Фармацевтична композиція для лікування передчасної еякуляції і спосіб лікування передчасної еякуляції

Реферат: Винахід стосується фармацевтичної композиції для лікування, профілактики або коректування передчасної еякуляції, яку приймають на вимогу перед статевим актом, композиція включає гідрохлорид кломіпрамін, лактозу, прежелатинізований крохмаль і гліколят крохмаль натрію. Фармацевтична композиція може забезпечувати швидкий початок дії, зменшення відхилень розчинності (абсорбції) залежно від умов рН шлунково-кишкового тракту пацієнта і мінімізувати побічні ефекти. UA 112652 C2 (12) UA 112652 C2 UA 112652 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Галузь техніки Даний винахід стосується фармацевтичної композиції для лікування передчасної еякуляції, яка забезпечує швидкий початок дії, виявляє менші відхилення в абсорбції залежно від стану пацієнта і має менші побічні ефекти. Також даний винахід стосується способу для лікування, профілактики або коректування передчасної еякуляції за допомогою використання фармацевтичної композиції. Більше того, даний винахід стосується медичного застосування фармацевтичної композиції у лікуванні, профілактиці або коректуванні передчасної еякуляції. Дана заявка заявляє пріоритет Корейської Патентної Заявки № 10-2011-0062620, поданої 28 червня 2011 p., опис якої включений в даний опис у вигляді посилання. Попередній рівень техніки винаходу Передчасна еякуляція є однією із частих сексуальних скарг і за оцінкою має місце приблизно у 30-40 % чоловіків. Передчасна еякуляція означає постійну або повторювану еякуляцію при мінімальній сексуальній стимуляції до, під час або відразу після статевого акту і до того, як пацієнт цього побажає. Така еякуляція, яка виникає швидше, ніж бажано, часто є прикрою і може приводити до інших сексуальних дисфункцій, включаючи труднощі із ерекцією, жіночу аноргазмію, знижене сексуальне бажання і сексуальна відраза. Відомо, що передчасну еякуляцію можна лікувати із використанням антидепресантів, які включають флуоксетин, пароксетин або сертралін. Однак антидепресанти викликають побічні ефекти, такі як нудота, головний біль, запаморочення, безсоння, сухість у роті і тривожність, і побічні ефекти, асоційовані із седацією, антихолінергічними ефектами і серцево-судинними реакціями. Також, розуміючи, що антидепресанти впливають на нервову систему, необхідно чітко контролювати їх дозування для забезпечення безпеки. Тобто, на відміну від інших лікарських засобів, оскільки лікарський засіб для коректування передчасної еякуляції впливає на серцево-судинну систему і/або нервову систему, що може викликати важкі побічні ефекти, його дозування необхідно ретельно контролювати. Більше того, для цілей лікування передчасної еякуляції вони повинні демонструвати швидкий початок дії. Опис Галузь техніки Відповідно, задачею даного винаходу є створення фармацевтичної композиції для лікування передчасної еякуляції, яку можна зручно приймати безпосередньо перед статевим актом, а не протягом певного періоду часу, яка забезпечує швидкий початок дії і має виражену ефективність відносно передчасної еякуляції. Іншою задачею даного винаходу є забезпечення оптимального вмісту, тобто дозування активного інгредієнта, який міститься у фармацевтичній композиції. Ще однією задачею даного винаходу є створення фармацевтичної композиції для лікування передчасної еякуляції, яка може забезпечити швидке вивільнення або розчинення активного інгредієнта, таким чином, забезпечуючи швидку абсорбцію навіть при прийомі безпосередньо перед статевим актом і, зрештою, маючи швидкий початок дії, а також менші відхилення абсорбції залежно від пацієнта і стану шлунково-кишкового тракту пацієнта. Ще однією задачею даного винаходу є забезпечення медичного застосування фармацевтичної композиції для лікування, профілактики або коректування передчасної еякуляції. Ще однією задачею даного винаходу є забезпечення методу лікування, профілактики