Комплексний седативний засіб

МПК\-А61К 31/72; Комплексний седативний засіб Винахід відноситься до медицини, переважно до ліків і медикаментів для терапевтичних цілей, а саме, до засобів, що засновані на використанні простих або складних ефірів і екстрактів рослинного походження, й може бути використаним у фармакології при масовому виготовленні седативних препаратів з розширеним спектром дії. Комплексні седативні засоби вживають при неврозах з підвищеною нервовою збудливістю, слабко виражених спазмах коронарних судин, тахікардії, безсонні, на ранніх стадіях розвитку гіпертонічної хвороби, стенокардії тощо. Відомий комплексний седативний засіб («Валокордин»), що містить етиловий ефір tz-бромізовалеріанової кислоти як седативно-спазмолітичний агент, фенобарбітал як седативно-судиннопоширюючий агент, масло м'яти перечної як рефлекторний спазмолітично-судиннопоширюючий агент, масло хміля та суміш спирту етилового 96% з дистильованою водою, при наступному співвідношенні компонентів, мас.%: етиловий ефір а- бромізовалеріанової кислоти 2,00 фенобарбітал 2,00 масло м'яти перечної 0,14 масло хміля 0,02 суміш спирту етилового 96% з дистильованою водою решта [ 1 ]. Подібна седативно-спазмолітична активність властива обраному за прототип вітчизняному седативному засобу {«Корвалолу»), що містить етиловий ефір а-бром-ізовалеріанової кислоти як седативно-спазмолітичний агент, фенобарбітал як седативно-судиннопоширюючий агент масло м'яти перечної як рефлекторний спазмолітичо-судиннопоширюючий агент, їдкий натр як розчинник фенобарбіталу та суміш спирту етилового 96% з дистильованою водою, при наступному співвідношенні компонентів, мас.%: етиловий ефір а-бромі ювалеріанової кислоти 2,00 фенобарбітал 1,82 масло м'яти перечної 0,14 їдкий натр 3,00 суміш спирту етилового 96% з дистильованою водою решта [2]. Наявність їдкого натру забезпечує перетворення фенобарбіталу в легко розчинний фенобарбітал-натрій, завдяки чому прискорюється загальна седативно-спазмолітична дія «Корвалолу». Базисом «Корвалолу» є етиловий ефір ог-бромізовалеріанової кислоти, якому властива седативно-спазмолітична дія. Фенобарбітал, що розчиняється їдким натром, посилює седативну функцію базису та обумовлює центральний спазмолітичний ефект. Масло м'яти перечної є рефлекторно діючим судиннопоширюючим і спазмолітичним компонентом комплексу. Проте, терапевтичній дії «Корвалолу» є притаманними відносно вузький спектр терапевтичної дії та обмежена ефективність впливу, що обмежує показання до його вживання. з До основи комплексного седативного засобу, що піддягає удосконаленню, поставлено задачу розширити показання до його вживання шляхом розширення спектру терапевтичної дії та ефективності впливу при використанні в сумісній лікарській формі. Означений технічний результат, який може бути отриманим при здійсненні винаходу, досягається тим, що до відомого комплексного седативного засобу, що містить етиловий ефір аг-бромізовалеріанової кислоти як седативноспазмолітичний агент, фенобарбітал як седативно-судиннопоширюючий агент, масло м'яти перечної як рефлекторний спазмолітичо-судиннопоширюючий агент, їдкий натр як розчинник фенобарбіталу та суміш спирту етилового 96 % з дистильованою водою, особливість визначається в тому, що додатково введено верапаміл, при наступному співвідношенні компонентів, мас.%: етиловий ефір а- бромізовалеріанової кислоти 1,95 - 2,05 фенобарбітал 1,80 - 1,85 масло м'яти перечної 0,13 - 1,15 їдкий натр 2,95 - 3,05 верапаміл 3,80 - 4,20 суміш спирту етилового 96% з дистильованою водою решта Верапаміл (Уегаратііит) являє собою 5[(3,4 - діметоксіфенетил) - метіламіно]-2- (3,4 - діметоксіфеніл)-2- ізопропілвалеронітріл гідрохлорід і за хімічним складом є ускладненим варіантом молекули фенілалкілкіламіна. Раніше вважалося, що верапаміл діє як адренолітична речовина, а в останні часи - як антагоніст до йонів кальцію. Верапаміл послабляє метаболічні витрати, розслабляє гладкі м'язи БІДНІВ, зменшує скорочувальну функцію міокарду, агрегацію тромбоцитів, понижує тонус коронарних та інших артерій. Антиангінальні властивості засобу в сукупності з Його антагонізмом до йонів Са++ сприяють підвищенню кількості калію в клітинах міокарду. Верапамілу також притаманні натрій-уретичний та діуретичний ефекти, завдяки зниженню канальцевої реасорбції, що обумовлює його широке вживання [3]. Поєднання верапамілу з «Корвалолом» в одній лікарській формі