір сітківки, не диспергується і не перетворюється на емульсію в порожнині склоподібного тіла. Новий розчин при введенні in situ, тобто в порожнину склоподібного тіла, буде відсувати сітківку, відновляти і закривати відшарування сітківки. Крім того, краплі, які залишилися після видалення композиції винаходу, абсорбуються організмом. Композиція за винаходом не розсіюється, як гази. Ще однією перевагою розчину гліцеринового ефіру жирної кислоти є те, що в цьому варіанті він прозорий і безбарвний, так що хірург може спостерігати загоєння сітківки через заповнення порожнини склоподібного тіла. Ще одна перевага прозорості - це те, що вона дозволяє пацієнту трішки бачити під час процедури лікування до видалення, за необхідності, композиції винаходу. Показник заломлення гліцеринових ефірів значно відрізняється від показника води, що допомагає хірургові спостерігати за тампонадою, надаючи видимий контур рідині, що вводиться. Визначення "Тампонада" - це рідина, яку вводять в порожнину склоподібного тіла для лікування захворювань сітківки, особливо відшарування сітківки. "Міцність тампонади" - це здатність рідини тампонади закрити розтріскування сітківки і не допустити її проникнення під тканини сітківки. Це властивість пов'язана з її проміжним і поверхневим натягом. "Зусилля повернення " - це здатність рідини тампонади повернути сітківку в її анатомічне положення. Ця властивість пов'язана з щільністю рідини, яка гарантує, що вона чинить значний тиск на сітківку. 6 UA 109642 C2 5 10 15 20 "Ліпофільний": Ліпофільність відноситься до здатності хімічних сполук розчиняється в жирах, оліях, ліпідах та неполярних розчинниках; "Сполука, що біоабсорбується" - це сполука, яка поступово зникає в біологічному середовищі; "Гліцериновий ефір жирної кислоти" - це молекула гліцерину, яка етерифікована трьома жирними кислотами. її також називають тригліцерид. "Тригліцерид з середньою довжиною ланцюжка" - це тригліцерид, в якому вуглеводний ланцюжок має від 8 до 12 атомів вуглецю; "Ін'єкційний" означає, що речовина може вводитися шляхом ін'єкції; "Ендотоксин" означає гліколіпіди та їх метаболіти, знайдені в зовнішній мембрані грамнегативних бактерій. Ендотоксини можуть бути проаналізовані, наприклад, за допомогою тестового набору (Pyrogent Plus N284) з Лізату амебоцитів мечехвоста (ЛАМ); "Близько" означає приблизно або майже, а коли застосовується до значення або діапазону, це плюс-мінус 10 % від чисельного значення або діапазону; "Склоподібний" означає склоподібну або вітреальну порожнину ока, також звану склоподібне тіло; "Лікування" означає повернення назад, полегшення, інгібування, запобігання, стабілізацію, профілактику, допомогу та лікування захворювань ока. Приклади Приклад 1 Композиція винаходу: Композиція 1 2 3 4 5 6 7 8 9 Компоненти Тригліцерид з середньою довжиною ланцюжка 99 % Вітамін Ε 1 % Тригліцерид з середньою довжиною ланцюжка 99,5 % Дексаметазон пальмітат 0.5 % Тригліцерид з середньою довжиною ланцюжка 95 % гліцерилтрикаприлаτ/капрат/лінолеат 5 % Касторова олія 98 % Алоїн 2 % Тригліцерид з середньою довжиною ланцюжка 50 % Оливкова олія 49.5 % Паклітаксел 0.5 % Тригліцерид з середньою довжиною ланцюжка 100 % Фторований тригліцерид з середньою довжиною ланцюжка 100 % Фторований тригліцерид з середньою довжиною ланцюжка 98 % 5-FU 2 % Йодований тригліцерид з середньою довжиною ланцюжка 100 % Приклад 2: порівняння фізико-хімічних властивостей тригліцериду з середньою довжиною ланцюжка зі звичайною тампонадою. 25 Таблиця 1 Фізико-хімічні властивості Фізико-хімічні властивості Щільність Поверхневий натяг (дин/см) В'язкість (мПа·с) Показник заломлення 30 Повітря Перфторвуглецевий газ Силіконові масла 0 2 0,97 Тригліцерид з середньою довжиною ланцюжка 0,94-0,95 73 54 40