або коректування передчасної еякуляції, що включає введення фармацевтичної композиції пацієнту, який потребує лікування, профілактики або коректування передчасної еякуляції. Технічне рішення З метою досягнення вищезгаданих задач даний винахід пропонує фармацевтичну композицію для лікування, профілактики або коректування передчасної еякуляції, що включає гідрохлорид кломіпраміну у кількості 14-16 мг. переважно близько 15 мг як активний інгредієнт, композицію приймають по мірі необхідності або на вимогу перед статевим актом. Також даний винахід забезпечує спосіб лікування, профілактики або коректування передчасної еякуляції, який включає введення гідрохлориду кломіпраміну у кількості 14-16 мг пацієнту-чоловіку, який потребує лікування передчасної еякуляції. Переважно даний винахід забезпечує спосіб лікування, профілактики або коректування передчасної еякуляції, який включає введення гідрохлориду кломіпраміну пацієнту-чоловіку, який потребує лікування передчасної еякуляції, де гідрохлорид кломіпраміну вводять у кількості близько 15 мг для чоловіка вагою 70 кг. 1 UA 112652 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Крім того, даний винахід пропонує медичне застосування гідрохлориду кломіпраміну для отримання лікарського препарату для лікування, профілактики або коректування передчасної еякуляції, який включає гідрохлорид кломіпраміну у кількості 14-16 мг, переважно близько 15 мг. Гідрохлорид кломіпраміну являє собою лікарський засіб, який тривало використовують для лікування депресії. При лікуванні депресії рекомендують вводити гідрохлорид кломіпраміну перорально у початковій кількості 10 мг/добу для дорослих, і його добову дозу можна поступово збільшувати до 30-150 мг у декілька прийомів для більш виражених ефектів. Типове добове дозування гідрохлориду кломіпраміну становить 30-50 мг. Хоч таке дозування гідрохлориду кломіпраміну є ефективним у лікуванні депресії, дуже несподіване застосування гідрохлориду кломіпраміну у кількості, більшій ніж близько 15 мг, здійснює невеликий ефект або не здійснює ефекту відносно передчасної еякуляції, а швидше збільшує побічні ефекти. Як використовується в даному описі термін "перед статевим актом" в інструкції по застосуванню фармацевтичної композиції за даним винаходом означає від 0,5 до 10 годин перед статевим актом, переважно від 2 до 6 годин перед статевим актом. Переважно, розглядаючи інструкцію по застосуванню композиції за даним винаходом, що приймається перед статевим актом на вимогу із метою забезпечення швидко розчинної фармацевтичної композиції, композиція за даним винаходом додатково включає прежелатинізований крохмаль і гліколят крохмаль натрію як допоміжну речовину для дуже швидкого розчинення гідрохлориду кломіпраміну. Більш переважно фармацевтична композиція за даним винаходом включає гідрохлорид кломіпраміну, лактозу, прежелатинізований крохмаль і гліколят крохмаль натрію. Найбільш переважно фармацевтична композиція за даним винаходом включає 7-13 мас. % гідрохлориду кломіпраміну, 70-80 мас. % лактози, 7-13 мас. % прежелатинізованого крохмалю і 1-5 мас. % гліколяту крохмалю натрію на основі загальної маси композиції. Переважно, коли фармацевтичну композицію, яка включає гідрохлорид кломіпраміну, за даним винаходом піддають стандартним випробуванням на розчинність (із використанням лопатевої мішалки і 900 мл середовища розчинення), вона показує швидкість розчинення 90 мас. % або більше переважно 95 мас. % або більше через 15 хвилин дослідження у будь-якому буферному розчині із рН 1.2, буферному розчині із рН 4,0, очищеній воді і буферному розчині із рН 6,8. Отже, оскільки фармацевтична композиція, яка включає гідрохлорид кломіпраміну, за даним винаходом містить певні допоміжні речовини у певній кількості для забезпечення швидкого розчинення лікарського засобу, дія композиції, яка приймається перед статевим актом на вимогу, може виявлятися швидко, і, оскільки швидкість розчинення композиції є