дозволило отримати понадсумарний результат, що проявляється в гіпотензивній дії, яка при окремому вживанні засобів була не істотною. Додаткове використання верапамілу розширює можливність застосування пропонуємого комплексного засобу в профілактиці гіпертонічної хвороби, тахікардії та шлуночкосерцевих аритмій. Це пояснюється тим, що, по-перше, додаткове поширення серцевих судин і підвищення коронарного кровотоку поліпшує стан утилізації та економічності кисневих витрат у міокарді, а по-друге, сполучення центральої заспокійливої дії зі зменшенням скорочувальної фунції міокарда та розширенням артеріол викликає гіпотензивний ефект, що сприяє компенсації диспропорційних явищ у міокарді. За вказаною пропозицією, верапаміл додається в кількості 3,80-4,20 %, що надає комплексу нові додаткові властивості, внаслідок сполучення верапамілу з інгредієнтами «Корвалолу», Введення верапамілу в кількості меньшій за 3,80 % вважаємо недоцільним, бо при цьому значно знижується гіпотензійна активність комплексу, що пропонується. Введення верапамілу в кількості понад 4,20 % недоцільно тому, що з'являються ознаки передозування [3]. Таким чином, ознака, що заявляється, є суттєвою, бо вона використовується не за відвертим призначенням і має причинно-слідчий зв'язок з вищезазначеним технічним результатом. Це перетворення є новим не тільки по відношенню до прояву гіпотензивної дії, раніше не притаманної прототипній речовині, але й по відношенню до корисної зміни вже відомих властивостей, а саме, до підвищення ефективності впливу. Аналіз технічного рівня не дозволив встановити аналога, що характеризувався б сукупністю прикмет, що є тотожньою до суттєвих ознак засобу, про який йдеться. Таким чином, винахід, що заявляється, відповідає умові «новизна». При перевірці відповідності об'єкта умові «винахідницькій рівень» заявником було встановлено використання «Верапамілу» лише в окремій таблетованій лікарській формі як антиангіального та антигіпертензивного препарату, а його зв'язок з седативним базисом, а також можливість отримання зазначеного ефекта при додаванні верапамілу до інших речовин у кількості, шо заявляється, не були встановленими [3]. Вживання верапамілу без седативного комплексу не може забезпечити реалізації стійкого гіпотензивного ефекту при лікуванні чи профілактиці згаданих захворювань. Вживання «Верапамілу» у відомому вигляді зменшує ефективність впливу, особливо при екстрасистолії, шлуночко-серцевій аритмії тощо. Антиаритмічні властивості даного препарату пригнічуються в разі збудження ЦНС, що обмежує показання до його амбулаторного вживання. Заявник передбачає отримання важливого понадсумарного результату, а саме, виявлення гіпотензивного ефекту, як складової частки спектру терапевтичної дії, та підвищення ефективності впливу всього комплексу, що розширює показання до його медичного вживання. При цьому виявлено, що складові частини комплексу виявляють активність, яка перевершує їх активність у окремому вживанні. Досягнення технічного результату зумовлено відсутністю впливу «відомих засобів перетворення» на властивості цього результату, відсутністю кількісної основи заявлюємих прикмет з відомими зв'язками та залежностями, обгрунтовано кількісним співвідношенням складових Інгредієнтів і застосуваням верапамілу в формі, що відрізняється від існуючої. Отже, комплексний седативний засіб, що заявляється, відповідає умові «винахідницький рівень», як такий, що не випливає з рівня техніки відвертим чином. У процесі виготовлення комплексного седативного засобу встановлено, що додавання верапамілу не супроводжується явищами фізичної або хімічної несумісності. Технологія виготовлення, можлива лікарська форма та умови зберігання аналогічні «Корвалолу». В експериментах відстежено, що гостра токсичність лікарського засобу, що заявляєтьяся, при внунтрішньошлунковому введенні білим щурам суттєво не відрізняється від токсичності «Корвалолу» (LD-50 > ІОмл/кГ). Для експериментальної перевірки засобу, що заявляється, було задіяно 20 білих щурів, з метою відстеження токсичності з боку препаратів, що вводилися, яку оцінювали по даним реакції, а саме, по відхиленню від вихідного стану (у %) частоти серцевих скорочень (ЧСС) і дихання (ЧД), з урахуванням середньоарифметичного значення (М) та коефіцієнта середньоквадратичних відхилень (т). Дані спостережень наведені у Таблицях № 1,2. Порівняння експериментальних даних показує, що використання верапамілу у комплексі, що заявляється, не супроводжується підвищенням токсичної дії і суттєво не змінює седативних властивостей «Корвалолу». У віддаленому періоді всі тварини, що зазнавали введення «Корвалолу» у комплексі з верапамілом витримали іспити та залишилися життєздатними. Дані перевірки диференційованої кількості верапамілу у комплексному седативному засобі, що запезпечує вказаний технічний результат, наведено у Таблиці №3. Приклад 1. Для отримання комплексного седативного засобу були взяті зазначені інгредієнти при їх наступному кількісному співвідношенні (мас.