рівномірною без зниження при різному рівні рН, несподіване відхилення ефективності залежно від стану пацієнта невелике. Фармацевтична композиція за даним винаходом може додатково включати зв'язувальну речовину або мастильну речовину, які добре відомі в галузі техніки для різних цілей, без погіршення діапазону даного винаходу. Для цілей розчинення даного винаходу як зв'язувальну речовину переважно використовують повідон. Крім того, даний винахід пропонує медичне застосування фармацевтичної композиції у лікуванні, профілактиці або коректуванні передчасної еякуляції. Більше того, даний винахід забезпечує спосіб лікування, профілактики або коректування передчасної еякуляції, який включає введення фармацевтичної композиції пацієнту, який потребує лікування, профілактики або коректування передчасної еякуляції. Переважні ефекти Даний винахід пропонує фармацевтичну композицію для лікування, профілактики або коректування передчасної еякуляції, яка включає гідрохлорид кломіпраміну у кількості 15 мг. яка може забезпечувати швидкий початок дії, знижувати відхилення абсорбції (поглинання) залежно від умов рН шлунково-кишкового тракту пацієнта і мінімізувати побічні ефекти. Також даний винахід пропонує спосіб лікування, профілактики або коректування передчасної еякуляції, який характеризується введенням гідрохлориду кломіпраміну чоловіку, який потребує лікування передчасної еякуляції, у кількості близько 15 мг із розрахунку на 70 кг ваги. Найкращий спосіб здійснення винаходу Далі в даному описі різні переважні приклади даного винаходу будуть детально описані для кращого розуміння. Однак приклади за даним винаходом можуть бути модифіковані різними способами і не повинні інтерпретуватися як обмежуючі рамки винаходу. Приклади даного 2 UA 112652 C2 5 10 винаходу призначені тільки для кращого розуміння винаходу звичайними фахівцями в галузі техніки. Отримання композиції негайного розчинення, яка включає гідрохлорид кломіпраміну З метою забезпечення бажаного ефекту безпосередньо після прийому перед статевим актом на вимогу необхідно отримати швидке розчинення композиції, яка містить кломіпрамін. Відповідно, автори даного винаходу за допомогою різних експериментів намагалися розробити композицію, здатну досягати майже 100 % швидкості розчинення протягом 15 хвилин, і виявили, що наступні рекомендації можуть забезпечувати дуже швидке розчинення, і на них не впливають зміни рН розчинника, внаслідок чого підтримується висока швидкість розчинення. Зокрема, композиції, які містять гідрохлорид кломіпраміну (таблетки), отримували відповідно до рекомендацій, представлених в таблиці 1, у якій як зв'язувальну речовину використовували повідон після розчинення у очищеній воді. Таблиця 1 Інгредієнти (кількість (мг) кожного Композиція, яка містить 15 мг Композиція, яка містить 30 мг інгредієнта, який міститься в активного інгредієнта активного інгредієнта таблетці) гідрохлорид кломіпраміну 15,0 30,0 лактоза 111.5 101,1 прежелатинізований кпохмаль 14,5 9,5 повідон 4,5 4.5 гліколят крохмаль натрію 3,0 3,0 стеарат магнію 1,5 1,5 загальна маса 150,0 150,0 15 20 25 Потім композицію кломіпраміну за даним винаходом із використанням інгредієнтів, перерахованих в таблиці 1, оцінювали відносно швидкості її розчинення відповідно до методу дослідження розчинності, представленого в Корейській Фармакопеї, і порівнювали із продуктами, які містять гідрохлорид кломіпраміну, які були комерційно доступні як антидепресанти, наприклад композиції кломіпраміну НС1 25 мг (Myung In Pharmaceutical Co., Ltd., South Korea), композиції кломіпраміну НС1 10 мг (Pharmaceutical Co., Ltd., South Korea) і композицій кломіпраміну НС1 25 мг (Whan In Pharm Co., Ltd., South Korea). Швидкості розчинення (%) в кожному розчиннику (900 мл) представлені частками кломіпраміну (мг), розчиненого протягом часу дослідження, відносно кломіпраміну (мг), який міститься в кожному досліджуваному лікарському препараті, і результати показані в таблицях 25. Таблиця 2 Whan In 25 мг 5 хвилин 51,0 10 хвилин 85,6 15 хвилин 96,6 рН1,2 Myung In Myung In Досліджуваний лікарський Досліджуваний лікарський 25 мг 10 мг препарат 15 мг препарат 30 мг 46,7 38,6 60,6 53,4 73,7 61,1 90,7 91,7 90,0 79,7 99,4 99,5 Таблиця 3 Whan In Myung In Myung In Досліджуваний лікарський Досліджуваний лікарський 25 мг 25 мг 10 мг препарат 15 мг препарат 30 мг 5 хвилин 51,4 54,5 47,7 61,7 49,1 10 хвилин 88,5 91,7 83,3 94,2 91,8 15 хвилин 98,1 94,3 84,8 100,9 99,3 рН4,0 3 UA 112652 C2 Таблиця 4 Очищена Whan In Myung In Myung In Досліджуваний лікарський Досліджуваний лікарський вода 25 мг 25 мг 10 мг препарат 15 мг препарат 30 мг 5 хвилин 48,9 45,0 54,4 55,4 47,3 10 хвилин 85,5 83,8 56,6 88,2 88,7 15 хвилин 87,7 88,7 61,6 99,4 97,8 Таблиця 5 Whan In 25 мг 5 хвилин 44,8 10 хвилин 72,3 15 хвилин 86,9 рН6,8 5 10 15 20 25 30 35 40 45 Myung In Myung In Досліджуваний лікарський Досліджуваний лікарський 25 мг 10 мг препарат 15 мг препарат 30 мг 30,1 12,6 46,0 39,5 54,6 32,2 95,9 73,9 61,8 39,7 95,0 92,2 Як показано в таблицях 2-5 композиції, які містять гідрохлорид кломіпраміну, за даним винаходом виявляють дуже велику швидкість розчинення і високу швидкість розчинення незалежно від змін рН у порівнянні із іншими продуктами, які містять кломіпрамін, доступними як антидепресанти. Отримані результати означають, що композиції за даним винаходом можуть забезпечити однорідну ефективність незалежно від відхилень рН в шлунково-кишковому тракті пацієнта, який приймає гідрохлорид кломіпраміну. Клінічне дослідження швидкодіючої композиції кломіпраміну Пацієнтів-чоловіків, які страждають на передчасну еякуляцію, піддавали наступному клінічному дослідженню у паралельних групах (фаза 2b) (рандомізоване, подвійне сліпе, плацебо-контрольоване і дослідження із фіксованою дозою) для оцінки переносимості і визначення відповідної терапевтичної ефективності. Тестований лікарський засіб Тестовані лікарські засоби були 3 типів, тобто композиція, яка містить 15 мг гідрохлориду кломіпраміну (PED-1), і композиція, яка містить 30 мг гідрохлориду кломіпраміну (PED-2), які отримували, як показано в таблиці 1, і плацебо із лактозою як допоміжною речовиною замість кломіпраміну. Місце Клінічне дослідження проводили у Сеульському госпіталі св. Марії, госпіталі Католицького Університету і госпіталі Мок-донг, жіночому університеті Єви. Мета PED-1 (15 мг гідрохлориду кломіпраміну), PED-2 (30 мг гідрохлориду кломіпраміну) і плацебо вводили перорально як терапію на вимогу пацієнтам-чоловікам, які страждають від передчасної еякуляції, і внаслідок клінічного дослідження визначали терапевтичну ефективність PED-1 і PED-2 відносно плацебо. 15 мг, 30 мг гідрохлориду кломіпраміну і плацебо можна порівняти відносно їх ефективності у лікуванні передчасної еякуляції. 15 мг, 30 мг гідрохлориду кломіпраміну і плацебо можна порівняти відносно їх безпеки. Метод Пацієнти, які пройшли скринінг, входили в 4-тижневий ввідний період і були рандомізовані у співвідношенні 1:1:1 в 2 групи кломіпраміну і 1 групу плацебо, і піддавалися подвійному сліпому експерименту. Рандомізовані пацієнти показали інтравагінальний час затримки еякуляції (IELT) 2 хвилини або менше у 75 % статевих актів протягом ввідного періоду. Кожний пацієнт відвідував лікарню після прийому тестованих лікарських засобів протягом 4 тижнів терапії на вимогу. Кількість пацієнтів IΤΤ (які почали отримувати лікування) 95 пацієнтів (32 пацієнти у групі плацебо, 33 пацієнти у групі 15 мг, 30 пацієнтів у групі 30 мг). РР (по протоколу) 86 пацієнтів (29 пацієнтів у групі плацебо, 32 пацієнти у групі 15 мг, 25 пацієнтів у групі 30 мг). Популяція безпеки 92 пацієнта (31 пацієнт у групі плацебо, 33 пацієнти у групі 15 мг, 28 пацієнтів у групі 30 мг). 