%): етиловий ефір а - бромізовалеріанової кислоти 1,95 фенобарбітал 1,80 масло м'яти перечної 0,13 їдкий натр 2,95 верапамш 3,75 суміш спирту етилового 96% з дистильованою водою решта Вказане дозування верапамілу дозволило відстежити прояви нестабільності гіпотензивної дії, а також повне зникання останньої в разі його подальшого зменшення в рецептурі. 8 Приклад 2. Для отримання комплексного седативного засобу були взяті зазначені інгредієнти при їх наступному кількісному співвідношенні (мас.%): етиловий ефір а - бромізовалеріанової кислоти 2,05 фенобарбітал 1,85 масло м'яти перечної 1,15 їдкий натр 2,95 верапаміл 3,80 суміш спирту етилового 96% з дистильованою водою решта Вказане дозування верапамілу дозволило відстежити прояви стабільної гіпотензивної дії (зменьшення тиску на 6,1± 2,0 мм рт ст). Приклад 3. Для отримання комплексного седативного засобу були взяті зазначені інгредієнти при їх наступному кількісному співвідношенні (мас.%): етиловий ефір а- бромізовалеріанової кислоти 2,00 фенобарбітал 1,82 масло м'яти перечної 0,14 їдкий натр 3,00 верапаміл 4,20 суміш спирту етилового 96% з дистильованою водою решта Вказане дозування верапамілу дозволило відстежити прояви гіпотензивної дії (зменьшення тиску на 15,7±2,4 мм рт стта ЧСС на !2,3±4,9 за хв-ну). Приклад 4. Для отримання комплексного седативного засобу були взяті зазначені інгредієнти при їх наступному кількісному співвідношенні (мас.%): етиловий ефір аг- бромізовалеріанової кислоти 2,05 фенобарбітал 1,85 масло м'яти перечної 0,13 їдкий натр 3,05 верапаміл 4,25 суміш спирту етилового 96% з дистильованою водою решта Вказане дозування верапамілу дозволило відстежити прояви гіпотензії, але збільшення вмісту верапамілу супроводжувалося негативними явищами, які полягали в посиленні гіпотонії та порушенні ритму серцевої діяльності (синусова брадікардія) та пригіченні провідної системи серця (при зменьшенні тиску на 25,2 ±3,0 мм рт ст). Наведені приклади дозволяють вважати кількісне співвідношення верапамілу 3,80 - 4,20 в комплексному седативному засобі оптимальним. Заявник вважає, що заявленому об'єкту властиво розширення показань до його вживання шляхом розширення спектру терапевтичної дії та ефективності впливу за рахунок набуття гіпотензивного ефекту, що досягається використанням комбінації відомих засобів у спільній лікарській формі. Фармакологічне виробництво препарату, що заявляється, рентабельне й швидке, в освоєнні. Отже, заявлений об'єкт задовольняє умові «промислова придатність». ТаблицяМ З Вплив кількості верапамілу на гіпотензивну дію седативного комплексу 3,75 3,80 4,00 4,20 Вміст верапамілу в комплексі, мас % Гіпотензивна дія ± + + ++ 4,25 . з негативом ІО Таблиця №1 Вплив внутрішньоішіункового введення «Корвалолу», в кількості 10 мл/кГ, на зовнішню реакцію щурів № п/п Зовнішня реакція Відхилення 1 седація -32,2 -31,4 2 седація -50,6 -21,1 3 седація -48,5 -62,3 4 седація -61,0 -57,2 5 седація -30,3 -51,6 6 седація -33,4 -45,5 7 пригнічення -52,0 -67,1 8 седація -51,8 -19,9 9 пригнічення -65,4 -54,3 10 седація -10,7 -12,2 М -43,6 -42,3 m 5,3 чд, % Відхилення ЧСС, % 6,2 Таблиця №2 Вплив внутрішньошлункового введення верапамілу в комплексі з «Корвалолом», в кількості 10 мл/кГ, на зовнішню реакцію щурів Відхилення №п/п Зовнішня 1 реакція седація -37,5 -33,3 2 седація -29,1 -50,3 3 седація -24,4 -25,7 4 пригнічення -70,3 -42,9 5 седація -32,6 -37,1 6 пригнічення -64,4 -53,5 7 седація -30,8 -24,4 8 седація -28,2 -18,6 9 седація -41,9 -44,2 10 седація -28,8 -22,9 М -38,8 -35,3 m 5,0 чд, % Відхилення ЧСС, % 3,9 (56) Джерела інформації; 1. Машковский М.Д. Лекарственные средства // М.,Медицина, 1987, т.1., с.87. 2. Машковский М.Д. Лекарственные средства ИМ., Медицина, 1993, т.1., с. 103. 3. Машковский М.Д. Лекарственные средства // М.,Медицина, 1987, т.1., с.427.