4 UA 112652 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Маса тіла і зріст пацієнтів Пацієнти мали середню масу тіла 71,26±9,42 кг і середній зріст 170,26±5,66 см. Точніше в групі, якій давали плацебо, пацієнти мали середню масу тіла 71,11 кг, в групі, якій давали 15 мг, мали середню масу тіла 70,85 кг, і в групі, якій давали 30 мг, мали середню масу тіла 71,80 кг. Всі пацієнти мали азіатське походження. Стан пацієнтів 1) Пацієнти показали IELT 2 хвилини або менше у 75 % статевих актів (в середньому більше ніж 3 рази із 4 спроб статевого акту). 2) Чоловіки. 3) Вік 20-65. 4) Пацієнти мали стабільні сексуальні відносини із протилежною статтю протягом щонайменше 6 місяців із наміром продовжувати такі стосунки протягом періоду дослідження. 5) Чоловіки мали передчасну еякуляцію протягом щонайменше 6 місяців перед вступом в клінічне дослідження. 6) Оцінка більше ніж 9 (включаючи потенційну передчасну еякуляцію) по засобу для діагностики передчасної еякуляції (PEDT) Корейської версії. 7) Здорові пацієнти, які не мають в анамнезі медичних захворювань або яких-небудь патологій, які виявляються при медичному обстеженні, лабораторному обстеженні, рентгенографічному дослідженні і електрокардіографічному дослідженні, або деякі із результатів відхилялися від референсного діапазону при лабораторному дослідженні або електрокардіографічному дослідженні, але чітко записані в офіційній документації як ті, які не є клінічно значущими. 8) Пацієнти, чиїми статевими партнерами є жінки дітородного віку і згодні використовувати контрацепцію. 9) Пацієнти, які бажають спробувати щонайменше 4 спроби статевих актів протягом 4 днів в рамках початкового періоду без лікування. 10) Пацієнти, які бажають припинити прийом інших видів звичайного лікування (лікарські препарати, поведінкова терапія або місцеве лікування) передчасної еякуляції. Дозування і метод введення Групі 0 давали таблетку 15 мг плацебо і таблетку 30 мг плацебо, групі 1 давали таблетку 15 мг кломіпраміну НС1 і таблетку 30 мг плацебо і групі 2 давали таблетку 30 мг кломіпраміну НС1 і таблетку 15 мг плацебо протягом 4 тижнів на вимогу за 2-6 годин до статевого акту. Таблетки приймали перорально із склянкою води. Оцінка ефектів 1) Основна кінцева точка Основні змінні оцінки ефективності у проведеному клінічному дослідженні включали кратність зміни IELT на 3 візиті (вимірювану між 0 і 4 тижнями) відносно початкових значень (тобто кратність зміни IELT=Значення IELT, виміряне на 3 візиті (0-4 тижня)/значення IELT, виміряне спочатку) в кожній із групи 0 (з лікуванням плацебо), групи 1 (з лікуванням 15 мг кломіпраміну НС1) і групи 2 (з лікуванням 30 мг кломіпраміну НС1). Також відмінності між групою 1 і групою 0 і відмінності між групою 2 і групою 0 підтверджували оцінкою Τ відповідно до методу Вільямса. 2) Повторні кінцеві точки 1. Після введення плацебо і 15 мг кломіпраміну і плацебо і 30 мг кломіпраміну протягом періоду 4 тижнів зміна (%) значень IELT між 0 і 4 тижнями після введення відносно до введення розраховували згідно із виразом [Зміна (%) значень IELT=(Значення IELT, виміряне на 0-4 тижні значення IELT, виміряне спочатку)* 100/значення IELT, виміряне спочатку]. 2. Після введення плацебо і 15 мг кломіпраміну і плацебо і 30 мг кломіпраміну протягом періоду 4 тижнів розраховували середню зміну значень IELT між 0 і 4 тижнями після введення. 3. Часовий інтервал лікарського коїтусу (DCIT) вимірювали по відмінностях між часом введення і часом спроби статевого акту, і DCIT розраховували при кожній спробі статевого акту після прийому. Оцінка безпеки: 1) Патологічна реакція Кожну групу порівнювали відносно відмінностей у розвитку патологічних реакцій відповідно до природи змінних за допомогою статистичного аналізу. Також така оцінка включає підтвердження ефекту збільшення дози відносно патологічних реакцій. Патологічні реакції підсумовували шляхом кодування відповідно до медичного словника для регламентування (MedDRA). представляючи частку пацієнтів, які мають патологічні реакції у кожній групі, і 90 % довірчий інтервал. Всі патологічні реакції були представлені відповідно до їх тяжкості і 5 UA 112652 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 підсумовані в реакції, пов'язані із досліджуваним лікарським засобом, реакції, які викликали смерть або припинення участі у клінічному дослідженні, і реакції із достовірністю. Також, якщо можна було відстежити, представляли результати лікування. Оцінку патологічних реакцій проводили на основі патологічних реакцій, підтверджених протягом періоду рандомізованого лікування. 2) Патологічні зміни значень лабораторних показників Серед лабораторних даних, отриманих в проведеному дослідженні, дані, які розцінювали як патологічні значення, підсумовували відносно тестованої групи і кратності візиту. Послідовні дані, такі як результати аналізу крові або біохімічного аналізу, представляли описовою статистикою відносно кожної тестованої групи і кратності візиту, і якісні дані, такі як результати аналізу сечі, були представлені у вигляді частоти і частки кожної категорії. Також, при наявності відмінностей у тестованих групах до і після введення лікарського препарату, відмінність аналізували придатним статистичним методом. 3) Патологічні зміни при медичному обстеженні, такому як електрокардіографія (ЕКГ) Серед результатів ЕКГ, отриманих у проведеному дослідженні, дані, які розцінювали як патологічні значення, підсумовували відносно тестованої групи і кратності візитів. Статистична обробка 1) Основна кінцева точка ефекту Основні змінні оцінки ефективності у вказаному клінічному дослідженні включають кратність зміни IELT відносно початкових значень, які вимірювали перед введенням лікарського препарату (2 візит) (кратність зміни IELT=IELT, виміряна після введення лікарського препарату (візит 3)/IELT, виміряна спочатку) в кожній із групи із лікуванням плацебо, групи із лікуванням 15 мг кломіпраміну НС1 і групи із лікуванням 30 мг кломіпраміну НС1. Також відмінності між групою 15 мг кломіпраміну НС1 і групою плацебо і відмінності між групою 30 мг кломіпраміну НС1 і групою плацебо підтверджували тестом Вільямса. Результати оцінки ефективності представляли шляхом розподілу кожної із груп ІТТ і РР на 3 типи, оскільки у одного пацієнта (ID 2004) із групи 15 мг кломіпраміну НС1 було виявлено дуже високе значення IELT (2865,46 секунд) через 4 тижні. Підтвердили, що пацієнт не зміг еякулювати при більшості спроб, і, отже, вказаний час був оцінений як значення, яке різко відхиляється, яке отримували із часу еякуляції, який визначається за моментом закінчення статевого акту. Проте, час еякуляції і кількість спроб статевих актів необхідно було записувати відповідно до вимог використовуваної програми. Внаслідок такого значення, що різко відхиляється, є висока імовірність, що результати аналізу мають систематичну помилку. По цій причині групу ІТТ і групу РР, кожну, аналізували З шляхами, тобто 1) аналіз, коли дослідження проводили відносно до використовуваної програми (не було змін у результатах пацієнта ID 2004), 2) аналіз, коли значення IELT після 4 тижнів відповідало 494.690, що було другим найбільшим значенням у групі 15 мг кломіпраміну НС1, який включає пацієнта ID 2004, і 3) аналіз, який виключає результати пацієнта ID 2004. 2) Повторна кінцева точка ефекту лікарського препарату Повторні змінні оцінки ефективності у вказаному клінічному дослідженні включали 1) зміна IELT (%) відносно початкових значень, яку вимірювали перед введенням лікарського препарату (2 візит) (зміна IELT (%)=(IELT, виміряна після зведення лікарського препарату (візит 3) - IELT, виміряна спочатку)* 100/IELT, виміряна спочатку) у кожній із 3 груп, 2) середня зміна IELT відносно початкових значень, які вимірювали перед введенням лікарського препарату (2 візит) (середня зміна IELT=(IELT, виміряна після введення лікарського препарату (візит 3) - [ELT, виміряна спочатку) у кожній із 3 груп, і 3) часовий інтервал лікарського коїтусу (DCIT), який визначається по відмінності між часом введення і часом спроби статевого акту, які представлені в щоденнику пацієнта. У 1) і 2) випадках із використанням значень IELT також застосовували аналіз основних змінних оцінки ефективності, і в 3) випадку проводили дослідження із використанням DCIT, використовуючи модель ANOVA, щоб порівняти середнє значення кожної групи. 3) Безпека Безпеку тестованого лікарського засобу оцінювали на основі всіх патологічних реакцій, клінічних лабораторних результатів, результатів рентгенівського дослідження грудної клітки, результатів ЕКГ у 12 відведеннях і основні показники життєдіяльності (артеріальний тиск і частота пульсу) тестованих пацієнтів. Всі вказані змінні безпеки отримували, виходячи із початкової рандомізації протягом періоду лікування, і вказані змінні кожного пацієнта представлені і підсумовані статистичним методом. Для порівняння значень лабораторних результатів, що відхиляються, результатів рентгенівського дослідження грудної клітки, результатів ЕКГ у 12 відведеннях, які отримували у 6 UA 112652 C2 5 10 кожній групі, проводили аналіз із використанням критерію хі-квадрат, точного критерію Фішера або критерію Пуассона. Для основних показників життєдіяльності була представлена зведена статистика послідовних даних, і аналіз проводили із використанням F-критерію ANOVA. Результати оцінки ефекту Результати оцінки ефекту показані в таблиці 6. ІТТ(РР)1: Випадки, визначені відповідно до опису програми, яка використовується. ІТТ(РР)2: Випадки, коли після прийому пацієнтом ID2004 тестованого лікарського засобу практичний час статевого акту склав максимум (494,690) у відповідній групі. ІТТ(РР)3: Випадки, які виключають пацієнта ID2004. 1) Порівняння початкової IELT: F-критерій (двосторонній); критерій Вільямса для кратності зміни між плацебо і 15 мг: односторонній критерій із рівнем достовірності 0,0250; критерій 7 UA 112652 C2 5 10 15 20 25 Вільямса для кратності зміни між плацебо і 30 мг: односторонній критерій із рівнем достовірності 0,0250; критерій Вільямса для зміни і % зміни між плацебо і 15 мг: односторонній критерій із рівнем достовірності 0,0250; критерій Вільямса для зміни і % зміни між плацебо і 30 мг: односторонній критерій із рівнем достовірності 0,0250. Внаслідок проведеного клінічного дослідження пацієнтів із передчасною еякуляцією, які еякулювали протягом 2 хвилин після вагінального введення, всі групи, які отримували кломіпрамін (15 мг, 30 мг), показали подовжений час еякуляції після вагінального введення. Зокрема, коли міру збільшення часу еякуляції після вагінального введення представляли у вигляді значення кратності зміни IELT після періоду лікування 4 тижнів відносно результату до лікування тестованим лікарським препаратом (спочатку), аналіз груп ІТТ показав, що значення кратності зміни IELT оцінювали як 4,48±8,40, 3,39±3,48 і 3,24±3,42 в групі кломіпраміну 15 мг відповідно до результату кожного значення, що різко відхиляється, при 1,75±0,84 в групі плацебо, і також значення кратності зміни IELT в групі кломіпраміну 30 мг становило 2,89±1,98. У випадку ІТТ1 підтвердили, що не було достовірних відмінностей (р=0,0318) між групою плацебо і групою кломіпраміну 15 мг при використанні одностороннього критерію із рівнем достовірності 2,5 %. Однак у випадках ІТТ2 і ІТТЗ було підтверджено помітне збільшення (р=0,0064, 0,0115) значення кратності зміни IELT в групі кломіпраміну 15 мг у порівнянні із такою групою плацебо. Також при порівнянні групи кломіпраміну 30 мг із групою плацебо виявили помітну відмінність (р=0,0030) при використанні одностороннього критерію із рівнем достовірності 2,5 %. Нарешті, мінімальною ефективною дозою у випадку ІТТ1 виявилася 30 мг кломіпраміну, тоді як мінімальна ефективна доза у випадках ІТТ2 і ІТТЗ становила 15 мг кломіпраміну. Розглядаючи всі ситуації, які включають отримані результати, і той факт, що значення, які різко відхиляються, не можуть добре відображати природу розладів, 15 мг кломіпраміну можуть бути визначені як мінімальна ефективна доза, і необхідно розуміти, що між 15 мг кломіпраміну і 30 мг кломіпраміну відсутні відмінності відносно кратності зміни IELT, яка є основною оцінкою первинної ефективності. Результати оцінки безпеки Результати оцінки безпеки (які стосуютьсяпатологічних реакцій) показані в таблицях 7-9. Таблиця 7 Плацебо (N=34) Кількість пацієнтів із патологічними реакціями 4(11,76) Кількість патологічних реакцій 4 легкі 4 помірні 0 тяжкі 0 Кількість пацієнтів із серйозними патологічними реакціями 0 Кількість серйозних патологічних реакцій 0 Кломіпрамін 15 мг 30мг (N=34) (N=33) 11(32,35) 19(57,57) 19 30 17 28 2 2 0 0 0 0 0 0 Всього (N=101) 34 (34,00) 53(53 %) 49 4 0 0 0 30 Таблиця 8 Плацебо (N=33) Клас системи органів Шлунково-кишкові розлади Загальні розлади Інфекції Лабораторні показники Розлади нервової системи Психіатричні розлади Розлади нирок і сечовивідних шляхів Розлади репродуктивної системи і молочних залоз Захворювання шкіри і підшкірної тканини 8 1 1 1 1 Кломіпрамін 15 мг 30 мг (N(N=34) 33) 6 8 2 4 1 1 2 4 4 3 8 2 1 1 1 1 Всього (N=100) 15 6 1 4 8 11 3 2 3 UA 112652 C2 Таблиця 9 Плацебо (N=34) Клас системи органів Кількість пацієнтів із патологічними реакціями 3 (8,82) Кількість патологічних реакцій, які мають причинні взаємовідносини 3 Спостереження відсутнє 3 Повторне прийом після тимчасової перерви Повне припинення прийом препарату Прогресування Повне зникнення 3 5 10 Кломіпрамін Всього 15 мг 30 мг (N=101) (N=34) (N=33) 10(29,41) 17(51,51) 30 (30,00) 15 26 44 12 3 16 1 9 31 1 12 15 26 44 У дослідженні безпеки у пацієнтів, яким вводили тестований лікарський засіб або плацебо після рандомізації, у більшості пацієнтів мали місце легкі патологічні реакції без серйозних або важких патологічних реакцій. Хоч патологічні реакції були легкими, кількість патологічних реакцій, які оцінювали як такі, що мають причинні взаємовідносини із тестованим лікарським засобом, і частка відповідних пацієнтів були дозозалежними. Висновок На закінчення, беручи до уваги всі результати груп ІТТ і груп РР, оскільки групи, які отримували 15 мг, після введення мали ефект збільшення часу затримки інтравагінальної еякуляції (IELT) в порівнянні із групами плацебо і також виявляли хорошу переносимость лікарського засобу, вирахували, що доза 15 мг буде придатною як лікувальна доза. ФОРМУЛА ВИНАХОДУ 15 20 25 30 1. Фармацевтична композиція для лікування, профілактики або коректування передчасної еякуляції, яка включає 7-13 мас. % гідрохлориду кломіпраміну, 70-80 мас. % лактози, 7-13 мас. % прежелатинізованого крохмалю і 1-5 мас. % гліколяту крохмалю натрію на основі загальної маси композиції, композицію приймають на вимогу перед статевим актом. 2. Фармацевтична композиція за п. 1, яка включає як активний інгредієнт гідрохлорид кломіпраміну у кількості від 14 до 16 мг із розрахунку на чоловіка вагою 70 кг, який потребує лікування, профілактики або коректування передчасної еякуляції. 3. Фармацевтична композиція за п. 1, яка включає як активний інгредієнт гідрохлорид кломіпраміну у кількості 15 мг із розрахунку на чоловіка вагою 70 кг, який потребує лікування, профілактики або коректування передчасної еякуляції. 4. Фармацевтична композиція за п. 1, яку вводять за 2-6 годин до статевого акту. 5. Фармацевтична композиція за п. 1, яка додатково включає зв'язувальну речовину або мастильну речовину. 6. Фармацевтична композиція за п. 5, де зв'язувальною речовиною є повідон. 7. Спосіб лікування, профілактики або коректування передчасної еякуляції, який включає введення 7-13 мас. % гідрохлориду кломіпраміну, 70-80 мас. % лактози, 7-13 мас. % прежелатинізованого крохмалю і 1-5 мас. % гліколяту крохмалю натрію пацієнту-чоловіку, який потребує лікування передчасної еякуляції, за 2-6 годин до статевого акту. 8. Спосіб за п. 7, де гідрохлорид кломіпраміну вводять у кількості від 14 до 16 мг. 9. Спосіб за п. 8, де гідрохлорид кломіпраміну вводять у кількості 15 мг. 35 Комп’ютерна верстка Г. Паяльніков Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 9